チエノピリミジン
要約
式（Ｉ）の新規なチエノピリミジン（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、請求項１に示した意味を有する）は、ＴＧＦ−β受容体キナーゼの阻害剤であり、中でも腫瘍の治療に使用することができる。
式（Ｉ）の新規なチエノピリミジン（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、請求項１に示した意味を有する）は、ＴＧＦ−β受容体キナーゼの阻害剤であり、中でも腫瘍の治療に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬品の調製に使用できる化合物の発見を目的とした。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が一役割を担う化合物および化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
形質転換増殖因子βは、胚発生の際中および成体生物においても重要な機能を果たす、高度に保存された多面的増殖因子のファミリーであるＴＧＦ−βスーパーファミリーのプロトタイプである。哺乳動物では、ＴＧＦ−βの３つのアイソフォーム（ＴＧＦ−β１、２および３）が同定されており、ＴＧＦ−β１は、最も一般的なアイソフォームである（Kingsley (1994年) Genes Dev 8:133〜146頁）。ＴＧＦ−β３は、例えば間葉細胞にのみ発現するのに対して、ＴＧＦ−β１は、間葉細胞および上皮細胞に見られる。ＴＧＦ−βは、プレプロタンパク質として合成され、不活性な形態として細胞外マトリックスに放出される（Derynck (1985年) Nature 316:701〜705頁；Bottinger (1996年) PNAS 93:5877〜5882頁）。潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）としても公知であり、成熟領域と会合したまま残る、切除されたプロ領域に加えて、潜伏ＴＧＦ−β結合タンパク質の４つのアイソフォーム（ＬＴＢＰ１〜４）の１つも、ＴＧＦ−βに結合できる（Gentry (1988年) Mol Cell Biol 8:4162〜4168頁、Munger (1997年) Kindey Int 51:1376〜1382頁）。ＴＧＦ−βの生物学的作用の発達に必要な不活性な複合体の活性化は、未だ完全には解明されていない。しかし、例えばプラスミン、血漿トランスグルタミナーゼまたはトロンボスポンジンによるタンパク質分解過程は、確実に必要である（Munger (1997年) Kindey Int 51:1376〜1382頁）。活性化したリガンドＴＧＦ−βは、膜上の３つのＴＧＦ−β受容体、すなわち偏在的に発現するタイプＩおよびタイプＩＩ受容体、ならびにタイプＩＩＩ受容体βグリカン（ｂｅｔａｇｌｙｃａｎ）およびエンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）（タイプＩＩＩは、内皮細胞内にのみ発現する）を介して、その生物学的作用を媒介する（Gougos (1990年) J Biol Chem 264:8361〜8364頁、Loeps-Casillas (1994年) J Cell Biol 124:557〜568頁）。両方のタイプＩＩＩのＴＧＦ−β受容体には、細胞内へのシグナル伝達を容易にする細胞内キナーゼドメインが欠失している。タイプＩＩＩのＴＧＦ−β受容体は、３つ全てのＴＧＦ−βアイソフォームに高親和性で結合し、タイプＩＩのＴＧＦ−β受容体も、タイプＩＩＩ受容体に結合したリガンドに対してより高い親和性を有するので、その生物学的機能は、タイプＩおよびタイプＩＩのＴＧＦ−β受容体のリガンドのアベイラビリティの制御にあると考えられる（Lastres (1996年) J Cell Biol 133:1109〜1121頁、Lopes-Casillas (1993年) Cell 73:1435〜1344頁）。構造的に密に関係するタイプＩおよびタイプＩＩの受容体は、細胞質領域におけるシグナル伝達の原因となるセリン／トレオニンキナーゼドメインを有する。タイプＩＩのＴＧＦ−β受容体がＴＧＦ−βと結合し、その後タイプＩのＴＧＦ−β受容体がこのシグナル伝達複合体に動員される。タイプＩＩ受容体のセリン／トレオニンキナーゼドメインは、構成的に活性であり、タイプＩ受容体のいわゆるＧＳドメインにおける、この複合体内のセリル基をリン酸化することができる。このリン酸化はタイプＩ受容体のキナーゼを活性化し、これよりそれはそれ自体細胞内シグナルメディエーターであるＳＭＡＤタンパク質をリン酸化することができ、こうして細胞内シグナル伝達を開始する（Derynck (1997年) Biochim Biophys Acta 1333:F105〜F150頁に概説）。
【０００４】
ＳＭＡＤファミリーのタンパク質は、全てのＴＧＦ−βファミリー受容体キナーゼの基質として働く。今日までに、８つのＳＭＡＤタンパク質が同定されており、それらは以下の３群に分類されている。（１）ＴＧＦ−β受容体キナーゼの直接的な基質である受容体関連ＳＭＡＤ（Ｒ−ＳＭＡＤ）（ＳＭＡＤ１、２、３、５、８）、（２）シグナルカスケードの際中にＲ−Ｓｍａｄに会合するｃｏ−ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ４）、および（３）前述のＳＭＡＤタンパク質の活性を阻害する阻害性ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ６、７）。様々なＲ−ＳＭＡＤのうち、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３は、ＴＧＦ−β特異的シグナルメディエーターである。ＴＧＦ−βシグナルカスケードでは、こうしてＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３がタイプＩのＴＧＦ−β受容体によってリン酸化され、これが、それらのＳＭＡＤ４との会合を可能にする。この結果生じたＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３およびＳＭＡＤ４の複合体は、これより細胞核内に移行でき、そこでその複合体は、直接または他のタンパク質を介して、ＴＧＦ−β制御遺伝子の転写を開始することができる（Itoh (2000年) Eur J Biochem 267:6954〜6967頁、Shi (2003年) Cell 113:685〜700頁に解説）。
【０００５】
ＴＧＦ−βの機能の範囲は広範であり、細胞型および分化状態に依存する（Roberts (1990年) Handbook of Experimental Pharmacology:419〜472頁）。ＴＧＦ−βによって影響を受ける細胞機能には、アポトーシス、増殖、分化、移動性および細胞接着が含まれる。したがってＴＧＦ−βは、非常に多種多様な生物過程において重要な役割を担う。胚発生中、ＴＧＦ−βは、形態形成部位において、特に上皮と間葉の相互反応を伴う領域において発現し、そこで重要な分化過程を誘発する（Pelton (1991年) J Cell Biol 115:1091〜1105頁）。ＴＧＦ−βはまた、自己再生および幹細胞の未分化状態の維持において非常に重要な機能を果たす（Mishra (2005年) Science 310:68〜71頁）。さらにＴＧＦ−βは、免疫系の制御において重要な機能も果たす。ＴＧＦ−βは一般に、それが中でもリンパ球の増殖を阻害し、組織マクロファージの活性を制限することから、免疫抑制作用を有する。したがってＴＧＦ−βは、炎症反応を再び鎮静させ、こうして過剰な免疫反応を防止する（Bogdan (1993年) Ann NY Acad Sci 685:713〜739頁、Letterio (1998年) Annu Rev Immunol 16:137〜161頁に概説）。ＴＧＦ−βの別の機能は、細胞増殖の制御である。ＴＧＦ−βは、内皮、上皮および造血由来の細胞の増殖を阻害するが、間葉由来の細胞の増殖を促進する（Tucker (1984年) Science 226:705〜707頁、Shipley (1986年) Cancer Res 46:2068〜2071頁、Shipley (1985年) PNAS 82:4147〜4151頁）。ＴＧＦ−βのさらに重要な機能は、細胞接着および細胞と細胞の相互反応の制御である。ＴＧＦ−βは、例えばフィブロネクチンおよびコラーゲンなどの細胞外マトリックスのタンパク質を誘導することによって、細胞外マトリックスの構築を促進する。さらにＴＧＦ−βは、マトリックス分解性メタロプロテアーゼおよびメタロプロテアーゼの阻害剤の発現を低減する（Roberts (1990年) Ann NY Acad Sci 580:225〜232頁、Ignotz (1986年) J Biol Chem 261:4337〜4345頁、Overall (1989年) J Biol Chem 264:1860〜1869頁)、Edwards (1987年) EMBO J 6:1899〜1904頁）。
【０００６】
ＴＧＦ−βの広範な作用は、ＴＧＦ−βが、創傷治癒などの多くの生理学的状況、ならびにがんおよび線維症などの病理過程において重要な役割を担うことを含意している。ＴＧＦ−βは、創傷治癒における非常に重要な因子の１つである（O'Kane (1997年) Int J Biochem Cell Biol 29:79〜89頁に概説）。肉芽形成相中に、ＴＧＦ−βは、損傷部位の血小板から放出される。次いでＴＧＦ−βは、マクロファージにおけるそれ自体の産生を制御し、例えば単球による他の増殖因子の分泌を誘発する。創傷治癒中の最も重要な機能には、炎症細胞の走化性の刺激、細胞外マトリックスの合成、ならびに創傷治癒過程に関与する全ての重要な細胞型の増殖、分化および遺伝子発現の制御が含まれる。
【０００７】
病理状態下では、これらのＴＧＦ−βによって媒介される作用、特に細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の産生の制御は、線維症または皮膚の瘢痕をもたらすおそれがある（Border (1994年) N Engl J Med 331:1286〜1292頁）。
【０００８】
線維性疾患、糖尿病性腎症および糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）について、ＴＧＦ−βが、腎細胞肥大および細胞外マトリックスの病原性蓄積を促進することが示されている。抗ＴＧＦ−β抗体を用いた処理によるＴＧＦ−βシグナル伝達経路の遮断は、糸球体間質マトリックスの拡大、腎機能の漸減を防止し、糖尿病動物における糖尿病性糸球体症の病変の確立を低減する（Border (1990年) 346:371〜374頁、Yu (2004年) Kindney Int 66:1774〜1784頁、Fukasawah (2004年) Kindney Int 65:63〜74頁、Sharma (1996年) Diabetes 45:522〜530頁）。
【０００９】
ＴＧＦ−βはまた、肝線維症において重要な役割を担っている。肝硬変の発症過程における細胞外マトリックスの主な産生細胞である筋線維芽細胞をもたらす、肝星細胞の活性化は、肝線維症の発症に必須であり、ＴＧＦ−βによって刺激を受ける。ここで同様に、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の遮断は、実験モデルにおいて線維症を低減することが示されている（Yata (2002年) Hepatology 35:1022〜1030頁、Arias (2003年) BMC Gastroenterol 3:29頁）。ＴＧＦ−βは、がんの形成において非常に重要な機能も果たす（Derynck (2001年) Nature Genetics:29:117〜129頁、Elliott (2005年) J Clin Onc 23:2078〜2093頁に概説）。がんの発生の初期段階では、ＴＧＦ−βは、がんの形成に対抗する。この腫瘍抑制作用は、主に、上皮細胞の分化を阻害するＴＧＦ−βの能力に基づく。一方、ＴＧＦ−βは、がんの増殖および腫瘍後期における転移形成を促進する。このことは、殆どの上皮腫瘍が、ＴＧＦ−βの増殖阻害作用に耐性を生じ、ＴＧＦ−βが、同時に他の機構を介してがん細胞の増殖を支持することに起因し得る。これらの機構には、血管形成、腫瘍細胞が免疫系の制御機能（免疫監視）を回避するのを補助する免疫抑制作用、ならびに癌の侵襲性および形成の促進が含まれる。腫瘍細胞の侵襲性表現型の形成は、転移の形成の主な前提条件である。ＴＧＦ−βは、細胞接着、運動性および細胞外マトリックスの形成を制御するその能力によってこの過程を促進する。さらにＴＧＦ−βは、細胞の上皮表現型から侵襲性間葉表現型への移行を誘発する（上皮間葉性移行＝ＥＭＴ）。がんの増殖の促進においてＴＧＦ−βが担う重要な役割は、強力なＴＧＦ−β発現と予後不良との相関を示す調査によっても示される。中でも、前立腺、乳房、腸および肺がんを有する患者において、高いＴＧＦ−βレベルが見出されている（Wikstrom (1998年) Prostate 37:19〜29頁、Hasegawa (2001年) Cancer 91:964〜971頁、Friedman (1995年)、Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549〜54頁）。
【００１０】
前述のＴＧＦ−βのがん促進作用により、例えばＴＧＦ−βタイプＩ受容体の阻害によるＴＧＦ−βシグナル伝達経路の阻害は、可能な治療概念である。数々の前臨床試験において、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の遮断が、実際にがんの増殖を阻害することが示されている。したがって、可溶性のＴＧＦ−βタイプＩＩ受容体を用いた処理は、やがて侵襲性乳がんを発症するトランスジェニックマウスにおいて転移の形成を低減する（Muraoka (2002年) J Clin Invest 109:1551〜1559頁、Yang (2002年) J Clin Invest 109:1607〜1615頁）。
【００１１】
欠陥のあるＴＧＦ−βタイプＩＩ受容体を発現する腫瘍細胞系は、腫瘍および転移性増殖の低減を示す（Oft (1998年) Curr Biol 8:1243〜1252頁、McEachern (2001年) Int J Cancer 91:76〜82頁、Yin (1999年) Jclin Invest 103:197〜206頁）。
【００１２】
「高いＴＧＦ−β活性を特徴とする」状態には、ＴＧＦ−β合成が刺激されて、その結果ＴＧＦ−βが高レベルで存在する状態、または潜伏性ＴＧＦ−βタンパク質が望ましくないように、活性化されるもしくは活性なＴＧＦ−βタンパク質に変換される状態、またはＴＧＦ−β受容体が上方制御される状態、またはＴＧＦ−βタンパク質が、疾患位置において細胞または細胞外マトリックスへの結合の強化を示す状態が含まれる。したがって、各場合「高い活性」は、その原因に関わらず、ＴＧＦ−βの生物学的な活性が望ましくないように高い任意の状態を指す。
【００１３】
幾つかの疾患は、ＴＧＦ−β１の過剰産生に関連する。細胞内ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の阻害剤は、線維増殖性疾患の適切な治療である。特に、線維増殖性疾患には、糸球体間質増殖性ＧＮ、免疫ＧＮおよび半月体ＧＮなどの糸球体腎炎（ＧＮ）を含む、制御されていないＴＧＦ−β活性および過剰線維症に関連する腎障害が含まれる。他の腎臓状態には、糖尿病性腎症、間質性腎線維症、シクロスポリンを受けている移植患者の腎線維症およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。膠原血管病には、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、硬化性皮膚炎、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルフェアまたはレイノー症候群の発症に関連するものが含まれる。過剰なＴＧＦ−β活性から生じる肺線維症（ｆｉｂｒｏｓｅｓ）には、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症ならびに全身性エリテマトーデスおよび硬化性皮膚炎などの自己免疫障害、化学物質との接触またはアレルギーに関連することが多い間質性肺線維症が含まれる。線維増殖性の特徴に関連する別の自己免疫障害は、関節リウマチである。
【００１４】
線維増殖性状態に関連する眼疾患には、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜復位術、眼内レンズ挿入術を伴う白内障摘出術および緑内障ドレナージ手術後のものが含まれ、それらはＴＧＦ−β１の過剰産生に関連している。
【００１５】
ＴＧＦ−β１の過剰産生に関連している線維症は、腎臓、肺および肝臓の線維症などの慢性状態ならびに皮膚瘢痕および再狭窄などのより急性な状態に分類することができる（Chamberlain、J. Cardiovascular Drug Reviews、19(4):329〜344頁）。腫瘍細胞によるＴＧＦ−β１の合成および分泌は、侵襲性脳腫瘍または乳房腫瘍の患者において見られる通り、免疫抑制をもたらすこともある（Arteagaら、(1993年) J. Clin. Invest. 92:2569〜2576頁）。マウスにおけるリーシュマニア感染の過程は、ＴＧＦ−β１によって劇的に変わる（Barral-Nettoら、(1992年) Science 257:545〜547頁）。ＴＧＦ−β１は疾患を悪化させたが、ＴＧＦ−β１抗体は、遺伝的に感受性の高いマウスにおいて疾患の進行を停止した。遺伝的に耐性のあるマウスは、ＴＧＦ−β１の投与の際にリーシュマニア感染に対する感受性が高くなった。
【００１６】
細胞外マトリックス沈着への強い作用は、総説されており（RoccoおよびZiyadeh (1991年) in Contemporary Issues in Nephrology v.23、Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein、Churchill Livingston、New York、391〜410頁、Robertsら、(1988年) Rec. Prog. Hormone Res. 44:157〜197頁）、それには、細胞外マトリックス成分の合成の刺激および分解の阻害が含まれる。糸球体の構造特性および濾過特性は、大部分が糸球体間質および糸球体膜の細胞外マトリックス組成によって決定されるため、ＴＧＦ−β１が腎臓に対して強い作用を有することは当然のことである。増殖性糸球体腎炎における糸球体間質マトリックスの蓄積（Borderら、(1990年) Kidney Int. 37:689〜695頁）および糖尿病性腎症（Mauerら、(1984年) J. Clin. Invest. 74:1143〜1155頁）は、疾患の明確かつ支配的な病理特性である。ＴＧＦ−β１レベルは、ヒト糖尿病性糸球体硬化症（進行した神経障害）において上昇している（Yamamotoら、(1993年) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1814〜1818頁）。ＴＧＦ−β１は、幾つかの動物モデルにおける腎線維症の発生の重要なメディエーターである（Phanら、(1990年) Kidney Int. 37:426頁、Okudaら、(1990年) J. Clin. Invest. 86:453頁）。ラットにおいて実験的に誘発した糸球体腎炎の抑制は、ＴＧＦ−β１に対する抗血清によって示されており（Borderら、(1990年) Nature 346:371頁）、ＴＧＦ−β１に結合することができる細胞外マトリックスタンパク質であるデコリンによって示されている（Borderら、(1992年) Nature 360:361〜363頁）。
【００１７】
過剰のＴＧＦ−β１は、皮膚の瘢痕組織形成をもたらす。ラットにおける回復期創傷の周辺部に注射した中和ＴＧＦ−β１抗体は、創傷治癒速度または創傷の引張強度を妨げることなく、瘢痕化を阻害することが示されている（Shahら、(1992年) Lancet 339:213〜214頁）。それと同時に、血管形成の減少、創傷におけるマクロファージおよび単球数の減少、ならびに瘢痕組織における無秩序な膠原線維沈着量の減少があった。
【００１８】
ＴＧＦ−β１は、バルーン血管形成術後の平滑筋細胞の増殖および動脈内における細胞外マトリックスの沈着からもたらされる動脈壁の進行性肥厚の一因子となり得る。この肥厚によって、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｅｄ）動脈の直径が９０％低減され得、直径の低減の大部分は平滑筋細胞体よりも細胞外マトリックスによるものであるため、過剰の細胞外マトリックス沈着を単に低減することによって、これらの血管を５０％まで再び開くことが可能である。ＴＧＦ−β１遺伝子をインビボでトランスフェクトした無損傷のブタ動脈では、ＴＧＦ−β１遺伝子の発現に、細胞外マトリックス合成および過形成の両方に関連していた（Nabelら、(1993年) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:10759〜10763頁）。ＴＧＦ−β１誘発性過形成は、ＰＤＧＦ−ＢＢで誘発されたものほど広範ではなかったが、細胞外マトリックスは、ＴＧＦ−β１トランスフェクタントでより広範であった。細胞外マトリックス沈着は、この遺伝子導入ブタモデルにおいてＦＧＦ−１（ＦＧＦの分泌形態）によって誘発された過形成には関連していなかった（Nabel (1993年) Nature 362:844〜846頁）。
【００１９】
腫瘍によって産生されたＴＧＦ−β１が有害となり得る様々な種類のがんがある。ＭＡＴＬｙＬｕラットの前立腺がん細胞（SteinerおよびBarrack (1992年) Mol. Endocrinol 6:15〜25頁）およびＭＣＦ−７ヒト乳がん細胞（Arteagaら、(1993年) Cell Growth and Differ. 4:193〜201頁）は、マウスのＴＧＦ−β１を発現しているベクターでのトランスフェクション後に、より腫瘍形成しやすく、かつ転移性になった。ＴＧＦ−β１は、ヒトの前立腺がんおよび腸の進行がんにおいて血管形成、転移および予後不良に関連していた（Wikstrom, P.ら、(1988年) Prostate 37;19〜29頁、Saito, H.ら、(1999年) Cancer 86:1455〜1462頁）。乳がんでは、予後不良は高いＴＧＦ−βに関連し（Dicksonら、(1987年) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837〜841頁、Kasidら、(1987年) Cancer Res. 47:5733〜5738頁、Dalyら、(1990年) J. Cell Biochem. 43:199〜211頁、Barrett-Leeら、(1990年) Br. J. Cancer 61:612〜617頁、Kingら、(1989年) J. Steroid Biochem. 34:133〜138頁、Welchら、(1990年) Proc. Natl. Acad. Sci USA 87:7678〜7682頁、Walkerら、(1992年) Eur. J. Cancer 238:641〜644頁）、タモキシフェン治療によるＴＧＦ−β１の誘発（Buttaら、(1992年) Cancer Res. 52:4261〜4264頁）は、乳がんのためのタモキシフェン治療の失敗に関連している（Thompsonら、(1991年) Br. J. Cancer 63:609〜614頁）。抗ＴＧＦ−β１抗体は、無胸腺マウスにおけるＭＤＡ−２３１ヒト乳がん細胞の増殖を阻害するが（Arteagaら、(1993年) J. Clin. Invest. 92:2569〜2576頁）、これは脾臓のナチュラルキラー細胞活性の増大に相関する治療である。潜伏性ＴＧＦ−β１でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、ヌードマウスにおいてＮＫ活性の減少および腫瘍増殖の増大も示した（Wallickら、(1990年) J. Exp. Med. 172:177〜1784頁）。したがって、乳房腫瘍によって分泌されるＴＧＦ−βは、内分泌免疫抑制を生じ得る。ＴＧＦ−β１の高血漿濃度は、進行した乳がんの患者について予後不良を示す（Anscherら、(1993年) N. Engl. J. Med. 328:1592〜1598頁）。高用量の化学療法および自己骨髄移植前に高循環ＴＧＦ−βを伴う患者は、肝静脈閉塞疾患（全ての患者の１５〜５０％が最大５０％の死亡率を有する）および特発性間質性肺炎（全ての患者の４０〜６０％）の危険性が高い。これらの発見は、１）ＴＧＦ−β１の高血漿レベルが、危険な状態にある患者を同定するために使用できること、および２）ＴＧＦ−β１の低減が、これら一般的治療の乳がん患者の罹患率および死亡率を低減できることを含意するものである。
【００２０】
多くの悪性細胞は、強力な免疫抑制剤である形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）を分泌するが、これは、ＴＧＦ−βの産生が、宿主の免疫学的監視からの腫瘍の重要な回避機序であり得ることを示唆している。腫瘍担持宿主における、乱されたＴＧＦ−βシグナル伝達経路を伴う白血球亜集団の確立は、がんの免疫療法の強力な尺度を提供する。Ｔ細胞における、乱されたＴＧＦ−βシグナル伝達経路を伴うトランスジェニック動物モデルは、普通は致死的なＴＧＦ−βを過剰発現するリンパ腫であるＥＬ４を根絶することができる（GorelikおよびFlavell、(2001年) Nature Medicine 7 (10):1118〜1122頁）。腫瘍細胞におけるＴＧＦ−β分泌の下方制御は、宿主の免疫原性の回復をもたらすが、ＴＧＦ−βに対するＴ細胞の不感受性は、分化および自己免疫の促進をもたらし、その要素は、耐性化した宿主において自己抗原を発現する腫瘍と戦うために必要とされ得る。ＴＧＦ−βの免疫抑制作用は、ＣＤ４／ＣＤ８Ｔ細胞計数に基づく予想を下回る免疫反応を伴うＨＩＶ患者の亜集団にも関与しているとされている（Garbaら、J. Immunology (2002年) 168:2247〜2254頁）。ＴＧＦ−β−中和抗体は、培養における作用を逆行させることができるが、これは、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路阻害剤が、ＨＩＶ患者のこのサブセットに存在する免疫抑制を逆行させるのに適切したものであり得ることを示している。
【００２１】
発癌の初期段階中に、ＴＧＦ−β１は、強力な腫瘍抑制剤として作用することができ、幾つかの化学的予防剤の作用を媒介することができる。悪性新生物の発症および進行中の特定の時点において、腫瘍細胞は、微環境において生物学的に活性なＴＧＦ−βの出現と並行して、ＴＧＦ−β依存性増殖阻害から回避すると思われる。ＴＧＦ−βの腫瘍抑制／腫瘍促進の二重の役割は、ケラチノサイトにおいてＴＧＦ−βを過剰発現するトランスジェニック系において、最も明らかに解明されている。トランスジェニック体は、良性の皮膚病変形成に対してより耐性であったが、トランスジェニック体における転移率（the rate of metastatic conversion）は、劇的に増大した（Cuiら、(1996年) Cell 86(4):531〜42頁）。原発性腫瘍の悪性細胞によるＴＧＦ−β１の産生は、腫瘍進行の段階の進行にしたがって増大すると思われる。主な上皮がんの多くの研究は、ヒトのがんによるＴＧＦ−βの産生の増大が、腫瘍進行中の比較的後期の事象として生じることを示唆している。さらに、この腫瘍関連ＴＧＦ−βは、腫瘍細胞に選択的利点をもたらし、腫瘍の進行を促進する。細胞と細胞および細胞と間質の相互作用に対するＴＧＦ−βの作用は、より高い浸潤および転移傾向をもたらす。腫瘍関連ＴＧＦ−βは、それが活性化リンパ球のクローン性増殖の強力な阻害剤であることから、腫瘍細胞を免疫学的監視から回避させることができる。ＴＧＦ−βは、アンギオスタチンの産生を阻害することも示されている。放射線療法および化学療法などのがん治療モダリティーは、腫瘍において活性化されたＴＧＦ−βの産生を誘発し、それによってＴＧＦ−β増殖阻害作用に耐性のある悪性細胞の増殖を選択する。したがって、これらの抗がん治療は、強化された増殖および浸潤性の腫瘍の発症の危険性を増大し、加速する。この場合、ＴＧＦ−βによって媒介されるシグナル伝達を標的とする薬剤は、非常に有効な治療戦略となり得る。ＴＧＦ−βに対する腫瘍細胞の耐性は、放射線療法および化学療法の細胞毒性作用の多くを無効にすることが示されており、間質におけるＴＧＦ−βの治療依存性の活性化は、それが腫瘍進行に対して微環境をより伝導性にし、線維症をもたらす組織損傷に寄与することから、さらに有害となり得る。ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤の開発は、単独の、および他の療法と組み合わせた進行がんの治療の利益になる可能性が高い。
【００２２】
該化合物は、患者に該化合物（複数）を投与してそれを必要としている患者におけるＴＧＦ−βを阻害することによる、がんおよびＴＧＦ−βによって影響を受ける他の状態の治療に適している。ＴＧＦ−βは、アテローム性動脈硬化症（T.A. McCaffrey:TGF-βs and TGF-β Receptors in Atherosclerosis:Cytokine and Growth Factor Reviews 2000年、11、103〜114頁）およびアルツハイマー病（Masliah, E.;Ho, G.;Wyss-Coray, T.:Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury:Lessons from Transgenic Mice:Neurochemistry International 2001年、39、393〜400頁）に対しても適している。
【００２３】
本発明の化合物およびそれらの塩は、非常に価値のある薬理特性を有すると同時に認容性が高いことが見出されている。
【００２４】
特にこれらは、ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害特性を示す。
【００２５】
本発明の化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示し、これは、酵素系アッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に示すことができる。かかる酵素系アッセイでは、本発明の化合物は、好ましくは阻害作用を示し、それを引き起こすが、これは通常、適切な範囲の、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50値によって実証される。
【００２６】
本明細書で論じる通り、これらのシグナル伝達経路は様々な疾患に関連する。したがって本発明の化合物は、前記シグナル伝達の１つまたは複数と相互反応することによって、前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防および／または治療に有用となる。
【００２７】
したがって本発明は、促進剤または阻害剤として、好ましくは本明細書に記載のシグナル伝達経路の阻害剤としての本発明の化合物に関する。したがって本発明は、促進剤または阻害剤として、好ましくはＴＧＦβシグナル伝達経路の阻害剤としての本発明の化合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、高いＴＧＦβ活性によって引き起こされ、媒介され、および／または増殖される疾患、好ましくは本明細書に記載の疾患の治療および／または予防における本発明の化合物の１つまたは複数の使用に関する。
【００２９】
したがって本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性化合物としての本発明の化合物、ならびに前記疾患の治療および／または予防における医薬品を調製するための本発明の化合物の使用、ならびに１つまたは複数の本発明の化合物を、かかる投与を必要としている患者に投与するステップを含む、前記疾患の治療方法に関する。
【００３０】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属することができる。動物モデルは、実験的研究の関心の対象であり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００３１】
本発明の化合物を用いる処理に対する特定細胞の感受性は、インビトロ試験によって決定することができる。一般に、細胞培養物を、活性成分が細胞死を誘発しまたは遊走を阻害できるのに十分な時間、通常約１時間および１週間の間、様々な濃度の本発明の化合物と組み合わせる。インビトロ試験は、生検サンプルからの培養細胞を使用して実施することができる。次いで、処理後に残っている生存細胞を計数する。
【００３２】
用量は、使用する特定化合物、特定疾患、患者の状態等に応じて変わる。治療用量は、一般に、標的組織における望ましくない細胞集団を大幅に低減するのに十分であると同時に、患者の生存能は維持されるものとする。治療は、一般に、細胞負荷において大幅な低減、例えば少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続することができ、望ましくない細胞が本質的に体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００３３】
シグナル伝達経路の同定のためおよび様々なシグナル伝達経路間の相互反応の検出のために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwajaら、EMBO、1997年、16、2783〜93頁）およびトランスジェニック動物モデル（例えばWhiteら、Oncogene、2001年、20、7064〜7072頁）を開発してきた。シグナル伝達カスケードの幾つかの段階の決定のために、相互作用化合物を利用して、シグナルを調節することができる（例えばStephensら、Biochemical J.、2000年、351、95〜105頁）。本発明の化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおいて、またはこの適用において挙げられる臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【００３４】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessiら、FEBS Lett. 1996年、399、3、333〜338頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系が、文献に記載されている（例えばCampos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992年、J. Biol. Chem. 267、14535頁）。
【００３５】
キナーゼ活性の同定のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorgら、J. of. Biomolecular Screening、2002年、7、11〜19頁）およびフラッシュプレートアッセイでは、基質としてのタンパク質またはペプチドの、□ＡＴＰでの放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在下では、放射性シグナルの低減が検出可能であり、または全く検出されない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適している（Sillsら、J. of Biomolecular Screening、2002年、191〜214頁）。
【００３６】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なリン酸抗体（リン酸ＡＢ）を使用する。リン酸ＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ共役抗ヒツジ抗体を使用する化学発光によって検出することができる（刊行されるところであるRossら、2002年、Biochem. J.、原稿BJ20020786）。
従来技術
WO2007/084560には、ＴＮＦ−α、ＰＤＥ４およびＢ−ＲＡＦの阻害のための他のチエノピリミジンが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
発明の概要
本発明は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関し、
【００３８】
【化１】
【００３９】
式中、
Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン、キノリニル、イソキノリニルまたはフラニルであり、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されているピリジニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＣｙｃ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＣＨＯＨ（ＣＨ2）mＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒであってよく、
Ｘは、単結合、ＮＨ、ＳまたはＳＯ2であってよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環であってよく、それは、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルであってよく、それは、非置換であるフェニルであるか、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡおよび／またはＳＯ2ＮＡＡ’によって一、二または三置換されており、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルであってよく、その１、２または３個のＣＨ2基が、互いに独立に−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよく、
ｍは、１、２、３または４であってよい。
【００４０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態(立体異性体)、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力により形成される、化合物上の不活性溶媒分子の付加（adductions）を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００４１】
薬学的に使用できる誘導体は、例えば本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
【００４２】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドを用いて修飾されており、生物内で急速に開裂して本発明の有効な化合物を形成する、本発明の化合物を意味すると解釈される。これらには、例えばInt. J. Pham 115、61〜67頁(1995年)に記載の通り、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００４３】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められるまたは望まれる生物学的または医学的反応を生じる医薬品または薬学的に活性な化合物の量を示す。
【００４４】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を投与されなかった対応する対象と比較して、以下の結果、疾患、症候、状態、不快感、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは排除の改善、または疾患、不快感もしくは障害の進行の低減を有する量を示す。
【００４５】
「治療有効量」という表現は、正常な生理機能を増大するのに有効な量も包含する。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の２つのジアステレオマーの混合物に関する。
【００４７】
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００４８】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに請求項１から７に記載の式Ｉの化合物および薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物の調製のために、式ＩＩの化合物
【００４９】
【化２】
【００５０】
（式中、Ｒ1は、式Ｉに示した意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【００５１】
【化３】
【００５２】
と反応させて、式ＩＶの化合物
【００５３】
【化４】
【００５４】
を得、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
【００５５】
【化５】
【００５６】
（式中、ＸおよびＲ2は、式Ｉに示した意味を有する）
と反応させて、式ＶＩの化合物
【００５７】
【化６】
【００５８】
（式中、Ｚは、ＯＨ基であり、
前記ＯＨ基が、場合によって反応性ＯＨ基に変換されているか、またはハロゲンによって置き換えられている）
を得、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物
【００５９】
【化７】
【００６０】
と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【００６１】
【化８】
【００６２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式Ｉに示した意味を有する）
を得、得られた式ＶＩＩＩの化合物を、その後環化して、式Ｉの化合物を得る、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする。
【００６３】
２回以上生じる全ての基について、それらの意味は互いに独立である。
【００６４】
これまでおよびこれ以下、基Ｒ1、Ｒ2およびＸは、別段の指定がない限り、式Ｉに示した意味を有する。
【００６５】
好ましい一実施形態では、Ｘは単結合を表す。
【００６６】
第２の好ましい実施形態では、ＸはＮＨを表す。
【００６７】
第３の好ましい実施形態は、ＸはＳを表す。
【００６８】
第４の好ましい実施形態では、ＸはＳＯ2を表す。
【００６９】
Ａ、Ａ’は、互いに独立にアルキルを示し、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、１、２または３個のＣＨ2基は、互いに独立に、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよい。Ａは、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを示す。Ａは、好ましくはさらに、エチレン、アリル、１−プロペン−１−イル、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、１−、２−、３−または４−ペンテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、さらに、１−または２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニルまたはペント−３−エン−１−イニルを示す。
【００７０】
Ａは、特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチル、さらにフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモメチルを示す。さらなる置換基とは独立に、Ｃｙｃはシクロアルキルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチル（ｃｙｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。シクロプロピルが特に好ましい。
【００７１】
Ａｌｋは、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレンを示す。好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、特に好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンである。さらに好ましいのは、メチニル、エチニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルなどのＣ1〜Ｃ6アルキニルである。特に好ましいアルキニルは、プロピニルである。
【００７２】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）フェニル、さらに、好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００７３】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるフェニルであり、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡおよび／またはＳＯ2ＮＡＡ’によって一、二または三置換されているフェニルを示す。Ａｒは、特に好ましくは、非置換であるフェニルであり、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルである。
【００７４】
さらなる置換基に関係なく、Ｒ1は、例えば１−、２−、３−、４−、５−、６− ７−または８−キノリニルまたは−イソキノリニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、ベンゾフラン−２−、３−、４−、５−、６−または７−イル、ベンゾチオフェン−２−、３−、４− ５−、６−または７−イル、２−、３−または４−フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−、３−、４−、５−、６−または７−イルまたはピリジン−２−、３−、４−または５−イルを示し、特に好ましいのはキノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−２−イルおよびフラン−２−イルである。６−メチルピリジン−２−イルが特に好ましい。
【００７５】
Ｈｅｔ1は、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を示し、それは、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよい。
【００７６】
さらなる一実施形態では、Ｈｅｔ1は、特に好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、フラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピロール、インドール、インダゾール、イソキサゾールまたはイミダゾールを示し、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されており、Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを示し、Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、ＯＡは、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシを示し、ＳＯ2ＡのＡは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
【００７７】
非常に特に好ましいのは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、フラン、テトラヒドロピラン、インダゾール、イソキサゾールまたはイミダゾールであり、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されており、Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはトリフルオロメチルを示し、Ｈａｌは、好ましくは、ＦまたはＣｌを示し、ＯＡは、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシを示し、ＳＯ2ＡのＡは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
【００７８】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性体として生じる。式Ｉは、これら全ての形態を包含する。
【００７９】
したがって本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい基は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｋによって表すことができ、これは式Ｉに従い、さらに詳細に示されていないそれらの基は、式Ｉで示した意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示し、
Ｉｂでは、Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒを示し、
Ｉｃでは、Ａｌｋは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを示し、
Ｉｄでは、Ｃｙｃは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、そのそれぞれは、非置換であってよく、またはＯＨもしくはＯＡによって一置換されていてもよく、
Ｉｅでは、Ｈｅｔ1は、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を示し、それは、Ａ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてもよく、
Ｉｆでは、Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を示し、それは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよく、
Ｉｇでは、Ｈｅｔ1は、ピリジニル、ピラゾリル、モルホリニルを示し、そのそれぞれは、非置換であってよく、またはＡもしくは４−エタンスルホニルピペラジニルによって一もしくは二置換されており、
Ｉｈでは、Ａｒは、非置換であるフェニルを示し、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示し、
Ｉｉでは、Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ2基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｉｊでは、Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つのＣＨ2基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｉｋでは、Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示し、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示し、
Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒを示し、
Ａｌｋは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを示し、
Ｃｙｃは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、そのそれぞれは、非置換であってよく、またはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、それは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるフェニルを示し、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示し、
Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ2基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２または３を示す。
ならびに、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【００８０】
本発明の化合物、およびその調製のための出発材料も、さらに、文献に記載（例えばHouben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準文献において）のそれ自体公知の方法によって、正確には、公知であり、かつ前記反応に適した反応条件下で調製される。本明細書ではさらに詳細に言及されていないそれ自体公知の変種も、ここで使用できる。
【００８１】
所望に応じて、出発材料は、反応混合物からそれらを単離しない代わりに、それらをさらに本発明の化合物に直接変換することによって、その場で形成することもできる。
【００８２】
出発化合物は、一般に公知である。それらが新しいものであっても、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００８３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩＩの化合物は、一般に公知である。それらが公知でない場合、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００８４】
式ＶＩの化合物において、Ｚは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）もしくは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの反応的に修飾されたＯＨ基を示す。Ｚは、特に好ましくはＣｌを示す。
【００８５】
反応は、当業者に公知の方法によって実施される。
【００８６】
反応は、好ましくは、塩基条件下で実施される。適切な塩基は、好ましくは、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが含まれる）などの金属酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジンまたはジエタノールアミンなどの様々な有機塩基である。
【００８７】
反応は、適切な不活性溶媒中で実施される。
【００８８】
適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００８９】
溶媒は、特に好ましくは、例えば水および／またはテトラヒドロフランである。
【００９０】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物の反応では、最初に式ＶＩＩＩの化合物を形成し、その後環化して式Ｉの化合物を得る。式ＶＩＩＩの化合物を中間体として単離し、例えば式Ｉの化合物の調製のための出発化合物として使用することができる。
【００９１】
使用条件に応じて、反応時間は、数分および１４日の間であり、反応温度は、約−３０°および１４０°の間、通常は−１０°および１３０°の間、特に約３０°および約１２５°の間である。
【００９２】
反応は、好ましくは前述のような不活性溶媒中で実施され、アセトン、アセトニトリルおよび／またはエタノールが特に好ましい。
【００９３】
使用条件に応じて、反応時間は、数分および１４日の間であり、反応温度は、約−３０°および１４０°の間、通常は−１０°および１３０°の間、特に約３０°および約１２５°の間である。
薬学的な塩および他の形態
本発明の前記化合物は、塩ではないそれらの最終形態で使用することができる。一方、本発明は、それらの薬学的に許容される塩形態のこれらの化合物の使用も包含し、これらは、当技術分野で公知の手順によって、様々な有機および無機酸および塩基に由来し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩形態は、大部分は定法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の１つは、該化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド、ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの幾つかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することによって形成できる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸塩）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これは限定的なものではない。
【００９４】
さらに、本発明の化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは限定的なものであることを企図しない。前述の塩の中でも、アンモニウム、ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、一級、二級および三級アミンの塩、置換アミンが含まれ、また天然に生じる置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）も含まれるが、これは限定的なものであることを企図しない。
【００９５】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、硫酸ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル、ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性化合物の両方は、かかる塩を使用して調製することができる。
【００９６】
前述の好ましい薬学的な塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定的なものであることを企図しない。
【００９７】
式Ｉの化合物の塩基性化合物の酸付加塩は、従来のように遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離塩基は、従来のように塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒における溶解性などの幾つかの物理特性に関して、対応するその塩形態とはある点において異なるが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
【００９８】
言及した通り、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９９】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、従来のように遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離酸は、従来のように塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒における溶解性などの幾つかの物理特性に関して、対応するその塩形態とはある点において異なるが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
【０１００】
本発明の化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる２つ以上の基を含有する場合、本発明はまた、多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）塩を包含する。一般的な多重塩形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは限定的なものであることを企図しない。
【０１０１】
前述に関して、本関連における「薬学的に許容される塩」という表現は、特にこの塩形態が、活性化合物の遊離形態または以前使用された活性化合物の任意の他の塩形態と比較して、活性化合物に対して改善された薬物動態特性を付与する場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性化合物を意味すると解釈されることが分かる。活性化合物の薬学的に許容される塩形態は、この活性化合物に、それが以前は有していなかった所望の薬物動態特性を初めてもたらすこともでき、身体におけるその治療有効性に関して、この活性化合物の薬力に対して正の影響を有することもできる。
【０１０２】
本発明の式Ｉの化合物は、それらの分子構造によりキラルであってよく、したがって様々なエナンチオマー形態で生じることができる。したがってそれらは、ラセミ体としてまたは光学的に活性な形態として存在することができる。
【０１０３】
式Ｉの化合物のラセミ混合物または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、エナンチオマーを使用することが望ましい。これらの場合、最終生成物または中間体は、当業者に公知の化学的または物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離することができ、あるいは合成においてそのまま使用することもできる。
【０１０４】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤との反応によって、混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にはＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの光学的に活性な酸である。光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上で固定化したキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を活用するクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割も有利である。この目的のための適切な溶離剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、例えば８２：１５：３の比の水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【０１０５】
本発明はさらに、特に非化学的方法による、医薬品（薬学的組成物）の調製のための化合物および／または生理的に許容されるその塩の使用に関する。ここでそれらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体賦形剤または助剤と一緒に、所望の場合には１つまたは複数のさらなる活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態に変換することができる。
【０１０６】
本発明はさらに、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または助剤を含む医薬品に関する。
【０１０７】
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性化合物を含む、投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明の化合物を０．１ｍｇから３ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇ含むことができ、または医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性化合物を含む、投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、先に示した通り一日当たりの用量または部分用量で、または活性化合物の対応するその画分を含むものである。さらに、この種の医薬製剤は、医薬分野で一般に公知の方法を使用して調製することができる。
【０１０８】
医薬製剤は、任意の所望の適当な方法、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）法による投与に適合することができる。かかる製剤は、医薬分野で公知のあらゆる方法を使用して、例えば、活性化合物を賦形剤（複数可）または助剤（複数可）と組み合わせることによって調製することができる。
【０１０９】
経口投与に適合した医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体の溶液剤または懸濁剤、食用気泡体または発泡食品、あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの個別単位として投与することができる。
【０１１０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性であり薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な微細寸法に粉砕し、それを同様にして粉砕した、例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなどの薬学的賦形剤と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在することができる。
【０１１１】
カプセル剤は、前述の通り粉末混合物を調製し、これを成形ゼラチン殻に充填することによって製造される。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセル剤が摂取された後の医薬品の利用能を改善するために添加することができる。
【０１１２】
さらに、所望の場合または必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに染料を、同様に混合物に組み入れることができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、それに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、全ての混合物を圧縮して錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、適切な方式で粉砕した化合物を、希釈剤または前述の塩基、場合によって例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、ならびに／あるいは例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、それを、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを介して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通すことができ、非均一形状の塊を得、これらを崩壊することによって顆粒を形成する。顆粒は、錠剤成形型に粘着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化することができる。次いで潤滑化された混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに、直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック封止層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在することができる。様々な投与単位を区別できるようにするために、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１１３】
例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が、予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適当な香味剤を含む水溶液中に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコール媒体を使用して調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることによって製剤化できる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料等も同様に、添加することができる。
【０１１４】
経口投与用の投与単位製剤は、所望に応じてマイクロカプセルに封入することができる。該製剤は、例えば、ポリマー、ワックス等での粒子材料のコーティングまたは包埋などによって、放出を延長または遅延するように調製することもできる。
【０１１５】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体は、例えば、単層小ベシクル、単層大ベシクルおよび多層ベシクルなどの、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体は、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として使用して送達することもできる。該化合物は、標的医薬品担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。該化合物はさらに、医薬品の制御放出を達成するのに適したクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１１７】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性化合物は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986年)の一般用語に記載されているように、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
【０１１８】
局所投与に適合した薬学的化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液液、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化することができる。
【０１１９】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療について、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性化合物は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは活性化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を伴うクリーム剤を得るように製剤化することができる。
【０１２０】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、その活性化合物は、適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【０１２１】
口内の局所適用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ剤、トローチ剤および口内洗浄剤を包含する。
【０１２２】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１２３】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、これは嗅ぐように、すなわち鼻の近くに保持された粉末を入れた容器から鼻腔を介して急速に吸入することによって投与される。液体を担体物質として含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
【０１２４】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微粒子粉塵またはミストを包含し、これはエアゾール、ネブライザまたは吸入器を備える様々な種類の加圧ディスペンサーによって生成することができる。
【０１２５】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２６】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単回用量または多回用量の容器、例えば封止アンプルおよびバイアルに入れて投与することができ、使用直前に、滅菌担体液、例えば注射目的のための水を添加するだけで済むように、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１２７】
当然のことながら、製剤は、特に前述の構成成分に加えて、特定の種類の製剤に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでいてもよい。
【０１２８】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含む幾つかの要因に依存し、治療医または獣医によって最終的に決定される。しかし、治療用の、本発明の化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に一般的には、１日当たり体重１ｋｇにつき１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０および７００ｍｇの間であり、この量は、１日の総用量が同じになるように、１日当たりの単回用量として、または通常は１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩または溶媒和物または生理機能的誘導体の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量の比として決定することができる。前述の他の状態の治療についても、同様の用量が適していると想定され得る。
【０１２９】
本発明は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または助剤、ならびに医薬品として活性な少なくとも１つのさらなる化合物を含む医薬品に関する。
【０１３０】
本発明はさらに、がん、腫瘍増殖、転移増殖を治療し、および／またはそれに対抗する医薬品の調製のための、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用に関し、該腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺の腫瘍、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、血液および免疫系の腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病の群から選択される。
【０１３１】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは化学療法剤、特に血管形成を阻害し、したがって腫瘍細胞の増殖および拡大を阻害するものであり、ここではＶＥＧＦ受容体を対象とするロボザイム（ｒｏｂｏｚｙｍｅｓ）およびアンチセンス、アンギオスタチンならびにエンドスタチンを含むＶＥＧＦ受容体阻害剤が好ましい。
【０１３２】
本発明の化合物と併用できる抗腫瘍剤の例には、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体が含まれる。
【０１３３】
抗腫瘍剤は、好ましくは、以下のクラス、アントラサイクリン、ビンカ医薬品、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモライド、プテリジン、ジイネン（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）およびポドフィロトキシンから選択される。
【０１３４】
前記クラスの中でも、例えばカルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン（ｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィノマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたは例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩もしくはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）およびパクリタキセルが特に好ましい。他の好ましい抗腫瘍剤は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、デカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
【０１３５】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは抗生物質である。好ましい抗生物質は、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンの群から選択される。
【０１３６】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは酵素阻害剤である。好ましい酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化阻害剤（例えば、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド［ＳＡＨＡ］）およびチロシンキナーゼ阻害剤（例えばＺＤ１８３９［Ｉｒｅｓｓａ］）の群から選択される。
【０１３７】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からのバイオポリマー（例えばＲＮＡ）の発現を防止する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプロマイシンＢ、ラトジャドン（ｒａｔｊａｄｏｎｅ）の群から選択される。
【０１３８】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からのバイオポリマー（例えばＲＮＡ）の発現を防止する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプロマイシンＢ、ラトジャドンの群から選択される。
【０１３９】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは免疫抑制剤である。好ましい免疫抑制剤は、ラパマイシンＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の群から選択される。
【０１４０】
本発明はまた、
（ａ）有効量の、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬品活性化合物
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１４１】
このセットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの適当な容器を含む。このセットは例えば、それぞれが有効量の、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態の、有効量のさらなる医薬品活性化合物を含有する、別個のアンプルを含むことができる。
【０１４２】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、本発明の化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体は、哺乳動物、特にヒトのための、がん、腫瘍増殖、転移増殖、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症を治療し、および／またはそれに対抗し、ならびに／あるいは創傷治癒を促進する医薬品の調製のための薬学的に活性な化合物として適している。
【０１４３】
したがって本発明は、がん、腫瘍増殖、転移増殖、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症を治療し、および／またはそれに対抗し、ならびに／あるいは創傷治癒を促進する医薬品の調製のための、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用に関する。
【０１４４】
疾患の治療に使用することが特に好ましく、該疾患は固形腫瘍である。
【０１４５】
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１４６】
本発明はまた、固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用に関する。
【０１４７】
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１４８】
血液および免疫系の腫瘍の治療、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用が、さらに好ましい。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、公知の抗がん剤と組み合わせるのに適している。これら公知の抗がん剤には、以下の、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶ還元酵素阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管形成阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、特に、放射線療法と同時に投与するのに適している。ＶＥＧＦの阻害と放射線療法の組合せの相乗作用は、当技術分野で説明されている（国際公開第00/61186号参照）。
【０１５０】
したがって本発明はまた、固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用に関する。
【０１５１】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、その機構に関わらず、エストロゲンと受容体の結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、それに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１５２】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、その機構に関わらず、アンドロゲンと受容体の結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステライドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールならびに酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１５３】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、その機構に関わらず、レチノイドと受容体の結合を妨害または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１５４】
「細胞毒性剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ）阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主に細胞機能への直接的な作用によって細胞死をもたらす、または細胞ミオシス（ｍｙｏｓｉｓ）を阻害もしくは妨害する化合物を指す。
【０１５５】
細胞毒性剤の例には、それに限定されるものではないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウム・クロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デ−アミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる（WO00/50032参照）。
【０１５６】
微小管阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７である。
【０１５７】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３、５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナが含まれる。
【０１５８】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。「抗増殖剤」には、トラスツズマブなどの、「血管形成阻害剤」として列挙したもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介性遺伝子導入を介して送達され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も含まれる（例えば、US6,069,134参照）。
ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害剤を試験するための細胞アッセイ
一例として、ＴＧＦ−βによって媒介される増殖阻害を排除する阻害剤の能力を試験する。
【０１５９】
肺の上皮細胞系Ｍｖ１Ｌｕの細胞を、確定された細胞密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに蒔き、標準条件下で１６時間かけて培養する。その後培地を、０．５％のＦＣＳおよび１ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βを含む培地で置き換え、試験物質を確定された濃度で、一般に５倍ステップの希釈系列形態で添加する。溶媒であるＤＭＳＯの濃度を、０．５％で一定にする。４８時間後、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施する。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、その吸収度を、分光光度により５５０ｎｍで測定する。それを、存在する接着細胞、したがって培養中の細胞増殖の定量的測定値として使用することができる。
ＴＧＦ−βによって促進される作用阻害の阻害剤の有効性を決定するためのインビトロ(酵素)アッセイ
キナーゼアッセイは、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。３１．２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ（０．３ｐＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを伴う）を、総体積３５μｌ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）で、試験物質なしに、またはそれを用いて（５〜１０の濃度）、３０℃で４５分間、インキュベートする。２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液２５μｌを使用して反応を停止させ、３０分後に室温で吸引濾過し、ウェルを、０．９％ＮａＣｌ溶液１００μｌで３回洗浄する。放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。ＩＣ50値を、ＲＳ１を使用して算出する。
【０１６０】
【表１】
【０１６１】
これまでおよびこれ以下、あらゆる温度を℃で示す。以下の例では、「従来の後処理」は、最終生成物の構成に応じて、必要ならば水を添加し、必要ならばｐＨを２および１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルに対するＲｆ値は、溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１である。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間Ｒt［分］：決定はＨＰＬＣによって実施する。
カラム：Ｍｅｒｃｋ製Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４．６ｍｍ2（注文番号１．５１４５０．０００１）
勾配：５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分、Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ条件
以下の特徴を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００シリーズ系：イオン源：エレクトロスプレー（正モード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｅ；分解電圧：６０Ｖ；気体温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／分。使用したスプリッターによって、ＤＡＤ後のＭＳのために流速を０．７５ｍｌ／分に低減した。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０−４．６
溶媒：Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ製ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖグレード
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０１％ＴＥＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％ＴＦＡ）
勾配：
２０％Ｂ→１００％Ｂ：０分〜２．８分
１００％Ｂ：２．８分〜３．３分
１００％Ｂ→２０％Ｂ：３．３分〜４分
保持時間Ｒf［分］およびＭ＋Ｈ+データＭＷは、以下の例がＬＣ−ＭＳ測定の測定結果であることを示した。
例１
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１」）の調製
「Ａ１」の合成のための合成スキーム
【０１６２】
【化９】
【０１６３】
１．１ ５−メチル−２カルボキシフランアルデヒド（「Ｅ１」）９．１ｍｌを、三つ口フラスコ中、ジクロロメタン７０ｍｌに溶解する。次いで、メチルシアノ酢酸塩８ｍｌおよび酸化アルミニウム４５ｇを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。
【０１６４】
後処理では、酸化アルミニウムを吸引によって濾別する。それをジクロロメタンで十分にすすぐ。固体だけになるまで黄色溶液を蒸発させ、メチル２−シアノ−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリレート１５．３ｇを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１９２
１．２ 調製において、成分としての（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ）ナトリウム４６０ｍｇを、乾燥管を備えた丸底フラスコ中、乾燥エタノール８．０ｍｌに溶解する。次いで、メチル２−シアノ−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリレート３．８２７ｇおよびシクロプロピル−カルバミジン（ｃａｒｂａｍｉｄｉｎｅ）（「Ｅ２」）塩酸塩２．４９ｇを、１００ｍｌの丸底フラスコ中、１−ブタノール３５ｍｌに懸濁する。無色のナトリウムエトキシド溶液を添加し、得られた橙色懸濁液を、１１０〜１１５℃（浴温度）で数時間撹拌する。
【０１６５】
後処理では、反応物をＲＴに冷却し、氷水に注ぐ。ｐＨを、少量の氷酢酸を使用して５〜６に調節し、乳濁液を、吸引フィルターに通し、脱塩水ですすぐ。油性の粗生成物をメタノールで粉砕し、吸引によって再度濾別し、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（５−メチルフラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル１．８４１８ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２４２
１．３ ２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル１．８４１ｇを、１００ｍｌの丸底フラスコ中、塩化ホスホリル１０．３ｍｌに溶解し、１２０℃に加熱し、２時間撹拌する。塩化ホスホリル５ｍｌを、その過程において形成する黒褐色溶液に添加し、混合物を高温でさらに１時間撹拌する。
【０１６６】
後処理では、バッチをＲＴに冷却し、ジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、薄氷片上に注いで、過剰のＰＯＣｌ3を粉砕する。乳濁液を、分離漏斗に移し、再度十分に混合する。ジクロロメタン相を分別し、その後水相をジクロロメタン２５ｍｌで抽出する。硫酸ナトリウムを、混合ジクロロメタン相に添加し、それを２日間静置する。乾燥剤を濾別し、溶液を蒸発乾固させる。残渣をアセトニトリルに懸濁し、吸引によって濾別し、４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルの薄桃色の粉末５０７．９ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．５％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６０
１．４ ４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル２５０ｍｇを、磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中、ジオキサン１０ｍｌに溶解し、水酸化カリウム溶液１．４２ｇ、ｗ＝１０％（３当量に相当する）を添加する。その後、メルカプトアセトアミド１１５．５ｍｇを導入し、その間に黄色溶液が暗褐色になる。反応混合物を、１１０℃で４時間沸騰させ、室温で終夜撹拌する。後処理では、脱塩水を反応混合物に添加し、その間に黄色結晶が堆積する。沈殿物を吸引によって濾別し、２−［５−シアノ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル−スルファニル］アセトアミドの薄黄色結晶１６５．４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３１５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４１（１Ｈ，ｄ）、７．３９（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、７．２２（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、３．５７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、２．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．０９（４Ｈ，ｍ）。
１．５ ２−［５−シアノ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）−ピリミジン−４−イルスルファニル］アセトアミド１６５．４ｍｇを、磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中、ＤＭＦ２ｍｌに懸濁し、水酸化カリウム溶液２９５ｍｇ、ｗ＝１０％を、３回に分けて添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。
【０１６７】
後処理では、懸濁した生成物を、吸引によって濾別し、脱塩水ですすぎ、所望の最終生成物（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）の薄黄色の微細結晶５９．０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：１００％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３１５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４２（１Ｈ，ｄ）、７．３９（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、７．２４（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．０９（４Ｈ，ｍ）。以下全てのＮＭＲスペクトルを、「Ａ１」と同じ方法によって記録した。
【０１６８】
【化１０】
【０１６９】
以下は、「Ｅ１」を
６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド「Ａ２」、
ベンゾフラン−２−カルバルデヒド「Ａ３」、
４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒド「Ａ４」、
フラン−２−カルバルデヒド「Ａ５」、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド「Ａ６」、
ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド「Ａ７」、
５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド「Ａ５５」で交換して同様に得る。
【０１７０】
【表２−１】
【０１７１】
【表２−２】
【０１７２】
【表２−３】
【０１７３】
例２
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ８」）の調製
２．１ フルフラール１３ｍｌおよびメチルシアノ酢酸塩１３．３ｍｌを、フラスコ中で混合し、酸化アルミニウム６０ｇを添加し、その間に温度を５３℃に上昇させる。ジクロロメタン５０ｍｌを添加した後、反応混合物を室温で２時間撹拌する。後処理では、酸化アルミニウムを濾別し、濾液を蒸発させ、メチル２−シアノ−３−フラン−２−イルアクリレート（「Ｅ３」）２３．３６１５ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．７％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１７８
２．２ 調製では、成分としてのナトリウム１．３ｇを、エタノール１５ｍｌに溶解する。メチル２−シアノ−３−フラン−２−イルアクリレート５ｇおよびチオ尿素（「Ｅ４」）５．２ｇを、２５０ｍｌのフラスコ中、ブタノール５０ｍｌに懸濁し、溶解したナトリウムエトキシドを添加する。懸濁液を、１１０℃で５．５時間撹拌する。
【０１７４】
後処理では、バッチを室温に冷却し、氷上に注ぎ、酢酸を使用してｐＨ３〜４に調節し、沈殿物質を吸引によって濾別し、４−フラン−２−イル−６−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．４５４ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２３４
２．３ ＰＯＣｌ3１１．４ｍｌを、２５０ｍｌのフラスコ中、４−フラン−２−イル−６−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．４５４ｇに添加し、暗褐色懸濁液を、撹拌しながら１２０℃で５時間加熱する。
【０１７５】
後処理では、バッチを室温に冷却し、ジクロロメタン２５ｍｌを添加し、混合物を氷に添加して、残りのＰＯＣｌ3を粉砕する。２相を、水およびジクロロメタンでさらに希釈し、有機相を分別し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、粗生成物２．０７７２ｇを得る。これをエタノールで粉砕し、４−クロロ−６−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．４５４４ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９４％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２５２
２．４ ４−クロロ−６−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリルを、５０ｍｌのフラスコ中、ジオキサン１０ｍｌに懸濁し、最初に１０％ＫＯＨ１．５７ｇ（３当量）、次いでメルカプトアセトアミド１２８ｍｇを添加する。褐色溶液を、１１０℃で４．５時間撹拌し、２当量のＫＯＨを再度添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。
【０１７６】
後処理では、氷をバッチに添加し、沈殿した微細生成物を吸引によって濾別し、所望の最終生成物である（５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ８」）８８ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９２％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３０７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、７．２８（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ３）。
【０１７７】
【化１１】
【０１７８】
以下は、「Ｅ３」をベンゾフラン−２−カルバルデヒド「Ａ９」、５−メチルフラン−２−カルバルデヒド「Ａ１０」で交換して同様に得る。
【０１７９】
【表３−１】
【０１８０】
【表３−２】
【０１８１】
例３〜３７
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１」）を得る。（δ８．０（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２〜６．８（ＢＲ，６Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）。
【０１８２】
【化１２】
【０１８３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１ａ」）を得る。δ７．２（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
【化１３】
【０１８５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−ベンゾフラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１２」）を得る。（δ７．８（ｄｄ，２Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）。
【０１８６】
【化１４】
【０１８７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１３」）を得る。
【０１８８】
【化１５】
【０１８９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１４」）を得る。
【０１９０】
【化１６】
【０１９１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてキノリン−６−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−キノリン−６−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１５」）を得る。
【０１９２】
【化１７】
【０１９３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として４，５−ジメチルピリダジン−１−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１６」）を得る。
【０１９４】
【化１８】
【０１９５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１７」）を得る。（δ８．８（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
【化１９】
【０１９７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１８」）を得る。（δ８．８（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．１〜８．０（ＢＲ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
【化２０】
【０１９９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてピラゾール−１−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−ピラゾール−１−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１９」）を得る。（δ８．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
【化２１】
【０２０１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５１」）を得る。
【０２０２】
【化２２】
【０２０３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」として２−モルホリン−４−イルエチルカルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５７」）を得る。（δ７．２（ｄ，１Ｈ）、／．１３（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．５９〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｑ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ）、２．４８〜２．４５（ＢＲ，８Ｈ）。
【０２０４】
【化２３】
【０２０５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２０」）を得る。（δ８．０７（ｓ，２Ｈ）、８．０５〜７．９４（ＢＲ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
【化２４】
【０２０７】
「例１の方法を実施することによって、但しＥ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアリルイミノ尿素を使用して、２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５０」）を得る。（δ８．１（ｓ，２Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、６．０（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
【化２５】
【０２０９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてプロプ−２−イニルイミノ尿素を使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−プロプ−２−イニルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５２」）を得る。（δ８．４〜８．８（ＢＲ，８Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
【化２６】
【０２１１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてブト−３−イニルイミノ尿素を使用して、５−アミノ−２−（２−シアノエチルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５６」）を得る。
【０２１２】
【化２７】
【０２１３】
「例１の方法を実施することによって、但しＥ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５３」）を得る。
【０２１４】
【化２８】
【０２１５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として３−ベンジルオキシプロピルイミノ尿素を使用して、５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５４」）を得る。
【０２１６】
【化２９】
【０２１７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２１」）を得る。
【０２１８】
【化３０】
【０２１９】
「例１の方法を実施することによって、但しＥ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２２」）を得る。（δ７．３（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
【化３１】
【０２２１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２３」）を得る。
【０２２２】
【化３２】
【０２２３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２４」）を得る。
【０２２４】
【化３３】
【０２２５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として２，２−ジメチルプロピオンアミジンを使用して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２５」）を得る。（δ８．０（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
【化３４】
【０２２７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」として２，２−ジメチルプロピオンアミジンを使用して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２６」）を得る。（δ７．６〜７．３（ＢＲ，３Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２８】
【化３５】
【０２２９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアゼタミジン（ａｚｅｔａｍｉｄｉｎｅ）を使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２７」）を得る。（δ７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｓ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
【化３６】
【０２３１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２８」）を得る。（δ８．０（ｓ，１Ｈ）、７．６〜７．０（ＢＲ，５Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
【化３７】
【０２３３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２９」）を得る。（δ７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８〜７．７８（ＢＲ，３Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｓ，４Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３４】
【化３８】
【０２３５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアゼタミジンを使用して、５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３０」）を得る。（δ７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，４Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
【化３９】
【０２３７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアゼタミジンを使用して、５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３１」）を得る。（δ８．１（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
【化４０】
【０２３９】
当業者に公知の方法によって「Ａ１０」を酸化することによって、５−アミノ−２−メタンスルホニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３２」）を得る。（δ７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６〜７．４（ＢＲ，４Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
標準法は、テトラヒドロフラン中メタクロロ過安息香酸を用いて室温で１時間撹拌する酸化である。
【０２４１】
【化４１】
【０２４２】
、例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として２，２−ジメチルプロピオンアミジンを使用して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３３」）を得る。（δ８．４（ｓ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
【化４２】
【０２４４】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−２−メチルアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３４」）を得る。（δ７．３〜７．１（ＢＲ，３Ｈ）、７．０（ｓ，３Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
【化４３】
【０２４６】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３５」）を得る。
【０２４７】
【化４４】
【０２４８】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」として４−エチルスルホニルピペラジン−１−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３６」）を得る。酸化は、例「Ａ３２」に記載の通り実施する。
【０２４９】
【化４５】
【０２５０】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノｄ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３７」）を得る。
【０２５１】
【化４６】
【０２５２】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−（４−ジメチルアミノブチル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３８」）を得る。
【０２５３】
【化４７】
【０２５４】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾチアゾール−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３９」）を得る。
【０２５５】
【化４８】
【０２５６】
例２の方法を実施することによって、但し「Ｅ３」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ４」としてＮ−（２−ジエチルアミノエチル）グアニジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４０」）を得る。
【０２５７】
【化４９】
【０２５８】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミドを使用して、５−アミノ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４１」）を得る。
【０２５９】
【化５０】
【０２６０】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−アリルグアニジンを使用して、２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４２」）を得る。
【０２６１】
【化５１】
【０２６２】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として４，５−ジメチルピリダジン−１−カルバミジンを使用して、５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４３」）を得る。
【０２６３】
【化５２】
【０２６４】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−（３−ベンジルオキシプロピル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４４」）を得る。（δ７．６〜７．５（ＢＲ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．３〜７．１（ＢＲ，３Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
【化５３】
【０２６６】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−［３−（４−メチルピペラジン）−１−イル）プロピル］グアニジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４５」）を得る。
【０２６７】
【化５４】
【０２６８】
「Ａ４６」は、「Ａ４４」の水素化によって得られる。
【０２６９】
【化５５】
【０２７０】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として５−メチル−２−カルボキシフランアルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−［３−［２−ジメチルアミノエトキシ）−プロピルグアニジンを使用して、５−アミノ−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−プロピルアミノ］−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４７」）を得る。
【０２７１】
【化５６】
【０２７２】
当業者に公知の方法によって「Ａ８」を酸化することによって、５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メタンスルホニルチエノ［２，３−ｄ］ピリジン−６−カルボキサミド（「Ａ４８」）を得る。酸化は、例「Ａ３２」に記載の通り実施する。（δ８．２（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６〜７．５（ＢＲ，４Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
【化５７】
【０２７４】
例Ａ：注射バイアル
本発明の活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの再蒸留水３ｌ中溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封止する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：坐剤
本発明の活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
例Ｃ：溶液剤
再蒸留水９４０ｍｌ中、本発明の活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌに調合し、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏剤
本発明の活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように、定法により圧縮して錠剤を得る。
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、その後ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用いて定法によりコーティングする。
例Ｇ：カプセル剤
本発明の活性化合物２ｋｇを、各カプセル剤が、活性化合物２０ｍｇを含有するように、定法により硬質ゼラチンカプセルに入れる。
例Ｈ：アンプル
本発明の活性化合物１ｋｇの再蒸留水６０ｌ中溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬品の調製に使用できる化合物の発見を目的とした。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が一役割を担う化合物および化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
形質転換増殖因子βは、胚発生の際中および成体生物においても重要な機能を果たす、高度に保存された多面的増殖因子のファミリーであるＴＧＦ−βスーパーファミリーのプロトタイプである。哺乳動物では、ＴＧＦ−βの３つのアイソフォーム（ＴＧＦ−β１、２および３）が同定されており、ＴＧＦ−β１は、最も一般的なアイソフォームである（Kingsley (1994年) Genes Dev 8:133〜146頁）。ＴＧＦ−β３は、例えば間葉細胞にのみ発現するのに対して、ＴＧＦ−β１は、間葉細胞および上皮細胞に見られる。ＴＧＦ−βは、プレプロタンパク質として合成され、不活性な形態として細胞外マトリックスに放出される（Derynck (1985年) Nature 316:701〜705頁；Bottinger (1996年) PNAS 93:5877〜5882頁）。潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）としても公知であり、成熟領域と会合したまま残る、切除されたプロ領域に加えて、潜伏ＴＧＦ−β結合タンパク質の４つのアイソフォーム（ＬＴＢＰ１〜４）の１つも、ＴＧＦ−βに結合できる（Gentry (1988年) Mol Cell Biol 8:4162〜4168頁、Munger (1997年) Kindey Int 51:1376〜1382頁）。ＴＧＦ−βの生物学的作用の発達に必要な不活性な複合体の活性化は、未だ完全には解明されていない。しかし、例えばプラスミン、血漿トランスグルタミナーゼまたはトロンボスポンジンによるタンパク質分解過程は、確実に必要である（Munger (1997年) Kindey Int 51:1376〜1382頁）。活性化したリガンドＴＧＦ−βは、膜上の３つのＴＧＦ−β受容体、すなわち偏在的に発現するタイプＩおよびタイプＩＩ受容体、ならびにタイプＩＩＩ受容体βグリカン（ｂｅｔａｇｌｙｃａｎ）およびエンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）（タイプＩＩＩは、内皮細胞内にのみ発現する）を介して、その生物学的作用を媒介する（Gougos (1990年) J Biol Chem 264:8361〜8364頁、Loeps-Casillas (1994年) J Cell Biol 124:557〜568頁）。両方のタイプＩＩＩのＴＧＦ−β受容体には、細胞内へのシグナル伝達を容易にする細胞内キナーゼドメインが欠失している。タイプＩＩＩのＴＧＦ−β受容体は、３つ全てのＴＧＦ−βアイソフォームに高親和性で結合し、タイプＩＩのＴＧＦ−β受容体も、タイプＩＩＩ受容体に結合したリガンドに対してより高い親和性を有するので、その生物学的機能は、タイプＩおよびタイプＩＩのＴＧＦ−β受容体のリガンドのアベイラビリティの制御にあると考えられる（Lastres (1996年) J Cell Biol 133:1109〜1121頁、Lopes-Casillas (1993年) Cell 73:1435〜1344頁）。構造的に密に関係するタイプＩおよびタイプＩＩの受容体は、細胞質領域におけるシグナル伝達の原因となるセリン／トレオニンキナーゼドメインを有する。タイプＩＩのＴＧＦ−β受容体がＴＧＦ−βと結合し、その後タイプＩのＴＧＦ−β受容体がこのシグナル伝達複合体に動員される。タイプＩＩ受容体のセリン／トレオニンキナーゼドメインは、構成的に活性であり、タイプＩ受容体のいわゆるＧＳドメインにおける、この複合体内のセリル基をリン酸化することができる。このリン酸化はタイプＩ受容体のキナーゼを活性化し、これよりそれはそれ自体細胞内シグナルメディエーターであるＳＭＡＤタンパク質をリン酸化することができ、こうして細胞内シグナル伝達を開始する（Derynck (1997年) Biochim Biophys Acta 1333:F105〜F150頁に概説）。
【０００４】
ＳＭＡＤファミリーのタンパク質は、全てのＴＧＦ−βファミリー受容体キナーゼの基質として働く。今日までに、８つのＳＭＡＤタンパク質が同定されており、それらは以下の３群に分類されている。（１）ＴＧＦ−β受容体キナーゼの直接的な基質である受容体関連ＳＭＡＤ（Ｒ−ＳＭＡＤ）（ＳＭＡＤ１、２、３、５、８）、（２）シグナルカスケードの際中にＲ−Ｓｍａｄに会合するｃｏ−ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ４）、および（３）前述のＳＭＡＤタンパク質の活性を阻害する阻害性ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ６、７）。様々なＲ−ＳＭＡＤのうち、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３は、ＴＧＦ−β特異的シグナルメディエーターである。ＴＧＦ−βシグナルカスケードでは、こうしてＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３がタイプＩのＴＧＦ−β受容体によってリン酸化され、これが、それらのＳＭＡＤ４との会合を可能にする。この結果生じたＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３およびＳＭＡＤ４の複合体は、これより細胞核内に移行でき、そこでその複合体は、直接または他のタンパク質を介して、ＴＧＦ−β制御遺伝子の転写を開始することができる（Itoh (2000年) Eur J Biochem 267:6954〜6967頁、Shi (2003年) Cell 113:685〜700頁に解説）。
【０００５】
ＴＧＦ−βの機能の範囲は広範であり、細胞型および分化状態に依存する（Roberts (1990年) Handbook of Experimental Pharmacology:419〜472頁）。ＴＧＦ−βによって影響を受ける細胞機能には、アポトーシス、増殖、分化、移動性および細胞接着が含まれる。したがってＴＧＦ−βは、非常に多種多様な生物過程において重要な役割を担う。胚発生中、ＴＧＦ−βは、形態形成部位において、特に上皮と間葉の相互反応を伴う領域において発現し、そこで重要な分化過程を誘発する（Pelton (1991年) J Cell Biol 115:1091〜1105頁）。ＴＧＦ−βはまた、自己再生および幹細胞の未分化状態の維持において非常に重要な機能を果たす（Mishra (2005年) Science 310:68〜71頁）。さらにＴＧＦ−βは、免疫系の制御において重要な機能も果たす。ＴＧＦ−βは一般に、それが中でもリンパ球の増殖を阻害し、組織マクロファージの活性を制限することから、免疫抑制作用を有する。したがってＴＧＦ−βは、炎症反応を再び鎮静させ、こうして過剰な免疫反応を防止する（Bogdan (1993年) Ann NY Acad Sci 685:713〜739頁、Letterio (1998年) Annu Rev Immunol 16:137〜161頁に概説）。ＴＧＦ−βの別の機能は、細胞増殖の制御である。ＴＧＦ−βは、内皮、上皮および造血由来の細胞の増殖を阻害するが、間葉由来の細胞の増殖を促進する（Tucker (1984年) Science 226:705〜707頁、Shipley (1986年) Cancer Res 46:2068〜2071頁、Shipley (1985年) PNAS 82:4147〜4151頁）。ＴＧＦ−βのさらに重要な機能は、細胞接着および細胞と細胞の相互反応の制御である。ＴＧＦ−βは、例えばフィブロネクチンおよびコラーゲンなどの細胞外マトリックスのタンパク質を誘導することによって、細胞外マトリックスの構築を促進する。さらにＴＧＦ−βは、マトリックス分解性メタロプロテアーゼおよびメタロプロテアーゼの阻害剤の発現を低減する（Roberts (1990年) Ann NY Acad Sci 580:225〜232頁、Ignotz (1986年) J Biol Chem 261:4337〜4345頁、Overall (1989年) J Biol Chem 264:1860〜1869頁)、Edwards (1987年) EMBO J 6:1899〜1904頁）。
【０００６】
ＴＧＦ−βの広範な作用は、ＴＧＦ−βが、創傷治癒などの多くの生理学的状況、ならびにがんおよび線維症などの病理過程において重要な役割を担うことを含意している。ＴＧＦ−βは、創傷治癒における非常に重要な因子の１つである（O'Kane (1997年) Int J Biochem Cell Biol 29:79〜89頁に概説）。肉芽形成相中に、ＴＧＦ−βは、損傷部位の血小板から放出される。次いでＴＧＦ−βは、マクロファージにおけるそれ自体の産生を制御し、例えば単球による他の増殖因子の分泌を誘発する。創傷治癒中の最も重要な機能には、炎症細胞の走化性の刺激、細胞外マトリックスの合成、ならびに創傷治癒過程に関与する全ての重要な細胞型の増殖、分化および遺伝子発現の制御が含まれる。
【０００７】
病理状態下では、これらのＴＧＦ−βによって媒介される作用、特に細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の産生の制御は、線維症または皮膚の瘢痕をもたらすおそれがある（Border (1994年) N Engl J Med 331:1286〜1292頁）。
【０００８】
線維性疾患、糖尿病性腎症および糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）について、ＴＧＦ−βが、腎細胞肥大および細胞外マトリックスの病原性蓄積を促進することが示されている。抗ＴＧＦ−β抗体を用いた処理によるＴＧＦ−βシグナル伝達経路の遮断は、糸球体間質マトリックスの拡大、腎機能の漸減を防止し、糖尿病動物における糖尿病性糸球体症の病変の確立を低減する（Border (1990年) 346:371〜374頁、Yu (2004年) Kindney Int 66:1774〜1784頁、Fukasawah (2004年) Kindney Int 65:63〜74頁、Sharma (1996年) Diabetes 45:522〜530頁）。
【０００９】
ＴＧＦ−βはまた、肝線維症において重要な役割を担っている。肝硬変の発症過程における細胞外マトリックスの主な産生細胞である筋線維芽細胞をもたらす、肝星細胞の活性化は、肝線維症の発症に必須であり、ＴＧＦ−βによって刺激を受ける。ここで同様に、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の遮断は、実験モデルにおいて線維症を低減することが示されている（Yata (2002年) Hepatology 35:1022〜1030頁、Arias (2003年) BMC Gastroenterol 3:29頁）。ＴＧＦ−βは、がんの形成において非常に重要な機能も果たす（Derynck (2001年) Nature Genetics:29:117〜129頁、Elliott (2005年) J Clin Onc 23:2078〜2093頁に概説）。がんの発生の初期段階では、ＴＧＦ−βは、がんの形成に対抗する。この腫瘍抑制作用は、主に、上皮細胞の分化を阻害するＴＧＦ−βの能力に基づく。一方、ＴＧＦ−βは、がんの増殖および腫瘍後期における転移形成を促進する。このことは、殆どの上皮腫瘍が、ＴＧＦ−βの増殖阻害作用に耐性を生じ、ＴＧＦ−βが、同時に他の機構を介してがん細胞の増殖を支持することに起因し得る。これらの機構には、血管形成、腫瘍細胞が免疫系の制御機能（免疫監視）を回避するのを補助する免疫抑制作用、ならびに癌の侵襲性および形成の促進が含まれる。腫瘍細胞の侵襲性表現型の形成は、転移の形成の主な前提条件である。ＴＧＦ−βは、細胞接着、運動性および細胞外マトリックスの形成を制御するその能力によってこの過程を促進する。さらにＴＧＦ−βは、細胞の上皮表現型から侵襲性間葉表現型への移行を誘発する（上皮間葉性移行＝ＥＭＴ）。がんの増殖の促進においてＴＧＦ−βが担う重要な役割は、強力なＴＧＦ−β発現と予後不良との相関を示す調査によっても示される。中でも、前立腺、乳房、腸および肺がんを有する患者において、高いＴＧＦ−βレベルが見出されている（Wikstrom (1998年) Prostate 37:19〜29頁、Hasegawa (2001年) Cancer 91:964〜971頁、Friedman (1995年)、Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549〜54頁）。
【００１０】
前述のＴＧＦ−βのがん促進作用により、例えばＴＧＦ−βタイプＩ受容体の阻害によるＴＧＦ−βシグナル伝達経路の阻害は、可能な治療概念である。数々の前臨床試験において、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の遮断が、実際にがんの増殖を阻害することが示されている。したがって、可溶性のＴＧＦ−βタイプＩＩ受容体を用いた処理は、やがて侵襲性乳がんを発症するトランスジェニックマウスにおいて転移の形成を低減する（Muraoka (2002年) J Clin Invest 109:1551〜1559頁、Yang (2002年) J Clin Invest 109:1607〜1615頁）。
【００１１】
欠陥のあるＴＧＦ−βタイプＩＩ受容体を発現する腫瘍細胞系は、腫瘍および転移性増殖の低減を示す（Oft (1998年) Curr Biol 8:1243〜1252頁、McEachern (2001年) Int J Cancer 91:76〜82頁、Yin (1999年) Jclin Invest 103:197〜206頁）。
【００１２】
「高いＴＧＦ−β活性を特徴とする」状態には、ＴＧＦ−β合成が刺激されて、その結果ＴＧＦ−βが高レベルで存在する状態、または潜伏性ＴＧＦ−βタンパク質が望ましくないように、活性化されるもしくは活性なＴＧＦ−βタンパク質に変換される状態、またはＴＧＦ−β受容体が上方制御される状態、またはＴＧＦ−βタンパク質が、疾患位置において細胞または細胞外マトリックスへの結合の強化を示す状態が含まれる。したがって、各場合「高い活性」は、その原因に関わらず、ＴＧＦ−βの生物学的な活性が望ましくないように高い任意の状態を指す。
【００１３】
幾つかの疾患は、ＴＧＦ−β１の過剰産生に関連する。細胞内ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の阻害剤は、線維増殖性疾患の適切な治療である。特に、線維増殖性疾患には、糸球体間質増殖性ＧＮ、免疫ＧＮおよび半月体ＧＮなどの糸球体腎炎（ＧＮ）を含む、制御されていないＴＧＦ−β活性および過剰線維症に関連する腎障害が含まれる。他の腎臓状態には、糖尿病性腎症、間質性腎線維症、シクロスポリンを受けている移植患者の腎線維症およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。膠原血管病には、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、硬化性皮膚炎、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルフェアまたはレイノー症候群の発症に関連するものが含まれる。過剰なＴＧＦ−β活性から生じる肺線維症（ｆｉｂｒｏｓｅｓ）には、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症ならびに全身性エリテマトーデスおよび硬化性皮膚炎などの自己免疫障害、化学物質との接触またはアレルギーに関連することが多い間質性肺線維症が含まれる。線維増殖性の特徴に関連する別の自己免疫障害は、関節リウマチである。
【００１４】
線維増殖性状態に関連する眼疾患には、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜復位術、眼内レンズ挿入術を伴う白内障摘出術および緑内障ドレナージ手術後のものが含まれ、それらはＴＧＦ−β１の過剰産生に関連している。
【００１５】
ＴＧＦ−β１の過剰産生に関連している線維症は、腎臓、肺および肝臓の線維症などの慢性状態ならびに皮膚瘢痕および再狭窄などのより急性な状態に分類することができる（Chamberlain、J. Cardiovascular Drug Reviews、19(4):329〜344頁）。腫瘍細胞によるＴＧＦ−β１の合成および分泌は、侵襲性脳腫瘍または乳房腫瘍の患者において見られる通り、免疫抑制をもたらすこともある（Arteagaら、(1993年) J. Clin. Invest. 92:2569〜2576頁）。マウスにおけるリーシュマニア感染の過程は、ＴＧＦ−β１によって劇的に変わる（Barral-Nettoら、(1992年) Science 257:545〜547頁）。ＴＧＦ−β１は疾患を悪化させたが、ＴＧＦ−β１抗体は、遺伝的に感受性の高いマウスにおいて疾患の進行を停止した。遺伝的に耐性のあるマウスは、ＴＧＦ−β１の投与の際にリーシュマニア感染に対する感受性が高くなった。
【００１６】
細胞外マトリックス沈着への強い作用は、総説されており（RoccoおよびZiyadeh (1991年) in Contemporary Issues in Nephrology v.23、Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein、Churchill Livingston、New York、391〜410頁、Robertsら、(1988年) Rec. Prog. Hormone Res. 44:157〜197頁）、それには、細胞外マトリックス成分の合成の刺激および分解の阻害が含まれる。糸球体の構造特性および濾過特性は、大部分が糸球体間質および糸球体膜の細胞外マトリックス組成によって決定されるため、ＴＧＦ−β１が腎臓に対して強い作用を有することは当然のことである。増殖性糸球体腎炎における糸球体間質マトリックスの蓄積（Borderら、(1990年) Kidney Int. 37:689〜695頁）および糖尿病性腎症（Mauerら、(1984年) J. Clin. Invest. 74:1143〜1155頁）は、疾患の明確かつ支配的な病理特性である。ＴＧＦ−β１レベルは、ヒト糖尿病性糸球体硬化症（進行した神経障害）において上昇している（Yamamotoら、(1993年) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1814〜1818頁）。ＴＧＦ−β１は、幾つかの動物モデルにおける腎線維症の発生の重要なメディエーターである（Phanら、(1990年) Kidney Int. 37:426頁、Okudaら、(1990年) J. Clin. Invest. 86:453頁）。ラットにおいて実験的に誘発した糸球体腎炎の抑制は、ＴＧＦ−β１に対する抗血清によって示されており（Borderら、(1990年) Nature 346:371頁）、ＴＧＦ−β１に結合することができる細胞外マトリックスタンパク質であるデコリンによって示されている（Borderら、(1992年) Nature 360:361〜363頁）。
【００１７】
過剰のＴＧＦ−β１は、皮膚の瘢痕組織形成をもたらす。ラットにおける回復期創傷の周辺部に注射した中和ＴＧＦ−β１抗体は、創傷治癒速度または創傷の引張強度を妨げることなく、瘢痕化を阻害することが示されている（Shahら、(1992年) Lancet 339:213〜214頁）。それと同時に、血管形成の減少、創傷におけるマクロファージおよび単球数の減少、ならびに瘢痕組織における無秩序な膠原線維沈着量の減少があった。
【００１８】
ＴＧＦ−β１は、バルーン血管形成術後の平滑筋細胞の増殖および動脈内における細胞外マトリックスの沈着からもたらされる動脈壁の進行性肥厚の一因子となり得る。この肥厚によって、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｅｄ）動脈の直径が９０％低減され得、直径の低減の大部分は平滑筋細胞体よりも細胞外マトリックスによるものであるため、過剰の細胞外マトリックス沈着を単に低減することによって、これらの血管を５０％まで再び開くことが可能である。ＴＧＦ−β１遺伝子をインビボでトランスフェクトした無損傷のブタ動脈では、ＴＧＦ−β１遺伝子の発現に、細胞外マトリックス合成および過形成の両方に関連していた（Nabelら、(1993年) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:10759〜10763頁）。ＴＧＦ−β１誘発性過形成は、ＰＤＧＦ−ＢＢで誘発されたものほど広範ではなかったが、細胞外マトリックスは、ＴＧＦ−β１トランスフェクタントでより広範であった。細胞外マトリックス沈着は、この遺伝子導入ブタモデルにおいてＦＧＦ−１（ＦＧＦの分泌形態）によって誘発された過形成には関連していなかった（Nabel (1993年) Nature 362:844〜846頁）。
【００１９】
腫瘍によって産生されたＴＧＦ−β１が有害となり得る様々な種類のがんがある。ＭＡＴＬｙＬｕラットの前立腺がん細胞（SteinerおよびBarrack (1992年) Mol. Endocrinol 6:15〜25頁）およびＭＣＦ−７ヒト乳がん細胞（Arteagaら、(1993年) Cell Growth and Differ. 4:193〜201頁）は、マウスのＴＧＦ−β１を発現しているベクターでのトランスフェクション後に、より腫瘍形成しやすく、かつ転移性になった。ＴＧＦ−β１は、ヒトの前立腺がんおよび腸の進行がんにおいて血管形成、転移および予後不良に関連していた（Wikstrom, P.ら、(1988年) Prostate 37;19〜29頁、Saito, H.ら、(1999年) Cancer 86:1455〜1462頁）。乳がんでは、予後不良は高いＴＧＦ−βに関連し（Dicksonら、(1987年) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837〜841頁、Kasidら、(1987年) Cancer Res. 47:5733〜5738頁、Dalyら、(1990年) J. Cell Biochem. 43:199〜211頁、Barrett-Leeら、(1990年) Br. J. Cancer 61:612〜617頁、Kingら、(1989年) J. Steroid Biochem. 34:133〜138頁、Welchら、(1990年) Proc. Natl. Acad. Sci USA 87:7678〜7682頁、Walkerら、(1992年) Eur. J. Cancer 238:641〜644頁）、タモキシフェン治療によるＴＧＦ−β１の誘発（Buttaら、(1992年) Cancer Res. 52:4261〜4264頁）は、乳がんのためのタモキシフェン治療の失敗に関連している（Thompsonら、(1991年) Br. J. Cancer 63:609〜614頁）。抗ＴＧＦ−β１抗体は、無胸腺マウスにおけるＭＤＡ−２３１ヒト乳がん細胞の増殖を阻害するが（Arteagaら、(1993年) J. Clin. Invest. 92:2569〜2576頁）、これは脾臓のナチュラルキラー細胞活性の増大に相関する治療である。潜伏性ＴＧＦ−β１でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、ヌードマウスにおいてＮＫ活性の減少および腫瘍増殖の増大も示した（Wallickら、(1990年) J. Exp. Med. 172:177〜1784頁）。したがって、乳房腫瘍によって分泌されるＴＧＦ−βは、内分泌免疫抑制を生じ得る。ＴＧＦ−β１の高血漿濃度は、進行した乳がんの患者について予後不良を示す（Anscherら、(1993年) N. Engl. J. Med. 328:1592〜1598頁）。高用量の化学療法および自己骨髄移植前に高循環ＴＧＦ−βを伴う患者は、肝静脈閉塞疾患（全ての患者の１５〜５０％が最大５０％の死亡率を有する）および特発性間質性肺炎（全ての患者の４０〜６０％）の危険性が高い。これらの発見は、１）ＴＧＦ−β１の高血漿レベルが、危険な状態にある患者を同定するために使用できること、および２）ＴＧＦ−β１の低減が、これら一般的治療の乳がん患者の罹患率および死亡率を低減できることを含意するものである。
【００２０】
多くの悪性細胞は、強力な免疫抑制剤である形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）を分泌するが、これは、ＴＧＦ−βの産生が、宿主の免疫学的監視からの腫瘍の重要な回避機序であり得ることを示唆している。腫瘍担持宿主における、乱されたＴＧＦ−βシグナル伝達経路を伴う白血球亜集団の確立は、がんの免疫療法の強力な尺度を提供する。Ｔ細胞における、乱されたＴＧＦ−βシグナル伝達経路を伴うトランスジェニック動物モデルは、普通は致死的なＴＧＦ−βを過剰発現するリンパ腫であるＥＬ４を根絶することができる（GorelikおよびFlavell、(2001年) Nature Medicine 7 (10):1118〜1122頁）。腫瘍細胞におけるＴＧＦ−β分泌の下方制御は、宿主の免疫原性の回復をもたらすが、ＴＧＦ−βに対するＴ細胞の不感受性は、分化および自己免疫の促進をもたらし、その要素は、耐性化した宿主において自己抗原を発現する腫瘍と戦うために必要とされ得る。ＴＧＦ−βの免疫抑制作用は、ＣＤ４／ＣＤ８Ｔ細胞計数に基づく予想を下回る免疫反応を伴うＨＩＶ患者の亜集団にも関与しているとされている（Garbaら、J. Immunology (2002年) 168:2247〜2254頁）。ＴＧＦ−β−中和抗体は、培養における作用を逆行させることができるが、これは、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路阻害剤が、ＨＩＶ患者のこのサブセットに存在する免疫抑制を逆行させるのに適切したものであり得ることを示している。
【００２１】
発癌の初期段階中に、ＴＧＦ−β１は、強力な腫瘍抑制剤として作用することができ、幾つかの化学的予防剤の作用を媒介することができる。悪性新生物の発症および進行中の特定の時点において、腫瘍細胞は、微環境において生物学的に活性なＴＧＦ−βの出現と並行して、ＴＧＦ−β依存性増殖阻害から回避すると思われる。ＴＧＦ−βの腫瘍抑制／腫瘍促進の二重の役割は、ケラチノサイトにおいてＴＧＦ−βを過剰発現するトランスジェニック系において、最も明らかに解明されている。トランスジェニック体は、良性の皮膚病変形成に対してより耐性であったが、トランスジェニック体における転移率（the rate of metastatic conversion）は、劇的に増大した（Cuiら、(1996年) Cell 86(4):531〜42頁）。原発性腫瘍の悪性細胞によるＴＧＦ−β１の産生は、腫瘍進行の段階の進行にしたがって増大すると思われる。主な上皮がんの多くの研究は、ヒトのがんによるＴＧＦ−βの産生の増大が、腫瘍進行中の比較的後期の事象として生じることを示唆している。さらに、この腫瘍関連ＴＧＦ−βは、腫瘍細胞に選択的利点をもたらし、腫瘍の進行を促進する。細胞と細胞および細胞と間質の相互作用に対するＴＧＦ−βの作用は、より高い浸潤および転移傾向をもたらす。腫瘍関連ＴＧＦ−βは、それが活性化リンパ球のクローン性増殖の強力な阻害剤であることから、腫瘍細胞を免疫学的監視から回避させることができる。ＴＧＦ−βは、アンギオスタチンの産生を阻害することも示されている。放射線療法および化学療法などのがん治療モダリティーは、腫瘍において活性化されたＴＧＦ−βの産生を誘発し、それによってＴＧＦ−β増殖阻害作用に耐性のある悪性細胞の増殖を選択する。したがって、これらの抗がん治療は、強化された増殖および浸潤性の腫瘍の発症の危険性を増大し、加速する。この場合、ＴＧＦ−βによって媒介されるシグナル伝達を標的とする薬剤は、非常に有効な治療戦略となり得る。ＴＧＦ−βに対する腫瘍細胞の耐性は、放射線療法および化学療法の細胞毒性作用の多くを無効にすることが示されており、間質におけるＴＧＦ−βの治療依存性の活性化は、それが腫瘍進行に対して微環境をより伝導性にし、線維症をもたらす組織損傷に寄与することから、さらに有害となり得る。ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤の開発は、単独の、および他の療法と組み合わせた進行がんの治療の利益になる可能性が高い。
【００２２】
該化合物は、患者に該化合物（複数）を投与してそれを必要としている患者におけるＴＧＦ−βを阻害することによる、がんおよびＴＧＦ−βによって影響を受ける他の状態の治療に適している。ＴＧＦ−βは、アテローム性動脈硬化症（T.A. McCaffrey:TGF-βs and TGF-β Receptors in Atherosclerosis:Cytokine and Growth Factor Reviews 2000年、11、103〜114頁）およびアルツハイマー病（Masliah, E.;Ho, G.;Wyss-Coray, T.:Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury:Lessons from Transgenic Mice:Neurochemistry International 2001年、39、393〜400頁）に対しても適している。
【００２３】
本発明の化合物およびそれらの塩は、非常に価値のある薬理特性を有すると同時に認容性が高いことが見出されている。
【００２４】
特にこれらは、ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害特性を示す。
【００２５】
本発明の化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示し、これは、酵素系アッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に示すことができる。かかる酵素系アッセイでは、本発明の化合物は、好ましくは阻害作用を示し、それを引き起こすが、これは通常、適切な範囲の、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50値によって実証される。
【００２６】
本明細書で論じる通り、これらのシグナル伝達経路は様々な疾患に関連する。したがって本発明の化合物は、前記シグナル伝達の１つまたは複数と相互反応することによって、前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防および／または治療に有用となる。
【００２７】
したがって本発明は、促進剤または阻害剤として、好ましくは本明細書に記載のシグナル伝達経路の阻害剤としての本発明の化合物に関する。したがって本発明は、促進剤または阻害剤として、好ましくはＴＧＦβシグナル伝達経路の阻害剤としての本発明の化合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、高いＴＧＦβ活性によって引き起こされ、媒介され、および／または増殖される疾患、好ましくは本明細書に記載の疾患の治療および／または予防における本発明の化合物の１つまたは複数の使用に関する。
【００２９】
したがって本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性化合物としての本発明の化合物、ならびに前記疾患の治療および／または予防における医薬品を調製するための本発明の化合物の使用、ならびに１つまたは複数の本発明の化合物を、かかる投与を必要としている患者に投与するステップを含む、前記疾患の治療方法に関する。
【００３０】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属することができる。動物モデルは、実験的研究の関心の対象であり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００３１】
本発明の化合物を用いる処理に対する特定細胞の感受性は、インビトロ試験によって決定することができる。一般に、細胞培養物を、活性成分が細胞死を誘発しまたは遊走を阻害できるのに十分な時間、通常約１時間および１週間の間、様々な濃度の本発明の化合物と組み合わせる。インビトロ試験は、生検サンプルからの培養細胞を使用して実施することができる。次いで、処理後に残っている生存細胞を計数する。
【００３２】
用量は、使用する特定化合物、特定疾患、患者の状態等に応じて変わる。治療用量は、一般に、標的組織における望ましくない細胞集団を大幅に低減するのに十分であると同時に、患者の生存能は維持されるものとする。治療は、一般に、細胞負荷において大幅な低減、例えば少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続することができ、望ましくない細胞が本質的に体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００３３】
シグナル伝達経路の同定のためおよび様々なシグナル伝達経路間の相互反応の検出のために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwajaら、EMBO、1997年、16、2783〜93頁）およびトランスジェニック動物モデル（例えばWhiteら、Oncogene、2001年、20、7064〜7072頁）を開発してきた。シグナル伝達カスケードの幾つかの段階の決定のために、相互作用化合物を利用して、シグナルを調節することができる（例えばStephensら、Biochemical J.、2000年、351、95〜105頁）。本発明の化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおいて、またはこの適用において挙げられる臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【００３４】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessiら、FEBS Lett. 1996年、399、3、333〜338頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系が、文献に記載されている（例えばCampos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992年、J. Biol. Chem. 267、14535頁）。
【００３５】
キナーゼ活性の同定のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorgら、J. of. Biomolecular Screening、2002年、7、11〜19頁）およびフラッシュプレートアッセイでは、基質としてのタンパク質またはペプチドの、□ＡＴＰでの放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在下では、放射性シグナルの低減が検出可能であり、または全く検出されない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適している（Sillsら、J. of Biomolecular Screening、2002年、191〜214頁）。
【００３６】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なリン酸抗体（リン酸ＡＢ）を使用する。リン酸ＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ共役抗ヒツジ抗体を使用する化学発光によって検出することができる（刊行されるところであるRossら、2002年、Biochem. J.、原稿BJ20020786）。
従来技術
WO2007/084560には、ＴＮＦ−α、ＰＤＥ４およびＢ−ＲＡＦの阻害のための他のチエノピリミジンが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
発明の概要
本発明は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関し、
【００３８】
【化１】
【００３９】
式中、
Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン、キノリニル、イソキノリニルまたはフラニルであり、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されているピリジニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＣｙｃ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＣＨＯＨ（ＣＨ2）mＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒであってよく、
Ｘは、単結合、ＮＨ、ＳまたはＳＯ2であってよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環であってよく、それは、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルであってよく、それは、非置換であるフェニルであるか、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡおよび／またはＳＯ2ＮＡＡ’によって一、二または三置換されており、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルであってよく、その１、２または３個のＣＨ2基が、互いに独立に−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよく、
ｍは、１、２、３または４であってよい。
【００４０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態(立体異性体)、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力により形成される、化合物上の不活性溶媒分子の付加（adductions）を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００４１】
薬学的に使用できる誘導体は、例えば本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
【００４２】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドを用いて修飾されており、生物内で急速に開裂して本発明の有効な化合物を形成する、本発明の化合物を意味すると解釈される。これらには、例えばInt. J. Pham 115、61〜67頁(1995年)に記載の通り、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００４３】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められるまたは望まれる生物学的または医学的反応を生じる医薬品または薬学的に活性な化合物の量を示す。
【００４４】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を投与されなかった対応する対象と比較して、以下の結果、疾患、症候、状態、不快感、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは排除の改善、または疾患、不快感もしくは障害の進行の低減を有する量を示す。
【００４５】
「治療有効量」という表現は、正常な生理機能を増大するのに有効な量も包含する。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の２つのジアステレオマーの混合物に関する。
【００４７】
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００４８】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに請求項１から７に記載の式Ｉの化合物および薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物の調製のために、式ＩＩの化合物
【００４９】
【化２】
【００５０】
（式中、Ｒ1は、式Ｉに示した意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【００５１】
【化３】
【００５２】
と反応させて、式ＩＶの化合物
【００５３】
【化４】
【００５４】
を得、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
【００５５】
【化５】
【００５６】
（式中、ＸおよびＲ2は、式Ｉに示した意味を有する）
と反応させて、式ＶＩの化合物
【００５７】
【化６】
【００５８】
（式中、Ｚは、ＯＨ基であり、
前記ＯＨ基が、場合によって反応性ＯＨ基に変換されているか、またはハロゲンによって置き換えられている）
を得、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物
【００５９】
【化７】
【００６０】
と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【００６１】
【化８】
【００６２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式Ｉに示した意味を有する）
を得、得られた式ＶＩＩＩの化合物を、その後環化して、式Ｉの化合物を得る、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする。
【００６３】
２回以上生じる全ての基について、それらの意味は互いに独立である。
【００６４】
これまでおよびこれ以下、基Ｒ1、Ｒ2およびＸは、別段の指定がない限り、式Ｉに示した意味を有する。
【００６５】
好ましい一実施形態では、Ｘは単結合を表す。
【００６６】
第２の好ましい実施形態では、ＸはＮＨを表す。
【００６７】
第３の好ましい実施形態は、ＸはＳを表す。
【００６８】
第４の好ましい実施形態では、ＸはＳＯ2を表す。
【００６９】
Ａ、Ａ’は、互いに独立にアルキルを示し、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、１、２または３個のＣＨ2基は、互いに独立に、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよい。Ａは、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを示す。Ａは、好ましくはさらに、エチレン、アリル、１−プロペン−１−イル、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、１−、２−、３−または４−ペンテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、さらに、１−または２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニルまたはペント−３−エン−１−イニルを示す。
【００７０】
Ａは、特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチル、さらにフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモメチルを示す。さらなる置換基とは独立に、Ｃｙｃはシクロアルキルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチル（ｃｙｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。シクロプロピルが特に好ましい。
【００７１】
Ａｌｋは、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレンを示す。好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、特に好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンである。さらに好ましいのは、メチニル、エチニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルなどのＣ1〜Ｃ6アルキニルである。特に好ましいアルキニルは、プロピニルである。
【００７２】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）フェニル、さらに、好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００７３】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるフェニルであり、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡおよび／またはＳＯ2ＮＡＡ’によって一、二または三置換されているフェニルを示す。Ａｒは、特に好ましくは、非置換であるフェニルであり、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルである。
【００７４】
さらなる置換基に関係なく、Ｒ1は、例えば１−、２−、３−、４−、５−、６− ７−または８−キノリニルまたは−イソキノリニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、ベンゾフラン−２−、３−、４−、５−、６−または７−イル、ベンゾチオフェン−２−、３−、４− ５−、６−または７−イル、２−、３−または４−フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−、３−、４−、５−、６−または７−イルまたはピリジン−２−、３−、４−または５−イルを示し、特に好ましいのはキノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−２−イルおよびフラン−２−イルである。６−メチルピリジン−２−イルが特に好ましい。
【００７５】
Ｈｅｔ1は、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を示し、それは、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよい。
【００７６】
さらなる一実施形態では、Ｈｅｔ1は、特に好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、フラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピロール、インドール、インダゾール、イソキサゾールまたはイミダゾールを示し、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されており、Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを示し、Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、ＯＡは、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシを示し、ＳＯ2ＡのＡは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
【００７７】
非常に特に好ましいのは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、フラン、テトラヒドロピラン、インダゾール、イソキサゾールまたはイミダゾールであり、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されており、Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはトリフルオロメチルを示し、Ｈａｌは、好ましくは、ＦまたはＣｌを示し、ＯＡは、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシを示し、ＳＯ2ＡのＡは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
【００７８】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性体として生じる。式Ｉは、これら全ての形態を包含する。
【００７９】
したがって本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい基は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｋによって表すことができ、これは式Ｉに従い、さらに詳細に示されていないそれらの基は、式Ｉで示した意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示し、
Ｉｂでは、Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒを示し、
Ｉｃでは、Ａｌｋは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを示し、
Ｉｄでは、Ｃｙｃは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、そのそれぞれは、非置換であってよく、またはＯＨもしくはＯＡによって一置換されていてもよく、
Ｉｅでは、Ｈｅｔ1は、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を示し、それは、Ａ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてもよく、
Ｉｆでは、Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を示し、それは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよく、
Ｉｇでは、Ｈｅｔ1は、ピリジニル、ピラゾリル、モルホリニルを示し、そのそれぞれは、非置換であってよく、またはＡもしくは４−エタンスルホニルピペラジニルによって一もしくは二置換されており、
Ｉｈでは、Ａｒは、非置換であるフェニルを示し、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示し、
Ｉｉでは、Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ2基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｉｊでは、Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つのＣＨ2基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｉｋでは、Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示し、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示し、
Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒを示し、
Ａｌｋは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを示し、
Ｃｙｃは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、そのそれぞれは、非置換であってよく、またはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、それは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるフェニルを示し、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示し、
Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ2基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２または３を示す。
ならびに、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【００８０】
本発明の化合物、およびその調製のための出発材料も、さらに、文献に記載（例えばHouben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準文献において）のそれ自体公知の方法によって、正確には、公知であり、かつ前記反応に適した反応条件下で調製される。本明細書ではさらに詳細に言及されていないそれ自体公知の変種も、ここで使用できる。
【００８１】
所望に応じて、出発材料は、反応混合物からそれらを単離しない代わりに、それらをさらに本発明の化合物に直接変換することによって、その場で形成することもできる。
【００８２】
出発化合物は、一般に公知である。それらが新しいものであっても、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００８３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩＩの化合物は、一般に公知である。それらが公知でない場合、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００８４】
式ＶＩの化合物において、Ｚは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）もしくは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの反応的に修飾されたＯＨ基を示す。Ｚは、特に好ましくはＣｌを示す。
【００８５】
反応は、当業者に公知の方法によって実施される。
【００８６】
反応は、好ましくは、塩基条件下で実施される。適切な塩基は、好ましくは、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが含まれる）などの金属酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジンまたはジエタノールアミンなどの様々な有機塩基である。
【００８７】
反応は、適切な不活性溶媒中で実施される。
【００８８】
適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００８９】
溶媒は、特に好ましくは、例えば水および／またはテトラヒドロフランである。
【００９０】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物の反応では、最初に式ＶＩＩＩの化合物を形成し、その後環化して式Ｉの化合物を得る。式ＶＩＩＩの化合物を中間体として単離し、例えば式Ｉの化合物の調製のための出発化合物として使用することができる。
【００９１】
使用条件に応じて、反応時間は、数分および１４日の間であり、反応温度は、約−３０°および１４０°の間、通常は−１０°および１３０°の間、特に約３０°および約１２５°の間である。
【００９２】
反応は、好ましくは前述のような不活性溶媒中で実施され、アセトン、アセトニトリルおよび／またはエタノールが特に好ましい。
【００９３】
使用条件に応じて、反応時間は、数分および１４日の間であり、反応温度は、約−３０°および１４０°の間、通常は−１０°および１３０°の間、特に約３０°および約１２５°の間である。
薬学的な塩および他の形態
本発明の前記化合物は、塩ではないそれらの最終形態で使用することができる。一方、本発明は、それらの薬学的に許容される塩形態のこれらの化合物の使用も包含し、これらは、当技術分野で公知の手順によって、様々な有機および無機酸および塩基に由来し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩形態は、大部分は定法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の１つは、該化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド、ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの幾つかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することによって形成できる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸塩）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これは限定的なものではない。
【００９４】
さらに、本発明の化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは限定的なものであることを企図しない。前述の塩の中でも、アンモニウム、ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、一級、二級および三級アミンの塩、置換アミンが含まれ、また天然に生じる置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）も含まれるが、これは限定的なものであることを企図しない。
【００９５】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、硫酸ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル、ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性化合物の両方は、かかる塩を使用して調製することができる。
【００９６】
前述の好ましい薬学的な塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定的なものであることを企図しない。
【００９７】
式Ｉの化合物の塩基性化合物の酸付加塩は、従来のように遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離塩基は、従来のように塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒における溶解性などの幾つかの物理特性に関して、対応するその塩形態とはある点において異なるが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
【００９８】
言及した通り、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９９】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、従来のように遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離酸は、従来のように塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒における溶解性などの幾つかの物理特性に関して、対応するその塩形態とはある点において異なるが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
【０１００】
本発明の化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる２つ以上の基を含有する場合、本発明はまた、多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）塩を包含する。一般的な多重塩形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは限定的なものであることを企図しない。
【０１０１】
前述に関して、本関連における「薬学的に許容される塩」という表現は、特にこの塩形態が、活性化合物の遊離形態または以前使用された活性化合物の任意の他の塩形態と比較して、活性化合物に対して改善された薬物動態特性を付与する場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性化合物を意味すると解釈されることが分かる。活性化合物の薬学的に許容される塩形態は、この活性化合物に、それが以前は有していなかった所望の薬物動態特性を初めてもたらすこともでき、身体におけるその治療有効性に関して、この活性化合物の薬力に対して正の影響を有することもできる。
【０１０２】
本発明の式Ｉの化合物は、それらの分子構造によりキラルであってよく、したがって様々なエナンチオマー形態で生じることができる。したがってそれらは、ラセミ体としてまたは光学的に活性な形態として存在することができる。
【０１０３】
式Ｉの化合物のラセミ混合物または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、エナンチオマーを使用することが望ましい。これらの場合、最終生成物または中間体は、当業者に公知の化学的または物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離することができ、あるいは合成においてそのまま使用することもできる。
【０１０４】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤との反応によって、混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にはＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの光学的に活性な酸である。光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上で固定化したキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を活用するクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割も有利である。この目的のための適切な溶離剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、例えば８２：１５：３の比の水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【０１０５】
本発明はさらに、特に非化学的方法による、医薬品（薬学的組成物）の調製のための化合物および／または生理的に許容されるその塩の使用に関する。ここでそれらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体賦形剤または助剤と一緒に、所望の場合には１つまたは複数のさらなる活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態に変換することができる。
【０１０６】
本発明はさらに、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または助剤を含む医薬品に関する。
【０１０７】
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性化合物を含む、投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明の化合物を０．１ｍｇから３ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇ含むことができ、または医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性化合物を含む、投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、先に示した通り一日当たりの用量または部分用量で、または活性化合物の対応するその画分を含むものである。さらに、この種の医薬製剤は、医薬分野で一般に公知の方法を使用して調製することができる。
【０１０８】
医薬製剤は、任意の所望の適当な方法、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）法による投与に適合することができる。かかる製剤は、医薬分野で公知のあらゆる方法を使用して、例えば、活性化合物を賦形剤（複数可）または助剤（複数可）と組み合わせることによって調製することができる。
【０１０９】
経口投与に適合した医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体の溶液剤または懸濁剤、食用気泡体または発泡食品、あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの個別単位として投与することができる。
【０１１０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性であり薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な微細寸法に粉砕し、それを同様にして粉砕した、例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなどの薬学的賦形剤と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在することができる。
【０１１１】
カプセル剤は、前述の通り粉末混合物を調製し、これを成形ゼラチン殻に充填することによって製造される。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセル剤が摂取された後の医薬品の利用能を改善するために添加することができる。
【０１１２】
さらに、所望の場合または必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに染料を、同様に混合物に組み入れることができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、それに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、全ての混合物を圧縮して錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、適切な方式で粉砕した化合物を、希釈剤または前述の塩基、場合によって例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、ならびに／あるいは例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、それを、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを介して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通すことができ、非均一形状の塊を得、これらを崩壊することによって顆粒を形成する。顆粒は、錠剤成形型に粘着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化することができる。次いで潤滑化された混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに、直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック封止層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在することができる。様々な投与単位を区別できるようにするために、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１１３】
例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が、予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適当な香味剤を含む水溶液中に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコール媒体を使用して調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることによって製剤化できる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料等も同様に、添加することができる。
【０１１４】
経口投与用の投与単位製剤は、所望に応じてマイクロカプセルに封入することができる。該製剤は、例えば、ポリマー、ワックス等での粒子材料のコーティングまたは包埋などによって、放出を延長または遅延するように調製することもできる。
【０１１５】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体は、例えば、単層小ベシクル、単層大ベシクルおよび多層ベシクルなどの、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体は、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として使用して送達することもできる。該化合物は、標的医薬品担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。該化合物はさらに、医薬品の制御放出を達成するのに適したクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１１７】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性化合物は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986年)の一般用語に記載されているように、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
【０１１８】
局所投与に適合した薬学的化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液液、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化することができる。
【０１１９】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療について、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性化合物は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは活性化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を伴うクリーム剤を得るように製剤化することができる。
【０１２０】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、その活性化合物は、適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【０１２１】
口内の局所適用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ剤、トローチ剤および口内洗浄剤を包含する。
【０１２２】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１２３】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、これは嗅ぐように、すなわち鼻の近くに保持された粉末を入れた容器から鼻腔を介して急速に吸入することによって投与される。液体を担体物質として含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
【０１２４】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微粒子粉塵またはミストを包含し、これはエアゾール、ネブライザまたは吸入器を備える様々な種類の加圧ディスペンサーによって生成することができる。
【０１２５】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２６】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単回用量または多回用量の容器、例えば封止アンプルおよびバイアルに入れて投与することができ、使用直前に、滅菌担体液、例えば注射目的のための水を添加するだけで済むように、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１２７】
当然のことながら、製剤は、特に前述の構成成分に加えて、特定の種類の製剤に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでいてもよい。
【０１２８】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含む幾つかの要因に依存し、治療医または獣医によって最終的に決定される。しかし、治療用の、本発明の化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に一般的には、１日当たり体重１ｋｇにつき１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０および７００ｍｇの間であり、この量は、１日の総用量が同じになるように、１日当たりの単回用量として、または通常は１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩または溶媒和物または生理機能的誘導体の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量の比として決定することができる。前述の他の状態の治療についても、同様の用量が適していると想定され得る。
【０１２９】
本発明は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または助剤、ならびに医薬品として活性な少なくとも１つのさらなる化合物を含む医薬品に関する。
【０１３０】
本発明はさらに、がん、腫瘍増殖、転移増殖を治療し、および／またはそれに対抗する医薬品の調製のための、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用に関し、該腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺の腫瘍、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、血液および免疫系の腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病の群から選択される。
【０１３１】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは化学療法剤、特に血管形成を阻害し、したがって腫瘍細胞の増殖および拡大を阻害するものであり、ここではＶＥＧＦ受容体を対象とするロボザイム（ｒｏｂｏｚｙｍｅｓ）およびアンチセンス、アンギオスタチンならびにエンドスタチンを含むＶＥＧＦ受容体阻害剤が好ましい。
【０１３２】
本発明の化合物と併用できる抗腫瘍剤の例には、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体が含まれる。
【０１３３】
抗腫瘍剤は、好ましくは、以下のクラス、アントラサイクリン、ビンカ医薬品、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモライド、プテリジン、ジイネン（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）およびポドフィロトキシンから選択される。
【０１３４】
前記クラスの中でも、例えばカルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン（ｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィノマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたは例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩もしくはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）およびパクリタキセルが特に好ましい。他の好ましい抗腫瘍剤は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、デカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
【０１３５】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは抗生物質である。好ましい抗生物質は、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンの群から選択される。
【０１３６】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは酵素阻害剤である。好ましい酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化阻害剤（例えば、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド［ＳＡＨＡ］）およびチロシンキナーゼ阻害剤（例えばＺＤ１８３９［Ｉｒｅｓｓａ］）の群から選択される。
【０１３７】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からのバイオポリマー（例えばＲＮＡ）の発現を防止する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプロマイシンＢ、ラトジャドン（ｒａｔｊａｄｏｎｅ）の群から選択される。
【０１３８】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からのバイオポリマー（例えばＲＮＡ）の発現を防止する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプロマイシンＢ、ラトジャドンの群から選択される。
【０１３９】
さらなる医薬品活性化合物は、好ましくは免疫抑制剤である。好ましい免疫抑制剤は、ラパマイシンＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の群から選択される。
【０１４０】
本発明はまた、
（ａ）有効量の、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬品活性化合物
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１４１】
このセットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの適当な容器を含む。このセットは例えば、それぞれが有効量の、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態の、有効量のさらなる医薬品活性化合物を含有する、別個のアンプルを含むことができる。
【０１４２】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、本発明の化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体は、哺乳動物、特にヒトのための、がん、腫瘍増殖、転移増殖、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症を治療し、および／またはそれに対抗し、ならびに／あるいは創傷治癒を促進する医薬品の調製のための薬学的に活性な化合物として適している。
【０１４３】
したがって本発明は、がん、腫瘍増殖、転移増殖、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症を治療し、および／またはそれに対抗し、ならびに／あるいは創傷治癒を促進する医薬品の調製のための、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用に関する。
【０１４４】
疾患の治療に使用することが特に好ましく、該疾患は固形腫瘍である。
【０１４５】
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１４６】
本発明はまた、固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用に関する。
【０１４７】
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１４８】
血液および免疫系の腫瘍の治療、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用が、さらに好ましい。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、公知の抗がん剤と組み合わせるのに適している。これら公知の抗がん剤には、以下の、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶ還元酵素阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管形成阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、特に、放射線療法と同時に投与するのに適している。ＶＥＧＦの阻害と放射線療法の組合せの相乗作用は、当技術分野で説明されている（国際公開第00/61186号参照）。
【０１５０】
したがって本発明はまた、固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用に関する。
【０１５１】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、その機構に関わらず、エストロゲンと受容体の結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、それに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１５２】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、その機構に関わらず、アンドロゲンと受容体の結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステライドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールならびに酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１５３】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、その機構に関わらず、レチノイドと受容体の結合を妨害または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１５４】
「細胞毒性剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ）阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主に細胞機能への直接的な作用によって細胞死をもたらす、または細胞ミオシス（ｍｙｏｓｉｓ）を阻害もしくは妨害する化合物を指す。
【０１５５】
細胞毒性剤の例には、それに限定されるものではないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウム・クロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デ−アミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる（WO00/50032参照）。
【０１５６】
微小管阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７である。
【０１５７】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３、５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナが含まれる。
【０１５８】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。「抗増殖剤」には、トラスツズマブなどの、「血管形成阻害剤」として列挙したもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介性遺伝子導入を介して送達され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も含まれる（例えば、US6,069,134参照）。
ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害剤を試験するための細胞アッセイ
一例として、ＴＧＦ−βによって媒介される増殖阻害を排除する阻害剤の能力を試験する。
【０１５９】
肺の上皮細胞系Ｍｖ１Ｌｕの細胞を、確定された細胞密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに蒔き、標準条件下で１６時間かけて培養する。その後培地を、０．５％のＦＣＳおよび１ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βを含む培地で置き換え、試験物質を確定された濃度で、一般に５倍ステップの希釈系列形態で添加する。溶媒であるＤＭＳＯの濃度を、０．５％で一定にする。４８時間後、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施する。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、その吸収度を、分光光度により５５０ｎｍで測定する。それを、存在する接着細胞、したがって培養中の細胞増殖の定量的測定値として使用することができる。
ＴＧＦ−βによって促進される作用阻害の阻害剤の有効性を決定するためのインビトロ(酵素)アッセイ
キナーゼアッセイは、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。３１．２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ（０．３ｐＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを伴う）を、総体積３５μｌ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）で、試験物質なしに、またはそれを用いて（５〜１０の濃度）、３０℃で４５分間、インキュベートする。２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液２５μｌを使用して反応を停止させ、３０分後に室温で吸引濾過し、ウェルを、０．９％ＮａＣｌ溶液１００μｌで３回洗浄する。放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。ＩＣ50値を、ＲＳ１を使用して算出する。
【０１６０】
【表１】
【０１６１】
これまでおよびこれ以下、あらゆる温度を℃で示す。以下の例では、「従来の後処理」は、最終生成物の構成に応じて、必要ならば水を添加し、必要ならばｐＨを２および１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルに対するＲｆ値は、溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１である。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間Ｒt［分］：決定はＨＰＬＣによって実施する。
カラム：Ｍｅｒｃｋ製Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４．６ｍｍ2（注文番号１．５１４５０．０００１）
勾配：５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分、Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ条件
以下の特徴を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００シリーズ系：イオン源：エレクトロスプレー（正モード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｅ；分解電圧：６０Ｖ；気体温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／分。使用したスプリッターによって、ＤＡＤ後のＭＳのために流速を０．７５ｍｌ／分に低減した。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０−４．６
溶媒：Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ製ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖグレード
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０１％ＴＥＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％ＴＦＡ）
勾配：
２０％Ｂ→１００％Ｂ：０分〜２．８分
１００％Ｂ：２．８分〜３．３分
１００％Ｂ→２０％Ｂ：３．３分〜４分
保持時間Ｒf［分］およびＭ＋Ｈ+データＭＷは、以下の例がＬＣ−ＭＳ測定の測定結果であることを示した。
例１
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１」）の調製
「Ａ１」の合成のための合成スキーム
【０１６２】
【化９】
【０１６３】
１．１ ５−メチル−２カルボキシフランアルデヒド（「Ｅ１」）９．１ｍｌを、三つ口フラスコ中、ジクロロメタン７０ｍｌに溶解する。次いで、メチルシアノ酢酸塩８ｍｌおよび酸化アルミニウム４５ｇを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。
【０１６４】
後処理では、酸化アルミニウムを吸引によって濾別する。それをジクロロメタンで十分にすすぐ。固体だけになるまで黄色溶液を蒸発させ、メチル２−シアノ−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリレート１５．３ｇを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１９２
１．２ 調製において、成分としての（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ）ナトリウム４６０ｍｇを、乾燥管を備えた丸底フラスコ中、乾燥エタノール８．０ｍｌに溶解する。次いで、メチル２−シアノ−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリレート３．８２７ｇおよびシクロプロピル−カルバミジン（ｃａｒｂａｍｉｄｉｎｅ）（「Ｅ２」）塩酸塩２．４９ｇを、１００ｍｌの丸底フラスコ中、１−ブタノール３５ｍｌに懸濁する。無色のナトリウムエトキシド溶液を添加し、得られた橙色懸濁液を、１１０〜１１５℃（浴温度）で数時間撹拌する。
【０１６５】
後処理では、反応物をＲＴに冷却し、氷水に注ぐ。ｐＨを、少量の氷酢酸を使用して５〜６に調節し、乳濁液を、吸引フィルターに通し、脱塩水ですすぐ。油性の粗生成物をメタノールで粉砕し、吸引によって再度濾別し、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（５−メチルフラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル１．８４１８ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２４２
１．３ ２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル１．８４１ｇを、１００ｍｌの丸底フラスコ中、塩化ホスホリル１０．３ｍｌに溶解し、１２０℃に加熱し、２時間撹拌する。塩化ホスホリル５ｍｌを、その過程において形成する黒褐色溶液に添加し、混合物を高温でさらに１時間撹拌する。
【０１６６】
後処理では、バッチをＲＴに冷却し、ジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、薄氷片上に注いで、過剰のＰＯＣｌ3を粉砕する。乳濁液を、分離漏斗に移し、再度十分に混合する。ジクロロメタン相を分別し、その後水相をジクロロメタン２５ｍｌで抽出する。硫酸ナトリウムを、混合ジクロロメタン相に添加し、それを２日間静置する。乾燥剤を濾別し、溶液を蒸発乾固させる。残渣をアセトニトリルに懸濁し、吸引によって濾別し、４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルの薄桃色の粉末５０７．９ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．５％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６０
１．４ ４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル２５０ｍｇを、磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中、ジオキサン１０ｍｌに溶解し、水酸化カリウム溶液１．４２ｇ、ｗ＝１０％（３当量に相当する）を添加する。その後、メルカプトアセトアミド１１５．５ｍｇを導入し、その間に黄色溶液が暗褐色になる。反応混合物を、１１０℃で４時間沸騰させ、室温で終夜撹拌する。後処理では、脱塩水を反応混合物に添加し、その間に黄色結晶が堆積する。沈殿物を吸引によって濾別し、２−［５−シアノ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル−スルファニル］アセトアミドの薄黄色結晶１６５．４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３１５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４１（１Ｈ，ｄ）、７．３９（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、７．２２（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、３．５７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、２．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．０９（４Ｈ，ｍ）。
１．５ ２−［５−シアノ−２−シクロプロピル−６−（５−メチルフラン−２−イル）−ピリミジン−４−イルスルファニル］アセトアミド１６５．４ｍｇを、磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中、ＤＭＦ２ｍｌに懸濁し、水酸化カリウム溶液２９５ｍｇ、ｗ＝１０％を、３回に分けて添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。
【０１６７】
後処理では、懸濁した生成物を、吸引によって濾別し、脱塩水ですすぎ、所望の最終生成物（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）の薄黄色の微細結晶５９．０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：１００％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３１５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４２（１Ｈ，ｄ）、７．３９（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、７．２４（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．０９（４Ｈ，ｍ）。以下全てのＮＭＲスペクトルを、「Ａ１」と同じ方法によって記録した。
【０１６８】
【化１０】
【０１６９】
以下は、「Ｅ１」を
６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド「Ａ２」、
ベンゾフラン−２−カルバルデヒド「Ａ３」、
４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒド「Ａ４」、
フラン−２−カルバルデヒド「Ａ５」、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド「Ａ６」、
ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド「Ａ７」、
５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド「Ａ５５」で交換して同様に得る。
【０１７０】
【表２−１】
【０１７１】
【表２−２】
【０１７２】
【表２−３】
【０１７３】
例２
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ８」）の調製
２．１ フルフラール１３ｍｌおよびメチルシアノ酢酸塩１３．３ｍｌを、フラスコ中で混合し、酸化アルミニウム６０ｇを添加し、その間に温度を５３℃に上昇させる。ジクロロメタン５０ｍｌを添加した後、反応混合物を室温で２時間撹拌する。後処理では、酸化アルミニウムを濾別し、濾液を蒸発させ、メチル２−シアノ−３−フラン−２−イルアクリレート（「Ｅ３」）２３．３６１５ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９７．７％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１７８
２．２ 調製では、成分としてのナトリウム１．３ｇを、エタノール１５ｍｌに溶解する。メチル２−シアノ−３−フラン−２−イルアクリレート５ｇおよびチオ尿素（「Ｅ４」）５．２ｇを、２５０ｍｌのフラスコ中、ブタノール５０ｍｌに懸濁し、溶解したナトリウムエトキシドを添加する。懸濁液を、１１０℃で５．５時間撹拌する。
【０１７４】
後処理では、バッチを室温に冷却し、氷上に注ぎ、酢酸を使用してｐＨ３〜４に調節し、沈殿物質を吸引によって濾別し、４−フラン−２−イル−６−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．４５４ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２３４
２．３ ＰＯＣｌ3１１．４ｍｌを、２５０ｍｌのフラスコ中、４−フラン−２−イル−６−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．４５４ｇに添加し、暗褐色懸濁液を、撹拌しながら１２０℃で５時間加熱する。
【０１７５】
後処理では、バッチを室温に冷却し、ジクロロメタン２５ｍｌを添加し、混合物を氷に添加して、残りのＰＯＣｌ3を粉砕する。２相を、水およびジクロロメタンでさらに希釈し、有機相を分別し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、粗生成物２．０７７２ｇを得る。これをエタノールで粉砕し、４−クロロ−６−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．４５４４ｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９４％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２５２
２．４ ４−クロロ−６−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリルを、５０ｍｌのフラスコ中、ジオキサン１０ｍｌに懸濁し、最初に１０％ＫＯＨ１．５７ｇ（３当量）、次いでメルカプトアセトアミド１２８ｍｇを添加する。褐色溶液を、１１０℃で４．５時間撹拌し、２当量のＫＯＨを再度添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。
【０１７６】
後処理では、氷をバッチに添加し、沈殿した微細生成物を吸引によって濾別し、所望の最終生成物である（５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ８」）８８ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ含量：９２％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３０７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、７．２８（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ３）。
【０１７７】
【化１１】
【０１７８】
以下は、「Ｅ３」をベンゾフラン−２−カルバルデヒド「Ａ９」、５−メチルフラン−２−カルバルデヒド「Ａ１０」で交換して同様に得る。
【０１７９】
【表３−１】
【０１８０】
【表３−２】
【０１８１】
例３〜３７
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１」）を得る。（δ８．０（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２〜６．８（ＢＲ，６Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）。
【０１８２】
【化１２】
【０１８３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１ａ」）を得る。δ７．２（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
【化１３】
【０１８５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−ベンゾフラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１２」）を得る。（δ７．８（ｄｄ，２Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）。
【０１８６】
【化１４】
【０１８７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１３」）を得る。
【０１８８】
【化１５】
【０１８９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１４」）を得る。
【０１９０】
【化１６】
【０１９１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてキノリン−６−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−キノリン−６−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１５」）を得る。
【０１９２】
【化１７】
【０１９３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として４，５−ジメチルピリダジン−１−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１６」）を得る。
【０１９４】
【化１８】
【０１９５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１７」）を得る。（δ８．８（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
【化１９】
【０１９７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１８」）を得る。（δ８．８（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．１〜８．０（ＢＲ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
【化２０】
【０１９９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてピラゾール−１−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−ピラゾール−１−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１９」）を得る。（δ８．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
【化２１】
【０２０１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５１」）を得る。
【０２０２】
【化２２】
【０２０３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」として２−モルホリン−４−イルエチルカルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５７」）を得る。（δ７．２（ｄ，１Ｈ）、／．１３（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．５９〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｑ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ）、２．４８〜２．４５（ＢＲ，８Ｈ）。
【０２０４】
【化２３】
【０２０５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２０」）を得る。（δ８．０７（ｓ，２Ｈ）、８．０５〜７．９４（ＢＲ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
【化２４】
【０２０７】
「例１の方法を実施することによって、但しＥ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアリルイミノ尿素を使用して、２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５０」）を得る。（δ８．１（ｓ，２Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、６．０（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
【化２５】
【０２０９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてプロプ−２−イニルイミノ尿素を使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−プロプ−２−イニルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５２」）を得る。（δ８．４〜８．８（ＢＲ，８Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
【化２６】
【０２１１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてブト−３−イニルイミノ尿素を使用して、５−アミノ−２−（２−シアノエチルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５６」）を得る。
【０２１２】
【化２７】
【０２１３】
「例１の方法を実施することによって、但しＥ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５３」）を得る。
【０２１４】
【化２８】
【０２１５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として３−ベンジルオキシプロピルイミノ尿素を使用して、５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５４」）を得る。
【０２１６】
【化２９】
【０２１７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２１」）を得る。
【０２１８】
【化３０】
【０２１９】
「例１の方法を実施することによって、但しＥ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてイミノ尿素を使用して、２，５−ジアミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２２」）を得る。（δ７．３（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
【化３１】
【０２２１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２３」）を得る。
【０２２２】
【化３２】
【０２２３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてピリジン−２−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２４」）を得る。
【０２２４】
【化３３】
【０２２５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として２，２−ジメチルプロピオンアミジンを使用して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２５」）を得る。（δ８．０（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
【化３４】
【０２２７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」として２，２−ジメチルプロピオンアミジンを使用して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２６」）を得る。（δ７．６〜７．３（ＢＲ，３Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２８】
【化３５】
【０２２９】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアゼタミジン（ａｚｅｔａｍｉｄｉｎｅ）を使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２７」）を得る。（δ７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｓ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
【化３６】
【０２３１】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２８」）を得る。（δ８．０（ｓ，１Ｈ）、７．６〜７．０（ＢＲ，５Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
【化３７】
【０２３３】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２９」）を得る。（δ７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８〜７．７８（ＢＲ，３Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｓ，４Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３４】
【化３８】
【０２３５】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアゼタミジンを使用して、５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３０」）を得る。（δ７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，４Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
【化３９】
【０２３７】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてアゼタミジンを使用して、５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３１」）を得る。（δ８．１（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
【化４０】
【０２３９】
当業者に公知の方法によって「Ａ１０」を酸化することによって、５−アミノ−２−メタンスルホニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３２」）を得る。（δ７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６〜７．４（ＢＲ，４Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
標準法は、テトラヒドロフラン中メタクロロ過安息香酸を用いて室温で１時間撹拌する酸化である。
【０２４１】
【化４１】
【０２４２】
、例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として２，２−ジメチルプロピオンアミジンを使用して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３３」）を得る。（δ８．４（ｓ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
【化４２】
【０２４４】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−２−メチルアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３４」）を得る。（δ７．３〜７．１（ＢＲ，３Ｈ）、７．０（ｓ，３Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
【化４３】
【０２４６】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３５」）を得る。
【０２４７】
【化４４】
【０２４８】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」として４−エチルスルホニルピペラジン−１−カルボキサミジンを使用して、５−アミノ−２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３６」）を得る。酸化は、例「Ａ３２」に記載の通り実施する。
【０２４９】
【化４５】
【０２５０】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノｄ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３７」）を得る。
【０２５１】
【化４６】
【０２５２】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−（４−ジメチルアミノブチル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３８」）を得る。
【０２５３】
【化４７】
【０２５４】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾチアゾール−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−メチルグアニジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３９」）を得る。
【０２５５】
【化４８】
【０２５６】
例２の方法を実施することによって、但し「Ｅ３」としてベンゾフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ４」としてＮ−（２−ジエチルアミノエチル）グアニジンを使用して、５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４０」）を得る。
【０２５７】
【化４９】
【０２５８】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」としてモルホリン−４−カルボキサミドを使用して、５−アミノ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４１」）を得る。
【０２５９】
【化５０】
【０２６０】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−アリルグアニジンを使用して、２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４２」）を得る。
【０２６１】
【化５１】
【０２６２】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドおよび「Ｅ２」として４，５−ジメチルピリダジン−１−カルバミジンを使用して、５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４３」）を得る。
【０２６３】
【化５２】
【０２６４】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−（３−ベンジルオキシプロピル）グアニジンを使用して、５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４４」）を得る。（δ７．６〜７．５（ＢＲ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．３〜７．１（ＢＲ，３Ｈ）、６．９（ｓ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
【化５３】
【０２６６】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ２」としてＮ−［３−（４−メチルピペラジン）−１−イル）プロピル］グアニジンを使用して、５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４５」）を得る。
【０２６７】
【化５４】
【０２６８】
「Ａ４６」は、「Ａ４４」の水素化によって得られる。
【０２６９】
【化５５】
【０２７０】
例１の方法を実施することによって、但し「Ｅ１」として５−メチル−２−カルボキシフランアルデヒドおよび「Ｅ２」としてＮ−［３−［２−ジメチルアミノエトキシ）−プロピルグアニジンを使用して、５−アミノ−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−プロピルアミノ］−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４７」）を得る。
【０２７１】
【化５６】
【０２７２】
当業者に公知の方法によって「Ａ８」を酸化することによって、５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メタンスルホニルチエノ［２，３−ｄ］ピリジン−６−カルボキサミド（「Ａ４８」）を得る。酸化は、例「Ａ３２」に記載の通り実施する。（δ８．２（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６〜７．５（ＢＲ，４Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
【化５７】
【０２７４】
例Ａ：注射バイアル
本発明の活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの再蒸留水３ｌ中溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封止する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：坐剤
本発明の活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
例Ｃ：溶液剤
再蒸留水９４０ｍｌ中、本発明の活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌに調合し、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏剤
本発明の活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように、定法により圧縮して錠剤を得る。
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、その後ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用いて定法によりコーティングする。
例Ｇ：カプセル剤
本発明の活性化合物２ｋｇを、各カプセル剤が、活性化合物２０ｍｇを含有するように、定法により硬質ゼラチンカプセルに入れる。
例Ｈ：アンプル
本発明の活性化合物１ｋｇの再蒸留水６０ｌ中溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン、キノリニル、イソキノリニルまたはフラニルであってよく、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されているピリジニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＣｙｃ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＣＨＯＨ（ＣＨ2）mＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒであってよく、
Ｘは、単結合、ＮＨ、ＳまたはＳＯ2であってよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンまたはアルキニルであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環であってよく、それは、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルであってよく、それは、非置換であるフェニルであるか、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡおよび／またはＳＯ2ＮＡＡ’によって一、二または三置換されており、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルであってよく、その１、２または３個のＣＨ2基が、互いに独立に−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよく、
ｍは、１、２、３または４であってよい］
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｒ1が、それぞれが非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって一もしくは二置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示すか、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示す、
請求項１に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｒ2が、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒを示す、
請求項１または２に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項４】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ａｌｋが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであってよい、
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項５】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｃｙｃが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、そのそれぞれが、非置換であってよく、またはＯＨもしくはＯＡによって一置換されていてもよい、
請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項６】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｈｅｔ1が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、それが、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよい、
請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項７】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ａｒが、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示す、
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項８】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ａ、Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ2基が、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい、
請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項９】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｒ1が、それぞれが非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって一もしくは二置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示すか、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示し、
Ｒ2が、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）ｍＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）ｍＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＨｅｔ1ＡｌｋＯ（ＣＨ2）ｍＡｒを示し、
Ａｌｋが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを示し、
Ｃｙｃが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、それが非置換であってよく、またはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、それがＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示し、
Ａ、Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ２基が、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、１、２、３、４を示し、
ｎが、０、１、２、３、４を示す、
請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１０】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１」）、
５−アミノ−２−ジクロプロピル（ｚｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ６」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ６」）、
５−アミノ−４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ７」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ８」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ９」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１０」）、
２，５−ジアミノ−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１」）、
２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１ａ」）、
２，５−ジアミノ−４−ベンゾフラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１２」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１３」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジエ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｅ）−６−カルボキサミド（「Ａ１４」）、
２，５−ジアミノ−４−キノリン−６−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１５」）
５−アミノ−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１６」）、
２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１７」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１８」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−ピラゾール−１−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１９」）、
２，５−ジアミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２０」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２１」）、
２，５−ジアミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２２」）、
５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２３」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２４」）、
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２５」）、
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２６」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２７」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２８」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２９」）、
５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３０」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３１」）、
５−アミノ−２−メタンスルホニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３２」）、
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３３」）、
５−アミノ−２−メチルアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジエ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｅ）−６−カルボキサミド（「Ａ３４」）、
５−アミノ−２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３５」）、
５−アミノ−２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３６」）、
５−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノｄ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３７」）、
５−アミノ−２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３８」）、
５−アミノ−４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３９」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４０」）、
５−アミノ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４１」）、
２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４２」）、
５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−（３、５−ジメチルピラゾール−１−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４３」）、
５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４４」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４５」）、
５−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４６」）、
５−アミノ−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロピルアミノ］−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４７」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メタンスルホニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４８」）、
２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５０」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５１」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−プロプ−２−イニルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５２」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５３」）、
５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５４」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５５」）、
５−アミノ−２−（２−シアノエチルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５６」）および
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５７」）の群から選択される化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１１】
請求項１から１０に記載の化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、式Ｉの化合物の調製のために、式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1は、式Ｉに示した意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【化３】
と反応させて、式ＩＶの化合物
【化４】
を得、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
【化５】
（式中、ＸおよびＲ2は、式Ｉに示した意味を有する）
と反応させて、式ＶＩの化合物
【化６】
（式中、Ｚは、ＯＨ基であり、
前記ＯＨ基が、場合によって反応性ＯＨ基に変換されているか、またはハロゲンによって置き換えられている）
を得、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物
【化７】
と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式Ｉに示した意味を有する）
を得、得られた式ＶＩＩＩの化合物を、その後環化して、式Ｉの化合物を得る、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の少なくとも１つの化合物ならびに／または薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または助剤を含む医薬品。
【請求項１３】
がん、腫瘍増殖、転移増殖、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症を治療し、および／またはそれに対抗し、ならびに／あるいは創傷治癒を促進する医薬品の調製のための、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１４】
前記腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺の腫瘍、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、血液および免疫系の腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病の群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１０に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用。
【請求項１６】
固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１０に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用。
【請求項１７】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の少なくとも１つの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに医薬品として活性な少なくとも１つのさらなる化合物を含む医薬品。
【請求項１８】
（ａ）有効量の、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬品活性化合物
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項１】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｒ1は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］−ピリジン、キノリニル、イソキノリニルまたはフラニルであってよく、そのそれぞれは、非置換であり、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されており、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一、二または三置換されているピリジニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＣｙｃ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＣＨＯＨ（ＣＨ2）mＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒであってよく、
Ｘは、単結合、ＮＨ、ＳまたはＳＯ2であってよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンまたはアルキニルであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであってよく、その１〜４個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環であってよく、それは、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルであってよく、それは、非置換であるフェニルであるか、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡおよび／またはＳＯ2ＮＡＡ’によって一、二または三置換されており、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルであってよく、その１、２または３個のＣＨ2基が、互いに独立に−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよく、
ｍは、１、２、３または４であってよい］
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｒ1が、それぞれが非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって一もしくは二置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示すか、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示す、
請求項１に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｒ2が、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＡｌｋＯ（ＣＨ2）mＡｒを示す、
請求項１または２に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項４】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ａｌｋが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであってよい、
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項５】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｃｙｃが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、そのそれぞれが、非置換であってよく、またはＯＨもしくはＯＡによって一置換されていてもよい、
請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項６】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｈｅｔ1が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、それが、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよい、
請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項７】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ａｒが、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示す、
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項８】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ａ、Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ2基が、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい、
請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項９】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
Ｒ1が、それぞれが非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって一もしくは二置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリニルまたはフラニルを示すか、あるいはＡおよび／またはＨａｌによって一または二置換されているピリジニルを示し、
Ｒ2が、Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ2、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＨｅｔ1、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）ｍＮＡＡ’、ＡｌｋＯ（ＣＨ2）ｍＨｅｔ1、ＡｌｋＡｒまたはＨｅｔ1ＡｌｋＯ（ＣＨ2）ｍＡｒを示し、
Ａｌｋが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを示し、
Ｃｙｃが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを示し、それが非置換であってよく、またはＯＨによって一置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を示し、それがＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、またはＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＡもしくはＳＯ2ＮＡＡ’によって一置換されているフェニルを示し、
Ａ、Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示し、その１つまたは２つのＣＨ２基が、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、１、２、３、４を示し、
ｎが、０、１、２、３、４を示す、
請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１０】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１」）、
５−アミノ−２−ジクロプロピル（ｚｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ６」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ６」）、
５−アミノ−４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ７」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ８」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ９」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１０」）、
２，５−ジアミノ−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１」）、
２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１１ａ」）、
２，５−ジアミノ−４−ベンゾフラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１２」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１３」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジエ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｅ）−６−カルボキサミド（「Ａ１４」）、
２，５−ジアミノ−４−キノリン−６−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１５」）
５−アミノ−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１６」）、
２，５−ジアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１７」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１８」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−ピラゾール−１−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ１９」）、
２，５−ジアミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２０」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２１」）、
２，５−ジアミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２２」）、
５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２３」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２４」）、
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フラン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２５」）、
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２６」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２７」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２８」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ２９」）、
５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３０」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３１」）、
５−アミノ−２−メタンスルホニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３２」）、
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３３」）、
５−アミノ−２−メチルアミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジエ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｅ）−６−カルボキサミド（「Ａ３４」）、
５−アミノ−２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３５」）、
５−アミノ−２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３６」）、
５−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノｄ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３７」）、
５−アミノ−２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３８」）、
５−アミノ−４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−メチルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ３９」）、
５−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４０」）、
５−アミノ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４１」）、
２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４２」）、
５−アミノ−４−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２−（３、５−ジメチルピラゾール−１−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４３」）、
５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４４」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４５」）、
５−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４６」）、
５−アミノ−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロピルアミノ］−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４７」）、
５−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メタンスルホニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ４８」）、
２−アリルアミノ−５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５０」）、
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５１」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−プロプ−２−イニルアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５２」）、
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５３」）、
５−アミノ−２−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５４」）、
５−アミノ−２−シクロプロピル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５５」）、
５−アミノ−２−（２−シアノエチルアミノ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５６」）および
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（「Ａ５７」）の群から選択される化合物
ならびに薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１１】
請求項１から１０に記載の化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、式Ｉの化合物の調製のために、式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1は、式Ｉに示した意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【化３】
と反応させて、式ＩＶの化合物
【化４】
を得、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
【化５】
（式中、ＸおよびＲ2は、式Ｉに示した意味を有する）
と反応させて、式ＶＩの化合物
【化６】
（式中、Ｚは、ＯＨ基であり、
前記ＯＨ基が、場合によって反応性ＯＨ基に変換されているか、またはハロゲンによって置き換えられている）
を得、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物
【化７】
と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式Ｉに示した意味を有する）
を得、得られた式ＶＩＩＩの化合物を、その後環化して、式Ｉの化合物を得る、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の少なくとも１つの化合物ならびに／または薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または助剤を含む医薬品。
【請求項１３】
がん、腫瘍増殖、転移増殖、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症を治療し、および／またはそれに対抗し、ならびに／あるいは創傷治癒を促進する医薬品の調製のための、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物ならびに薬学的に使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１４】
前記腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺の腫瘍、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、血液および免疫系の腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病の群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１０に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用。
【請求項１６】
固形腫瘍を治療する医薬品の調製のための、請求項１０に記載の化合物ならびに／あるいは生理的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ還元酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と併用投与される使用。
【請求項１７】
あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の少なくとも１つの化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに医薬品として活性な少なくとも１つのさらなる化合物を含む医薬品。
【請求項１８】
（ａ）有効量の、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物ならびに／あるいは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬品活性化合物
の別個のパックからなるセット（キット）。
【公表番号】特表２０１１−５１８１３２（Ｐ２０１１−５１８１３２Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３３５７（Ｐ２０１１−５０３３５７）
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００２１１２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４６５３
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００２１１２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４６５３
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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