トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンによるＣＮＳ障害の治療
（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン；及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンによる中枢神経系障害の治療を開示する。４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの製造方法もまた開示する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを用いる、中枢神経系障害の治療、並びに、特に、不安障害及び摂食障害、及び種々のその他の精神関連障害の治療方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
臨床医達は、中枢神経系障害の相互間の差異を認識しており、そして、精神障害をカテゴリーに分ける数多くのスキームが存在している。アメリカ精神科医協会から出版された「精神障害の診断と統計のマニュアル，第四版改訂版」（以下、「ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭ」と称する）は、本明細書に参照として組み込まれるものであるが、当業者が信頼する標準的診察体系を提供するものである。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭの枠組みによると、Ａｘｉｓ Ｉの中枢神経系障害には、幼児期に診断された障害、例えば、注意欠陥障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＤ）及び注意欠陥／過活動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＨＤ）、並びに、成人期に診断された障害が含まれる。成人期に診断された中枢神経系障害は、（１）精神分裂症及び精神病性障害；（２）認知障害；（３）ムード障害（ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；並びに（８）これらに含まれないその他の障害を挙げることができる。
【０００３】
これらの中でも本発明にとって特に興味深いのは、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭのカテゴリー（４）及び（５）の成人期の障害である。特に興味深い不安関連障害としては、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖症不安、脅迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、閉経（ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、及び男性更年期を挙げることができる。
【０００４】
摂食障害に関して、本発明にとって特に興味深いのは拒食症、過食症、肥満及び悪液質である。
【０００５】
本発明にとって特に興味深いその他の障害は、破壊的行動障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥／過活動障害（ＡＤＨＤ）により例示される幼年期／青年期の障害；コカイン、ヘロイン、ニコチン、アルコール、不安緩解剤、睡眠薬、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、フェニルサイクリジン、揮発性溶媒及び揮発性亜硝酸塩の中毒により例示される物質乱用障害；痴呆、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病、記憶喪失及び自閉症により例示される大脳機能障害；並びに切迫及び非切迫尿失禁障害に例示される障害を挙げることができる。
【０００６】
一般的には、精神病、例えば、精神分裂病の治療は、ムード障害の治療よりもかなり難しい。精神病がＤ２アンタゴニスト、例えば、オランザピン〔「典型」（ｔｙｐｉｃａｌ）及び「異型」（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬〕を用いて治療されるのに対し、ムード障害は、モノアミンのニューロン再摂取を抑制する薬物、特に、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、及びドーパミン（ＤＡ）を用いて治療される。
【０００７】
ムード障害の一般的な治療剤は、以下に限定されるものではないが、選択的セロトニン再摂取インヒビター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＳＲＩ’ｓ）、例えば、フルオキセチン、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン、及びセルトラリンを挙げることができる。
【０００８】
セルトラリンは、化学名が（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンであり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりうつ病の治療に承認されており、そして、商品名ＺＯＬＯＦＴ（ファイザー インコーポレーテッド、ＮＹ、ＮＹ、ＵＳＡ）として入手することができる。セルトラリン、（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを、精神病、乾癬、リウマチ様関節炎及び炎症の治療に用いることは、米国特許第４，９８１，８７０号明細書に開示されている。トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンのそれぞれの（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマーのレセプター薬理学は、Ｗｅｌｃｈらにより説明されている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：１５０８−１５１５（１９８４）］。
【発明の概要】
【０００９】
（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）が、或る種の中枢神経系障害、例えば、以下に限定するものではないが、特には、前記の不安及び摂食障害；破壊的行動障害、例えば、ＡＤＤ及びＡＤＨＤ；前記の物質乱用障害及び大脳機能障害；並びに切迫及び非切迫尿失禁により特徴づけられる障害の治療において有用であることが今回見出された。化合物Ａ及びＢは片頭痛の予防にも有効である。
【００１０】
本発明の化合物は、式Ａ：
【化１】
及び式Ｂ：
【化２】
で表される。
【００１１】
本明細書中に記載のラセミ、アムビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図形的表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，６２：（１１４−１２０）１９８５から採用したものであり：実線の楔形及び破線の楔形は、キラル元素の絶対配置を示し；波線は、表示される結合が発生可能である立体化学的意味の否定を示し；実線及び破線の太線は、示されている相対的配置を示す幾何学的記述子であり（但し、いかなる絶対的立体化学を示すものではない）；そして、楔形のアウトライン及び点線又は破線は、中間的立体配置のエナンチオマー的に純粋な化合物を示している。
【００１２】
或る観点において、本発明は、化合物Ａ又はＢ、あるいは薬剤学的に許容することのできるそれらの塩の治療有効量を投与することを含む、不安及び摂食障害の治療方法に関する。不安障害及び摂食障害の両者は、身体のモノアミンレベル、及び特に、身体のノルエピネフリンレベルの増加により、障害の症状が減少することを特徴としている。
【００１３】
別の観点では、本発明は、
（ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させて、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供し；そして
（ｂ）Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを水素化物還元剤、好ましくはボランで還元し、それによって４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを得る、
ことを含む、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
本発明は、１つ又はそれ以上の中枢神経系障害、特に不安及び摂食障害の治療方法、並びに片頭痛の予防におけるいくつかの態様を提供する。この方法は、純粋な化合物Ａ又は純粋な化合物Ｂ、あるいはその任意の混合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療量の投与を含むものである。
【００１５】
本発明の化合物によって治療可能な不安障害としては、以下に限定するものではないが、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖性不安症、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経、閉経、及び男性更年期を挙げることができる。
【００１６】
研究によると、身体のモノアミンレベルの増加、特に身体のノルエピネフリンの増加が前記の障害に関連する症状を減少させるように見えることが明らかにされている。つまり、本発明の化合物が、ノルエピネフリン、セロトニン及びドーパミンの再摂取を同時にブロックすることによりその治療的な活性を提供するものと考えられる。
【００１７】
式Ａ及びＢで表される化合物は、摂食障害の治療にも有効である。摂食障害は、ヒトの食欲又は食習慣、あるいは不適切な体型の視覚化の障害として定義されている。摂食障害には、以下に限定されるものではないが、拒食症、過食症、肥満、及び悪液質を挙げることができる。
【００１８】
式Ａ及びＢで表される化合物は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTMに規定され、当業界で受け入れられている意味に従って、破壊的行動障害、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥障害過活動（ＡＤＨＤ）の治療にも有効である。これらの障害は、ヒトの行動に悪影響を及ぼし、学習や社会生活の状況での不適切な行動をもたらすものとして規定されている。破壊的行動障害は、最も一般的には幼年期で発症するが、成人期において生じることもある。
【００１９】
本発明の化合物は、コカイン、ヘロイン、ニコチン、アルコール、不安緩解剤及び睡眠薬、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、フェニルサイクリジン、揮発性溶媒及び揮発性亜硝酸塩の中毒に例示される物質乱用障害；痴呆、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病、記憶喪失、及び自閉症により例示される大脳機能障害；並びに切迫及び非切迫尿失禁により例示される障害の治療にも有効である。
【００２０】
本発明の化合物の投与は、ノルエピネフリン、セロトニン及びドーパミンレセプター間での活性の分配での不均衡と関連する副作用の回避と、幅広い治療プロフィールをもたらす。このような副作用として、錐体外路の症状、血清プロラクチンレベルの上昇、及び性的機能不全（性欲減退、無オルガズム症、射精機能不全）、胸の痛み、体重増加及び不眠症を挙げることができる。
【００２１】
本発明の化合物は、片頭痛の予防にも有効である。
【００２２】
用語「治療」は、前記の障害と関連して使用された場合、これらの障害と関連する症状及び／又は効果からの改善、予防、又は軽減を意味しており、式Ａ又はＢで表される化合物、あるいはその混合物又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩の予防的な投与によって、前記状態の可能性や重篤性を実質的に減少させることを含む。
【００２３】
化合物Ａ及びＢの予防又は治療投与量の大きさは、治療すべき状態の性質及び重篤性並びに投与経路により変化する。投与量、及びおそらくは投与回数も、個々の患者の年齢、体重及び応答性に従って変化する。一般に、化合物Ａ及びＢの１日の総投与量の範囲は、１回の又は分割された投与量で、１日あたり約２５ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１００ｍｇから１日あたり約６００ｍｇである。
【００２４】
子供、６５歳以上の患者、及び腎臓障害又は肝機能障害の患者に最初は低い投与量を受けさせること、並びに投与量を個々の応答性及び血液レベルに基づいて漸増することが更に推奨される。当業者には明確であるように、いくつかの場合では前記の範囲外の投与量を使用する必要がある場合がある。更に、臨床医や治療にあたる医師が、患者の応答性との関係から治療を中断し、調整し、又は終了する方法及び時期を承知していることに注意されたい。
【００２５】
適当な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、経直腸投与、鼻腔内投与及び非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与を含む）を用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤及びパッチを挙げることができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ａ又は式Ｂで表される化合物、あるいはそれらの混合物又は薬剤学的に許容することができるそれらの塩を、薬剤学的に許容することのできる担体、及び場合により、その他の治療成分と併せて含む。
【００２７】
用語「薬剤学的に許容することのできるその塩」は、無機及び有機酸を含む、薬剤学的に許容することのできる無害の酸から調製される塩を意味する。本発明のアミンと共に薬剤学的に許容することのできる塩を形成し、本発明の組成物に使用される典型的な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート酸）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸である。特に、塩酸塩が好ましい。
【００２８】
本発明は、経口、経直腸、及び非経口投与の適する組成物を包含する。投与経路は経口が好ましい。この組成物は、ユニット投与形態で便利に提供することができ、薬剤学の当業界で周知の任意の方法によりに調製することができる。好ましいユニット投与形態は、活性成分の有効量又はその適当な画分を含むものである。
【００２９】
本発明の組成物は、薬剤学的に許容することのできる担体も含む。この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈を含む）に望ましい製剤の形態により、広範囲な種々の形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製において、経口液体製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液の場合には、任意の通常の薬剤学的媒体、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、防腐剤、及び着色剤を用いることができる。経口固体製剤、例えば、粉剤、カプセル剤、及びカプレットの場合には、担体、例えば、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を使用することができる、液体製剤よりも固体経口製剤の方が好ましい。好ましい固体経口製剤は、投与が容易であるため、錠剤又はカプセル剤である。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性の技術によって被膜することができる。経口及び非経口持続性放出投与形態もまた使用することができる。
【００３０】
経口シロップ剤、及びその他の経口液体製剤は、当業者に周知であり、それらの一般的な調製方法は、標準的な薬剤学の教科書、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」にも示されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」第１９版第８６章では、シロップ剤（第１５０３−１５０５頁）及びその他の経口液の調製の完全な詳細が記載されている。
【００３１】
同様に、持続性放出製剤は当業界で周知であり、そして前記参照文献の第９４章「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（持続性―放出ドラッグデリバリーシステム）」に経口及び非経口持続性放出投与形態（第１６６０−１６７５頁）のより一般的な型が記載されている。これらの章のそれぞれの関連記載は、参照として本明細書中に包含される。通常の経口投与形態と比べて、前記製剤はピーク血漿濃度を減少させるため、制御放出投与形態は、通常の投与形態で生じるハイピーク血漿濃度に関連する副作用を回避しながら、治療的血漿濃度の提供に特に有効である。
【００３２】
本発明の化合物の調製を、反応工程式１及びその関連記載によって以下に説明する。
【化３】
【００３３】
反応工程式１の式：
【化４】
で表される化合物において、Ｒは
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してアルキル基である）である。この化合物の好ましい態様では、Ｒはｔ−ブチル基である。
【００３４】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｙ−イル］−アミド（テトラロンｔ−ブタンスルフィンイミン）の合成：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１２ｇ）溶液に、ＥｔＯＨ中の（Ｒ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（５．２ｇ）とＴｉ（ＯＥｔ）４（８５ｍＬ，２０％）とを加えた。この反応混合物を６０℃で１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながらブライン溶液（１００ｍＬ）に注入した。次に、この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、そしてろ液を約５０ｍＬに濃縮した。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次に有機相を分離し、そして濃縮して粗反応混合物を得た。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（３：７〜１：１）を使用し、注意深くフラッシュカラムすることにより粗生成物から最終生成物を単離し、出発ケトン約３ｇ、及び（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンタート−ブタンスルフィンイミン（２．５ｇ，１次生成物）をオイル（放置すると凝固した）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（Ｓ，９Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ １Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
その他の生成物（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ，２次生成物，より低いＲｆ）もオイルとして単離した（放置すると凝固した）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（Ｓ，９Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
【００３５】
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ，２次生成物）を室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を室温で撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液をろ過し、固形物をヘキサンで洗浄して生成物１．２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析［キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＳ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０）；ＵＶ２２０ｎｍ］により、エナンチオメリック純度が９９．３％よりも大きいことを決定した。Ｒ−異性体８．２３分。Ｓ−異性体１２．２５分。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄＪ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−５０（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。［α］＝−６６°（ｃ＝１，アセトン）。
【００３６】
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミンから出発し、前記の操作を使用した。生成物（＞９９％ｅｅ）１．７ｇを得た。［α］＝＋６２，（ｃ＝１，アセトン）。生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、そのエナンチオマーと同じである。
【００３７】
（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ホルムアミドの合成：
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１．２ｇ）をギ酸（３ｍＬ）及びホルムアミド（３ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気中で１６０〜１６５℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をデカントした。残留固形物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７〜１：１）を使用するフラッシュカラムに通過させ、（１Ｒ，４Ｒ）−ノルセルトラリンホルムアミド（４００ｍｇ，１次スポット）、及び（１Ｓ，４Ｒ）−ノルセルトラリンホルムアミド（３６０ｍｇ）を得た。１次生成物の１ＨＮＭＲ（１Ｒ，４Ｒ）−異性体］：（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（Ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ＋３２０。２次生成物の１ＨＮＭＲ［（１Ｓ，４Ｒ）−異性体：δ１．６４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．８２−６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１０−４０（ｍ，５Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋３２０。
【００３８】
各生成物を、ボランにより、相当する化合物Ａ及びＢに還元した。
【００３９】
（１Ｓ＊，４Ｒ＊）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンＨＣｌ（Ａ及びＢＨＣｌのラセミ混合物）の合成：
（１Ｓ＊，４Ｒ＊）ホルムアミド（１．０ｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、ＢＨ３ＴＨＦ（１Ｍ，９．３ｍＬ，３当量）を加えた。この反応混合物を７５〜８０℃に３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で急冷した。混合物を濃縮して残さを得た。これを１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を８０〜９０℃に９時間加熱し、炭酸カリウムで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、遊離塩基を得た。それを、ＨＣｌ／Ｅｔ２ＯでＴＢＭＥ中のＨＣｌ塩へ変換し、生成物（０．７５ｇ）を得た。１ＨＭＮＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋３０５。
【００４０】
（Ｓ）−マンデリン酸での分割による（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
ラセミトランス−セルトラリン（３ｇ）を無水エタノール（３０ｇ）中に溶解し、（Ｓ）−マンデリン酸（１．５ｇ）を加えた。この反応混合物を還流下で３０分間加熱し、室温まで冷却した。反応溶液を濃縮してオイル（約３ｍＬ、エタノール残留）を得た。このオイルにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液から形成された固形物をろ過により収集し、乾燥した（１．７３ｇ）。固形物を熱ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間冷却して、１時間撹拌した。固形物をろ過により収集し、乾燥させて（１Ｓ，４Ｒ）−セルトラリン−（Ｓ）−マンデレート（１．３ｇ）を得た。ＨＰＬＣによると、生成物のｅｅは９９％より大であった。固形物（１．１ｇ）を炭酸カリウムで遊離塩基に変換し、ＭｅＯＨ中でＨＣｌ／エーテルを用い処理してＨＣｌ塩（０．７３ｇ）を得た。１ＨＮＭＲスペクトルはラセミ化合物のものと一致していた。（Ｒ）−マンデリン酸で濃縮した後で、（１Ｒ，４Ｓ）−セルトラリンＨＣｌを母液から調製した。マススペクトル：Ｍ＋３０５。
【００４１】
市販形態のセルトラリン［（Ｓ，Ｓ）−シス］及びその異性体アナログについて、ラットの全脳、視床下部、又は線条体のそれぞれから調製したシナプトソーム中で、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、又はドーパミン（ＤＡ）の機能的摂取阻害を試験した。各化合物は、最初に１０μＭで２回試験し、そして５０％以上の摂取阻害が観察された場合には、全阻害曲線を得るために、１０種の異なる濃度で更に２回試験を行った。次に、ＩＣ５０値（対照活性５０％まで阻害する濃度）を阻害曲線の非線形回帰分析により決定し、以下の表に示す。
[モノアミン摂取アッセイの実験条件]
《セロトニン機能的摂取アッセイ》
【００４２】
セロトニン摂取の特性は、オスのウィスターラットの大脳外皮から０．３２Ｍのスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施した。シナプトソーム（１００μgタンパク質／ポイント）による放射線元素で標識されたセロトニンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間、深いウェルにおいてインキュベーションすることにより行わせることができる。
【００４３】
シナプトソーム及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、２５ｍＭＮａＨＣＯ３含むクレブス緩衝液で洗浄したユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６−ｗｅｌｌｓ ＧＦＢ Ｐａｃｋａｒｄ ｐｌａｔｅ）に通過させるろ過によって、摂取を停止し、遊離［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプトアミンを除去する。次に、摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体マイクロチント０（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）により測定する。
【００４４】
ＩＣ５０値を得るため、参照化合物であるイミプラミンを、１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍにおいて、１０種の濃度で試験する。Ｐｅｒｏｖｉｃｓ及びＭuｌｌｅｒ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ａｒｚｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４５：１１４５−１１４８（１９９５）を参照されたい。
《ドーパミン機能的摂取アッセイ》
【００４５】
ドーパミン摂取の特性は、オスのウィスターラットの線条からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロール中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質２０μｇ／ポイント）により放射線元素で標識されたドーパミンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ドーパミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間深いウェルにおいてインキュベーションすることによって行わせることができる。
【００４６】
シナプトソーム及び［３Ｈ］−ドーパミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ドーパミンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−６Ｍに及ぶ８つの濃度において試験を行うＧＲＢ１２９０９である。Ｊａｎｋｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ［３Ｈ］ＧＢＲ−１２９３５ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｂｒａｉｎ： ａ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｍｐｌｅｘ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，４６：１２７２−１２７６（１９８６）を参照されたい。
《ノルエピネフリンの機能的摂取アッセイ》
【００４７】
ノルエピネフリン摂取の特性は、オスのウィスターラットの視床下部からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質１００μｇ／ポイント）による放射線元素で標識されたノルエピネフリン摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ノルエピネフリン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で２０分間深いウェルにおいてインキュベーションすることにより可能である。
【００４８】
シナプトソーム及び［３Ｈ］−ノルエピネフリンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。任意の摂取を回避するため、基礎対照を４℃で２０分間インキュベーションする。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ノルエピネフリンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。
【００４９】
参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍに及ぶ１３種の濃度において試験を行うイミプラミンである。前記Ｐｅｒｏｖｉｃｓ及びＭuｌｌｅｒ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」 Ａｒｚｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４５：１１４５−１１４８（１９９５）を参照されたい。
【００５０】
【表１】
*（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン
**（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン
／複数の決定値を分けた
−阻害５０％未満
【００５１】
阻害曲線（１００％阻害に相当）の最も低いプラトー部分が、最も高い試験濃度に到達しなかったか、あるいは１００％又は対照活性が最も低い濃度において明らかではなかったので、（Ｒ，Ｒ）のＩＣ５０値を予測する必要があった。
【００５２】
表１に示されているように、化合物Ａ及びＢは、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取において類似の阻害ポテンシーを示す。現在では、ヒトの情動障害の治療アプローチは、これらの分子ターゲット２つのシングルモノアミン摂取メカニズムの選択的阻害又は二重阻害である。ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、脳において同様に、そして個々の医薬を漸増させる必要なしに同じ投与量範囲で、モノアミンレベルの全てを向上させることにより、本明細書に具体的に前記した障害をより有効に治療する能力を臨床医に提供するものである。
【００５３】
本発明の典型的な医薬配合物は以下の成分を含む。
【表２】
【００５４】
化合物Ａ又はＢ、及び二酸化ケイ素を乾燥混合し、クロスカルメロースの最初の一部分を加えて、その混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、乾燥混合し、その混合物をローラー圧縮機及びミルに通過させる。こうして得られた乾燥顆粒体を残りの３成分と混合し、圧縮して錠剤にする。
【表３】
【００５５】
化合物Ａ又はＢ、ラクトース及びコーンスターチ（比率を前記に示す）を均一になるまでブレンドし、次にステアリン酸マグネシウムをブレンドして粉末にし、フルイで分け、常用の機械を使用し、適当な大きさのツーピースのハードゼラチンカプセルに充填する。充填量や、必要であれば、適するカプセルの大きさを変化させることによって他の投与形を調製することができる。
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを用いる、中枢神経系障害の治療、並びに、特に、不安障害及び摂食障害、及び種々のその他の精神関連障害の治療方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
臨床医達は、中枢神経系障害の相互間の差異を認識しており、そして、精神障害をカテゴリーに分ける数多くのスキームが存在している。アメリカ精神科医協会から出版された「精神障害の診断と統計のマニュアル，第四版改訂版」（以下、「ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭ」と称する）は、本明細書に参照として組み込まれるものであるが、当業者が信頼する標準的診察体系を提供するものである。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭの枠組みによると、Ａｘｉｓ Ｉの中枢神経系障害には、幼児期に診断された障害、例えば、注意欠陥障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＤ）及び注意欠陥／過活動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＨＤ）、並びに、成人期に診断された障害が含まれる。成人期に診断された中枢神経系障害は、（１）精神分裂症及び精神病性障害；（２）認知障害；（３）ムード障害（ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；並びに（８）これらに含まれないその他の障害を挙げることができる。
【０００３】
これらの中でも本発明にとって特に興味深いのは、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭのカテゴリー（４）及び（５）の成人期の障害である。特に興味深い不安関連障害としては、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖症不安、脅迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、閉経（ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、及び男性更年期を挙げることができる。
【０００４】
摂食障害に関して、本発明にとって特に興味深いのは拒食症、過食症、肥満及び悪液質である。
【０００５】
本発明にとって特に興味深いその他の障害は、破壊的行動障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥／過活動障害（ＡＤＨＤ）により例示される幼年期／青年期の障害；コカイン、ヘロイン、ニコチン、アルコール、不安緩解剤、睡眠薬、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、フェニルサイクリジン、揮発性溶媒及び揮発性亜硝酸塩の中毒により例示される物質乱用障害；痴呆、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病、記憶喪失及び自閉症により例示される大脳機能障害；並びに切迫及び非切迫尿失禁障害に例示される障害を挙げることができる。
【０００６】
一般的には、精神病、例えば、精神分裂病の治療は、ムード障害の治療よりもかなり難しい。精神病がＤ２アンタゴニスト、例えば、オランザピン〔「典型」（ｔｙｐｉｃａｌ）及び「異型」（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬〕を用いて治療されるのに対し、ムード障害は、モノアミンのニューロン再摂取を抑制する薬物、特に、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、及びドーパミン（ＤＡ）を用いて治療される。
【０００７】
ムード障害の一般的な治療剤は、以下に限定されるものではないが、選択的セロトニン再摂取インヒビター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＳＲＩ’ｓ）、例えば、フルオキセチン、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン、及びセルトラリンを挙げることができる。
【０００８】
セルトラリンは、化学名が（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンであり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりうつ病の治療に承認されており、そして、商品名ＺＯＬＯＦＴ（ファイザー インコーポレーテッド、ＮＹ、ＮＹ、ＵＳＡ）として入手することができる。セルトラリン、（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを、精神病、乾癬、リウマチ様関節炎及び炎症の治療に用いることは、米国特許第４，９８１，８７０号明細書に開示されている。トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンのそれぞれの（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマーのレセプター薬理学は、Ｗｅｌｃｈらにより説明されている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：１５０８−１５１５（１９８４）］。
【発明の概要】
【０００９】
（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）が、或る種の中枢神経系障害、例えば、以下に限定するものではないが、特には、前記の不安及び摂食障害；破壊的行動障害、例えば、ＡＤＤ及びＡＤＨＤ；前記の物質乱用障害及び大脳機能障害；並びに切迫及び非切迫尿失禁により特徴づけられる障害の治療において有用であることが今回見出された。化合物Ａ及びＢは片頭痛の予防にも有効である。
【００１０】
本発明の化合物は、式Ａ：
【化１】
及び式Ｂ：
【化２】
で表される。
【００１１】
本明細書中に記載のラセミ、アムビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図形的表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，６２：（１１４−１２０）１９８５から採用したものであり：実線の楔形及び破線の楔形は、キラル元素の絶対配置を示し；波線は、表示される結合が発生可能である立体化学的意味の否定を示し；実線及び破線の太線は、示されている相対的配置を示す幾何学的記述子であり（但し、いかなる絶対的立体化学を示すものではない）；そして、楔形のアウトライン及び点線又は破線は、中間的立体配置のエナンチオマー的に純粋な化合物を示している。
【００１２】
或る観点において、本発明は、化合物Ａ又はＢ、あるいは薬剤学的に許容することのできるそれらの塩の治療有効量を投与することを含む、不安及び摂食障害の治療方法に関する。不安障害及び摂食障害の両者は、身体のモノアミンレベル、及び特に、身体のノルエピネフリンレベルの増加により、障害の症状が減少することを特徴としている。
【００１３】
別の観点では、本発明は、
（ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させて、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供し；そして
（ｂ）Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを水素化物還元剤、好ましくはボランで還元し、それによって４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを得る、
ことを含む、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
本発明は、１つ又はそれ以上の中枢神経系障害、特に不安及び摂食障害の治療方法、並びに片頭痛の予防におけるいくつかの態様を提供する。この方法は、純粋な化合物Ａ又は純粋な化合物Ｂ、あるいはその任意の混合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療量の投与を含むものである。
【００１５】
本発明の化合物によって治療可能な不安障害としては、以下に限定するものではないが、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖性不安症、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経、閉経、及び男性更年期を挙げることができる。
【００１６】
研究によると、身体のモノアミンレベルの増加、特に身体のノルエピネフリンの増加が前記の障害に関連する症状を減少させるように見えることが明らかにされている。つまり、本発明の化合物が、ノルエピネフリン、セロトニン及びドーパミンの再摂取を同時にブロックすることによりその治療的な活性を提供するものと考えられる。
【００１７】
式Ａ及びＢで表される化合物は、摂食障害の治療にも有効である。摂食障害は、ヒトの食欲又は食習慣、あるいは不適切な体型の視覚化の障害として定義されている。摂食障害には、以下に限定されるものではないが、拒食症、過食症、肥満、及び悪液質を挙げることができる。
【００１８】
式Ａ及びＢで表される化合物は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTMに規定され、当業界で受け入れられている意味に従って、破壊的行動障害、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥障害過活動（ＡＤＨＤ）の治療にも有効である。これらの障害は、ヒトの行動に悪影響を及ぼし、学習や社会生活の状況での不適切な行動をもたらすものとして規定されている。破壊的行動障害は、最も一般的には幼年期で発症するが、成人期において生じることもある。
【００１９】
本発明の化合物は、コカイン、ヘロイン、ニコチン、アルコール、不安緩解剤及び睡眠薬、大麻、アンフェタミン、幻覚剤、フェニルサイクリジン、揮発性溶媒及び揮発性亜硝酸塩の中毒に例示される物質乱用障害；痴呆、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病、記憶喪失、及び自閉症により例示される大脳機能障害；並びに切迫及び非切迫尿失禁により例示される障害の治療にも有効である。
【００２０】
本発明の化合物の投与は、ノルエピネフリン、セロトニン及びドーパミンレセプター間での活性の分配での不均衡と関連する副作用の回避と、幅広い治療プロフィールをもたらす。このような副作用として、錐体外路の症状、血清プロラクチンレベルの上昇、及び性的機能不全（性欲減退、無オルガズム症、射精機能不全）、胸の痛み、体重増加及び不眠症を挙げることができる。
【００２１】
本発明の化合物は、片頭痛の予防にも有効である。
【００２２】
用語「治療」は、前記の障害と関連して使用された場合、これらの障害と関連する症状及び／又は効果からの改善、予防、又は軽減を意味しており、式Ａ又はＢで表される化合物、あるいはその混合物又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩の予防的な投与によって、前記状態の可能性や重篤性を実質的に減少させることを含む。
【００２３】
化合物Ａ及びＢの予防又は治療投与量の大きさは、治療すべき状態の性質及び重篤性並びに投与経路により変化する。投与量、及びおそらくは投与回数も、個々の患者の年齢、体重及び応答性に従って変化する。一般に、化合物Ａ及びＢの１日の総投与量の範囲は、１回の又は分割された投与量で、１日あたり約２５ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１００ｍｇから１日あたり約６００ｍｇである。
【００２４】
子供、６５歳以上の患者、及び腎臓障害又は肝機能障害の患者に最初は低い投与量を受けさせること、並びに投与量を個々の応答性及び血液レベルに基づいて漸増することが更に推奨される。当業者には明確であるように、いくつかの場合では前記の範囲外の投与量を使用する必要がある場合がある。更に、臨床医や治療にあたる医師が、患者の応答性との関係から治療を中断し、調整し、又は終了する方法及び時期を承知していることに注意されたい。
【００２５】
適当な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、経直腸投与、鼻腔内投与及び非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与を含む）を用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤及びパッチを挙げることができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ａ又は式Ｂで表される化合物、あるいはそれらの混合物又は薬剤学的に許容することができるそれらの塩を、薬剤学的に許容することのできる担体、及び場合により、その他の治療成分と併せて含む。
【００２７】
用語「薬剤学的に許容することのできるその塩」は、無機及び有機酸を含む、薬剤学的に許容することのできる無害の酸から調製される塩を意味する。本発明のアミンと共に薬剤学的に許容することのできる塩を形成し、本発明の組成物に使用される典型的な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート酸）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸である。特に、塩酸塩が好ましい。
【００２８】
本発明は、経口、経直腸、及び非経口投与の適する組成物を包含する。投与経路は経口が好ましい。この組成物は、ユニット投与形態で便利に提供することができ、薬剤学の当業界で周知の任意の方法によりに調製することができる。好ましいユニット投与形態は、活性成分の有効量又はその適当な画分を含むものである。
【００２９】
本発明の組成物は、薬剤学的に許容することのできる担体も含む。この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈を含む）に望ましい製剤の形態により、広範囲な種々の形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製において、経口液体製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液の場合には、任意の通常の薬剤学的媒体、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、防腐剤、及び着色剤を用いることができる。経口固体製剤、例えば、粉剤、カプセル剤、及びカプレットの場合には、担体、例えば、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を使用することができる、液体製剤よりも固体経口製剤の方が好ましい。好ましい固体経口製剤は、投与が容易であるため、錠剤又はカプセル剤である。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性の技術によって被膜することができる。経口及び非経口持続性放出投与形態もまた使用することができる。
【００３０】
経口シロップ剤、及びその他の経口液体製剤は、当業者に周知であり、それらの一般的な調製方法は、標準的な薬剤学の教科書、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」にも示されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」第１９版第８６章では、シロップ剤（第１５０３−１５０５頁）及びその他の経口液の調製の完全な詳細が記載されている。
【００３１】
同様に、持続性放出製剤は当業界で周知であり、そして前記参照文献の第９４章「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（持続性―放出ドラッグデリバリーシステム）」に経口及び非経口持続性放出投与形態（第１６６０−１６７５頁）のより一般的な型が記載されている。これらの章のそれぞれの関連記載は、参照として本明細書中に包含される。通常の経口投与形態と比べて、前記製剤はピーク血漿濃度を減少させるため、制御放出投与形態は、通常の投与形態で生じるハイピーク血漿濃度に関連する副作用を回避しながら、治療的血漿濃度の提供に特に有効である。
【００３２】
本発明の化合物の調製を、反応工程式１及びその関連記載によって以下に説明する。
【化３】
【００３３】
反応工程式１の式：
【化４】
で表される化合物において、Ｒは
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してアルキル基である）である。この化合物の好ましい態様では、Ｒはｔ−ブチル基である。
【００３４】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｙ−イル］−アミド（テトラロンｔ−ブタンスルフィンイミン）の合成：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１２ｇ）溶液に、ＥｔＯＨ中の（Ｒ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（５．２ｇ）とＴｉ（ＯＥｔ）４（８５ｍＬ，２０％）とを加えた。この反応混合物を６０℃で１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながらブライン溶液（１００ｍＬ）に注入した。次に、この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、そしてろ液を約５０ｍＬに濃縮した。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次に有機相を分離し、そして濃縮して粗反応混合物を得た。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（３：７〜１：１）を使用し、注意深くフラッシュカラムすることにより粗生成物から最終生成物を単離し、出発ケトン約３ｇ、及び（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンタート−ブタンスルフィンイミン（２．５ｇ，１次生成物）をオイル（放置すると凝固した）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（Ｓ，９Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ １Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
その他の生成物（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ，２次生成物，より低いＲｆ）もオイルとして単離した（放置すると凝固した）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（Ｓ，９Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
【００３５】
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ，２次生成物）を室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を室温で撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液をろ過し、固形物をヘキサンで洗浄して生成物１．２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析［キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＳ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０）；ＵＶ２２０ｎｍ］により、エナンチオメリック純度が９９．３％よりも大きいことを決定した。Ｒ−異性体８．２３分。Ｓ−異性体１２．２５分。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄＪ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−５０（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。［α］＝−６６°（ｃ＝１，アセトン）。
【００３６】
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミンから出発し、前記の操作を使用した。生成物（＞９９％ｅｅ）１．７ｇを得た。［α］＝＋６２，（ｃ＝１，アセトン）。生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、そのエナンチオマーと同じである。
【００３７】
（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ホルムアミドの合成：
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１．２ｇ）をギ酸（３ｍＬ）及びホルムアミド（３ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気中で１６０〜１６５℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をデカントした。残留固形物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７〜１：１）を使用するフラッシュカラムに通過させ、（１Ｒ，４Ｒ）−ノルセルトラリンホルムアミド（４００ｍｇ，１次スポット）、及び（１Ｓ，４Ｒ）−ノルセルトラリンホルムアミド（３６０ｍｇ）を得た。１次生成物の１ＨＮＭＲ（１Ｒ，４Ｒ）−異性体］：（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（Ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ＋３２０。２次生成物の１ＨＮＭＲ［（１Ｓ，４Ｒ）−異性体：δ１．６４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．８２−６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１０−４０（ｍ，５Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋３２０。
【００３８】
各生成物を、ボランにより、相当する化合物Ａ及びＢに還元した。
【００３９】
（１Ｓ＊，４Ｒ＊）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンＨＣｌ（Ａ及びＢＨＣｌのラセミ混合物）の合成：
（１Ｓ＊，４Ｒ＊）ホルムアミド（１．０ｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、ＢＨ３ＴＨＦ（１Ｍ，９．３ｍＬ，３当量）を加えた。この反応混合物を７５〜８０℃に３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で急冷した。混合物を濃縮して残さを得た。これを１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を８０〜９０℃に９時間加熱し、炭酸カリウムで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、遊離塩基を得た。それを、ＨＣｌ／Ｅｔ２ＯでＴＢＭＥ中のＨＣｌ塩へ変換し、生成物（０．７５ｇ）を得た。１ＨＭＮＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋３０５。
【００４０】
（Ｓ）−マンデリン酸での分割による（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
ラセミトランス−セルトラリン（３ｇ）を無水エタノール（３０ｇ）中に溶解し、（Ｓ）−マンデリン酸（１．５ｇ）を加えた。この反応混合物を還流下で３０分間加熱し、室温まで冷却した。反応溶液を濃縮してオイル（約３ｍＬ、エタノール残留）を得た。このオイルにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液から形成された固形物をろ過により収集し、乾燥した（１．７３ｇ）。固形物を熱ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間冷却して、１時間撹拌した。固形物をろ過により収集し、乾燥させて（１Ｓ，４Ｒ）−セルトラリン−（Ｓ）−マンデレート（１．３ｇ）を得た。ＨＰＬＣによると、生成物のｅｅは９９％より大であった。固形物（１．１ｇ）を炭酸カリウムで遊離塩基に変換し、ＭｅＯＨ中でＨＣｌ／エーテルを用い処理してＨＣｌ塩（０．７３ｇ）を得た。１ＨＮＭＲスペクトルはラセミ化合物のものと一致していた。（Ｒ）−マンデリン酸で濃縮した後で、（１Ｒ，４Ｓ）−セルトラリンＨＣｌを母液から調製した。マススペクトル：Ｍ＋３０５。
【００４１】
市販形態のセルトラリン［（Ｓ，Ｓ）−シス］及びその異性体アナログについて、ラットの全脳、視床下部、又は線条体のそれぞれから調製したシナプトソーム中で、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、又はドーパミン（ＤＡ）の機能的摂取阻害を試験した。各化合物は、最初に１０μＭで２回試験し、そして５０％以上の摂取阻害が観察された場合には、全阻害曲線を得るために、１０種の異なる濃度で更に２回試験を行った。次に、ＩＣ５０値（対照活性５０％まで阻害する濃度）を阻害曲線の非線形回帰分析により決定し、以下の表に示す。
[モノアミン摂取アッセイの実験条件]
《セロトニン機能的摂取アッセイ》
【００４２】
セロトニン摂取の特性は、オスのウィスターラットの大脳外皮から０．３２Ｍのスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施した。シナプトソーム（１００μgタンパク質／ポイント）による放射線元素で標識されたセロトニンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間、深いウェルにおいてインキュベーションすることにより行わせることができる。
【００４３】
シナプトソーム及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、２５ｍＭＮａＨＣＯ３含むクレブス緩衝液で洗浄したユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６−ｗｅｌｌｓ ＧＦＢ Ｐａｃｋａｒｄ ｐｌａｔｅ）に通過させるろ過によって、摂取を停止し、遊離［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプトアミンを除去する。次に、摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体マイクロチント０（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）により測定する。
【００４４】
ＩＣ５０値を得るため、参照化合物であるイミプラミンを、１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍにおいて、１０種の濃度で試験する。Ｐｅｒｏｖｉｃｓ及びＭuｌｌｅｒ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ａｒｚｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４５：１１４５−１１４８（１９９５）を参照されたい。
《ドーパミン機能的摂取アッセイ》
【００４５】
ドーパミン摂取の特性は、オスのウィスターラットの線条からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロール中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質２０μｇ／ポイント）により放射線元素で標識されたドーパミンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ドーパミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間深いウェルにおいてインキュベーションすることによって行わせることができる。
【００４６】
シナプトソーム及び［３Ｈ］−ドーパミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ドーパミンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−６Ｍに及ぶ８つの濃度において試験を行うＧＲＢ１２９０９である。Ｊａｎｋｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ［３Ｈ］ＧＢＲ−１２９３５ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｂｒａｉｎ： ａ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｍｐｌｅｘ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，４６：１２７２−１２７６（１９８６）を参照されたい。
《ノルエピネフリンの機能的摂取アッセイ》
【００４７】
ノルエピネフリン摂取の特性は、オスのウィスターラットの視床下部からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質１００μｇ／ポイント）による放射線元素で標識されたノルエピネフリン摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ノルエピネフリン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で２０分間深いウェルにおいてインキュベーションすることにより可能である。
【００４８】
シナプトソーム及び［３Ｈ］−ノルエピネフリンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。任意の摂取を回避するため、基礎対照を４℃で２０分間インキュベーションする。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ノルエピネフリンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。
【００４９】
参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍに及ぶ１３種の濃度において試験を行うイミプラミンである。前記Ｐｅｒｏｖｉｃｓ及びＭuｌｌｅｒ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」 Ａｒｚｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４５：１１４５−１１４８（１９９５）を参照されたい。
【００５０】
【表１】
*（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン
**（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン
／複数の決定値を分けた
−阻害５０％未満
【００５１】
阻害曲線（１００％阻害に相当）の最も低いプラトー部分が、最も高い試験濃度に到達しなかったか、あるいは１００％又は対照活性が最も低い濃度において明らかではなかったので、（Ｒ，Ｒ）のＩＣ５０値を予測する必要があった。
【００５２】
表１に示されているように、化合物Ａ及びＢは、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取において類似の阻害ポテンシーを示す。現在では、ヒトの情動障害の治療アプローチは、これらの分子ターゲット２つのシングルモノアミン摂取メカニズムの選択的阻害又は二重阻害である。ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、脳において同様に、そして個々の医薬を漸増させる必要なしに同じ投与量範囲で、モノアミンレベルの全てを向上させることにより、本明細書に具体的に前記した障害をより有効に治療する能力を臨床医に提供するものである。
【００５３】
本発明の典型的な医薬配合物は以下の成分を含む。
【表２】
【００５４】
化合物Ａ又はＢ、及び二酸化ケイ素を乾燥混合し、クロスカルメロースの最初の一部分を加えて、その混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、乾燥混合し、その混合物をローラー圧縮機及びミルに通過させる。こうして得られた乾燥顆粒体を残りの３成分と混合し、圧縮して錠剤にする。
【表３】
【００５５】
化合物Ａ又はＢ、ラクトース及びコーンスターチ（比率を前記に示す）を均一になるまでブレンドし、次にステアリン酸マグネシウムをブレンドして粉末にし、フルイで分け、常用の機械を使用し、適当な大きさのツーピースのハードゼラチンカプセルに充填する。充填量や、必要であれば、適するカプセルの大きさを変化させることによって他の投与形を調製することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化２】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、不安障害の治療を必要とするヒトへ投与することを含む、ヒトの不安障害の治療方法。
【請求項２】
不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖性不安症、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経、閉経及び男性更年期から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ａ：
【化３】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化４】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、摂食障害の治療を必要とするヒトへ投与することを含む、ヒトの摂食障害の治療方法。
【請求項４】
摂食障害が、拒食症、過食症、肥満及び悪液質から選ばれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ａ：
【化５】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化６】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、ヒトの破壊的行動障害、物質乱用障害、及び大脳機能障害並びに非切迫尿失禁及び切迫尿失禁によって特徴づけられる障害から選ばれる状態の治療が必要なヒトに投与することを含む、前記の選ばれる状態の治療方法。
【請求項６】
式Ａ：
【化７】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化８】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、片頭痛の危険があるか又は治療を必要とするヒトへ投与することを含む、ヒトの片頭痛の予防方法。
【請求項７】
（ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させ、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供し；そして
（ｂ）Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを水素化物還元剤によって還元する、
ことを含む４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの製造方法。
【請求項８】
水素化物還元剤がボランである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式：
【化９】
（式中、Ｒは
【化１０】
であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してアルキル基である）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒがｔ−ブチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化２】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、不安障害の治療を必要とするヒトへ投与することを含む、ヒトの不安障害の治療方法。
【請求項２】
不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖性不安症、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経、閉経及び男性更年期から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ａ：
【化３】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化４】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、摂食障害の治療を必要とするヒトへ投与することを含む、ヒトの摂食障害の治療方法。
【請求項４】
摂食障害が、拒食症、過食症、肥満及び悪液質から選ばれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ａ：
【化５】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化６】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、ヒトの破壊的行動障害、物質乱用障害、及び大脳機能障害並びに非切迫尿失禁及び切迫尿失禁によって特徴づけられる障害から選ばれる状態の治療が必要なヒトに投与することを含む、前記の選ばれる状態の治療方法。
【請求項６】
式Ａ：
【化７】
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ａ）；
式Ｂ：
【化８】
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（Ｂ）；
前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物；
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩から選ばれる化合物の治療有効量を、片頭痛の危険があるか又は治療を必要とするヒトへ投与することを含む、ヒトの片頭痛の予防方法。
【請求項７】
（ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させ、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供し；そして
（ｂ）Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを水素化物還元剤によって還元する、
ことを含む４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの製造方法。
【請求項８】
水素化物還元剤がボランである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式：
【化９】
（式中、Ｒは
【化１０】
であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してアルキル基である）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒがｔ−ブチル基である、請求項９に記載の化合物。
【公表番号】特表２００６−５０４６９３（Ｐ２００６−５０４６９３Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３６５７３（Ｐ２００４−５３６５７３）
【出願日】平成１５年９月１６日（２００３．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２９１１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４１３０
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５０２３３７５１６）セプラコア インコーポレーテッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１６日（２００３．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２９１１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４１３０
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５０２３３７５１６）セプラコア インコーポレーテッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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