シクレソニドとその結晶変異体の調製方法
［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと化学的に命名されるシクレソニドとその結晶変異体の改善された合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと化学的に命名されるシクレソニドとその結晶変異体の改善された合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクレソニドとしても知られる［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンは、合成コルチコステロイドであり、肺での炎症を低減するために使用される。それは、最初に、特許文献１と特許文献２で開示された。
【０００３】
特許文献３は、シリル化によるプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン16,17アセタール誘導体のエピマー富化のためのプロセスを記載している。
【０００４】
特許文献４は、21-アシロキシプレグナ-1,4-ジエン-11β,16α,17α-トリオール-3,20-ジオン誘導体の16,17アセタール誘導体のR-エピマー富化を開示している。
【０００５】
先行技術で開示された全てのプロセスにおいて、シクレソニド或いはその中間体は、収率の損失をもたらし、プロセスを工業的なスケールアップのために不経済とする、エピマー富化のため反復再結晶化を受けさせられる。一つの側面で、本発明は、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの新規な調製方法を提供する試みである。
【０００６】
先行技術のプロセスにおいて、シクレソニドは、水と水混和性溶剤との混合物を使用して結晶化される。こうして得られた生成物は、結晶形態であり、図２で示されるとおりのＸＲＤパターンを有し、今後、フォームＡと呼ぶ。
【０００７】
薬物の種々の結晶変異体（しばしば多形体と呼ばれる）は、粒度硬度のような物理的性質に実質的な相違を有し得る。更に、結晶構造におけるこれら一見したところの小さな変化は、溶解度、バイオアベイラビリティ等のようなある種の薬学的に重要な特性に実質的に大きな影響を有し得る。結晶変異体は、しかも、薬物の種々な溶媒和物、水和物を含む。ある種の薬物は、溶媒和物と水和物を形成する傾向を有する。
【０００８】
溶媒和物と水和物を含む、任意の所与の化合物の結晶変異体の存在は、予測することはできず、既知化合物のこれまで未知の結晶変異体を調製するための標準的な経験則プロセスは存在しない。結晶変異体が同定された後でさえも、任意の追加的な変異体が更に発見されるであろうかどうかを予測する可能性はない。
【０００９】
その結果、シクレソニドの新規な結晶形態、調製方法、医薬処方及びその使用方法を提供することは、結晶変異体の分野での画期的な貢献となろう。しかも、シクレソニドを良好な収率と純度で提供する改善されたプロセスへの更なる展望とニーズが存在する。
【００１０】
本発明は、高い純度と収率を有するシクレソニドを生じるシクレソニド合成のための改善されたプロセスを提供する。本発明は、更に、今後フォームＣと呼ぶシクレソニドの新規な結晶変異体とフォームＣの調製のためのプロセスを提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】DE 4129535
【特許文献２】US 5,482,934
【特許文献３】WO 9524416
【特許文献４】US 6,787,533
【発明の概要】
【００１２】
発明の簡単な説明
本発明の第１の側面によると、酸と溶剤の存在下、ＲがＨ若しくは保護基である式Ａの化合物と、Ｘがアルカリ金属である式２のメタ重亜硫酸塩錯体とを反応させることを含む、式Ｂの化合物の調製方法が提供される。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。好ましくは、Ｒ’は、メチルである。代替として、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。別の具体例では、Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物はシクレソニドである。したがって、本発明は、Ｒ’が、-ＣＨ（ＣＨ３）２であるときに、式Ａの化合物からのシクレソニドの直接的合成を提供する。１つの具体例では、Ｘは、カリウム或いはナトリウム、好ましくは、ナトリウムである。酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれ、好ましくは、酸は、過塩素酸である。溶剤は有機溶剤であってよい。例えば、溶剤は、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン及びジクロロメタンから成る群より、好ましくは、ジクロロメタンから選ばれてよい。
【化１】
【化２】
【化３】
【００１３】
Ｒが、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではない１つの具体例では、プロセスは、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む。例えば、Ｒが保護基であるとき、変換は、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基に変換することを含む。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシ基への変換が、加水分解を含む。式Ｂのシクレソニドへの変換は、先行技術から知られる任意のプロセスによりなされてよく、例えば、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へ変換する工程は、イソ酪酸無水物の存在下実行され得る。代替として、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へ変換する工程は、塩化イソブチリルの存在下実行される。別の具体例では、式２のメタ重亜硫酸塩錯体は、以下の第３の側面で記載されるプロセスにより調製される。
【００１４】
本発明の第２の側面によれば、Ｘがアルカリ金属である、式２を有するシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体が提供される。１つの具体例では、Ｘは、カリウム或いはナトリウムである。好ましくは、Ｘは、ナトリウムである。
【化４】
【００１５】
本発明の第３の側面によれば、上記定義されるとおりの式２を有するメタ重亜硫酸塩錯体を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、式Ｘ２Ｓ２Ｏ５を有する対応するアルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させることを含む。プロセスは、水と溶剤の存在下、実行されてもよい。１つの具体例では、溶剤は、変性エタノールである。例えば、エタノールは、アセトン若しくはトルエンで変性されてもよい。
【００１６】
本発明の第４の側面によれば、シクレソニドの調製における、上記定義されるとおりのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体の使用が提供される。
【００１７】
本発明の第５の側面によれば、Ｒが保護基である式Ａの化合物と、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドとを、酸と溶剤の存在下、反応させることを含む式Ｂの化合物の調製方法が提供される。１つの具体例では、溶剤は、水混和性溶剤或いは塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物である。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。好ましくは、Ｒ’は、メチルである。代替として、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。適切には、酸は、有機酸若しくは無機酸である。例えば、酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれてよい。好ましくは、酸は、過塩素酸である。場合によっては、塩素化溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる。適切には、水混和性溶剤は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトン若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる。好ましい溶剤混合物は、ジクロロメタンとアセトニトリルである。
【化５】
【化６】
【００１８】
１つの具体例では、Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物は、シクレソニドである。したがって、本発明は、Ｒ’が-ＣＨ（ＣＨ３）２であるときに、式Ａの化合物からのシクレソニドの直接的合成を提供する。
【００１９】
別の具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく、プロセスは、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む。適切には、変換は、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基に変換することを含む。別の具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシへの変換が、加水分解を含む。場合によっては、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へ変換する工程は、イソ酪酸無水物の存在下実行される。
【００２０】
本発明の第６の側面によれば、ＲがＨである式Ｂの化合物を、有機塩基と有機溶剤の存在下、塩化イソブチリルと反応させことを含むシクレソニドの調製プロセスが提供される。適切には、塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン及びトリアルキルアミンから成る群より選ばれる。好ましくは、トリアルキルアミンはトリエチルアミンである。場合によっては、有機溶剤は、ジクロロメタンのような塩素化溶剤である。式Ｂの化合物は、本発明の第１と第５の側面での上記のとおりの任意の方法で調製され得る。
【化７】
【００２１】
本発明の第７の側面によれば、メタノールからシクレソニドを結晶化或いは再結晶化することを含む、シクレソニドの精製プロセスが提供される。例えば、粗シクレソニドが、固形物として単離されなければ、その場で、メタノールから結晶化され得る。代替として、粗シクレソニドが、固形物として単離されれば、メタノールから再結晶化され得る。精製のために使用されるシクレソニドは、本発明の第１、第５と第６の側面での上記のとおりの任意の方法の一つにより調製され得る。精製されたシクレソニドは、結晶性メタノール溶媒和物フォームＣの形態であり得る。
【００２２】
本発明の第８の側面によれば、Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない化合物Ａ、すなわち、16α-ヒドロキシプレドニジロン２１アセテートが提供される。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。場合によっては、Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【化８】
【００２３】
本発明の第９の側面によれば、Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではない、化合物Ｂが提供される。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。場合によっては、Ｒ’は、メチルである。代替として、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。
【化９】
【００２４】
本発明の更なる側面によれば、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが提供される。１つの具体例では、メタノール含有量は、１％〜１０％の範囲である。
【００２５】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣは、８．７、１５．９及び１８．２゜２θ±０．２゜２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定され得る。フォームＣは、１３．１、１５．２及び２６．２゜２θ±０．２゜２θに更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有してもよい。フォームＣは、１０．５、１１．８、１２．９、１７．６及び２４．７゜２θ±０．２゜２θになお更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有してもよい。結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣは、図１で説明されるとおりのＸ線回折図或いは実質的に同じＸ線回折図を有し得る。
【００２６】
本発明の更なる側面によれば、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣを脱溶媒和することを含む無水結晶性シクレソニドフォームＡの調製方法が提供される。
【００２７】
１つの具体例では、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが、１〜６時間の範囲の時間中、水中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、結晶性無水シクレソニドフォームＡ固形物を単離する。適切には、攪拌は、５０〜６０℃の範囲の温度で行われる。場合によっては、単離された固形物が、６０℃超の、より好ましくは、９０℃超の温度で、真空オーブンで乾燥される。
【００２８】
別の具体例では、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣは、２〜１２時間の範囲の時間中、２５〜６０℃の範囲の温度で、貧溶媒中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、無水結晶性シクレソニドフォームＡ固形物を単離する。適切には、懸濁液は、２５℃未満の温度、好ましくは、０〜１５℃の範囲の温度まで冷却される。固形物は、好ましくは、９０℃で真空下乾燥される。貧溶剤はヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテルから成る群より選ばれる。
【００２９】
上記のとおりの任意の１つのプロセスにより調製されるシクレソニドは、本発明の別の側面を形成する。
【００３０】
本発明の更なる側面によれば、１以上の薬学的に受容可能な賦形剤と共に、上記のとおりのシクレソニドを含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明は、また、上記のとおりのシクレソニドの医薬における使用を提供する。本発明は、更に、上記のとおりのシクレソニドの肺の炎症の低減のための医薬製造における使用を提供する。なお更に、本発明は、患者に、上記のとおりのシクレソニドを投与することを含む、必要な患者の肺の炎症の低減方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、シクレソニドフォームＣのためのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、シクレソニドフォームＡのためのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００３３】
発明の詳細な説明
ある側面で、本発明は、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの生成に有用な中間体の合成のためのプロセスを提供し、合成は、新規な付加物の使用、より特別には、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドのメタ重亜硫酸塩付加物を使用することを含む。
【００３４】
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成のための中間体として使用されてきた。シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、不安定な化合物であり、純粋な形では入手できない。シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、そのまま合成のために使用されると、多くの不純物を生成し、低収率の生成物を与える。
【００３５】
ある種のアルデヒドは、それらをメタ重亜硫酸塩錯体に変換し、次いで精製されたアルデヒドを得るために錯体を分解することにより精製することができることは当分野で知られている。驚くべきことに、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、安定なメタ重亜硫酸塩付加物に変換することにより精製されることができるのみならず、付加物は、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと直接反応することができ、付加物を分解し、アルデヒドを単離する必要もないことが見出された。このプロセスは、不純物生成がより少なく、良好な収率で生成物を与える。付加物は、しかも、対応する２１イソブチリル化合物（すなわち、Ｒが、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である式Ａの化合物）と反応して、シクレソニドを直接生じ得る。このプロセスは、21ヒドロキシ基をイソブチリル基に変換する追加的工程を伴わないことから、非常に便利である。したがって、このようなプロセスは、更により高い収率のシクレソニド生成物を生じる。
【００３６】
別の側面では、本発明は、変性工業用スピリットのような溶剤に溶解したシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、水中の、アルカリ金属メタ重亜硫酸塩、例えば、重亜硫酸ナトリウムの溶液と反応させることを含む、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体を調製するためのプロセスを提供する。生じた沈殿物は、ろ過により単離されてもよく、工業用スピリットで洗浄され、真空オーブン中で乾燥され、錯体を得る。
【００３７】
１つの具体例では、本発明は、以下のスキーム１で示されるとおりの、適切な溶剤、好ましくは、ジクロロメタンを使用して過塩素酸の存在下、メタ重亜硫酸ナトリウム錯体（２）を、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと反応させ、式（Ｂ）の化合物を与えることを含む、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）の合成のための改善されたプロセスを提供する。化合物（Ｂ）は、適切な有機溶剤中で、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンを使用して、更に、塩化イソブチリルと反応させ、メタノールから単離され再結晶化される［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンを与える。
【化１０】
【００３８】
別の具体例では、本発明は、以下のスキーム２で示されるとおりの、適切な溶剤、好ましくは、ジクロロメタンを使用して過塩素酸の存在下、メタ重亜硫酸ナトリウム錯体（２）を、11β,16α,17α-トリヒドロキシ-21-アセテート-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｄ）と反応させ、式（Ｅ）の化合物を与えることを含む、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）の合成のための改善されたプロセスを提供する。化合物（Ｅ）は、更に、加水分解させ、（Ｂ）をあたえ、（Ｂ）は、塩化イソブチリルと反応させ、メタノールから単離され再結晶化される［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）を与える。
【化１１】
【００３９】
本発明のプロセスは、驚くべきことに、所望のR-エピマーの割合が９６％より大である、富化型のシクレソニドを与える。
【００４０】
驚くべきことに、本発明の反応条件、特に、メタ重亜硫酸塩付加物を使用して、シクレソニドは、反応塊から直接単離することができ、R-エピマーは９６％より大である。このエピマー純度は、先行技術で開示されたいずれもの大規模/反復結晶化をも用いずに達成される。エピマー含有量は、メタノールを使用する結晶化或いは再結晶化により、９９％以上に更に向上させることができる。
【００４１】
別の具体例では、本発明は、シクレソニドを調製するためのプロセスを提供し、ここで、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ａ）の保護形態（２１位で保護）は、塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物を使用して、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、好ましくは、過塩素酸のような有機酸或いは無機酸の存在下、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと反応される。反応は、また、０ないし２５〜３０℃の範囲の温度で、水混和性有機溶剤のみを使用してなされ、式（Ｂ）の化合物を与えた。使用される塩素化溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム若しくはそれらの混合物を含んでよく、使用される水混和性溶剤は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトン若しくはそれらの混合物を含んでよい。化合物（Ｂ）は、適切な有機溶剤中で、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンを使用して、塩化イソブチリルと更に反応させ、メタノールから単離され、９６％より大であるR-エピマー含有量を有する［11β,16α（Ｒ）］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンを与える。
【００４２】
更に別の具体例では、本発明は、以下のスキーム３で示されるとおりの、塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物若しくは水混和性有機溶剤のみを使用して、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、好ましくは、過塩素酸のような有機或いは無機酸の存在下、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを11β,16α,17α-トリヒドロキシ-21-アセテート-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｄ）と反応させ、式（Ｅ）の化合物を与えることを含む、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）の合成のための改善されたプロセスを提供する。化合物（Ｅ）は、更に、塩化イソブチリルと反応させ、メタノールから単離され、随意に再結晶化される［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンを与える。
【化１２】
【００４３】
典型的には、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナ-ジエン-3,20-ジオン（Ａ）は、塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物を使用して、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、好ましくは、過塩素酸のような有機或いは無機酸の存在下、０〜３０℃、好ましくは、０〜２５℃の範囲の温度で、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと反応して、式（Ｂ）の化合物を与える。式（Ｂ）の化合物は、更に、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下、塩化イソブチリルと反応させてもよく、生成物は、メタノールから単離されてもよい。シクレソニドは、更に、メタノールで再結晶化され、９９％より大であるR-エピマー割合を有するシクレソニドを得る。
【００４４】
シクレソニドを調製するための本発明のプロセスは、中間体（Ｂ）の単離を伴う必要はなく、中間体（Ｂ）が単離されないと、（Ｂ）の単離の間の収率損失は回避され、それゆえに、シクレソニドを良好な収率で提供する。
【００４５】
本発明の実験の間に、シクレソニドは、Ｃ１〜Ｃ４アルコールと溶媒和物を形成する傾向を有することが見出された。シクレソニドは、メタノールから単離されると、メタノール溶媒和物の形の針状の結晶を生成し、以後、結晶変異体フォームＣと命名される。このように別の側面で、本発明は、新規な結晶変異体シクレソニド（フォームＣ）を提供する。
【００４６】
溶媒和物の形で、反応からシクレソニドを単離する利点は、反応中に生成される不純物を含まず、しかも、シクレソニドは、エピマー純度に関して富化形態で得られることであり、シクレソニドメタノール溶媒和物は、好ましくは、９６％より大きいエピマー純度を有する。シクレソニドメタノール溶媒和物のメタノール含有量は、１〜１０％の範囲である。
【００４７】
メタノール溶媒和物は、好ましくは、５０〜６０℃の範囲の温度で、１〜６時間の範囲の時間中、水中での攪拌により、脱溶媒和されてもよい。懸濁液は、次いで、冷却され、固形物は、ろ過され、好ましくは、６０℃超、より好ましくは、９０℃超の温度で真空オーブン中で乾燥されてもよく、なんら残留溶剤のない結晶性無水シクレソニドを得る。
【００４８】
メタノール溶媒和物シクレソニドは、２５〜６０℃の範囲の温度で、２〜１２時間の範囲の時間中、反溶剤中での攪拌により、脱溶媒和されてもよい。懸濁液は、次いで、２５℃未満、好ましくは、０〜１０℃の範囲の温度まで冷却され、ろ過されてもよい。湿潤固形物は、真空下好ましくは、９０℃の温度で乾燥されてもよい。使用される反溶剤は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテルから成る群より選ばれてよい。脱溶媒後、シクレソニドは、無水結晶形フォームＡとして、単離される。
【００４９】
このように、アルコール溶媒和物から無水結晶性シクレソニドフォームＡを調製するためのプロセスは、本発明の別の側面を形成する。
【００５０】
本発明のシクレソニドフォームＣは、更に、図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられ、ここで、垂直軸は強度であり、水平軸は、度での２θ角度である。
【００５１】
シクレソニドフォームＣのＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋアルファ-1放射線源を使用するリガクミニフレックス拡張型粉末Ｘ線粉末回折計により測定され、表１で表されるとおりのピーク（±０．２゜２θ）を有するそのＸ線粉末回折スペクトルにより特性決定される。
【表１】
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、本発明の化合物と組成物の調製のある面と具体例を詳細に明らかにする、次の例の参照により更に説明される。当業者には、材料と方法共に多くの改変が、本発明の目的と趣旨を逸脱することなく実施することができることは明らかであろう。引き続く例は、前記記載し以下に特許請求するとおりの本発明の範囲を限定することを意図していない。
【００５３】
例
例１
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体の調製
１００ｇｍｓのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドが、４００ｍｌの工業用スピリット（変性アルコール）に溶解され、水（１５０ｍｌ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（９５ｇｍｓ）溶液が、攪拌下添加された。得られた沈殿物は、ろ過され、工業用スピリットで洗浄され、約５０〜６０℃の温度で真空下乾燥され、９９．５％の純度を有する１５０ｇｍｓの表題の錯体を得た。
【００５４】
例２
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
１００ｇｍの16α-ヒドロキシプレドニゾロン（Ａ）が、２．０ltのジクロロメタン中に懸濁され、２００ｍｌの７０％過塩素酸で処理された。５０ｇｍｓのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体（２）が、温度０〜５℃に維持しながら、ロットに添加された。反応塊は、０〜５℃で６時間攪拌され、次いで、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で中和された。有機相が分離され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥された。有機相は、真空下濃縮され、１００ｍｌのメタノールでストリップされた残留物を得た。溶剤は濃縮され、残留物は、メタノール中で還流により溶解された。透明な溶液が、２５〜３０℃まで冷却され、得られた固形物は、真空下ろ過され、８０ｇｍの表題の化合物（エピマー比R:S＝97.5:2.5）を得た。
【００５５】
例３
11β,16α(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）-シクレソニドの調製
２５ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）が、２５〜３０℃で、２５０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁された。反応塊は、０〜５℃まで冷却され１２．８ｍｌのトリエチルアミンが添加され、引き続き、１２５ｍｌのジクロロメタン中に希釈された１０．０ｍｌの塩化イソブチリルが、０〜５℃で３０分間にわたりゆっくり添加された。反応塊は、４００ｍｌの水で希釈され、有機層は分離され、水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下濃縮され、残留物を得た。残留物は１００ｍｌのメタノールで還流することにより溶解された。透明な溶液は、１０〜１５℃に冷却され、ろ過された。生成物は、真空下９０℃で乾燥され、２５ｇｍの純粋な表題の化合物を得た。必要なら、生成物はメタノールから再結晶化され、所望のエピマー比R:S＝99.7:0.3を得た。
【００５６】
例４
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-アセテート（Ｅ）の調製
７５ｇｍの11β,16α,17α-トリヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-アセテート（Ｄ）が、１．０ltのジクロロメタン中に懸濁され、１００ｍｌの７０％過塩素酸で処理された。３０ｇｍｓのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体（２）が、温度０〜５℃に維持しながら、ロットに添加された。反応塊は、０〜５℃で６時間攪拌され、次いで、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で中和された。有機相が分離され、真空下濃縮して残留物を得た。メタノールが添加され、得られた懸濁液は、１時間攪拌され、ろ過され、真空下乾燥され、６５ｇｍの表題の化合物（エピマー比R:S＝94:6）を得た。
【００５７】
例５
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
３３ｇｍの11β,16α(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-アセテート（Ｅ）が、窒素雰囲気下、３３０ｍｌのメタノールと１６５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁され、透明な溶液を得た。反応は、０〜５℃まで冷却され、１．３２ｇｍの水酸化カリウムが、０〜５℃の温度に維持しながら、添加され、１時間更に攪拌された。溶液は、稀酢酸（ｐＨ６．０〜７．０）を使用して中和され、真空中で濃縮され、濃いスラリーを得た。７０ｍｌのメタノールが添加され、懸濁液は、５０℃まで加熱され、１時間攪拌され、その後、０〜５℃まで冷却され、ろ過され、２５ｇｍの表題の化合物（エピマー比R:S＝95:5）を得た。
【００５８】
例６
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
11β,16α、17α-21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ａ）（１００ｇｍｓ）が、ジクロロメタン（１．０ltr.）とアセトニトリル（１．０ltr.）の混合物中に添加され、０℃まで冷却された。過塩素酸（４００ｍｌ）が、０〜５℃で反応塊に添加され、引き続き、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（４０ｍｌ）が添加され、温度０〜５℃で４〜５時間攪拌された。反応完了後、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２．０ltr.）が、攪拌下添加された。ジクロロメタン層が分離され、水で洗浄され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥された。溶剤は真空下５０℃未満で濃縮され、残留物を得た。残留物は、メタノール（３００ｍｌ）中に溶解され、２５〜３０℃で２時間攪拌された。生成物は、ろ過され、真空下７０℃で乾燥され、９０ｇｍの（Ｂ）（エピマー比R:S＝90:10）を得た。
【００５９】
例７
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（１）-シクレソニドの調製
５０ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）が、２５℃で５００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁された。懸濁液は、０〜５℃まで冷却され、２６ｍｌのトリエチルアミンが添加された。２５０ｍｌのジクロロメタンで希釈された２０．０ｍｌの塩化イソブチリルが、０〜５℃で、３０分間にわたり、ゆっくりと添加された。反応完了後、反応塊は、８００ｍｌの水で希釈され、有機層は分離され、水で洗浄された。有機層は硫酸ナトリウムを使用して乾燥され、真空下濃縮され、残留物を得た。残留物は、２００ｍｌのメタノール中で還流され、透明な溶液を得た。透明な溶液は、０〜５℃まで冷却され、1時間攪拌され、ろ過され、冷却されたメタノールで洗浄され、真空下乾燥され、エピマー比（R:S＝99.62:0.38）を有する４０ｇｍの純粋な生成物を得た。得られた固形物は、メタノール溶媒和物（フォームＣ）と同定され、粉末Ｘ線回折により特性決定された。
【００６０】
例８
フォームＣの脱溶媒
シクレソニドメタノール溶媒和物１００ｇｍｓ（フォームＣ）が、１．０lt.の水に懸濁され、懸濁液は、攪拌され、５０〜６０℃で、２時間加熱された。懸濁液は、２５〜３０℃まで冷却された。固形物はろ過され、水で洗浄され、真空下９０℃で６時間乾燥され、９６ｇｍｓの無水結晶性シクレソニド（フォームＡ）を得た。
【００６１】
例９
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン,21-アセテート（Ｅ）の調製
５０ｇｍの11β,16α,17α,トリヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン,21-アセテート（Ｄ）が、１．０ltのジクロロメタン中に懸濁され、７５ｍｌの７０％過塩素酸で処理され、次いで０〜５℃まで冷却された。２０ｍｌのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドが、温度０〜５℃に維持しながら、滴下された。０〜５℃で６時間攪拌後、反応塊は、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で中和された。有機相が分離され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥され、有機相は、真空下濃縮され、油状物が得られ、ジ-イソプロピルエーテル中で攪拌された。得られた固形物は、ろ過され、乾燥され、４４ｇｍのエピマー比R:S＝92:8を有する粗生成物を得た。粗生成物は、８８ｍｌのメタノールに７０℃で溶解され、透明な溶液は０〜５℃まで冷却され、得られた固形物は、ろ過され、メタノールで洗浄され、真空下乾燥され、３６ｇｍの純粋な表題の化合物（エピマー比R:S＝96:4）を得た
例１０
11β,16α(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
５０ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン,21-アセテート（Ｅ）が、窒素雰囲気下、４００ｍｌのメタノールと２００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁され、透明な溶液を得た。反応塊は、冷却され、１．３２ｇｍの水酸化カリウムが、添加され、１時間攪拌された。溶液は、稀酢酸（ｐＨ６．０〜７．０）により中和され、真空中で濃縮され、濃いスラリーを得た。生成物は、次いで、５０℃でメタノール中に溶解され、その後、０〜５℃に冷却され、ろ過され、乾燥され、３５ｇｍ（エピマー比R:S＝98:2）を得た
例１１
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（１）-シクレソニドの調製
１００ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）が、２５℃で１０００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁され、０〜５℃まで冷却された。５０ｍｌのトリエチルアミンが添加された。５００ｍｌのジクロロメタンで希釈された４０．０ｍｌ塩化イソブチリルが、０〜５℃で、３０分間にわたり、ゆっくりと添加された。反応完了後、反応塊は、１５００ｍｌの水で希釈され、有機層は分離され、水で洗浄された。有機層は硫酸ナトリウムを使用して乾燥され、真空下濃縮され、残留物を得た。残留物は、５００ｍｌのメタノールで還流され、透明な溶液を得た。透明な溶液は、０〜５℃に冷却され、1時間攪拌され、ろ過された。湿潤ケーキは、２００ｍｌのジイソプロピルエーテル中で1時間攪拌され、ろ過された。得られた固形物は、真空下９０℃で乾燥され、８０ｇｍの純粋な無水結晶性シクレソニド（フォームＡ）（エピマー比R:S＝99.7:0.3）を得た。
【００６２】
例１２
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（１）-シクレソニドの調製
11β,16α、17α-21-トリヒドロキシプレグナ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）1,4-ジエン-3,20-ジオン（１００ｇｍｓ）が、ジクロロメタン（１．０ltr.）とアセトニトリル（１．０ltr.）の混合物中に添加され、０℃まで冷却された。過塩素酸（４００ｍｌ）が、０〜５℃で反応塊に添加され、引き続き、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（４０ｍｌ）が添加され、０〜５℃で、４〜５時間攪拌された。反応完了後、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２．０ltr.）が、攪拌下添加された。ジクロロメタン層が分離し、水で洗浄され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥された。溶剤は真空下５０℃未満で濃縮され、残留物を得た。残留物は、メタノール（３００ｍｌ）中に溶解され、２５〜３０℃で２時間攪拌された。生成物は、ろ過され、メタノールから再結晶化され、真空下５０℃で乾燥され、９０ｇｍの（１）（エピマー比R:S＝98:2）を得た。
【００６３】
本発明が、付属した特許請求の範囲内で改変し得ることは、理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと化学的に命名されるシクレソニドとその結晶変異体の改善された合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクレソニドとしても知られる［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンは、合成コルチコステロイドであり、肺での炎症を低減するために使用される。それは、最初に、特許文献１と特許文献２で開示された。
【０００３】
特許文献３は、シリル化によるプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン16,17アセタール誘導体のエピマー富化のためのプロセスを記載している。
【０００４】
特許文献４は、21-アシロキシプレグナ-1,4-ジエン-11β,16α,17α-トリオール-3,20-ジオン誘導体の16,17アセタール誘導体のR-エピマー富化を開示している。
【０００５】
先行技術で開示された全てのプロセスにおいて、シクレソニド或いはその中間体は、収率の損失をもたらし、プロセスを工業的なスケールアップのために不経済とする、エピマー富化のため反復再結晶化を受けさせられる。一つの側面で、本発明は、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの新規な調製方法を提供する試みである。
【０００６】
先行技術のプロセスにおいて、シクレソニドは、水と水混和性溶剤との混合物を使用して結晶化される。こうして得られた生成物は、結晶形態であり、図２で示されるとおりのＸＲＤパターンを有し、今後、フォームＡと呼ぶ。
【０００７】
薬物の種々の結晶変異体（しばしば多形体と呼ばれる）は、粒度硬度のような物理的性質に実質的な相違を有し得る。更に、結晶構造におけるこれら一見したところの小さな変化は、溶解度、バイオアベイラビリティ等のようなある種の薬学的に重要な特性に実質的に大きな影響を有し得る。結晶変異体は、しかも、薬物の種々な溶媒和物、水和物を含む。ある種の薬物は、溶媒和物と水和物を形成する傾向を有する。
【０００８】
溶媒和物と水和物を含む、任意の所与の化合物の結晶変異体の存在は、予測することはできず、既知化合物のこれまで未知の結晶変異体を調製するための標準的な経験則プロセスは存在しない。結晶変異体が同定された後でさえも、任意の追加的な変異体が更に発見されるであろうかどうかを予測する可能性はない。
【０００９】
その結果、シクレソニドの新規な結晶形態、調製方法、医薬処方及びその使用方法を提供することは、結晶変異体の分野での画期的な貢献となろう。しかも、シクレソニドを良好な収率と純度で提供する改善されたプロセスへの更なる展望とニーズが存在する。
【００１０】
本発明は、高い純度と収率を有するシクレソニドを生じるシクレソニド合成のための改善されたプロセスを提供する。本発明は、更に、今後フォームＣと呼ぶシクレソニドの新規な結晶変異体とフォームＣの調製のためのプロセスを提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】DE 4129535
【特許文献２】US 5,482,934
【特許文献３】WO 9524416
【特許文献４】US 6,787,533
【発明の概要】
【００１２】
発明の簡単な説明
本発明の第１の側面によると、酸と溶剤の存在下、ＲがＨ若しくは保護基である式Ａの化合物と、Ｘがアルカリ金属である式２のメタ重亜硫酸塩錯体とを反応させることを含む、式Ｂの化合物の調製方法が提供される。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。好ましくは、Ｒ’は、メチルである。代替として、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。別の具体例では、Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物はシクレソニドである。したがって、本発明は、Ｒ’が、-ＣＨ（ＣＨ３）２であるときに、式Ａの化合物からのシクレソニドの直接的合成を提供する。１つの具体例では、Ｘは、カリウム或いはナトリウム、好ましくは、ナトリウムである。酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれ、好ましくは、酸は、過塩素酸である。溶剤は有機溶剤であってよい。例えば、溶剤は、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン及びジクロロメタンから成る群より、好ましくは、ジクロロメタンから選ばれてよい。
【化１】
【化２】
【化３】
【００１３】
Ｒが、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではない１つの具体例では、プロセスは、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む。例えば、Ｒが保護基であるとき、変換は、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基に変換することを含む。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシ基への変換が、加水分解を含む。式Ｂのシクレソニドへの変換は、先行技術から知られる任意のプロセスによりなされてよく、例えば、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へ変換する工程は、イソ酪酸無水物の存在下実行され得る。代替として、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へ変換する工程は、塩化イソブチリルの存在下実行される。別の具体例では、式２のメタ重亜硫酸塩錯体は、以下の第３の側面で記載されるプロセスにより調製される。
【００１４】
本発明の第２の側面によれば、Ｘがアルカリ金属である、式２を有するシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体が提供される。１つの具体例では、Ｘは、カリウム或いはナトリウムである。好ましくは、Ｘは、ナトリウムである。
【化４】
【００１５】
本発明の第３の側面によれば、上記定義されるとおりの式２を有するメタ重亜硫酸塩錯体を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、式Ｘ２Ｓ２Ｏ５を有する対応するアルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させることを含む。プロセスは、水と溶剤の存在下、実行されてもよい。１つの具体例では、溶剤は、変性エタノールである。例えば、エタノールは、アセトン若しくはトルエンで変性されてもよい。
【００１６】
本発明の第４の側面によれば、シクレソニドの調製における、上記定義されるとおりのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体の使用が提供される。
【００１７】
本発明の第５の側面によれば、Ｒが保護基である式Ａの化合物と、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドとを、酸と溶剤の存在下、反応させることを含む式Ｂの化合物の調製方法が提供される。１つの具体例では、溶剤は、水混和性溶剤或いは塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物である。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。好ましくは、Ｒ’は、メチルである。代替として、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。適切には、酸は、有機酸若しくは無機酸である。例えば、酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれてよい。好ましくは、酸は、過塩素酸である。場合によっては、塩素化溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる。適切には、水混和性溶剤は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトン若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる。好ましい溶剤混合物は、ジクロロメタンとアセトニトリルである。
【化５】
【化６】
【００１８】
１つの具体例では、Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物は、シクレソニドである。したがって、本発明は、Ｒ’が-ＣＨ（ＣＨ３）２であるときに、式Ａの化合物からのシクレソニドの直接的合成を提供する。
【００１９】
別の具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく、プロセスは、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む。適切には、変換は、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基に変換することを含む。別の具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシへの変換が、加水分解を含む。場合によっては、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へ変換する工程は、イソ酪酸無水物の存在下実行される。
【００２０】
本発明の第６の側面によれば、ＲがＨである式Ｂの化合物を、有機塩基と有機溶剤の存在下、塩化イソブチリルと反応させことを含むシクレソニドの調製プロセスが提供される。適切には、塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン及びトリアルキルアミンから成る群より選ばれる。好ましくは、トリアルキルアミンはトリエチルアミンである。場合によっては、有機溶剤は、ジクロロメタンのような塩素化溶剤である。式Ｂの化合物は、本発明の第１と第５の側面での上記のとおりの任意の方法で調製され得る。
【化７】
【００２１】
本発明の第７の側面によれば、メタノールからシクレソニドを結晶化或いは再結晶化することを含む、シクレソニドの精製プロセスが提供される。例えば、粗シクレソニドが、固形物として単離されなければ、その場で、メタノールから結晶化され得る。代替として、粗シクレソニドが、固形物として単離されれば、メタノールから再結晶化され得る。精製のために使用されるシクレソニドは、本発明の第１、第５と第６の側面での上記のとおりの任意の方法の一つにより調製され得る。精製されたシクレソニドは、結晶性メタノール溶媒和物フォームＣの形態であり得る。
【００２２】
本発明の第８の側面によれば、Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない化合物Ａ、すなわち、16α-ヒドロキシプレドニジロン２１アセテートが提供される。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。場合によっては、Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【化８】
【００２３】
本発明の第９の側面によれば、Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではない、化合物Ｂが提供される。１つの具体例では、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である。場合によっては、Ｒ’は、メチルである。代替として、Ｒ’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。
【化９】
【００２４】
本発明の更なる側面によれば、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが提供される。１つの具体例では、メタノール含有量は、１％〜１０％の範囲である。
【００２５】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣは、８．７、１５．９及び１８．２゜２θ±０．２゜２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定され得る。フォームＣは、１３．１、１５．２及び２６．２゜２θ±０．２゜２θに更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有してもよい。フォームＣは、１０．５、１１．８、１２．９、１７．６及び２４．７゜２θ±０．２゜２θになお更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有してもよい。結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣは、図１で説明されるとおりのＸ線回折図或いは実質的に同じＸ線回折図を有し得る。
【００２６】
本発明の更なる側面によれば、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣを脱溶媒和することを含む無水結晶性シクレソニドフォームＡの調製方法が提供される。
【００２７】
１つの具体例では、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが、１〜６時間の範囲の時間中、水中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、結晶性無水シクレソニドフォームＡ固形物を単離する。適切には、攪拌は、５０〜６０℃の範囲の温度で行われる。場合によっては、単離された固形物が、６０℃超の、より好ましくは、９０℃超の温度で、真空オーブンで乾燥される。
【００２８】
別の具体例では、結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣは、２〜１２時間の範囲の時間中、２５〜６０℃の範囲の温度で、貧溶媒中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、無水結晶性シクレソニドフォームＡ固形物を単離する。適切には、懸濁液は、２５℃未満の温度、好ましくは、０〜１５℃の範囲の温度まで冷却される。固形物は、好ましくは、９０℃で真空下乾燥される。貧溶剤はヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテルから成る群より選ばれる。
【００２９】
上記のとおりの任意の１つのプロセスにより調製されるシクレソニドは、本発明の別の側面を形成する。
【００３０】
本発明の更なる側面によれば、１以上の薬学的に受容可能な賦形剤と共に、上記のとおりのシクレソニドを含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明は、また、上記のとおりのシクレソニドの医薬における使用を提供する。本発明は、更に、上記のとおりのシクレソニドの肺の炎症の低減のための医薬製造における使用を提供する。なお更に、本発明は、患者に、上記のとおりのシクレソニドを投与することを含む、必要な患者の肺の炎症の低減方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、シクレソニドフォームＣのためのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、シクレソニドフォームＡのためのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００３３】
発明の詳細な説明
ある側面で、本発明は、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの生成に有用な中間体の合成のためのプロセスを提供し、合成は、新規な付加物の使用、より特別には、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドのメタ重亜硫酸塩付加物を使用することを含む。
【００３４】
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成のための中間体として使用されてきた。シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、不安定な化合物であり、純粋な形では入手できない。シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、そのまま合成のために使用されると、多くの不純物を生成し、低収率の生成物を与える。
【００３５】
ある種のアルデヒドは、それらをメタ重亜硫酸塩錯体に変換し、次いで精製されたアルデヒドを得るために錯体を分解することにより精製することができることは当分野で知られている。驚くべきことに、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドは、安定なメタ重亜硫酸塩付加物に変換することにより精製されることができるのみならず、付加物は、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと直接反応することができ、付加物を分解し、アルデヒドを単離する必要もないことが見出された。このプロセスは、不純物生成がより少なく、良好な収率で生成物を与える。付加物は、しかも、対応する２１イソブチリル化合物（すなわち、Ｒが、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である式Ａの化合物）と反応して、シクレソニドを直接生じ得る。このプロセスは、21ヒドロキシ基をイソブチリル基に変換する追加的工程を伴わないことから、非常に便利である。したがって、このようなプロセスは、更により高い収率のシクレソニド生成物を生じる。
【００３６】
別の側面では、本発明は、変性工業用スピリットのような溶剤に溶解したシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、水中の、アルカリ金属メタ重亜硫酸塩、例えば、重亜硫酸ナトリウムの溶液と反応させることを含む、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体を調製するためのプロセスを提供する。生じた沈殿物は、ろ過により単離されてもよく、工業用スピリットで洗浄され、真空オーブン中で乾燥され、錯体を得る。
【００３７】
１つの具体例では、本発明は、以下のスキーム１で示されるとおりの、適切な溶剤、好ましくは、ジクロロメタンを使用して過塩素酸の存在下、メタ重亜硫酸ナトリウム錯体（２）を、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと反応させ、式（Ｂ）の化合物を与えることを含む、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）の合成のための改善されたプロセスを提供する。化合物（Ｂ）は、適切な有機溶剤中で、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンを使用して、更に、塩化イソブチリルと反応させ、メタノールから単離され再結晶化される［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンを与える。
【化１０】
【００３８】
別の具体例では、本発明は、以下のスキーム２で示されるとおりの、適切な溶剤、好ましくは、ジクロロメタンを使用して過塩素酸の存在下、メタ重亜硫酸ナトリウム錯体（２）を、11β,16α,17α-トリヒドロキシ-21-アセテート-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｄ）と反応させ、式（Ｅ）の化合物を与えることを含む、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）の合成のための改善されたプロセスを提供する。化合物（Ｅ）は、更に、加水分解させ、（Ｂ）をあたえ、（Ｂ）は、塩化イソブチリルと反応させ、メタノールから単離され再結晶化される［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）を与える。
【化１１】
【００３９】
本発明のプロセスは、驚くべきことに、所望のR-エピマーの割合が９６％より大である、富化型のシクレソニドを与える。
【００４０】
驚くべきことに、本発明の反応条件、特に、メタ重亜硫酸塩付加物を使用して、シクレソニドは、反応塊から直接単離することができ、R-エピマーは９６％より大である。このエピマー純度は、先行技術で開示されたいずれもの大規模/反復結晶化をも用いずに達成される。エピマー含有量は、メタノールを使用する結晶化或いは再結晶化により、９９％以上に更に向上させることができる。
【００４１】
別の具体例では、本発明は、シクレソニドを調製するためのプロセスを提供し、ここで、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ａ）の保護形態（２１位で保護）は、塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物を使用して、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、好ましくは、過塩素酸のような有機酸或いは無機酸の存在下、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと反応される。反応は、また、０ないし２５〜３０℃の範囲の温度で、水混和性有機溶剤のみを使用してなされ、式（Ｂ）の化合物を与えた。使用される塩素化溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム若しくはそれらの混合物を含んでよく、使用される水混和性溶剤は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトン若しくはそれらの混合物を含んでよい。化合物（Ｂ）は、適切な有機溶剤中で、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンを使用して、塩化イソブチリルと更に反応させ、メタノールから単離され、９６％より大であるR-エピマー含有量を有する［11β,16α（Ｒ）］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンを与える。
【００４２】
更に別の具体例では、本発明は、以下のスキーム３で示されるとおりの、塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物若しくは水混和性有機溶剤のみを使用して、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、好ましくは、過塩素酸のような有機或いは無機酸の存在下、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを11β,16α,17α-トリヒドロキシ-21-アセテート-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｄ）と反応させ、式（Ｅ）の化合物を与えることを含む、［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）の合成のための改善されたプロセスを提供する。化合物（Ｅ）は、更に、塩化イソブチリルと反応させ、メタノールから単離され、随意に再結晶化される［11β,16α(R)］-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンを与える。
【化１２】
【００４３】
典型的には、11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナ-ジエン-3,20-ジオン（Ａ）は、塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物を使用して、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、好ましくは、過塩素酸のような有機或いは無機酸の存在下、０〜３０℃、好ましくは、０〜２５℃の範囲の温度で、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと反応して、式（Ｂ）の化合物を与える。式（Ｂ）の化合物は、更に、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下、塩化イソブチリルと反応させてもよく、生成物は、メタノールから単離されてもよい。シクレソニドは、更に、メタノールで再結晶化され、９９％より大であるR-エピマー割合を有するシクレソニドを得る。
【００４４】
シクレソニドを調製するための本発明のプロセスは、中間体（Ｂ）の単離を伴う必要はなく、中間体（Ｂ）が単離されないと、（Ｂ）の単離の間の収率損失は回避され、それゆえに、シクレソニドを良好な収率で提供する。
【００４５】
本発明の実験の間に、シクレソニドは、Ｃ１〜Ｃ４アルコールと溶媒和物を形成する傾向を有することが見出された。シクレソニドは、メタノールから単離されると、メタノール溶媒和物の形の針状の結晶を生成し、以後、結晶変異体フォームＣと命名される。このように別の側面で、本発明は、新規な結晶変異体シクレソニド（フォームＣ）を提供する。
【００４６】
溶媒和物の形で、反応からシクレソニドを単離する利点は、反応中に生成される不純物を含まず、しかも、シクレソニドは、エピマー純度に関して富化形態で得られることであり、シクレソニドメタノール溶媒和物は、好ましくは、９６％より大きいエピマー純度を有する。シクレソニドメタノール溶媒和物のメタノール含有量は、１〜１０％の範囲である。
【００４７】
メタノール溶媒和物は、好ましくは、５０〜６０℃の範囲の温度で、１〜６時間の範囲の時間中、水中での攪拌により、脱溶媒和されてもよい。懸濁液は、次いで、冷却され、固形物は、ろ過され、好ましくは、６０℃超、より好ましくは、９０℃超の温度で真空オーブン中で乾燥されてもよく、なんら残留溶剤のない結晶性無水シクレソニドを得る。
【００４８】
メタノール溶媒和物シクレソニドは、２５〜６０℃の範囲の温度で、２〜１２時間の範囲の時間中、反溶剤中での攪拌により、脱溶媒和されてもよい。懸濁液は、次いで、２５℃未満、好ましくは、０〜１０℃の範囲の温度まで冷却され、ろ過されてもよい。湿潤固形物は、真空下好ましくは、９０℃の温度で乾燥されてもよい。使用される反溶剤は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテルから成る群より選ばれてよい。脱溶媒後、シクレソニドは、無水結晶形フォームＡとして、単離される。
【００４９】
このように、アルコール溶媒和物から無水結晶性シクレソニドフォームＡを調製するためのプロセスは、本発明の別の側面を形成する。
【００５０】
本発明のシクレソニドフォームＣは、更に、図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられ、ここで、垂直軸は強度であり、水平軸は、度での２θ角度である。
【００５１】
シクレソニドフォームＣのＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋアルファ-1放射線源を使用するリガクミニフレックス拡張型粉末Ｘ線粉末回折計により測定され、表１で表されるとおりのピーク（±０．２゜２θ）を有するそのＸ線粉末回折スペクトルにより特性決定される。
【表１】
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、本発明の化合物と組成物の調製のある面と具体例を詳細に明らかにする、次の例の参照により更に説明される。当業者には、材料と方法共に多くの改変が、本発明の目的と趣旨を逸脱することなく実施することができることは明らかであろう。引き続く例は、前記記載し以下に特許請求するとおりの本発明の範囲を限定することを意図していない。
【００５３】
例
例１
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体の調製
１００ｇｍｓのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドが、４００ｍｌの工業用スピリット（変性アルコール）に溶解され、水（１５０ｍｌ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（９５ｇｍｓ）溶液が、攪拌下添加された。得られた沈殿物は、ろ過され、工業用スピリットで洗浄され、約５０〜６０℃の温度で真空下乾燥され、９９．５％の純度を有する１５０ｇｍｓの表題の錯体を得た。
【００５４】
例２
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
１００ｇｍの16α-ヒドロキシプレドニゾロン（Ａ）が、２．０ltのジクロロメタン中に懸濁され、２００ｍｌの７０％過塩素酸で処理された。５０ｇｍｓのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体（２）が、温度０〜５℃に維持しながら、ロットに添加された。反応塊は、０〜５℃で６時間攪拌され、次いで、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で中和された。有機相が分離され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥された。有機相は、真空下濃縮され、１００ｍｌのメタノールでストリップされた残留物を得た。溶剤は濃縮され、残留物は、メタノール中で還流により溶解された。透明な溶液が、２５〜３０℃まで冷却され、得られた固形物は、真空下ろ過され、８０ｇｍの表題の化合物（エピマー比R:S＝97.5:2.5）を得た。
【００５５】
例３
11β,16α(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｃ）-シクレソニドの調製
２５ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）が、２５〜３０℃で、２５０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁された。反応塊は、０〜５℃まで冷却され１２．８ｍｌのトリエチルアミンが添加され、引き続き、１２５ｍｌのジクロロメタン中に希釈された１０．０ｍｌの塩化イソブチリルが、０〜５℃で３０分間にわたりゆっくり添加された。反応塊は、４００ｍｌの水で希釈され、有機層は分離され、水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下濃縮され、残留物を得た。残留物は１００ｍｌのメタノールで還流することにより溶解された。透明な溶液は、１０〜１５℃に冷却され、ろ過された。生成物は、真空下９０℃で乾燥され、２５ｇｍの純粋な表題の化合物を得た。必要なら、生成物はメタノールから再結晶化され、所望のエピマー比R:S＝99.7:0.3を得た。
【００５６】
例４
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-アセテート（Ｅ）の調製
７５ｇｍの11β,16α,17α-トリヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-アセテート（Ｄ）が、１．０ltのジクロロメタン中に懸濁され、１００ｍｌの７０％過塩素酸で処理された。３０ｇｍｓのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体（２）が、温度０〜５℃に維持しながら、ロットに添加された。反応塊は、０〜５℃で６時間攪拌され、次いで、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で中和された。有機相が分離され、真空下濃縮して残留物を得た。メタノールが添加され、得られた懸濁液は、１時間攪拌され、ろ過され、真空下乾燥され、６５ｇｍの表題の化合物（エピマー比R:S＝94:6）を得た。
【００５７】
例５
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
３３ｇｍの11β,16α(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-アセテート（Ｅ）が、窒素雰囲気下、３３０ｍｌのメタノールと１６５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁され、透明な溶液を得た。反応は、０〜５℃まで冷却され、１．３２ｇｍの水酸化カリウムが、０〜５℃の温度に維持しながら、添加され、１時間更に攪拌された。溶液は、稀酢酸（ｐＨ６．０〜７．０）を使用して中和され、真空中で濃縮され、濃いスラリーを得た。７０ｍｌのメタノールが添加され、懸濁液は、５０℃まで加熱され、１時間攪拌され、その後、０〜５℃まで冷却され、ろ過され、２５ｇｍの表題の化合物（エピマー比R:S＝95:5）を得た。
【００５８】
例６
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
11β,16α、17α-21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ａ）（１００ｇｍｓ）が、ジクロロメタン（１．０ltr.）とアセトニトリル（１．０ltr.）の混合物中に添加され、０℃まで冷却された。過塩素酸（４００ｍｌ）が、０〜５℃で反応塊に添加され、引き続き、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（４０ｍｌ）が添加され、温度０〜５℃で４〜５時間攪拌された。反応完了後、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２．０ltr.）が、攪拌下添加された。ジクロロメタン層が分離され、水で洗浄され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥された。溶剤は真空下５０℃未満で濃縮され、残留物を得た。残留物は、メタノール（３００ｍｌ）中に溶解され、２５〜３０℃で２時間攪拌された。生成物は、ろ過され、真空下７０℃で乾燥され、９０ｇｍの（Ｂ）（エピマー比R:S＝90:10）を得た。
【００５９】
例７
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（１）-シクレソニドの調製
５０ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）が、２５℃で５００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁された。懸濁液は、０〜５℃まで冷却され、２６ｍｌのトリエチルアミンが添加された。２５０ｍｌのジクロロメタンで希釈された２０．０ｍｌの塩化イソブチリルが、０〜５℃で、３０分間にわたり、ゆっくりと添加された。反応完了後、反応塊は、８００ｍｌの水で希釈され、有機層は分離され、水で洗浄された。有機層は硫酸ナトリウムを使用して乾燥され、真空下濃縮され、残留物を得た。残留物は、２００ｍｌのメタノール中で還流され、透明な溶液を得た。透明な溶液は、０〜５℃まで冷却され、1時間攪拌され、ろ過され、冷却されたメタノールで洗浄され、真空下乾燥され、エピマー比（R:S＝99.62:0.38）を有する４０ｇｍの純粋な生成物を得た。得られた固形物は、メタノール溶媒和物（フォームＣ）と同定され、粉末Ｘ線回折により特性決定された。
【００６０】
例８
フォームＣの脱溶媒
シクレソニドメタノール溶媒和物１００ｇｍｓ（フォームＣ）が、１．０lt.の水に懸濁され、懸濁液は、攪拌され、５０〜６０℃で、２時間加熱された。懸濁液は、２５〜３０℃まで冷却された。固形物はろ過され、水で洗浄され、真空下９０℃で６時間乾燥され、９６ｇｍｓの無水結晶性シクレソニド（フォームＡ）を得た。
【００６１】
例９
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン,21-アセテート（Ｅ）の調製
５０ｇｍの11β,16α,17α,トリヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン,21-アセテート（Ｄ）が、１．０ltのジクロロメタン中に懸濁され、７５ｍｌの７０％過塩素酸で処理され、次いで０〜５℃まで冷却された。２０ｍｌのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドが、温度０〜５℃に維持しながら、滴下された。０〜５℃で６時間攪拌後、反応塊は、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で中和された。有機相が分離され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥され、有機相は、真空下濃縮され、油状物が得られ、ジ-イソプロピルエーテル中で攪拌された。得られた固形物は、ろ過され、乾燥され、４４ｇｍのエピマー比R:S＝92:8を有する粗生成物を得た。粗生成物は、８８ｍｌのメタノールに７０℃で溶解され、透明な溶液は０〜５℃まで冷却され、得られた固形物は、ろ過され、メタノールで洗浄され、真空下乾燥され、３６ｇｍの純粋な表題の化合物（エピマー比R:S＝96:4）を得た
例１０
11β,16α(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）の調製
５０ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン,21-アセテート（Ｅ）が、窒素雰囲気下、４００ｍｌのメタノールと２００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁され、透明な溶液を得た。反応塊は、冷却され、１．３２ｇｍの水酸化カリウムが、添加され、１時間攪拌された。溶液は、稀酢酸（ｐＨ６．０〜７．０）により中和され、真空中で濃縮され、濃いスラリーを得た。生成物は、次いで、５０℃でメタノール中に溶解され、その後、０〜５℃に冷却され、ろ過され、乾燥され、３５ｇｍ（エピマー比R:S＝98:2）を得た
例１１
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（１）-シクレソニドの調製
１００ｇｍの11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（Ｂ）が、２５℃で１０００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁され、０〜５℃まで冷却された。５０ｍｌのトリエチルアミンが添加された。５００ｍｌのジクロロメタンで希釈された４０．０ｍｌ塩化イソブチリルが、０〜５℃で、３０分間にわたり、ゆっくりと添加された。反応完了後、反応塊は、１５００ｍｌの水で希釈され、有機層は分離され、水で洗浄された。有機層は硫酸ナトリウムを使用して乾燥され、真空下濃縮され、残留物を得た。残留物は、５００ｍｌのメタノールで還流され、透明な溶液を得た。透明な溶液は、０〜５℃に冷却され、1時間攪拌され、ろ過された。湿潤ケーキは、２００ｍｌのジイソプロピルエーテル中で1時間攪拌され、ろ過された。得られた固形物は、真空下９０℃で乾燥され、８０ｇｍの純粋な無水結晶性シクレソニド（フォームＡ）（エピマー比R:S＝99.7:0.3）を得た。
【００６２】
例１２
11β,16α-(R,S)-16,17-［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］-11-ヒドロキシ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン（１）-シクレソニドの調製
11β,16α、17α-21-トリヒドロキシプレグナ-21-（2-メチル-1-オキソプロポキシ）1,4-ジエン-3,20-ジオン（１００ｇｍｓ）が、ジクロロメタン（１．０ltr.）とアセトニトリル（１．０ltr.）の混合物中に添加され、０℃まで冷却された。過塩素酸（４００ｍｌ）が、０〜５℃で反応塊に添加され、引き続き、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（４０ｍｌ）が添加され、０〜５℃で、４〜５時間攪拌された。反応完了後、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２．０ltr.）が、攪拌下添加された。ジクロロメタン層が分離し、水で洗浄され、硫酸ナトリウムを使用して乾燥された。溶剤は真空下５０℃未満で濃縮され、残留物を得た。残留物は、メタノール（３００ｍｌ）中に溶解され、２５〜３０℃で２時間攪拌された。生成物は、ろ過され、メタノールから再結晶化され、真空下５０℃で乾燥され、９０ｇｍの（１）（エピマー比R:S＝98:2）を得た。
【００６３】
本発明が、付属した特許請求の範囲内で改変し得ることは、理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸と溶剤の存在下、ＲがＨ若しくは保護基である式Ａの化合物と、Ｘがアルカリ金属である式２のメタ重亜硫酸塩錯体を反応させることを含む、式Ｂの化合物の調製方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【請求項２】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ’は、メチルである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物がシクレソニドである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｘは、カリウム或いはナトリウムである、請求項１〜４何れか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｘは、ナトリウムである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれる、請求項１〜６何れか１項記載の方法。
【請求項８】
酸は、過塩素酸である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶剤は、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン及びジクロロメタンから成る群より選ばれる、請求項１〜８何れか１項記載の方法。
【請求項１０】
溶剤は、ジクロロメタンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む、請求項１〜１０何れか１項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒは、保護基であり、変換は、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基に変換することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシ基への変換が、加水分解を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へと変換する工程が、イソ酪酸無水物或いは塩化イソブチリルの存在下実行される、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｘがアルカリ金属である、式２を有するシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体。
【化４】
【請求項１６】
Ｘは、カリウム或いはナトリウムである、請求項１５記載のメタ重亜硫酸塩錯体。
【請求項１７】
Ｘは、ナトリウムである、請求項１６記載のメタ重亜硫酸塩錯体。
【請求項１８】
Ｘがアルカリ金属で、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、水と溶剤の存在下、式Ｘ２Ｓ２Ｏ５を有する対応するアルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させることを含む、式２を有するメタ重亜硫酸塩錯体の調製方法。
【化５】
【請求項１９】
Ｘは、カリウム或いはナトリウムである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｘは、ナトリウムである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
溶剤が、変性エタノールである、請求項１８〜２０何れか１項記載の方法。
【請求項２２】
シクレソニドの調製における、請求項１５〜１７何れか１項記載のシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体の使用。
【請求項２３】
Ｒが、保護基である式Ａの化合物とシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、酸と溶剤の存在下反応させることを含む式Ｂの化合物の調製方法。
【化６】
【化７】
【請求項２４】
溶剤が、水混和性溶剤或いは塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ’は、メチルである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
酸は、有機酸或いは無機酸である、請求項２３〜２６何れか１項記載の方法。
【請求項２８】
酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
酸は、過塩素酸である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
塩素化溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項２４〜２９何れか１項記載の方法。
【請求項３１】
水混和性溶剤は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトン若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項２４〜３０何れか１項記載の方法。
【請求項３２】
塩素化溶剤は、ジクロロメタンであり、水混和性溶剤は、アセトニトリルである、請求項２４〜２９何れか１項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物がシクレソニドである、請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む、請求項２３〜３２何れか１項記載の方法。
【請求項３５】
変換が、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を式-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２を有する基に変換することを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシ基への変換が、加水分解を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へと変換する工程が、イソ酪酸無水物或いは塩化イソブチリルの存在下実行される、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項３８】
ＲがＨである式Ｂの化合物を、有機塩基と有機溶剤の存在下、塩化イソブチリルと反応させことを含むシクレソニドの調製方法。
【化８】
【請求項３９】
塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン及びトリアルキルアミンから成る群より選ばれる、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
トリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
有機溶剤は、塩素化溶剤である、請求項３８〜４０何れか１項記載の方法。
【請求項４２】
塩素化溶剤は、ジクロロメタンである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
式Ｂの化合物が、請求項１〜３、請求項５〜１０及び請求項２３〜３２何れか１項記載の方法により調製される、請求項３８〜４２何れか１項記載の方法。
【請求項４４】
メタノールからシクレソニドを結晶化或いは再結晶化することを含む、シクレソニドの精製方法。
【請求項４５】
シクレソニドが、請求項４、請求項１１〜１４何れか１項、請求項３３〜４２何れか１項記載の方法により調製される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
精製されたシクレソニドが、結晶性メタノール溶剤和物フォームＣの形態である、請求項４４または４５記載の方法。
【請求項４７】
Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない、化合物Ａ。
【化９】
【請求項４８】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項４７記載の化合物Ａ。
【請求項４９】
Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４８記載の化合物Ａ。
【請求項５０】
Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではない、化合物Ｂ。
【化１０】
【請求項５１】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項５０記載の化合物Ｂ。
【請求項５２】
Ｒは、メチルである、請求項５１記載の化合物Ｂ。
【請求項５３】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５４】
メタノール含有量が、１％〜１０％の範囲である、請求項５３記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５５】
８．７、１５．９及び１８．２゜２θ±０．２゜２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定される、請求項５３または５４記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５６】
１３．１、１５．２及び２６．２゜２θ±０．２゜２θに更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定される、請求項５５記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５７】
１０．５、１１．８、１２．９、１７．６及び２４．７゜２θ±０．２゜２θに更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定される、請求項５６記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５８】
図１で説明されるとおりのＸ線回折図或いは実質的に同じＸ線回折図を有する、請求項５３または５４記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５９】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣを脱溶媒和することを含む無水結晶性シクレソニドフォームＡの調製方法。
【請求項６０】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが、１〜６時間の範囲の時間中、水中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、結晶性無水シクレソニドフォームＡ固形物を単離する、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
攪拌が、５０〜６０℃の範囲の温度で行われる、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
単離された固形物が、６０℃超の、より好ましくは、９０℃超の温度で真空オーブンで乾燥される、請求項６０または６１記載の方法。
【請求項６３】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが、２〜１２時間の範囲の時間中、２５〜６０℃の範囲の温度で反溶剤中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、結晶性無水シクレソニドフォームＡ固形物を単離する、請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
懸濁液は、２５℃未満の温度、好ましくは、０〜１０℃の範囲の温度まで冷却される、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
固形物は、好ましくは、９０℃で真空下乾燥される、請求項６３または６４記載の方法。
【請求項６６】
反溶剤はヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテルから成る群より選ばれる、請求項６３〜６５何れか１項記載の方法。
【請求項６７】
請求項４、請求項１１〜１４何れか１項、請求項３３〜４６及び請求項５９〜６６何れか１項記載の方法により調製される、シクレソニド。
【請求項６８】
１以上の薬学的に受容可能な賦形剤と共に、請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドを含む医薬組成物。
【請求項６９】
請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドの医薬における使用。
【請求項７０】
請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドの肺の炎症を低減するための医薬製造における使用。
【請求項７１】
必要な患者の肺の炎症を低減する方法であって、前記患者に、請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドを投与することを含む、方法。
【請求項７２】
付随する例３、７、１１及び１２について、実質的にここに記載されるとおりのシクレソニド。
【請求項７３】
付随する例１について、実質的にここに記載されるとおりのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸ナトリウム錯体。
【請求項１】
酸と溶剤の存在下、ＲがＨ若しくは保護基である式Ａの化合物と、Ｘがアルカリ金属である式２のメタ重亜硫酸塩錯体を反応させることを含む、式Ｂの化合物の調製方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【請求項２】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ’は、メチルである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物がシクレソニドである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｘは、カリウム或いはナトリウムである、請求項１〜４何れか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｘは、ナトリウムである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれる、請求項１〜６何れか１項記載の方法。
【請求項８】
酸は、過塩素酸である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶剤は、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン及びジクロロメタンから成る群より選ばれる、請求項１〜８何れか１項記載の方法。
【請求項１０】
溶剤は、ジクロロメタンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む、請求項１〜１０何れか１項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒは、保護基であり、変換は、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基に変換することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシ基への変換が、加水分解を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へと変換する工程が、イソ酪酸無水物或いは塩化イソブチリルの存在下実行される、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｘがアルカリ金属である、式２を有するシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体。
【化４】
【請求項１６】
Ｘは、カリウム或いはナトリウムである、請求項１５記載のメタ重亜硫酸塩錯体。
【請求項１７】
Ｘは、ナトリウムである、請求項１６記載のメタ重亜硫酸塩錯体。
【請求項１８】
Ｘがアルカリ金属で、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、水と溶剤の存在下、式Ｘ２Ｓ２Ｏ５を有する対応するアルカリ金属メタ重亜硫酸塩と反応させることを含む、式２を有するメタ重亜硫酸塩錯体の調製方法。
【化５】
【請求項１９】
Ｘは、カリウム或いはナトリウムである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｘは、ナトリウムである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
溶剤が、変性エタノールである、請求項１８〜２０何れか１項記載の方法。
【請求項２２】
シクレソニドの調製における、請求項１５〜１７何れか１項記載のシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸塩錯体の使用。
【請求項２３】
Ｒが、保護基である式Ａの化合物とシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを、酸と溶剤の存在下反応させることを含む式Ｂの化合物の調製方法。
【化６】
【化７】
【請求項２４】
溶剤が、水混和性溶剤或いは塩素化溶剤と水混和性有機溶剤との混合物である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ’は、メチルである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
酸は、有機酸或いは無機酸である、請求項２３〜２６何れか１項記載の方法。
【請求項２８】
酸は、硫酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸及び過塩素酸から成る群より選ばれる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
酸は、過塩素酸である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
塩素化溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項２４〜２９何れか１項記載の方法。
【請求項３１】
水混和性溶剤は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトン若しくはそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項２４〜３０何れか１項記載の方法。
【請求項３２】
塩素化溶剤は、ジクロロメタンであり、水混和性溶剤は、アセトニトリルである、請求項２４〜２９何れか１項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２であり、式Ｂの化合物がシクレソニドである、請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく、式Ｂの化合物をシクレソニドに変換することを、更に含む、請求項２３〜３２何れか１項記載の方法。
【請求項３５】
変換が、-ＯＲ基をヒドロキシ基に変換し、ヒドロキシ基を式-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２を有する基に変換することを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、-ＯＲのヒドロキシ基への変換が、加水分解を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ヒドロキシ基を-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２基へと変換する工程が、イソ酪酸無水物或いは塩化イソブチリルの存在下実行される、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項３８】
ＲがＨである式Ｂの化合物を、有機塩基と有機溶剤の存在下、塩化イソブチリルと反応させことを含むシクレソニドの調製方法。
【化８】
【請求項３９】
塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン及びトリアルキルアミンから成る群より選ばれる、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
トリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
有機溶剤は、塩素化溶剤である、請求項３８〜４０何れか１項記載の方法。
【請求項４２】
塩素化溶剤は、ジクロロメタンである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
式Ｂの化合物が、請求項１〜３、請求項５〜１０及び請求項２３〜３２何れか１項記載の方法により調製される、請求項３８〜４２何れか１項記載の方法。
【請求項４４】
メタノールからシクレソニドを結晶化或いは再結晶化することを含む、シクレソニドの精製方法。
【請求項４５】
シクレソニドが、請求項４、請求項１１〜１４何れか１項、請求項３３〜４２何れか１項記載の方法により調製される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
精製されたシクレソニドが、結晶性メタノール溶剤和物フォームＣの形態である、請求項４４または４５記載の方法。
【請求項４７】
Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない、化合物Ａ。
【化９】
【請求項４８】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項４７記載の化合物Ａ。
【請求項４９】
Ｒ’は、-ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４８記載の化合物Ａ。
【請求項５０】
Ｒは保護基であるが、但し、Ｒは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２ではない、化合物Ｂ。
【化１０】
【請求項５１】
Ｒは、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖或いは分枝鎖アルキル基である、請求項５０記載の化合物Ｂ。
【請求項５２】
Ｒは、メチルである、請求項５１記載の化合物Ｂ。
【請求項５３】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５４】
メタノール含有量が、１％〜１０％の範囲である、請求項５３記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５５】
８．７、１５．９及び１８．２゜２θ±０．２゜２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定される、請求項５３または５４記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５６】
１３．１、１５．２及び２６．２゜２θ±０．２゜２θに更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定される、請求項５５記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５７】
１０．５、１１．８、１２．９、１７．６及び２４．７゜２θ±０．２゜２θに更なる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するものとして特性決定される、請求項５６記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５８】
図１で説明されるとおりのＸ線回折図或いは実質的に同じＸ線回折図を有する、請求項５３または５４記載の結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣ。
【請求項５９】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣを脱溶媒和することを含む無水結晶性シクレソニドフォームＡの調製方法。
【請求項６０】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが、１〜６時間の範囲の時間中、水中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、結晶性無水シクレソニドフォームＡ固形物を単離する、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
攪拌が、５０〜６０℃の範囲の温度で行われる、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
単離された固形物が、６０℃超の、より好ましくは、９０℃超の温度で真空オーブンで乾燥される、請求項６０または６１記載の方法。
【請求項６３】
結晶性シクレソニドメタノール溶媒和物フォームＣが、２〜１２時間の範囲の時間中、２５〜６０℃の範囲の温度で反溶剤中で攪拌され、懸濁液を生成し、引き続き冷却し、結晶性無水シクレソニドフォームＡ固形物を単離する、請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
懸濁液は、２５℃未満の温度、好ましくは、０〜１０℃の範囲の温度まで冷却される、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
固形物は、好ましくは、９０℃で真空下乾燥される、請求項６３または６４記載の方法。
【請求項６６】
反溶剤はヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテルから成る群より選ばれる、請求項６３〜６５何れか１項記載の方法。
【請求項６７】
請求項４、請求項１１〜１４何れか１項、請求項３３〜４６及び請求項５９〜６６何れか１項記載の方法により調製される、シクレソニド。
【請求項６８】
１以上の薬学的に受容可能な賦形剤と共に、請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドを含む医薬組成物。
【請求項６９】
請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドの医薬における使用。
【請求項７０】
請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドの肺の炎症を低減するための医薬製造における使用。
【請求項７１】
必要な患者の肺の炎症を低減する方法であって、前記患者に、請求項５３〜５８何れか１項若しくは請求項６７記載のシクレソニドを投与することを含む、方法。
【請求項７２】
付随する例３、７、１１及び１２について、実質的にここに記載されるとおりのシクレソニド。
【請求項７３】
付随する例１について、実質的にここに記載されるとおりのシクロヘキサンカルボキシアルデヒドメタ重亜硫酸ナトリウム錯体。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５０３７２２（Ｐ２０１０−５０３７２２Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８７８０（Ｐ２００９−５２８７８０）
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００３５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３５０６６
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００３５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３５０６６
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
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