ジヒドロイミダゾピラジン誘導体を含む鎮痛性組合せ物
この発明は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンを、モルヒネ、類似物又はモルヒネ誘導体、ナトリウムチャンネルインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤(ＡＩＮＳ)、グルタメート作動系インヒビター、三環系抗鬱薬及びｇａｂａ作動性誘導体から選択する鎮痛剤と組合わせて含む、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロイミダゾピラジン誘導体即ち(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種のを含む鎮痛性組合せ物に関係する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
今日、疼痛は、軽減又は治癒するのが困難な病状のままでいる。疼痛を満足に低減させることのできる現在利用可能な化合物の利用は、しばしば、望ましくない副作用(鎮静、習慣性、痛覚過敏、潰瘍の危険)を伴う。これらの副作用の危険を低減させるために、異なる作用機構を有する幾つかの鎮痛剤が、しばしば、組み合わせて用いられる。これは、各薬剤の減じた投与量を用いることによって、望ましくない副作用の危険を低減させつつ、改善された疼痛治療を可能にする。
【０００３】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンは、出願人により、抗癌剤として記載された。
【０００４】
モルヒネ自体は、今日、その鎮痛効果について周知であるが、アヘン(モルヒネは、その主成分である)から、１９世紀の非常に初期に、ドイツの薬剤師フレデリック ゼルテュルナーにより単離された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
出願人は、今や、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンとモルヒネ又はモルヒネ類似体若しくは誘導体との組合せが、疼痛の治療において、患者に投与されるモルヒネ又はモルヒネ類似体若しくは誘導体の投与量を、同等の鎮痛効果を維持したまま、相当に低減させるほどに強力な共同効果を有するということを発見した。事実、活性投与量より少ない投与量(即ち、それら自体によっては、治療効果を生じえない投与量)の組合せにて投与されたこれらの２種の活性成分は、組み合わされた場合には、高度に有意の治療効果を生じる。
【０００６】
本発明は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩例えばモルヒネ又はモルヒネ誘導体、ナトリウムチャンネルインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、グルタメート作動性システムのインヒビター、三環系抗鬱薬、アルファ２アドレナリン作動性アゴニスト、カンナビノイド及びＧＡＢＡ作動性誘導体より選択する鎮痛剤と組合わせて含む、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品に関係する。
【０００７】
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、二燐酸、及び硝酸、又は有機酸例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸、シュウ酸及びステアリン酸による付加塩を意味する。塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムから形成された塩も又、それらが使用しうる場合には、本発明の範囲内に入る。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」, Int.J.Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【０００８】
同時の治療用途とは、本願においては、幾つかの活性な成分の、同じ経路による、同時の投与を意味する。別々の用途とは、特に、幾つかの活性成分の、異なる経路によるほぼ同時の投与を意味する。経時的な治療用投与とは、幾つかの活性成分の、異なる時点での投与、特に、活性成分の一つの完全な投与がその投与方法によって、他の投与の前または他の投与の開始前に完了する投与方法を意味する。この方法において、活性成分の一つを、他の活性成分の投与の数カ月前に投与することは可能である。この場合、同時の投与は、生じない。
【０００９】
オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩とは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、フェンタニル、アフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ペチジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン及び被覆された硫酸モルヒネ、並びにモルヒネ誘導体から選択する物質を意味する。
【００１０】
「ナトリウムチャンネルインヒビター」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇カルバマゼピン；
◇リドカイン；
◇テトラカイン；
◇ブピバカイン；
◇プロカイン；
◇メピバカイン；
◇ジブカイン；
◇ラモトリジン；
◇メキシレチン；
◇リルゾール；又は
◇ブチル２−(４−[１．１’−ビフェニル]−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチルカルバメート(ＩＣＳ化合物)。
【００１１】
「非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇アセチルサリチル酸及びその誘導体；
◇インドールＮＳＡＩＤ及び誘導体例えばインドメタシン及びスリンダク；
◇アリールカルボン酸ＮＳＡＩＤ例えばチアプロフェン酸、アルミノプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン又はナプロキセン；
◇ＮＳＡＩＤオキシカム誘導体例えばメロキシカム、ピロキシカム又はテノキシカム；
◇モルニフルメート；
◇ブタゾリジン；
◇シクロキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の選択的インヒビター例えばセレコキシブ又はロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びミネスリド；又は
◇アセトアミノフェン(パラセタモール)及びジピロン。
【００１２】
「グルタメート作動性系のインヒビター」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇ケタミン；
◇アマンタジン；
◇メマンチン；又は
◇デキストロメトロファン。
【００１３】
「三環系抗鬱薬」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇クロミプラミン；
◇アモキサピン；
◇アミトリプチリン；
◇デシプラミン；
◇ドチエピン塩酸塩；
◇ドキセピン；
◇イミプラミン；
◇ノルトリプチリン；
◇プロトリプチリン；
◇トリミプラミン；
◇ミルタゼピン；
◇デュロキセチン；又は
◇ミルナシプラン。
【００１４】
「アルファ−２アドレナリン作動性アゴニスト」とは、特に、下記の化合物(適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇クロニジン；
◇デクスメデトミジン；
◇ミバゼロール；
◇ロフェキシジン；
◇グアンファシン；又は
◇グアナベンズアセテート。
【００１５】
「カンナビノイド」とは、特に、下記を意味するが、これらに限られない、
- ＣＰ５５９４０： ((−)−シス−３−[２−ヒドロキシ−４−(１，１−ジメチルヘプチル)フェニル]−トランス−４(３−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノール)、
- ＡＭ１２４１： (３−(２−ヨード−５−ニトロベンゾイル)−１−(１−メチル−２−ピペリジニルメチル)−１Ｈ−インドール、
- ＷＩＮ５５２１２−２： (Ｒ)−(＋)−[２，３−ジヒドロ−５−メチル−３[(モルホリニル)−メチル]ピロロール[１，２，３−ｄｅ]−１，４−ベンゾキサジニル]−(１−ナフタレニル)メタドンメシレート又は((Ｒ)−(＋)−[２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−(４−モルホリニルメチル)ピロロ[１，２，３−ｄｅ]−１，４−ベンゾキサジン−６−イル]−１−ナフタレニルメタドン)、
- ＪＷＨ−１３３： ３−(１’１’−ジメチルブチル)−１−デオキシ−Δ8−テトラヒドロカンナビノール；３−(１’，１’−ジメチルブチル)−１−デオキシ−Δ8−ＴＨＣ、
- ＪＷＨ−０５１： (２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ナフタレニルメタノン、又は
- ドロナビノール。
【００１６】
「ＧＡＢＡ作動性誘導体」とは、特に、下記の化合物(適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇ガバペンチン；
◇バクロフェン；又は
◇プレガバリン。
【００１７】
「疼痛」とは、この出願においては、「存在する又は潜在的な組織ダメージと関連するか又は患者によりかかる用語で述べられる任意の不快な感情及び知覚経験」を意味する。
【００１８】
この発明の好適変形物は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、モルヒネ又はモルヒネ類似体若しくは誘導体と共に含む、疼痛の治療又は防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品に関係する。
【００１９】
特に、この発明の主題は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、モルヒネと共に含む、疼痛の治療又は防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品である。
【００２０】
この発明の他の変形物によれば
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、疼痛の治療または防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のために、ナロキソン又はナルトレキソンと組み合わせる。
【００２１】
この発明は又、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、ナトリウムチャンネルインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、グルタメート作動性系のインヒビター、三環系抗鬱薬及びＧＡＢＡ作動性誘導体から選択する鎮痛剤と組み合わせて含む、疼痛の治療または防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品にも関係する。
【００２２】
この発明の製品により治療することのできる疼痛の種類のうちで、下記を特に挙げることができる：
◇癌と関連する疼痛 ((１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンは、抗癌剤でもあるので、特に好適)；
◇癌以外の慢性疾患と関連した疼痛例えばウイルス性又はレトロウイルス性疾患と関連した疼痛(例えば、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)と関連した若しくは該症候群後に生じる疼痛又は帯状疱疹と関連した疼痛)又は糖尿病性神経障害；
◇神経障害性疼痛例えば三叉神経痛、舌咽神経痛、神経根障害、糖尿病性神経障害又は抗癌剤と関連した疼痛、炎症性疼痛及び転移浸潤による二次的神経障害と関連した疼痛；
◇疼痛性肥胖症；
◇火傷と関連した疼痛；
◇片頭痛；
◇手術前後の疼痛；
◇慢性炎症の疼痛；
◇座骨神経痛；
◇ヘルペス後神経痛；
◇慢性痛、結合組織炎、疼痛性神経ジストロフィー(algoneurodystrophy)又は複合局所疼痛症候群。
◇血管脳偶発症候、視床障害又は多発性硬化症後の中枢痛症候群；
◇外傷、切断などの肉体的疼痛；
◇又は、中毒と関連した疼痛。
【００２３】
この発明による医薬の投与は、局所的経路、経口経路、非経口経路により、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射などにより、又はこれらの経路の組合せによって行なうことができる。
【００２４】
上記の疾患又は障害の治療に対して構想される本発明の化合物の投与量は、投与方法、治療される患者の年齢及び体重並びにその患者の状態によって変化し、それは、所属外科医師又は獣医師によって最終的に決定される。かかる所属外科医又は獣医師により決定された量を、ここでは、「有効な治療的量」と呼ぶ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
別途規定しない限り、ここで用いるすべての技術的及び科学的用語は、この発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有している。同様に、ここで言及されたすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献を、参考として援用する。
【００２６】
図１は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、化合物(１)の、静脈経路による注射後の効果を示している。
図２は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、モルヒネの、腹腔内経路による注射後の効果を示している。
図３及び４は、静脈経路による化合物(１)と腹腔内経路によるモルヒネとの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける効果を示している。
図５は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるフェンタニルの、単独の及び、静脈経路による化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図６は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるリドカイン単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図７は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるナトリウムチャンネルインヒビター(ＩＣＳ化合物)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図８は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるイブプロフェンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図９は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるケタミンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図１０は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるカンナビノイドレセプター(ＣＰ５５９４０)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図１１は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるオピエートレセプターのリガンド単独(ナロキソン)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
【００２７】
下記の実施例は、上記の手順を説明するために与えるものであり、如何なる状況においても、この発明の範囲を制限するものと考えてはならない。
【００２８】
この発明の製品の薬理学的研究
この発明の化合物の活性を、ラットの肢にカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、イン・ビボで評価した。
【００２９】
実験の日に体重１８０〜２４０ｇの雄のSprague Dawley (Charles River)ラットを、動物室条件下に５〜８日間閉じ込めて、実験前及び実験中、１８時間にわたってグリッド上で絶食させた。これらのグループは、少なくとも６匹の動物により構成されている。これらの製品を、カラゲーニンの注射の２時間３０分後に、腹腔内(ｉ.ｐ.２ｍｌ／ｋｇ)又は静脈内経路(ｉ.ｖ.１ｍｌ／ｋｇ)により投与した。２％のカラゲーニンを、ラットの右後肢の足底経路により注射した。痛みの閾値を、無痛覚計を用いて加えられる機械的刺激によりラットが肢を引っ込めるのを測定すること(Randall-Selitto試験)により評価した。これらの測定を、カラゲーニンの注射(ｔ＝−２時間３０分)の直前に行ない、その後、試験すべき製品の注射(ｔ＝０で実施)の後、３０分、２時間３０分及び４時間の時点で行なった。これらの製品の効力を、それらの、カラゲーニン痛覚過敏症を有意に低減させる能力により評価する。この効力は、分散分析試験(１経路)及び／又はDunnett試験(２経路)により統計的に決定される。
【００３０】
以後、実施例においては、「化合物１」は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン(へテロ三量体Ｇタンパク質により媒介されるシグナルのインヒビター)を指す。
【実施例】
【００３１】
実施例１：化合物１の、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１の種々の投与量を用いて得られた結果を、図１に示した。
【００３２】
化合物１の鎮痛活性が、このカラゲーニン誘導された痛覚過敏症試験において示されている。１ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｖ.)の投与量から始めて、ラットの肢に加えられた機械的刺激に従う疼痛閾値は、有意に減少している。
【００３３】
実施例２：モルヒネの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、モルヒネの種々の投与量を用いて得られた結果を、図２に示した。
【００３４】
モルヒネの鎮痛活性が、このカラゲーニン誘導された痛覚過敏症試験において示されている。１ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｐ.)の投与量から始めて、ラットの肢に加えられた機械的刺激に従う疼痛閾値は、有意に減少している。
【００３５】
実施例３：化合物１及びモルヒネの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１とモルヒネの種々の組合せを用いて得られた結果を、図３及び４に示した。
【００３６】
化合物１＋モルヒネの組合せの鎮痛活性が、前と同じモデルにおいて示されている。この組合せの鎮痛効果は、これらの化合物をそれぞれ単独で用いた場合の効果より一層強力で且つ一層持続性である(換言すれば、協同効果が認められる)。かかる組合せのコンテキストにおいて、０．０１５ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｐ.)のモルヒネの投与量が、この場合には、有効であることが見出される。
【００３７】
それ故、実施例１及び２の結果と比べて、化合物１及びモルヒネの投与が、組合わせた場合には、協同的鎮痛効果を有するということが注意される(図４)。事実、化合物１の利用は、同等の効果を得るために必要なモルヒネの投与量を少なくとも３０〜５０倍減らすことを可能にする。
【００３８】
実施例４：化合物１及びフェンタニルの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１とフェンタニルの種々の組合せを用いて得られた結果を、図５に示した。
【００３９】
フェンタニルを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が注意される。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２５０〜３００ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、６００ｇ／ｍｍ2である。
【００４０】
実施例５：化合物１及びリドカインの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びリドカインの種々の組合せにより得られた結果を、図６に示した。
【００４１】
リドカインを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２８０〜３２０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、４３０ｇ／ｍｍ2である。
【００４２】
実施例６：化合物１及びナトリウムチャンネルインヒビター(ＩＣＳ化合物)の組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びナトリウムチャンネルインヒビターの種々の組合せにより得られた結果を、図７に示した。
【００４３】
用いたナトリウムチャンネルインヒビターは、ブチル２−[４−(１．１’−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]エチルカルバメート(ＩＣＳ化合物と呼ばれる)である。
【００４４】
ブチル２−[４−(１．１’−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]エチルカルバメートを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２５０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、４５０ｇ／ｍｍ2である。
【００４５】
実施例７：化合物１及びイブプロフェンの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びイブプロフェンの種々の組合せにより得られた結果を、図８に示した。
【００４６】
イブプロフェンを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２６０〜３２０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、５００ｇ／ｍｍ2である。
【００４７】
実施例８：化合物１及びケタミンの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びケタミンの種々の組合せにより得られた結果を、図９に示した。
【００４８】
ケタミンを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２６０〜２９０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、４８０ｇ／ｍｍ2である。
【００４９】
実施例９：化合物１及びカンナビノイドレセプターアゴニスト(ＣＰ５５９４０)の組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びカンナビノイドレセプターアゴニストの種々の組合せにより得られた結果を、図１０に示した。
【００５０】
ＣＰ５５９４０を化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２６０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、７３０ｇ／ｍｍ2である。
【００５１】
実施例１０：化合物１及びオピエートレセプターのリガンドの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びオピエートレセプターのリガンドの種々の組合せにより得られた結果を、図１１に示した。
【００５２】
用いたオピエートレセプターのリガンドは、ナロキソンである。
【００５３】
ナロキソンを化合物(１)と組合わせた場合には、ポテンシャル化が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照については２２０ｇ／ｍｍ2であり、化合物(１)単独の場合には４３０ｇ／ｍｍ2(３ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.)であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、５００ｇ／ｍｍ2である。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、化合物(１)の、静脈経路による注射後の効果を示している図である。
【図２】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、モルヒネの、腹腔内経路による注射後の効果を示している図である。
【図３】静脈経路による化合物(１)と腹腔内経路によるモルヒネとの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける効果を示している図である。
【図４】静脈経路による化合物(１)と腹腔内経路によるモルヒネとの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける効果を示している図である。
【図５】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるフェンタニルの、単独の及び、静脈経路による化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図６】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるリドカイン単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図７】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるナトリウムチャンネルインヒビター(ＩＣＳ化合物)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図８】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるイブプロフェンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図９】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるケタミンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図１０】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるカンナビノイドレセプター(ＣＰ５５９４０)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図１１】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるオピエートレセプターのリガンド単独(ナロキソン)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロイミダゾピラジン誘導体即ち(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種のを含む鎮痛性組合せ物に関係する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
今日、疼痛は、軽減又は治癒するのが困難な病状のままでいる。疼痛を満足に低減させることのできる現在利用可能な化合物の利用は、しばしば、望ましくない副作用(鎮静、習慣性、痛覚過敏、潰瘍の危険)を伴う。これらの副作用の危険を低減させるために、異なる作用機構を有する幾つかの鎮痛剤が、しばしば、組み合わせて用いられる。これは、各薬剤の減じた投与量を用いることによって、望ましくない副作用の危険を低減させつつ、改善された疼痛治療を可能にする。
【０００３】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンは、出願人により、抗癌剤として記載された。
【０００４】
モルヒネ自体は、今日、その鎮痛効果について周知であるが、アヘン(モルヒネは、その主成分である)から、１９世紀の非常に初期に、ドイツの薬剤師フレデリック ゼルテュルナーにより単離された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
出願人は、今や、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンとモルヒネ又はモルヒネ類似体若しくは誘導体との組合せが、疼痛の治療において、患者に投与されるモルヒネ又はモルヒネ類似体若しくは誘導体の投与量を、同等の鎮痛効果を維持したまま、相当に低減させるほどに強力な共同効果を有するということを発見した。事実、活性投与量より少ない投与量(即ち、それら自体によっては、治療効果を生じえない投与量)の組合せにて投与されたこれらの２種の活性成分は、組み合わされた場合には、高度に有意の治療効果を生じる。
【０００６】
本発明は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩例えばモルヒネ又はモルヒネ誘導体、ナトリウムチャンネルインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、グルタメート作動性システムのインヒビター、三環系抗鬱薬、アルファ２アドレナリン作動性アゴニスト、カンナビノイド及びＧＡＢＡ作動性誘導体より選択する鎮痛剤と組合わせて含む、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品に関係する。
【０００７】
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、二燐酸、及び硝酸、又は有機酸例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸、シュウ酸及びステアリン酸による付加塩を意味する。塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムから形成された塩も又、それらが使用しうる場合には、本発明の範囲内に入る。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」, Int.J.Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【０００８】
同時の治療用途とは、本願においては、幾つかの活性な成分の、同じ経路による、同時の投与を意味する。別々の用途とは、特に、幾つかの活性成分の、異なる経路によるほぼ同時の投与を意味する。経時的な治療用投与とは、幾つかの活性成分の、異なる時点での投与、特に、活性成分の一つの完全な投与がその投与方法によって、他の投与の前または他の投与の開始前に完了する投与方法を意味する。この方法において、活性成分の一つを、他の活性成分の投与の数カ月前に投与することは可能である。この場合、同時の投与は、生じない。
【０００９】
オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩とは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、フェンタニル、アフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ペチジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン及び被覆された硫酸モルヒネ、並びにモルヒネ誘導体から選択する物質を意味する。
【００１０】
「ナトリウムチャンネルインヒビター」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇カルバマゼピン；
◇リドカイン；
◇テトラカイン；
◇ブピバカイン；
◇プロカイン；
◇メピバカイン；
◇ジブカイン；
◇ラモトリジン；
◇メキシレチン；
◇リルゾール；又は
◇ブチル２−(４−[１．１’−ビフェニル]−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチルカルバメート(ＩＣＳ化合物)。
【００１１】
「非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇アセチルサリチル酸及びその誘導体；
◇インドールＮＳＡＩＤ及び誘導体例えばインドメタシン及びスリンダク；
◇アリールカルボン酸ＮＳＡＩＤ例えばチアプロフェン酸、アルミノプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン又はナプロキセン；
◇ＮＳＡＩＤオキシカム誘導体例えばメロキシカム、ピロキシカム又はテノキシカム；
◇モルニフルメート；
◇ブタゾリジン；
◇シクロキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の選択的インヒビター例えばセレコキシブ又はロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びミネスリド；又は
◇アセトアミノフェン(パラセタモール)及びジピロン。
【００１２】
「グルタメート作動性系のインヒビター」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇ケタミン；
◇アマンタジン；
◇メマンチン；又は
◇デキストロメトロファン。
【００１３】
「三環系抗鬱薬」とは、特に、下記の化合物 (適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇クロミプラミン；
◇アモキサピン；
◇アミトリプチリン；
◇デシプラミン；
◇ドチエピン塩酸塩；
◇ドキセピン；
◇イミプラミン；
◇ノルトリプチリン；
◇プロトリプチリン；
◇トリミプラミン；
◇ミルタゼピン；
◇デュロキセチン；又は
◇ミルナシプラン。
【００１４】
「アルファ−２アドレナリン作動性アゴニスト」とは、特に、下記の化合物(適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇クロニジン；
◇デクスメデトミジン；
◇ミバゼロール；
◇ロフェキシジン；
◇グアンファシン；又は
◇グアナベンズアセテート。
【００１５】
「カンナビノイド」とは、特に、下記を意味するが、これらに限られない、
- ＣＰ５５９４０： ((−)−シス−３−[２−ヒドロキシ−４−(１，１−ジメチルヘプチル)フェニル]−トランス−４(３−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノール)、
- ＡＭ１２４１： (３−(２−ヨード−５−ニトロベンゾイル)−１−(１−メチル−２−ピペリジニルメチル)−１Ｈ−インドール、
- ＷＩＮ５５２１２−２： (Ｒ)−(＋)−[２，３−ジヒドロ−５−メチル−３[(モルホリニル)−メチル]ピロロール[１，２，３−ｄｅ]−１，４−ベンゾキサジニル]−(１−ナフタレニル)メタドンメシレート又は((Ｒ)−(＋)−[２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−(４−モルホリニルメチル)ピロロ[１，２，３−ｄｅ]−１，４−ベンゾキサジン−６−イル]−１−ナフタレニルメタドン)、
- ＪＷＨ−１３３： ３−(１’１’−ジメチルブチル)−１−デオキシ−Δ8−テトラヒドロカンナビノール；３−(１’，１’−ジメチルブチル)−１−デオキシ−Δ8−ＴＨＣ、
- ＪＷＨ−０５１： (２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ナフタレニルメタノン、又は
- ドロナビノール。
【００１６】
「ＧＡＢＡ作動性誘導体」とは、特に、下記の化合物(適宜、製薬上許容しうる塩の形態)を意味する：
◇ガバペンチン；
◇バクロフェン；又は
◇プレガバリン。
【００１７】
「疼痛」とは、この出願においては、「存在する又は潜在的な組織ダメージと関連するか又は患者によりかかる用語で述べられる任意の不快な感情及び知覚経験」を意味する。
【００１８】
この発明の好適変形物は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、モルヒネ又はモルヒネ類似体若しくは誘導体と共に含む、疼痛の治療又は防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品に関係する。
【００１９】
特に、この発明の主題は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、モルヒネと共に含む、疼痛の治療又は防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品である。
【００２０】
この発明の他の変形物によれば
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、疼痛の治療または防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のために、ナロキソン又はナルトレキソンと組み合わせる。
【００２１】
この発明は又、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、ナトリウムチャンネルインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、グルタメート作動性系のインヒビター、三環系抗鬱薬及びＧＡＢＡ作動性誘導体から選択する鎮痛剤と組み合わせて含む、疼痛の治療または防止のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品にも関係する。
【００２２】
この発明の製品により治療することのできる疼痛の種類のうちで、下記を特に挙げることができる：
◇癌と関連する疼痛 ((１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンは、抗癌剤でもあるので、特に好適)；
◇癌以外の慢性疾患と関連した疼痛例えばウイルス性又はレトロウイルス性疾患と関連した疼痛(例えば、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)と関連した若しくは該症候群後に生じる疼痛又は帯状疱疹と関連した疼痛)又は糖尿病性神経障害；
◇神経障害性疼痛例えば三叉神経痛、舌咽神経痛、神経根障害、糖尿病性神経障害又は抗癌剤と関連した疼痛、炎症性疼痛及び転移浸潤による二次的神経障害と関連した疼痛；
◇疼痛性肥胖症；
◇火傷と関連した疼痛；
◇片頭痛；
◇手術前後の疼痛；
◇慢性炎症の疼痛；
◇座骨神経痛；
◇ヘルペス後神経痛；
◇慢性痛、結合組織炎、疼痛性神経ジストロフィー(algoneurodystrophy)又は複合局所疼痛症候群。
◇血管脳偶発症候、視床障害又は多発性硬化症後の中枢痛症候群；
◇外傷、切断などの肉体的疼痛；
◇又は、中毒と関連した疼痛。
【００２３】
この発明による医薬の投与は、局所的経路、経口経路、非経口経路により、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射などにより、又はこれらの経路の組合せによって行なうことができる。
【００２４】
上記の疾患又は障害の治療に対して構想される本発明の化合物の投与量は、投与方法、治療される患者の年齢及び体重並びにその患者の状態によって変化し、それは、所属外科医師又は獣医師によって最終的に決定される。かかる所属外科医又は獣医師により決定された量を、ここでは、「有効な治療的量」と呼ぶ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
別途規定しない限り、ここで用いるすべての技術的及び科学的用語は、この発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有している。同様に、ここで言及されたすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献を、参考として援用する。
【００２６】
図１は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、化合物(１)の、静脈経路による注射後の効果を示している。
図２は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、モルヒネの、腹腔内経路による注射後の効果を示している。
図３及び４は、静脈経路による化合物(１)と腹腔内経路によるモルヒネとの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける効果を示している。
図５は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるフェンタニルの、単独の及び、静脈経路による化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図６は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるリドカイン単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図７は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるナトリウムチャンネルインヒビター(ＩＣＳ化合物)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図８は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるイブプロフェンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図９は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるケタミンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図１０は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるカンナビノイドレセプター(ＣＰ５５９４０)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
図１１は、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるオピエートレセプターのリガンド単独(ナロキソン)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している。
【００２７】
下記の実施例は、上記の手順を説明するために与えるものであり、如何なる状況においても、この発明の範囲を制限するものと考えてはならない。
【００２８】
この発明の製品の薬理学的研究
この発明の化合物の活性を、ラットの肢にカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、イン・ビボで評価した。
【００２９】
実験の日に体重１８０〜２４０ｇの雄のSprague Dawley (Charles River)ラットを、動物室条件下に５〜８日間閉じ込めて、実験前及び実験中、１８時間にわたってグリッド上で絶食させた。これらのグループは、少なくとも６匹の動物により構成されている。これらの製品を、カラゲーニンの注射の２時間３０分後に、腹腔内(ｉ.ｐ.２ｍｌ／ｋｇ)又は静脈内経路(ｉ.ｖ.１ｍｌ／ｋｇ)により投与した。２％のカラゲーニンを、ラットの右後肢の足底経路により注射した。痛みの閾値を、無痛覚計を用いて加えられる機械的刺激によりラットが肢を引っ込めるのを測定すること(Randall-Selitto試験)により評価した。これらの測定を、カラゲーニンの注射(ｔ＝−２時間３０分)の直前に行ない、その後、試験すべき製品の注射(ｔ＝０で実施)の後、３０分、２時間３０分及び４時間の時点で行なった。これらの製品の効力を、それらの、カラゲーニン痛覚過敏症を有意に低減させる能力により評価する。この効力は、分散分析試験(１経路)及び／又はDunnett試験(２経路)により統計的に決定される。
【００３０】
以後、実施例においては、「化合物１」は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン(へテロ三量体Ｇタンパク質により媒介されるシグナルのインヒビター)を指す。
【実施例】
【００３１】
実施例１：化合物１の、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１の種々の投与量を用いて得られた結果を、図１に示した。
【００３２】
化合物１の鎮痛活性が、このカラゲーニン誘導された痛覚過敏症試験において示されている。１ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｖ.)の投与量から始めて、ラットの肢に加えられた機械的刺激に従う疼痛閾値は、有意に減少している。
【００３３】
実施例２：モルヒネの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、モルヒネの種々の投与量を用いて得られた結果を、図２に示した。
【００３４】
モルヒネの鎮痛活性が、このカラゲーニン誘導された痛覚過敏症試験において示されている。１ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｐ.)の投与量から始めて、ラットの肢に加えられた機械的刺激に従う疼痛閾値は、有意に減少している。
【００３５】
実施例３：化合物１及びモルヒネの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１とモルヒネの種々の組合せを用いて得られた結果を、図３及び４に示した。
【００３６】
化合物１＋モルヒネの組合せの鎮痛活性が、前と同じモデルにおいて示されている。この組合せの鎮痛効果は、これらの化合物をそれぞれ単独で用いた場合の効果より一層強力で且つ一層持続性である(換言すれば、協同効果が認められる)。かかる組合せのコンテキストにおいて、０．０１５ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｐ.)のモルヒネの投与量が、この場合には、有効であることが見出される。
【００３７】
それ故、実施例１及び２の結果と比べて、化合物１及びモルヒネの投与が、組合わせた場合には、協同的鎮痛効果を有するということが注意される(図４)。事実、化合物１の利用は、同等の効果を得るために必要なモルヒネの投与量を少なくとも３０〜５０倍減らすことを可能にする。
【００３８】
実施例４：化合物１及びフェンタニルの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１とフェンタニルの種々の組合せを用いて得られた結果を、図５に示した。
【００３９】
フェンタニルを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が注意される。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２５０〜３００ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、６００ｇ／ｍｍ2である。
【００４０】
実施例５：化合物１及びリドカインの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びリドカインの種々の組合せにより得られた結果を、図６に示した。
【００４１】
リドカインを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２８０〜３２０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、４３０ｇ／ｍｍ2である。
【００４２】
実施例６：化合物１及びナトリウムチャンネルインヒビター(ＩＣＳ化合物)の組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びナトリウムチャンネルインヒビターの種々の組合せにより得られた結果を、図７に示した。
【００４３】
用いたナトリウムチャンネルインヒビターは、ブチル２−[４−(１．１’−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]エチルカルバメート(ＩＣＳ化合物と呼ばれる)である。
【００４４】
ブチル２−[４−(１．１’−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]エチルカルバメートを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２５０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、４５０ｇ／ｍｍ2である。
【００４５】
実施例７：化合物１及びイブプロフェンの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びイブプロフェンの種々の組合せにより得られた結果を、図８に示した。
【００４６】
イブプロフェンを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２６０〜３２０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、５００ｇ／ｍｍ2である。
【００４７】
実施例８：化合物１及びケタミンの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びケタミンの種々の組合せにより得られた結果を、図９に示した。
【００４８】
ケタミンを化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２６０〜２９０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、４８０ｇ／ｍｍ2である。
【００４９】
実施例９：化合物１及びカンナビノイドレセプターアゴニスト(ＣＰ５５９４０)の組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びカンナビノイドレセプターアゴニストの種々の組合せにより得られた結果を、図１０に示した。
【００５０】
ＣＰ５５９４０を化合物(１)と組合わせた場合には、協同効果が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照又は化合物(１)単独の場合に約２６０ｇ／ｍｍ2であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、７３０ｇ／ｍｍ2である。
【００５１】
実施例１０：化合物１及びオピエートレセプターのリガンドの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果：
上記のラットの肢におけるカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、化合物１及びオピエートレセプターのリガンドの種々の組合せにより得られた結果を、図１１に示した。
【００５２】
用いたオピエートレセプターのリガンドは、ナロキソンである。
【００５３】
ナロキソンを化合物(１)と組合わせた場合には、ポテンシャル化が認められる。事実、０．５時間の時点において、この組合せは、増大する圧力を加えたときにラットがその炎症を生じた肢において許容する疼痛閾値を増大させる。対照については２２０ｇ／ｍｍ2であり、化合物(１)単独の場合には４３０ｇ／ｍｍ2(３ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.)であった疼痛閾値は、組合わせた場合の効果においては、５００ｇ／ｍｍ2である。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、化合物(１)の、静脈経路による注射後の効果を示している図である。
【図２】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、モルヒネの、腹腔内経路による注射後の効果を示している図である。
【図３】静脈経路による化合物(１)と腹腔内経路によるモルヒネとの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける効果を示している図である。
【図４】静脈経路による化合物(１)と腹腔内経路によるモルヒネとの組合せの、カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける効果を示している図である。
【図５】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるフェンタニルの、単独の及び、静脈経路による化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図６】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるリドカイン単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図７】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるナトリウムチャンネルインヒビター(ＩＣＳ化合物)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図８】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるイブプロフェンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図９】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるケタミンの、単独の、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図１０】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるカンナビノイドレセプター(ＣＰ５５９４０)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【図１１】カラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおける、腹腔内経路によるオピエートレセプターのリガンド単独(ナロキソン)の効果、及び静脈経路により注射された化合物(１)との組合せによる効果を示している図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩例えばモルヒネ若しくはモルヒネ誘導体、ナトリウムチャンネルインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、グルタメート作動性系インヒビター、三環系抗鬱薬及びＧＡＢＡ作動性誘導体から選択する鎮痛剤と組み合わせて含む、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品。
【請求項２】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、モルヒネ又はその類似体若しくは誘導体の一種と組み合わせた、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩を、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、フェンタニル、アフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ペチジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン及び被覆された硫酸モルヒネ、並びにモルヒネ誘導体を含む群から選択する、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、ナロキソン又はナルトレキソンと組み合わせた、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための、請求項１に記載の製品。
【請求項５】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種のモルヒネとの組合せ物よりなる、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための、請求項２に記載の製品。
【請求項６】
同時の用途を意図した、請求項１〜５の一つに記載の製品。
【請求項７】
別々の用途を意図した、請求項１〜５の一つに記載の製品。
【請求項８】
経時的な用途を意図した、請求項１〜５の一つに記載の製品。
【請求項９】
治療すべき疼痛を、癌と関連する疼痛、癌以外の慢性疾患と関連した疼痛、神経障害性疼痛、神経根障害、糖尿病性神経障害と関連した疼痛又はＡＩＤＳと関連した若しくはＡＩＤＳ後に生じる疼痛と関連する疼痛、又は抗癌剤と関連した疼痛、炎症性疼痛、疼痛性肥胖症、火傷と関連した疼痛、片頭痛、手術前後の疼痛、慢性炎症の疼痛、座骨神経痛、ヘルペス後神経痛、結合組織炎、疼痛性神経ジストロフィー又は複合局所疼痛症候群及び脳血管偶発症候、視床障害若しくは多発性硬化症後の中枢痛症候群又は外傷、切断などの肉体的疼痛、又は中毒と関連した疼痛の型から選択する、請求項１〜８の一つに記載の製品。
【請求項１０】
治療することを意図した疼痛が、癌と関連している、請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
治療することを意図した疼痛が、癌以外の慢性疾患と関連している、請求項９に記載の製品。
【請求項１】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩例えばモルヒネ若しくはモルヒネ誘導体、ナトリウムチャンネルインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、グルタメート作動性系インヒビター、三環系抗鬱薬及びＧＡＢＡ作動性誘導体から選択する鎮痛剤と組み合わせて含む、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための製品。
【請求項２】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、モルヒネ又はその類似体若しくは誘導体の一種と組み合わせた、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
オピエートレセプターのリガンド又はそれらの塩を、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、フェンタニル、アフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ペチジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン及び被覆された硫酸モルヒネ、並びにモルヒネ誘導体を含む群から選択する、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、ナロキソン又はナルトレキソンと組み合わせた、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための、請求項１に記載の製品。
【請求項５】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種のモルヒネとの組合せ物よりなる、疼痛の治療又は予防のための、同時の、別々の又は経時的な治療用途のための、請求項２に記載の製品。
【請求項６】
同時の用途を意図した、請求項１〜５の一つに記載の製品。
【請求項７】
別々の用途を意図した、請求項１〜５の一つに記載の製品。
【請求項８】
経時的な用途を意図した、請求項１〜５の一つに記載の製品。
【請求項９】
治療すべき疼痛を、癌と関連する疼痛、癌以外の慢性疾患と関連した疼痛、神経障害性疼痛、神経根障害、糖尿病性神経障害と関連した疼痛又はＡＩＤＳと関連した若しくはＡＩＤＳ後に生じる疼痛と関連する疼痛、又は抗癌剤と関連した疼痛、炎症性疼痛、疼痛性肥胖症、火傷と関連した疼痛、片頭痛、手術前後の疼痛、慢性炎症の疼痛、座骨神経痛、ヘルペス後神経痛、結合組織炎、疼痛性神経ジストロフィー又は複合局所疼痛症候群及び脳血管偶発症候、視床障害若しくは多発性硬化症後の中枢痛症候群又は外傷、切断などの肉体的疼痛、又は中毒と関連した疼痛の型から選択する、請求項１〜８の一つに記載の製品。
【請求項１０】
治療することを意図した疼痛が、癌と関連している、請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
治療することを意図した疼痛が、癌以外の慢性疾患と関連している、請求項９に記載の製品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００８−５２４１７６（Ｐ２００８−５２４１７６Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６１２２（Ｐ２００７−５４６１２２）
【出願日】平成１７年１２月１６日（２００５．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３１６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６７３１２
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０５４７４７１７）ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） (41)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１６日（２００５．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３１６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６７３１２
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０５４７４７１７）ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） (41)
【Ｆターム（参考）】
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