セントジョーンズワートならびにジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体を含有する、うつ病の治療および予防のための天然製剤
【課題】本発明にかかるは、うつ病の予防および治療に極めて有用である天然製剤を提供する。
【解決手段】セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）（セイヨウオトギリソウ）という植物、その活性成分の抽出物と、ジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体との組合せを活性成分として、うつ病を治療および予防するのに有用な医薬組成物を提供する。
【解決手段】セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）（セイヨウオトギリソウ）という植物、その活性成分の抽出物と、ジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体との組合せを活性成分として、うつ病を治療および予防するのに有用な医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セントジョーンズワート（Hypericum perforatum L.）（セイヨウオトギリソウ）という植物と葉酸の誘導体との組合せを含有する新規組成物に関する。この天然製剤は、成分化合物単独よりも優れた効果でうつ病を治療および予防するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、ますます一般的になりつつある精神障害であり、特に先進国では大部分の国民に影響を及ぼしている。抑うつ性障害の病因および正確な機序は完全には解明されていないが、ある種の神経伝達物質、特に中枢神経系におけるセロトニン（５−ＨＴ）およびその代謝物、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の減少に伴って生じると考えられている。高レベルのホモシステインおよび葉酸塩とビタミンＢ１２の欠乏もまた、うつ病の病因と関連付けられている。
【０００３】
現在の標準的な薬理学的抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環式および他の複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬などのいくつかの主要グループに分類することができる。これらはすべて、望ましくない精神興奮から高血圧および心臓毒性までの広範囲な副作用を引き起こす。
【０００４】
この領域においていくらかの進歩もあり、副作用の少ない新しい抗うつ薬が手に入るようになったにもかかわらず、この方面の研究はうつ病を治療する安全かつ効率的方法を与えていない。
【０００５】
したがって、うつ病の予防および治療に有用な天然代謝物に基づく革新的製剤の必要性がある。
【０００６】
今回、天然化合物であるセントジョーンズワートまたはその抽出物もしくは活性成分と葉酸誘導体との組合せが、軽度から中等度の状態のうつ病を予防および治療するための独特で安全な多面的方法を構成することが分かった。
【０００７】
セントジョーンズワートは、多年生顕花植物であり、その抗炎症、鎮痛および鎮静特性により、特に創傷治癒および呼吸器感染症の治療のために何千年もの間民間薬として伝統的に用いられてきた（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｌ．、Ａｌｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．、３巻（１号）、１８〜２６ページ、１９９８年を参照のこと）。
【０００８】
最近、これは軽度から中等度のうつ病および季節的情動障害の治療に有効な薬剤として注目されている。他の適応症には、精神休止期（ｐｓｙｃｈｏｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ）機能障害、不安症、神経性情動不安および類似の障害が含まれる。約３０の臨床試験は、普及している合成抗うつ剤（アミトリプチリン、イミプラミン、マプロチリンなど）と比較し、副作用のないセントジョーンズワート（ＳＪＷ）の有効性を確認した（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｓ．、Ａｌｔｅｒｎ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、６月、１６３〜１６８ページ、１９９８年を参照のこと）。これは、注意力、集中力または反応性をそこなうことにつながらない。文献に述べられている唯一の副作用は、セントジョーンズワート抽出物を長期に使用した後の可逆的な紫外線に対する光感受性の増加である（Ｇｏｌｓｃｈ，Ｓ．ら、Ｈａｕｔａｒｚｔ、４８巻（４号）、２４９〜２５２ページ、１９９７年を参照のこと）。セントジョーンズワートに関連する否定的な薬物相互作用は報告されていない。
【０００９】
ＳＪＷの作用機序は、完全には説明されていない。その抽出物には、今日までに同定された、アメントフラボン、ビアピゲニン（ｂｉａｐｉｇｅｎｉｎ）、ハイパーフォリン、ハイペリシン、ハイペロシド、シュードハイペリシン、ケルセチンおよびルチンといった８種の二次代謝物が存在すると考えられる（Ｂｕｔｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、６４巻（５号）、４３１〜４３７ページ、１９９８年を参照のこと）。
【００１０】
ＳＪＷの活性化合物の一つであるハイペリシンは、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｗ．Ｅ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．、７巻（補遺１）、６３〜６４ページ、１９９４年；Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｗ．Ｅ．Ｇ．、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅｒ Ｂｅｒｉｃｈｔ、Ｌｉｃｈｔｗｅｒ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９９５年を参照のこと）およびモノアミンオキシダーゼ（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｏ．ら、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、５０巻、２７２〜２７４ページ、１９８４年を参照のこと）の強力な阻害薬であるという指摘がある。モノアミンオキシダーゼは、神経伝達物質のセロトニンおよびノルアドレナリンの分解に関与している（Ｐｅｒｏｖｉｃ，Ｓ．ら、Ａｒｚｎ．Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、４５巻、１１４５〜１１４８ページ、１９９５年を参照のこと）。
【００１１】
別の作用には、セロトニン受容体の調節または／および中枢ドーパミン作動性ニューロンに対するオトギリソウ属抽出物の一般的影響が含まれる（Ｂｕｔｔｅｒｗｅｃｋ，Ｖ．ら、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、６４巻（４号）、２９１〜２９４ページ、１９９８年を参照のこと）。
【００１２】
他の報告は、純粋なハイペリシンがＭＡＯに対する阻害作用を示さない（Ｂｌａｄｔ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．、７巻（補遺１）、５７〜５９ページ、１９９４年を参照のこと）ことから、ＳＪＷの抗うつ作用はＭＡＯ阻害では説明できないと示唆している。最近の一連の刊行物では、ＳＪＷ（およびＨｙｐｅｒｉｃｉ Ｏｌｅｕｍ）の主要な親油性窒素非含有構成要素であるハイパーフォリンも、ｉｎ ｖｉｔｒｏでセロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、ＧＡＢＡ、およびＬ−グルタミン酸の取り込みの強力な阻害薬であることが明らかにされた（Ｃｈａｔｔａｒｊｅｅ，Ｓ．Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、６３巻（６号）、４９９〜５１０ページ、１９９８年を参照のこと）。
【００１３】
ＳＪＷ抽出物の知られている薬理学的特性の大部分はまた、純粋なハイパーフォリンでも証明することができる。したがって、ハイパーフォリンがこの植物の主要な活性因子ではないかと考えられている（Ｌａａｋｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３１巻（補遺１）、５４〜５９ページ、１９９８年を参照のこと）。大部分の研究者は、低いモノアミノオキシダーゼ阻害ならびにノルアドレナリンおよびセロトニン再取り込み妨害の組合せがＳＪＷの作用機序に違いないと思われることに同意している（Ｎｏｒｄｆｏｒｓ，Ｍ．ら、Ｌａｋａｒｔｉｄｎｉｎｇｅｎ、９４巻（２５号）、２３６５〜２３６７ページ、１９９７年を参照のこと）。
【００１４】
葉酸塩の代謝とうつ病の間の密接な関係は良く立証されている（Ａｌｐｅｒｔ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５５巻（５号）、１４５〜１４９ページ、１９９７年を参照のこと）。抑うつ性症状は、葉酸塩欠乏症の最も一般的な指標であることが知られている。うつ病患者は一貫して、対照被験者よりも低い血清葉酸塩濃度を有していることが分かった（Ｆａｖａ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５４巻、４２６〜４２８ページ、１９９７年を参照のこと）。最近、低い葉酸塩レベルは、選択的セロトニン取り込み阻害薬に対する不十分な反応と関連付けられた。
【００１５】
葉酸誘導体が神経精神状態に影響を及ぼす生化学的機序には、中枢神経系の成分（ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、生体膜）とのメチル転移反応が明らかに含まれている。葉酸塩（活性代謝物である５−メチルテトラヒドロ葉酸、５−ＭＴＨＦ、または５−ＭＴＨＦに還元された後の５−ホルミルテトラヒドロ葉酸の形）のメチル基は、ホモシステインに転移してメチオニンを生成する。メチオニンの新規合成にはビタミンＢ１２が必要であるが、それはビタミンＢ１２依存性メチオニン合成酵素によって触媒される反応を含むからである。次いで、メチオニンは、ＣＮＳにおいて３５を超えるメチル転移反応の重要な中間体であるＳ−アデノシルメチオニンを生成する反応に関与する（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ，Ｔ．ら、Ｄｒｕｇｓ、４８巻、１３７〜１５２ページ、１９９４年を参照のこと）。うつ病に対する葉酸塩レベルの影響に関連する反応には、神経伝達物質であるドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンの生合成で決定的な役割を果たすフェニルアラニンおよびトリプトファンの水酸化の補因子であるテトラヒドロビオプテリンの合成がある。
【００１６】
提案された組成物の精神神経学的状態に対する極めて有益な影響は、５−メチル−テトラヒドロ葉酸投与により脳における高濃度のホモシステインが減少するためと考えられる。高濃度のホモシステインは、神経学的および脳血管疾患を含む広範囲な疾患にとっての主要な危険因子として認識されてきた。特に、血漿ホモシステイン濃度の増加は、うつ病、精神薄弱および重度の精神運動遅滞と関連付けられてきた。
【００１７】
高ホモシステイン血症の主要な原因には、葉酸の代謝における重要な酵素であるメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＭＴＨＦＲ）またはシスタチオニン竅|シンターゼ（ＣＳ）の遺伝子欠損がある。メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠乏症は比較的ありふれた障害で、一般市民の約１５％は異常なＭＴＨＦＲ遺伝子型を有している。葉酸および葉酸代謝の補因子（例えば、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２）により高ホモシステイン血症の治療が成功することは、多くの研究で立証されている（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ，Ｔ．、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻（１２号）、３８２〜３９０ページ、１９９６年を参照のこと）。
【００１８】
葉酸経路における活性代謝物は５−メチルテトラヒドロ葉酸であり、これを経口投与すると葉酸に比べてより有効と思われる。患者に投与された葉酸は、ＭＴＨＦＲ触媒反応を含むいくつかの反応を受けて５−メチルテトラヒドロ葉酸を生成しなければならない。これらのステップはすべて、５−メチルテトラヒドロ葉酸の直接導入で回避することができる。最も重要なことは、５−メチルテトラヒドロ葉酸が血液脳関門を通過することができる唯一の代謝物ということである。しかしながら、他の葉酸誘導体も５−メチルテトラヒドロ葉酸に変換することが可能であるため、例えば、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、５−メテニルテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸および葉酸自体を使用することが可能である。
【００１９】
意外なことに、伝統的な弱い抗うつ薬であり、神経伝達物質の作用を調節することにより精神休止期状態を改善するセントジョーンズワート、および脳内のホモシステイン濃度を減少することによって精神状態を改善する５−メチルテトラヒドロ葉酸を併用すると、有益な効果を増大させることが分かった。それらの相乗効果の結果、うつ病の諸症状が取り除かれ、中枢神経系の代謝状態も改善される。このことは、うつ病発作の強度および頻度の減少につながる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ａｌｐｅｒｔ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５５巻（５号）、１４５〜１４９ページ、１９９７年
【非特許文献２】Ｆａｖａ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５４巻、４２６〜４２８ページ、１９９７年
【非特許文献３】Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ，Ｔ．、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻（１２号）、３８２〜３９０ページ、１９９６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、本発明の目的は、セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）（セイヨウオトギリソウ）またはその抽出物もしくは活性成分を葉酸誘導体またはその適当な塩と組み合わせて含む経口適用可能な天然製剤の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明は、セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）（セイヨウオトギリソウ）またはその抽出物もしくは活性成分を葉酸誘導体またはその適当な塩と組み合わせて含む経口適用可能な天然製剤である。
【発明の効果】
【００２３】
これらの天然製剤は、うつ病の予防および治療に極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
セントジョーンズワートは、植物全体、その水抽出物、エタノールまたは他のいずれの抽出物としても使用することができる。１つまたは複数の植物成分だけを使用することも可能である。さまざまな濃度で市販されているハイペリシン（例えば、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート、Ｆａ．Ｌｉｃｈｔｗｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ）が特に好ましい。
【００２５】
第二の成分として、５−メチルテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸および５−メテニルテトラヒドロ葉酸またはそれらの適当な塩からなる群から選択される葉酸誘導体を使用する。５−メチルテトラヒドロ葉酸または５−ホルミルテトラヒドロ葉酸が特に好ましい 葉酸誘導体はまた、それらの塩の形であってもよい。それらのナトリウムまたはカルシウム塩などの適当な塩が好ましい。
【００２６】
５−ホルミルテトラヒドロ葉酸を適用する場合には、追加の成分はビタミンＢ１２および無水ベタインとする。ベタインは、ビタミンＢ１２によってホモシステインに移されるメチル基の供与体である。
【００２７】
有用な組成物は、１回分に葉酸誘導体４００から５０００ｍｃｇを含有し、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸の場合には、ベタイン５０ｍｇから１０００ｍｇおよびビタミンＢ１２ ０．５から１０ｍｃｇを含有する。セントジョーンズワートの投与量は、特定の場合に対し広範囲に調整することができる。０．３％ハイペリシンの市販抽出物を１００ｍｇから１０００ｍｇの量で適用することが好ましい。
【００２８】
本発明による製剤は、錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤またはシロップ剤の形で調製することができる。
【００２９】
本発明の組成物は、補助食品として有用であることが好ましいが、薬剤治療で投与することもできる。
【００３０】
本発明は、
ａ）神経学的および精神病理学的障害の予防方法、
ｂ）神経学的および精神病理学的障害の薬理学的治療を支持する方法、
ｃ）うつ病発作の強度および頻度の減少をもたらす方法、
ｄ）うつ病の予防および治療のためのいかなる副作用もない天然物研究を、
前述の製剤および／またはこの組成物の関連変形例および示唆される前記変形例の経口投与により利用可能とする。
【００３１】
したがって、本発明は、うつ病の予防および治療に有用な天然成分に基づく革新的製剤を提供する。天然化合物であるセントジョーンズワート、その抽出物または活性成分とジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体、それらの誘導体または対応する塩との組合せが、いかなる副作用もない軽度から中等度の状態のうつ病の予防および治療への独特で安全なアプローチを構成する。
【００３２】
上記および下記に引用するすべての出願、特許および刊行物の全開示を、参照により本明細書に組み込む。
【００３３】
上記の説明から当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認し、その精神および範囲を逸脱することなく本発明のさまざまな改変および部分的変更を実施し、さまざまな使用法および状態に適応させることができる。
【実施例】
【００３４】
実施例１
本発明の低用量製剤は、以下の成分を混ぜることによって得られる。
【００３５】
０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート（Ｆａ．Ｌｉｃｈｔｗｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ）３００ｍｇおよび５−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩４００ｍｃｇをゲルキャップに製剤化。
【００３６】
実施例２
高用量製剤は、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート６００ｍｇおよび５−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩８００ｍｃｇを混ぜ、ゲルキャップに製剤化することによって得られる。
【００３７】
実施例３
本発明による製剤は、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート３００ｍｇ、５−ホルミテトラヒドロ葉酸カルシウム塩４００ｍｃｇ、無水ベタイン３００ｍｇおよびビタミンＢ１２（シアノコバラミン）３ｍｃｇを混ぜ、ゲルキャップに製剤化することによって得られる。
【００３８】
実施例４
高用量製剤は、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート６００ｍｇ、５−ホルミテトラヒドロ葉酸カルシウム塩８００ｍｃｇ、無水ベタイン６００ｍｇおよびビタミンＢ１２（シアノコバラミン）６ｍｃｇを混ぜ、ゲルキャップに製剤化することによって得られる。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明にかかる天然製剤は、うつ病の予防および治療に極めて有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セントジョーンズワート（Hypericum perforatum L.）（セイヨウオトギリソウ）という植物と葉酸の誘導体との組合せを含有する新規組成物に関する。この天然製剤は、成分化合物単独よりも優れた効果でうつ病を治療および予防するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、ますます一般的になりつつある精神障害であり、特に先進国では大部分の国民に影響を及ぼしている。抑うつ性障害の病因および正確な機序は完全には解明されていないが、ある種の神経伝達物質、特に中枢神経系におけるセロトニン（５−ＨＴ）およびその代謝物、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の減少に伴って生じると考えられている。高レベルのホモシステインおよび葉酸塩とビタミンＢ１２の欠乏もまた、うつ病の病因と関連付けられている。
【０００３】
現在の標準的な薬理学的抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環式および他の複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬などのいくつかの主要グループに分類することができる。これらはすべて、望ましくない精神興奮から高血圧および心臓毒性までの広範囲な副作用を引き起こす。
【０００４】
この領域においていくらかの進歩もあり、副作用の少ない新しい抗うつ薬が手に入るようになったにもかかわらず、この方面の研究はうつ病を治療する安全かつ効率的方法を与えていない。
【０００５】
したがって、うつ病の予防および治療に有用な天然代謝物に基づく革新的製剤の必要性がある。
【０００６】
今回、天然化合物であるセントジョーンズワートまたはその抽出物もしくは活性成分と葉酸誘導体との組合せが、軽度から中等度の状態のうつ病を予防および治療するための独特で安全な多面的方法を構成することが分かった。
【０００７】
セントジョーンズワートは、多年生顕花植物であり、その抗炎症、鎮痛および鎮静特性により、特に創傷治癒および呼吸器感染症の治療のために何千年もの間民間薬として伝統的に用いられてきた（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｌ．、Ａｌｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．、３巻（１号）、１８〜２６ページ、１９９８年を参照のこと）。
【０００８】
最近、これは軽度から中等度のうつ病および季節的情動障害の治療に有効な薬剤として注目されている。他の適応症には、精神休止期（ｐｓｙｃｈｏｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ）機能障害、不安症、神経性情動不安および類似の障害が含まれる。約３０の臨床試験は、普及している合成抗うつ剤（アミトリプチリン、イミプラミン、マプロチリンなど）と比較し、副作用のないセントジョーンズワート（ＳＪＷ）の有効性を確認した（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｓ．、Ａｌｔｅｒｎ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、６月、１６３〜１６８ページ、１９９８年を参照のこと）。これは、注意力、集中力または反応性をそこなうことにつながらない。文献に述べられている唯一の副作用は、セントジョーンズワート抽出物を長期に使用した後の可逆的な紫外線に対する光感受性の増加である（Ｇｏｌｓｃｈ，Ｓ．ら、Ｈａｕｔａｒｚｔ、４８巻（４号）、２４９〜２５２ページ、１９９７年を参照のこと）。セントジョーンズワートに関連する否定的な薬物相互作用は報告されていない。
【０００９】
ＳＪＷの作用機序は、完全には説明されていない。その抽出物には、今日までに同定された、アメントフラボン、ビアピゲニン（ｂｉａｐｉｇｅｎｉｎ）、ハイパーフォリン、ハイペリシン、ハイペロシド、シュードハイペリシン、ケルセチンおよびルチンといった８種の二次代謝物が存在すると考えられる（Ｂｕｔｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、６４巻（５号）、４３１〜４３７ページ、１９９８年を参照のこと）。
【００１０】
ＳＪＷの活性化合物の一つであるハイペリシンは、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｗ．Ｅ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．、７巻（補遺１）、６３〜６４ページ、１９９４年；Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｗ．Ｅ．Ｇ．、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅｒ Ｂｅｒｉｃｈｔ、Ｌｉｃｈｔｗｅｒ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９９５年を参照のこと）およびモノアミンオキシダーゼ（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｏ．ら、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、５０巻、２７２〜２７４ページ、１９８４年を参照のこと）の強力な阻害薬であるという指摘がある。モノアミンオキシダーゼは、神経伝達物質のセロトニンおよびノルアドレナリンの分解に関与している（Ｐｅｒｏｖｉｃ，Ｓ．ら、Ａｒｚｎ．Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、４５巻、１１４５〜１１４８ページ、１９９５年を参照のこと）。
【００１１】
別の作用には、セロトニン受容体の調節または／および中枢ドーパミン作動性ニューロンに対するオトギリソウ属抽出物の一般的影響が含まれる（Ｂｕｔｔｅｒｗｅｃｋ，Ｖ．ら、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、６４巻（４号）、２９１〜２９４ページ、１９９８年を参照のこと）。
【００１２】
他の報告は、純粋なハイペリシンがＭＡＯに対する阻害作用を示さない（Ｂｌａｄｔ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．、７巻（補遺１）、５７〜５９ページ、１９９４年を参照のこと）ことから、ＳＪＷの抗うつ作用はＭＡＯ阻害では説明できないと示唆している。最近の一連の刊行物では、ＳＪＷ（およびＨｙｐｅｒｉｃｉ Ｏｌｅｕｍ）の主要な親油性窒素非含有構成要素であるハイパーフォリンも、ｉｎ ｖｉｔｒｏでセロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、ＧＡＢＡ、およびＬ−グルタミン酸の取り込みの強力な阻害薬であることが明らかにされた（Ｃｈａｔｔａｒｊｅｅ，Ｓ．Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、６３巻（６号）、４９９〜５１０ページ、１９９８年を参照のこと）。
【００１３】
ＳＪＷ抽出物の知られている薬理学的特性の大部分はまた、純粋なハイパーフォリンでも証明することができる。したがって、ハイパーフォリンがこの植物の主要な活性因子ではないかと考えられている（Ｌａａｋｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３１巻（補遺１）、５４〜５９ページ、１９９８年を参照のこと）。大部分の研究者は、低いモノアミノオキシダーゼ阻害ならびにノルアドレナリンおよびセロトニン再取り込み妨害の組合せがＳＪＷの作用機序に違いないと思われることに同意している（Ｎｏｒｄｆｏｒｓ，Ｍ．ら、Ｌａｋａｒｔｉｄｎｉｎｇｅｎ、９４巻（２５号）、２３６５〜２３６７ページ、１９９７年を参照のこと）。
【００１４】
葉酸塩の代謝とうつ病の間の密接な関係は良く立証されている（Ａｌｐｅｒｔ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５５巻（５号）、１４５〜１４９ページ、１９９７年を参照のこと）。抑うつ性症状は、葉酸塩欠乏症の最も一般的な指標であることが知られている。うつ病患者は一貫して、対照被験者よりも低い血清葉酸塩濃度を有していることが分かった（Ｆａｖａ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５４巻、４２６〜４２８ページ、１９９７年を参照のこと）。最近、低い葉酸塩レベルは、選択的セロトニン取り込み阻害薬に対する不十分な反応と関連付けられた。
【００１５】
葉酸誘導体が神経精神状態に影響を及ぼす生化学的機序には、中枢神経系の成分（ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、生体膜）とのメチル転移反応が明らかに含まれている。葉酸塩（活性代謝物である５−メチルテトラヒドロ葉酸、５−ＭＴＨＦ、または５−ＭＴＨＦに還元された後の５−ホルミルテトラヒドロ葉酸の形）のメチル基は、ホモシステインに転移してメチオニンを生成する。メチオニンの新規合成にはビタミンＢ１２が必要であるが、それはビタミンＢ１２依存性メチオニン合成酵素によって触媒される反応を含むからである。次いで、メチオニンは、ＣＮＳにおいて３５を超えるメチル転移反応の重要な中間体であるＳ−アデノシルメチオニンを生成する反応に関与する（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ，Ｔ．ら、Ｄｒｕｇｓ、４８巻、１３７〜１５２ページ、１９９４年を参照のこと）。うつ病に対する葉酸塩レベルの影響に関連する反応には、神経伝達物質であるドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンの生合成で決定的な役割を果たすフェニルアラニンおよびトリプトファンの水酸化の補因子であるテトラヒドロビオプテリンの合成がある。
【００１６】
提案された組成物の精神神経学的状態に対する極めて有益な影響は、５−メチル−テトラヒドロ葉酸投与により脳における高濃度のホモシステインが減少するためと考えられる。高濃度のホモシステインは、神経学的および脳血管疾患を含む広範囲な疾患にとっての主要な危険因子として認識されてきた。特に、血漿ホモシステイン濃度の増加は、うつ病、精神薄弱および重度の精神運動遅滞と関連付けられてきた。
【００１７】
高ホモシステイン血症の主要な原因には、葉酸の代謝における重要な酵素であるメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＭＴＨＦＲ）またはシスタチオニン竅|シンターゼ（ＣＳ）の遺伝子欠損がある。メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠乏症は比較的ありふれた障害で、一般市民の約１５％は異常なＭＴＨＦＲ遺伝子型を有している。葉酸および葉酸代謝の補因子（例えば、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２）により高ホモシステイン血症の治療が成功することは、多くの研究で立証されている（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ，Ｔ．、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻（１２号）、３８２〜３９０ページ、１９９６年を参照のこと）。
【００１８】
葉酸経路における活性代謝物は５−メチルテトラヒドロ葉酸であり、これを経口投与すると葉酸に比べてより有効と思われる。患者に投与された葉酸は、ＭＴＨＦＲ触媒反応を含むいくつかの反応を受けて５−メチルテトラヒドロ葉酸を生成しなければならない。これらのステップはすべて、５−メチルテトラヒドロ葉酸の直接導入で回避することができる。最も重要なことは、５−メチルテトラヒドロ葉酸が血液脳関門を通過することができる唯一の代謝物ということである。しかしながら、他の葉酸誘導体も５−メチルテトラヒドロ葉酸に変換することが可能であるため、例えば、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、５−メテニルテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸および葉酸自体を使用することが可能である。
【００１９】
意外なことに、伝統的な弱い抗うつ薬であり、神経伝達物質の作用を調節することにより精神休止期状態を改善するセントジョーンズワート、および脳内のホモシステイン濃度を減少することによって精神状態を改善する５−メチルテトラヒドロ葉酸を併用すると、有益な効果を増大させることが分かった。それらの相乗効果の結果、うつ病の諸症状が取り除かれ、中枢神経系の代謝状態も改善される。このことは、うつ病発作の強度および頻度の減少につながる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ａｌｐｅｒｔ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５５巻（５号）、１４５〜１４９ページ、１９９７年
【非特許文献２】Ｆａｖａ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５４巻、４２６〜４２８ページ、１９９７年
【非特許文献３】Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ，Ｔ．、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻（１２号）、３８２〜３９０ページ、１９９６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、本発明の目的は、セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）（セイヨウオトギリソウ）またはその抽出物もしくは活性成分を葉酸誘導体またはその適当な塩と組み合わせて含む経口適用可能な天然製剤の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明は、セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）（セイヨウオトギリソウ）またはその抽出物もしくは活性成分を葉酸誘導体またはその適当な塩と組み合わせて含む経口適用可能な天然製剤である。
【発明の効果】
【００２３】
これらの天然製剤は、うつ病の予防および治療に極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
セントジョーンズワートは、植物全体、その水抽出物、エタノールまたは他のいずれの抽出物としても使用することができる。１つまたは複数の植物成分だけを使用することも可能である。さまざまな濃度で市販されているハイペリシン（例えば、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート、Ｆａ．Ｌｉｃｈｔｗｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ）が特に好ましい。
【００２５】
第二の成分として、５−メチルテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸および５−メテニルテトラヒドロ葉酸またはそれらの適当な塩からなる群から選択される葉酸誘導体を使用する。５−メチルテトラヒドロ葉酸または５−ホルミルテトラヒドロ葉酸が特に好ましい 葉酸誘導体はまた、それらの塩の形であってもよい。それらのナトリウムまたはカルシウム塩などの適当な塩が好ましい。
【００２６】
５−ホルミルテトラヒドロ葉酸を適用する場合には、追加の成分はビタミンＢ１２および無水ベタインとする。ベタインは、ビタミンＢ１２によってホモシステインに移されるメチル基の供与体である。
【００２７】
有用な組成物は、１回分に葉酸誘導体４００から５０００ｍｃｇを含有し、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸の場合には、ベタイン５０ｍｇから１０００ｍｇおよびビタミンＢ１２ ０．５から１０ｍｃｇを含有する。セントジョーンズワートの投与量は、特定の場合に対し広範囲に調整することができる。０．３％ハイペリシンの市販抽出物を１００ｍｇから１０００ｍｇの量で適用することが好ましい。
【００２８】
本発明による製剤は、錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤またはシロップ剤の形で調製することができる。
【００２９】
本発明の組成物は、補助食品として有用であることが好ましいが、薬剤治療で投与することもできる。
【００３０】
本発明は、
ａ）神経学的および精神病理学的障害の予防方法、
ｂ）神経学的および精神病理学的障害の薬理学的治療を支持する方法、
ｃ）うつ病発作の強度および頻度の減少をもたらす方法、
ｄ）うつ病の予防および治療のためのいかなる副作用もない天然物研究を、
前述の製剤および／またはこの組成物の関連変形例および示唆される前記変形例の経口投与により利用可能とする。
【００３１】
したがって、本発明は、うつ病の予防および治療に有用な天然成分に基づく革新的製剤を提供する。天然化合物であるセントジョーンズワート、その抽出物または活性成分とジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体、それらの誘導体または対応する塩との組合せが、いかなる副作用もない軽度から中等度の状態のうつ病の予防および治療への独特で安全なアプローチを構成する。
【００３２】
上記および下記に引用するすべての出願、特許および刊行物の全開示を、参照により本明細書に組み込む。
【００３３】
上記の説明から当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認し、その精神および範囲を逸脱することなく本発明のさまざまな改変および部分的変更を実施し、さまざまな使用法および状態に適応させることができる。
【実施例】
【００３４】
実施例１
本発明の低用量製剤は、以下の成分を混ぜることによって得られる。
【００３５】
０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート（Ｆａ．Ｌｉｃｈｔｗｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ）３００ｍｇおよび５−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩４００ｍｃｇをゲルキャップに製剤化。
【００３６】
実施例２
高用量製剤は、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート６００ｍｇおよび５−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩８００ｍｃｇを混ぜ、ゲルキャップに製剤化することによって得られる。
【００３７】
実施例３
本発明による製剤は、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート３００ｍｇ、５−ホルミテトラヒドロ葉酸カルシウム塩４００ｍｃｇ、無水ベタイン３００ｍｇおよびビタミンＢ１２（シアノコバラミン）３ｍｃｇを混ぜ、ゲルキャップに製剤化することによって得られる。
【００３８】
実施例４
高用量製剤は、０．３％ハイペリシン・セントジョーンズワート６００ｍｇ、５−ホルミテトラヒドロ葉酸カルシウム塩８００ｍｃｇ、無水ベタイン６００ｍｇおよびビタミンＢ１２（シアノコバラミン）６ｍｃｇを混ぜ、ゲルキャップに製剤化することによって得られる。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明にかかる天然製剤は、うつ病の予防および治療に極めて有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ）またはその抽出物もしくは活性成分を、ジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体またはその適当な塩と組み合わせて含む経口適用可能な天然製剤。
【請求項２】
ハイペリシン・セントジョーンズワートを水またはアルコール抽出物の形で含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
５−メチルテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸および５−メテニルテトラヒドロ葉酸またはそれらの適当な塩からなる群から選択される葉酸の誘導体を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
５−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはその塩を含み、ビタミンＢ１２および無水ベタインをさらに含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
ジヒドロまたはテトラヒドロ葉酸誘導体４００から５０００ｍｃｇを含む単位剤形である、請求項１から４に記載の製剤。
【請求項６】
５−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはその塩４００から５０００ｍｃｇ、無水ベタイン５０ｍｇから２０００ｍｇおよびビタミンＢ１２ ０．５から１０ｍｃｇを含む単位剤形である、請求項１から４に記載の製剤。
【請求項７】
請求項１に記載の製剤を補助食品として用いることを含む、請求項１に記載の製剤の使用方法。
【請求項８】
請求項１に記載の製剤を経口投与することを含む、神経学的および精神病理学的疾患の予防方法。
【請求項９】
請求項１に記載の製剤を経口投与することを含む、神経学的および精神病理学的疾患の薬理学的治療を支持する方法。
【請求項１】
セントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ）またはその抽出物もしくは活性成分を、ジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体またはその適当な塩と組み合わせて含む経口適用可能な天然製剤。
【請求項２】
ハイペリシン・セントジョーンズワートを水またはアルコール抽出物の形で含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
５−メチルテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸および５−メテニルテトラヒドロ葉酸またはそれらの適当な塩からなる群から選択される葉酸の誘導体を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
５−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはその塩を含み、ビタミンＢ１２および無水ベタインをさらに含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
ジヒドロまたはテトラヒドロ葉酸誘導体４００から５０００ｍｃｇを含む単位剤形である、請求項１から４に記載の製剤。
【請求項６】
５−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはその塩４００から５０００ｍｃｇ、無水ベタイン５０ｍｇから２０００ｍｇおよびビタミンＢ１２ ０．５から１０ｍｃｇを含む単位剤形である、請求項１から４に記載の製剤。
【請求項７】
請求項１に記載の製剤を補助食品として用いることを含む、請求項１に記載の製剤の使用方法。
【請求項８】
請求項１に記載の製剤を経口投与することを含む、神経学的および精神病理学的疾患の予防方法。
【請求項９】
請求項１に記載の製剤を経口投与することを含む、神経学的および精神病理学的疾患の薬理学的治療を支持する方法。
【公開番号】特開２０１１−１３２２５０（Ｐ２０１１−１３２２５０Ａ）
【公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２９０３２（Ｐ２０１１−２９０３２）
【出願日】平成２３年２月１４日（２０１１．２．１４）
【分割の表示】特願２０００−５７６８６３（Ｐ２０００−５７６８６３）の分割
【原出願日】平成１１年１０月８日（１９９９．１０．８）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１４日（２０１１．２．１４）
【分割の表示】特願２０００−５７６８６３（Ｐ２０００−５７６８６３）の分割
【原出願日】平成１１年１０月８日（１９９９．１０．８）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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