スフィンゴシン−１−リン酸受容体変調因子および不斉合成方法
スフィンゴシン−１−リン酸受容体を選択的に変調する化合物であって、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ１を変調する化合物を含む化合物が提供される。そのような化合物の不斉合成方法が提供される。スフィンゴシン−１−リン酸受容体の変調が医学的に必要とされている、疾病、体調の不調、および疾患の治療または予防に関して、本発明の化合物を含む本発明の組成物の使用、治療または予防方法および調製方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物：
【化１】
式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ1であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ−Ｒまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉ−Ｓまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、該化合物の投薬から５または１４日後にラットにおいて測定して少なくとも５の治療指数を有し、ここで、該治療指数が、そのような５または１４日の経過時の肺／末端体重比における１０％以下の増加を達成する用量の比率であり、該用量が５０％のリンパ球減少を達成することを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
前記治療指数が少なくとも１０であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記治療指数が少なくとも２０であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数よりも大きいことを特徴とする請求項５から７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％であることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＣｌであることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣＦ3であることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−ＯＨであることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ1であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ1-3アルキルであることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ'がＨであることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ'が−ＣＯＲ1であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ'が−ＳＯ2−Ｒ1であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ"がＨであることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ3であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ"が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが２であることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ3が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）であることを特徴とする請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｏ−Ｒ1であることを特徴とする請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）であることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、化合物１〜５５：
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
化合物８、１３、２９、３３、３７、および４９：
【化３】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１から３３いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる薬剤組成物。
【請求項３５】
請求項１から３３いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる薬剤の組合せ。
【請求項３６】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされることを特徴とする請求項３５載の薬剤の組合せ。
【請求項３７】
薬品の調製のための請求項１から３３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３８】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記受容体サブタイプ１を効果的な量の請求項１から３３いずれか１項記載の化合物もしくは請求項３４または３５記載の組成物と接触させる工程を有してなる方法。
【請求項３９】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内に入れられることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の請求項１から３３いずれか１項記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り該患者に投与する工程を有してなる方法。
【請求項４２】
Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的活性化または受容体活性化が医学的に必要とされていることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法において、
（ｉ）テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましい前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供する工程、および
（ｉｉ）そのような化合物をキラル試薬と反応させて、オキソ基に先に結合した前記テトラヒドロナフタレン部分の炭素に不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項４５】
前記キラル試薬がＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］であることを特徴とする請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
工程（ｉ）において提供されるテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【化４】
を形成し、ここで、Ｚが−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項４４または４５記載の方法。
【請求項４７】
Ｚが−ＣＮであることを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓをジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理することによって、前記オキソ基に先に結合していた前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の前記不斉炭素のキラル配置を反転させて、式ＶＩＩ−ＳまたはＶＩＩ−Ｒ：
【化５】
のアジドテトラヒドロナフタレンを形成する工程であって、前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環のアジド置換基が、前記ヒドロキシ置換基を置換し、前記アジド置換基に結合した前記不斉炭素が、先にヒドロキシ置換基に結合していた不斉炭素の反転キラル配置を有するものである工程を含むことを特徴とする請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
Ｚが−ＣＮであり、前記方法がさらに、（ａ）ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体を保護剤と反応させ、次いで、ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体の結果として生じた保護形態をヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、Ｚが結合していたフェニル炭素でヒドロキシアミジンを形成する工程であって、そのような反応の結果生じた化合物が式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化６】
を有するものである工程；および
（ｂ）式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓの中間体を置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化７】
の化合物を形成する工程であって、Ｘが、ＯＨ、Ｎ3、ＮＨ−ＰＧ、ＮＨ2またはＮＲ'Ｒ"であり；ＰＧは保護基であり；Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって差し支えなく、そのような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり；Ｒaは低級アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は請求項１に定義されたようなものである工程によって、前記テトラヒドロナフタレン部分に置換１，２，４−オキサジアゾールを形成する工程を含むことを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓが以下の構造：
【化８】
を有することを特徴とする請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物であることを特徴とする請求項４９または５０記載の方法。
【請求項５２】
工程（ｉ）において提供される化合物が
【化９】
であることを特徴とする請求項４４から５１いずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９０％豊富であることを特徴とする請求項４４から５２いずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
前記結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９５％豊富であることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９８％豊富であることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９９％豊富であることを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
【化１０】
からなる群より選択される化合物。
【請求項５８】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法において、請求項５７記載の化合物を提供する工程を有してなる方法。
【請求項５９】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物が、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化１１】
の化合物であり、Ｘが請求項１に定義されたようなものであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの前記化合物が請求項１から３３いずれか１項記載の化合物であることを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物：
【化１】
式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ1であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ−Ｒまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉ−Ｓまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、該化合物の投薬から５または１４日後にラットにおいて測定して少なくとも５の治療指数を有し、ここで、該治療指数が、そのような５または１４日の経過時の肺／末端体重比における１０％以下の増加を達成する用量の比率であり、該用量が５０％のリンパ球減少を達成することを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
前記治療指数が少なくとも１０であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記治療指数が少なくとも２０であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数よりも大きいことを特徴とする請求項５から７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％であることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＣｌであることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣＦ3であることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−ＯＨであることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ1であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ1-3アルキルであることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ'がＨであることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ'が−ＣＯＲ1であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ'が−ＳＯ2−Ｒ1であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ"がＨであることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ3であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ"が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが２であることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ3が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）であることを特徴とする請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｏ−Ｒ1であることを特徴とする請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）であることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、化合物１〜５５：
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
化合物８、１３、２９、３３、３７、および４９：
【化３】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１から３３いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる薬剤組成物。
【請求項３５】
請求項１から３３いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる薬剤の組合せ。
【請求項３６】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされることを特徴とする請求項３５載の薬剤の組合せ。
【請求項３７】
薬品の調製のための請求項１から３３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３８】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記受容体サブタイプ１を効果的な量の請求項１から３３いずれか１項記載の化合物もしくは請求項３４または３５記載の組成物と接触させる工程を有してなる方法。
【請求項３９】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内に入れられることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の請求項１から３３いずれか１項記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り該患者に投与する工程を有してなる方法。
【請求項４２】
Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的活性化または受容体活性化が医学的に必要とされていることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法において、
（ｉ）テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましい前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供する工程、および
（ｉｉ）そのような化合物をキラル試薬と反応させて、オキソ基に先に結合した前記テトラヒドロナフタレン部分の炭素に不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項４５】
前記キラル試薬がＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］であることを特徴とする請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
工程（ｉ）において提供されるテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【化４】
を形成し、ここで、Ｚが−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項４４または４５記載の方法。
【請求項４７】
Ｚが−ＣＮであることを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓをジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理することによって、前記オキソ基に先に結合していた前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の前記不斉炭素のキラル配置を反転させて、式ＶＩＩ−ＳまたはＶＩＩ−Ｒ：
【化５】
のアジドテトラヒドロナフタレンを形成する工程であって、前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環のアジド置換基が、前記ヒドロキシ置換基を置換し、前記アジド置換基に結合した前記不斉炭素が、先にヒドロキシ置換基に結合していた不斉炭素の反転キラル配置を有するものである工程を含むことを特徴とする請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
Ｚが−ＣＮであり、前記方法がさらに、（ａ）ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体を保護剤と反応させ、次いで、ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体の結果として生じた保護形態をヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、Ｚが結合していたフェニル炭素でヒドロキシアミジンを形成する工程であって、そのような反応の結果生じた化合物が式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化６】
を有するものである工程；および
（ｂ）式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓの中間体を置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化７】
の化合物を形成する工程であって、Ｘが、ＯＨ、Ｎ3、ＮＨ−ＰＧ、ＮＨ2またはＮＲ'Ｒ"であり；ＰＧは保護基であり；Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって差し支えなく、そのような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり；Ｒaは低級アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は請求項１に定義されたようなものである工程によって、前記テトラヒドロナフタレン部分に置換１，２，４−オキサジアゾールを形成する工程を含むことを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓが以下の構造：
【化８】
を有することを特徴とする請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物であることを特徴とする請求項４９または５０記載の方法。
【請求項５２】
工程（ｉ）において提供される化合物が
【化９】
であることを特徴とする請求項４４から５１いずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９０％豊富であることを特徴とする請求項４４から５２いずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
前記結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９５％豊富であることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９８％豊富であることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９９％豊富であることを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
【化１０】
からなる群より選択される化合物。
【請求項５８】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法において、請求項５７記載の化合物を提供する工程を有してなる方法。
【請求項５９】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物が、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化１１】
の化合物であり、Ｘが請求項１に定義されたようなものであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの前記化合物が請求項１から３３いずれか１項記載の化合物であることを特徴とする請求項５９記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１０８８３（Ｐ２０１３−５１０８８３Ａ）
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９０６３（Ｐ２０１２−５３９０６３）
【出願日】平成２２年１１月１５日（２０１０．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６７５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０３８９
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５１２１２４９４６）レセプトス インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＣＥＰＴＯＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１５日（２０１０．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６７５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０３８９
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５１２１２４９４６）レセプトス インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＣＥＰＴＯＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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