トロパンの尿素誘導体、その調製およびその治療用途
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｒおよびＸは、説明で定義されている通りである。）の化合物に関する。調製方法および治療用途。
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｒおよびＸは、説明で定義されている通りである。）の化合物に関する。調製方法および治療用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロパンの尿素誘導体、その調製およびその治療用途に関する。本発明の化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、そのような調節が有益である病状、例えば、代謝症候群またはインスリン非依存性２型糖尿病の場合の治療に役立つ。
【背景技術】
【０００２】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）は、種々の組織および器官、主に肝臓および脂肪組織であるが、筋肉、骨、膵臓、内皮組織および眼組織ならびに中枢神経系の或る部分でも、不活性グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾン）の活性グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール）への変換を局所的に触媒する。１１βＨＳＤ１は、グルココルチコイドが発現する組織および器官でグルココルチコイド作用の調節剤として作用する（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２５（５）、８３１頁−８６６頁（２００４年）、Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、３４８４１頁（２０００年）；Ｍｏｉｓａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２７、１４５０頁（１９９０年））。
【０００３】
グルココルチコイドおよび１１βＨＳＤ１の阻害に関係する最も重要な病状は以下で示される。
【０００４】
Ａ．肥満症、２型糖尿病および代謝症候群
肥満症、２型糖尿病および、症状として、内臓型肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧症、２型糖尿病および高脂血症が挙げられる代謝症候群（また、Ｘ症候群またはインスリン抵抗症候群としても知られている）での１１βＨＳＤ１の役割（Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ ４４、１２１頁（１９９３年））は多数の刊行物に記載されている。ヒトでは、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１の非特定阻害剤）での治療が、痩せたボランティア患者および２型糖尿病でインスリン感受性を改善する（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８、２８５頁（２００３年））。更に、１１βＨＳＤ１遺伝子がノックアウトされているマウスは、ストレスおよび肥満症で誘発される高血糖症に抵抗性であり、肝臓グルコース新生酵素（ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐ）の弱毒化誘発を示し、脂肪組織でインスリンに対して増加した感受性を示す（Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４、１４９２４頁（１９９７年）；Ｍｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、４１２９３頁（２００１年））。更に、１１βＨＳＤ１遺伝子が脂肪組織で過剰発現した遺伝子移植マウスは、ヒト代謝症候群に似た表現型を示す（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９４、２１６６頁（２００１年））。観察された表現型は、全循環グルココルチコイドでは何らの増加もなく存在するが、脂肪堆積物では、活性グルココルチコイドの特定の増加によって誘発される点が注目されるべきである。
【０００５】
更に、特定の１１βＨＳＤ１阻害剤の新しい類が最近出現した：
アリールスルホンアミドチアゾールは、これらが、マウスが示す高血糖症でインスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることを示した（Ｂａｒｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、３８１３頁（２００２年））。更に、最近の研究では、このタイプの化合物は、肥満マウスで、食糧摂取量を減少させ、また、体重増加を低減することが示されている（Ｗａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４９、１３３３頁（２００６年））；
トリアゾールは、これらが、マウスで、代謝症候群を改善しアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることを示した（Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２、５１７頁（２００５年））。
【０００６】
Ｂ．認知および認知症
僅かな認知問題は高齢者では普通の現象であり、その最後で、認知症の進行をもたらす可能性がある。加齢動物の場合と全く同様に高齢者の場合では、一般的な認知機能の個人差が、グルココルチコイドに対する長期暴露差に関連している（Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１、６９頁、（１９９８年））。更に、グルココルチコイドに対する脳の或種の下部領域の慢性暴露をもたらす、ＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸の調節障害が、認知機能の衰退に寄与しているものとして提案されている（ＭｃＥｗｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５、２０５頁、１９９５年）。１１βＨＳＤ１は脳に豊富に存在し、視床下部、前頭皮質および小脳を含めた多数の下部領域で発現する（Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁（２００４年））。１１βＨＳＤ１不足のマウスは、加齢に関連するグルココルチコイド随伴視床下部機能障害から守られる（Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８、４７１６頁、（２００１年））。更に、ヒトでの研究では、カルベノキソロンの投与が、高齢者の言葉の滑らかさおよび言葉の記憶を改善することが示されている（Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８、４７１６頁、（２００１年））、Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁、（２００４年））。最後に、トリアゾールタイプの選択的１１βＨＳＤ１阻害剤の使用は、これらが、老齢マウスで記憶保持を引き延ばすことを示した（Ｒｏｃｈａら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ ｍｅｅｔｉｎｇ、Ａｔｌａｎｔａ、２００６年３月２５日−３０日）。
【０００７】
Ｃ．眼圧
グルココルチコイドは、臨床眼科の広範囲にわたる病状に対して局所的にまたは全身的に使用することができる。これらの治療の１つの特定の合併症は、コルチコステロイドの使用により誘発される緑内障である。この病状は、上昇した眼圧（ＩＯＰ）で特徴付けられる。最も深刻な場合で、未治療状態では、ＩＯＰは視野を部分的に失わせ、完全な失明さえもたらし得る。ＩＯＰは、房水の生成およびその排液との間の不均衡の結果である。房水は、非色素上皮細胞で生成され、排液は小柱網の細胞により行われる。１１βＨＳＤ１は非色素上皮細胞に局在化し、その機能は、明らかに、これらの細胞でのグルココルチコイド活性の増幅である（Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１、１６２９頁（２０００年））。この考えは、房水での遊離コルチゾールの濃度がコルチゾンに対して大過剰（１４／１比）で存在することの観察により確認される。眼での１１βＨＳＤ１の機能的活性は、健康なボランティアでカルベノキソロンの作用を研究することにより評価された。カルベノキソロンでの治療の７日後に、ＩＯＰは１８％減少した（Ｒａｕｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２、２０３７頁（２００１年））。眼における１１βＨＳＤ１の阻害は、したがって、グルココルチコイドの局所濃度およびＩＯＰを減少させて、緑内障およびその他の視覚障害の治療に有益な効果を生み出すことが予測される。
【０００８】
Ｄ．高血圧症
レプチンおよびアンギオテンシノゲン等の含脂肪細胞由来の高血圧性物質は、肥満症に関連した高血圧性病状で重要な要素として提案されている（Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２１、６９７頁（２０００年））。遺伝子移植ａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで過剰に分泌されるレプチン（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年））は、動脈圧を調節するそれらを含めて、種々の交感神経系のネットワークを活性化することができる（Ｍａｔｓｕｚａｗａら、Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９２、１４６頁（１９９９年））。更に、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、動脈圧の変動での決定経路であることが確認されている。肝臓および脂肪組織で産生されるアンギオテンシノゲンは、レニンにとって重要な物質であり、ＲＡＳの活性に関与する。血漿アンギオテンシノゲン濃度は、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンの濃度と同様に、遺伝子移植ａｐ２−１１βＨＳＤ１マウスで著しく上昇する（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年））；これらの要素は、上昇した動脈圧を生み出す。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の低投与量でのこれらのマウスの治療は、この高血圧症を止める（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年））。この情報は、脂肪組織および肝臓でのグルココルチコイドの局所活性化の重要性を例示し、この高血圧症が、これらの組織での１１βＨＳＤ１の活性に起因し、または悪化され得ることを示唆する。１１βＨＳＤ１の阻害および脂肪組織および／または肝臓でのグルココルチコイド濃度の減少は、したがって、高血圧症および随伴する心血管病状の治療に有益な役割を持つことが予測される。
【０００９】
Ｅ．骨粗鬆症
骨格の発達および骨の機能は、また、グルココルチコイドの作用により調節される。１１βＨＳＤ１は、溶骨細胞および造骨細胞に存在する。カルベノキソロンでの健康なボランティアの治療は、骨形成マーカーで何らの変化もなしに骨吸収マーカーで増加を示した（Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ、２７、３７５頁（２０００年））。１１βＨＳＤ１の阻害および骨でのグルココルチコイド濃度の減少は、したがって、骨粗鬆症の治療での保護メカニズムとして使用できる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２５（５）、８３１頁−８６６頁（２００４年）
【非特許文献２】Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、３４８４１頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｍｏｉｓａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２７、１４５０頁（１９９０年）
【非特許文献４】Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ ４４、１２１頁（１９９３年）
【非特許文献５】Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８、２８５頁（２００３年）
【非特許文献６】Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４、１４９２４頁（１９９７年）；
【非特許文献７】Ｍｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、４１２９３頁（２００１年）
【非特許文献８】Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９４、２１６６頁（２００１年）
【非特許文献９】Ｂａｒｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、３８１３頁（２００２年）
【非特許文献１０】Ｗａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４９、１３３３頁（２００６年）
【非特許文献１１】Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２、５１７頁（２００５年）
【非特許文献１２】Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１、６９頁、（１９９８年）
【非特許文献１３】ＭｃＥｗｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５、２０５頁、１９９５年
【非特許文献１４】Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁（２００４年）
【非特許文献１５】Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８、４７１６頁、（２００１年）
【非特許文献１６】Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁、（２００４年）
【非特許文献１７】Ｒｏｃｈａら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ ｍｅｅｔｉｎｇ、Ａｔｌａｎｔａ、２００６年３月２５日−３０日）
【非特許文献１８】Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１、１６２９頁（２０００年）
【非特許文献１９】Ｒａｕｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２、２０３７頁（２００１年）
【非特許文献２０】Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２１、６９７頁（２０００年）
【非特許文献２１】Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年）
【非特許文献２２】Ｍａｔｓｕｚａｗａら、Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９２、１４６頁（１９９９年）
【非特許文献２３】Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ、２７、３７５頁（２０００年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ここに、１１βＨＳＤ１活性を調節するトロパンの尿素誘導体が見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の対象は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
（式中、
− Ｘは、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または−ＳＯ２基のいずれかを表し、
− 破線結合は単結合または二重結合であり、
− Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂは同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；またはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基を表し、
− （Ｒ２ａ）ｐまたは（Ｒ２ｂ）ｒは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成してもよく、
− Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル；またはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、もしくは−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
− Ｒ４は：
水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
複素環；
５から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基；
を表し、
− アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子および基：（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；シアノ；場合によって置換されたフェニル；場合によって置換されたベンジル；−ＣＯＯＲ５；−ＮＲ６Ｒ７；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＮＲ６−ＣＯＲ５基から選択された１から４個の置換基で場合によって置換されており、
− ｐおよびｒは、同じかまたは異なっていてもよく、１または２に等しい整数であり、
− Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し、
− Ｒ６およびＲ７は、同じかもしくは異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル基；ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；アリール基または−ＳＯ２−Ｒ５基を表し、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によって置換された複素環を形成し得る。）に相当する化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。したがって、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。ラセミ体を含むこれらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体およびまたこれらの混合物は本発明の一部である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物はエンド／エキソ立体異性体の形態で存在し得る。これらのエンド／エキソ立体異性体、およびまたこれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態でまたは酸もしくは塩基、特に、薬剤として許容される酸もしくは塩基で塩化された形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部である。
【００１７】
これらの塩は、薬剤として許容される酸で有利に調製されるが、その他の酸、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に役立つ酸も本発明の一部である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、また、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つ以上の水分子または溶剤との会合または組合せの形態で存在し得る。そのような水和物および溶媒和物もまた本発明の一部である。
【００１９】
本発明の文脈において、別途本明細書で言及されない限り：
− 「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するよう意図されており；
− 「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基」という用語は、１から５個の連続する炭素原子を含む、直鎖または分枝、飽和脂肪族基を意味するように意図されている。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等の基が挙げられ得る；
− 「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」という用語は、３から６個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味するように意図されている。例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられ得る；
− 「（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基」という用語は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（ここで、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は、上記で定義された通りである。）を意味するように意図されている；
− 「アリール基」という用語は、５から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基を意味するように意図されている。アリール基の例としては、フェニル基、チオフェン基、フラン基またはナフタレン基が挙げられ得る；
− 「ヘテロアリール基」という用語は、５から９個の炭素原子を含み、１から３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄等を含む単環式または二環式芳香族基を意味するように意図されている。ヘテロアリール基の例としては、
ピリジン
ピラジン
ピリミジン
ピラゾール
オキサジアゾール
チアゾール
イミダゾール
ベンゾチオフェン
キノリン
インドール
の基が挙げられ得る。
【００２０】
− 「（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基」という用語は、１から５個のハロゲン原子で置換された、上記で定義されたような（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を意味するように意図されている。例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはペンタフルオロエチルの基が挙げられる；
− 「ヘテロアリール」という用語は、４から１０個の原子を含み、その内の少なくとも１つが酸素、窒素もしくは硫黄原子から選択される、場合によって結合したかもしくは架橋された単環式または二環式基を意味するように意図されている。例としては、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランおよび１，４−ベンゾジオキサンの基が挙げられる：
− 「場合によって置換されたフェニル基」、「場合によって置換されたベンジル基」または「場合によって置換された複素環」という用語は、以降の基の１つ以上で場合によって置換された、フェニル基またはベンジル基または複素環を意味するように意図されている：ハロゲン原子、基：（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；シアノ；フェニル；ベンジル；−ＣＯＯＲ５；−ＮＲ６Ｒ７；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基。
【００２１】
− Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄは、基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄを表し、Ｒ２ａ、ｂ、は、基Ｒ２ａおよびＲ２ｂを表す。
【００２２】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、特に好ましい化合物のサブグループとしては、Ｘが炭素または酸素であり、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ｐ、ｒおよび破線結合が上記で定義された通りである化合物が挙げられる。
【００２３】
後者の化合物の中で、特に好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）（ここで、
ｐおよびｒは１を表し；
破線結合は単結合または二重結合を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄは水素を表し、または基Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄの１つはハロゲンであり、その他は水素であり；
Ｒ２ａ、ｂは水素を表し、または基Ｒ２ａ、ｂの１つは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、好ましくはメチルであり、その他の基Ｒ２ａ、ｂは水素であり；
Ｒ３が水素を表し；
４位のＲ４が、下記のアリールまたはヘテロアリール：
ピリジン
フェニル
ピラゾール
から選択される。）の化合物である。
【００２４】
本発明の目的に特に好ましい化合物のその他の基は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは炭素原子を表し、破線結合は二重結合を表し、Ｒ４は、フェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒは、上記で定義された通りである。）の誘導体に相当する。
【００２５】
本発明の目的に特に好ましい化合物のその他の基は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは酸素原子を表し、破線結合は単結合を表し、Ｒ４は、フェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒは、上記で定義された通りである。）の誘導体に相当する。
【００２６】
本発明の目的に特に好ましい化合物のその他の基は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは炭素原子を表し、破線結合は単結合を表し、Ｒ４は、フェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒは、上記で定義された通りである。）の誘導体に相当する。
【００２７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中では、例としては、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−フェニル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メタノン
［３−（４−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−エチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
２−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンゾニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
５−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ｍ−トリル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−イソプロピルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
４−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンゾニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
３−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンゾニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
２−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンズアミド
［３−（２−クロロチオフェン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−エチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−キノリン−５−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（３−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ｐ−トリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
Ｎ−｛４−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］フェニル｝アセトアミド
４−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−イソキノリン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ナフタレン−１−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−チオフェン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
［３−（４−アミノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−２−エン−８−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−イソキノリン−５−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（８−メチルキノリン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−エチオキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
［３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
［３−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メタノン
が挙げられ得る。
【００２８】
以下において、「保護基」（Ｐｇ）という用語は、合成中にヒドロキシルまたはアミン等の反応性官能基を保護する一方で、合成の最後で無傷の反応性官能基を再生することのできる基を意味するように意図されている。保護基ならびにまた保護および脱保護の方法の例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｇｒｅｅｎら、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００２９】
以下において、「脱離基」（Ｌｇ）という用語は、一対の電子の離脱で異種結合を破壊することにより分子から容易に開裂できる基を意味するように意図されている。したがって、この基は、例えば、置換反応でその他の基で容易に置換することができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化されたヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフレート、アセチル、パラ−ニトロフェニル等である。脱離基の例およびその調製のための参照は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０頁−３１６頁に記載されている。
【００３０】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、以降の方法により調製され得る。Ｘが窒素原子を表す場合、ＸはＲ２ａ、ｂ（Ｈ以外）基または上記で定義したような保護基Ｐｇのいずれかで置換されるべきである。
【００３１】
【化２】
【００３２】
スキーム１で、式（ＩＶ）の化合物は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶剤中で、周囲温度および８０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の中間体および２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、イミダゾール基またはメチルイミダゾリウム基）を有する式（ＩＩＩ）のカルボニルとの間の反応により調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在または不存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の溶剤中で、周囲温度から１００℃の範囲の温度で、活性化された誘導体（ＩＶ）およびアミン（Ｖ）との間のカップリングにより得られる。
【００３３】
一般式（ＩＩ）の複素環は市販されており、または文献（“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ））に記載の方法で調製することができる。
【００３４】
一般式（Ｖ）の複素環は市販されており、または文献（Ｓｉｋａｚｗｅら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １４、５７３９頁（２００４年）；Ｇｉｌｂｅｒｔら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １４、５１５頁（２００４年）；Ｌｕら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １３、１８１７頁（２００３年））に記載の方法で調製することができる。
【００３５】
スキーム２は、破線結合が二重結合であり、Ｒ４が、上記で定義されたようなアリールまたはヘテロアリール基を表す式（ＶＩ）の化合物の合成の詳細を示す。
【００３６】
【化３】
【００３７】
スキーム２では、そのアミン官能基が、ビニルスルホネート−Ａ基（例えば、Ａは、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基であってもよい）を有する保護基Ｐｇ（例えば、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基）で保護されている複素環（ＶＩＩＩ）は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテル等の溶剤中で、−７８℃から周囲温度の範囲の温度で、トリフルオロスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等のスルホン化剤でケトン（ＶＩＩ）を変換することにより調製できる。複素環（Ｘ）は、適当な金属誘導体（例えば、パラジウム、亜鉛もしくは銅誘導体）の存在下で、炭酸カリウム、フッ化カリウムもしくはリン酸ナトリウム等の塩基の存在または不存在下で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンもしくは水等の溶剤または溶剤の混合物中で、周囲温度から１２０℃の範囲の温度で、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ）（ここで、Ｙはホウ素（例えば、ホウ酸もしくはホウ酸エステル）の誘導体またはスズ（例えば、トリ（ｎ−ブチル）スズ）の誘導体またはハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である。）との間の有機金属カップリングで得られる。最終工程で、式（ＶＩ）のアミンは、当業者に公知のものから選択される方法により、式（Ｘ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、特に、−１０から１００℃の範囲の温度で、Ｂｏｃ基での保護の場合では、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸または塩酸の使用を、Ｆｍｏｃ基に対してはピペリジンの使用を含む。
【００３８】
スキーム３は、破線結合が単結合であり、Ｒ４は、上記で定義された通りのアリールまたはヘテロアリール基を表す式（ＸＩ）の化合物の合成の詳細を示す。
【００３９】
【化４】
【００４０】
スキーム３では、複素環（ＸＩＩ）は、メタノールまたはエタノール中で、適当な金属触媒での複素環（Ｘ）の二重結合の水素化により得られる。第二段階で、式（ＸＩ）のアミンは、当業者に公知のものから選択される方法により、式（ＸＩＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、特に、−１０から１００℃の範囲の温度で、Ｂｏｃ基での保護の場合は、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸または塩酸の使用を、Ｆｍｏｃ基に対してはピペリジンの使用を含む。
【００４１】
場合によっては、スキーム４で、エンド（ＸＩＩＩ）／エキソ（ＸＩＶ）立体異性体の混合物は、フラッシュクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化で分離することができ、またはそれは、そのまま使用され、混合物（ＸＩ）と称される。
【００４２】
【化５】
【００４３】
スキーム５は、破線結合が単結合であり、Ｒ４は、上記で定義された通りのアリールまたはヘテロアリール基を表す式（Ｉ）の化合物を調製するための別の経路を示す。これらの化合物は、以降では式（ＸＶ）の化合物として知られる。Ｘが窒素原子を表す場合では、Ｒ２ａ、ｂ（Ｈ以外）基で、または上記で定義したような保護基Ｐｇのいずれかで置換されるべきである。
【００４４】
【化６】
【００４５】
スキーム５では、アミン（ＸＶＩ）は、当業者に公知のものから選択される方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護によって得られる。これらは、特に、−１０から１００℃の範囲の温度で、Ｂｏｃ基での保護の場合は、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸または塩酸の使用を、Ｆｍｏｃ基に対してはピペリジンの使用を含む。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、トリエチルアミンもしくは炭酸カリウム等の塩基の存在または不存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の溶剤中で、周囲温度から１００℃の範囲の温度で、活性誘導体（ＩＶ）およびアミン（ＸＶＩ）との間のカップリングで得られる。次の段階で、複素環（ＸＶＩＩＩ）は、適当な金属誘導体（例えば、パラジウム、亜鉛もしくは銅誘導体）の存在下で、炭酸カリウム、フッ化カリウムもしくはリン酸ナトリウム等の塩基の存在または不存在下で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンもしくは水等の溶剤中または溶剤の混合物で、周囲温度から１２０℃の範囲の温度で、化合物（ＸＶＩＩ）および化合物（ＩＸ）（ここで、Ｙはホウ素（例えば、ホウ酸もしくはホウ酸エステル）の誘導体、またはスズ（例えば、トリ（ｎ−ブチル）スズ基）の誘導体またはハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である。）との間の有機金属カップリングで得られる。最終工程で、複素環（ＸＶＩＩＩ）の二重結合は、誘導体（ＸＶ）を与えるために、メタノールまたはエタノール中で適当な金属で水素化される。
【００４６】
場合によっては、スキーム６で、エンド（ＸＩＸ）／エキソ（ＸＸ）立体異性体の混合物は、フラッシュクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化で分離することができ、またはそれは、そのまま使用され、混合物（ＸＶ）として称される。
【００４７】
【化７】
【００４８】
以下の実施例は、本発明による或種の化合物の調製を説明する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく単に例示するに過ぎない。例示されている化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物性を例示する以降の表で与えられる番号へ戻り参照する。
【実施例１】
【００４９】
１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物４）
１．１：ｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
窒素下で５００ｍｌの３つ口フラスコ中で、１０ｍｌの、へキサン中の２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム溶液を、−６０℃に冷却した１００ｍｌのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの３．７３ｍｌの溶液へ滴状添加する。１／４時間撹拌後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５ｇのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルノルトロピノンを０℃で添加する。最後に、なお０℃で、８．３２ｇのＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加する。２４時間周囲温度で撹拌後、テトラヒドロフランを蒸発させ、生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの２／１の混合物を溶出液として使用してアルミナ上記で急速濾過することにより精製する。６．１３ｇのｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３５８
【００５０】
１．２：８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメチル−スルホネート塩酸塩
１３ｍｌのジオキサン中の、２．７６ｇのｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートを、１００ｍｌの丸底フラスコに入れる。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液の１２．８ｍｌを慎重に添加する。反応混合物を３時間撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、２．２７ｇの８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメチル−スルホネート塩酸塩を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２５８
【００５１】
１．３：８−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
１．１３ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、８５ｍｌのジクロロメタンおよび１．５４ｍｌのトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で２５０ｍｌの３つ口フラスコへ入れる。０．８３４ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応を、周囲温度で４時間撹拌するために放置する。２．２７ｇの８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメチルスルホネート塩酸塩および１．１９ｍｌのトリエチルアミンを続いて添加し、次いで、反応混合物を１８時間還流する。炭酸水素ナトリウムの２００ｍｌの飽和水溶液を添加し、水性相を、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの８／２の混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。３．２１ｇの８−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４１７
【００５２】
１．４：１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
０．５ｇのジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート、０．４１９ｇの３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、０．１ｇの塩化リチウム、０．７６５ｇのリン酸カリウム、０．０６７ｇの２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィンおよび４．３ｍｌのジオキサンを、１０ｍｌのガラス管内に導入する。管を密閉し、次いで、１００℃で、マイクロ波放射下で５０分間加熱する。水および酢酸エチルを添加する。水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの３／７の混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．３ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４６
【００５３】
１．５：１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
高圧反応器中で、窒素下で、０．１４８ｇの木炭担持５％パラジウムを、９ｍｌのエタノールに溶解した０．２４０ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに添加する。反応混合物を、３気圧の水素加圧下で、２５℃で、１５時間機械的に撹拌する。パラジウムをＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、メタノールで洗浄する。溶剤を蒸発させ、次いで、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（３／７）からヘプタン／酢酸エチル（２／８）の溶出液勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．１４６ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
【００５４】
１．６：１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
０．１４６ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、６ｍｌのジクロロメタンに溶解し、４．２ｍｌの、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を添加する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．１２２ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝２１８−２２０℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４−２（ｍ，９Ｈ）；２．２−２．４４（ｍ，１Ｈ）；２．６−２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．９−３．１（ｍ，０．４Ｈ）；３．２−３．４５（ｍ，０．６Ｈ）；３．５−３．６１（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｓｌ，２Ｈ）；６．７８−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７−７．２（ｍ，３Ｈ）；７．８−７．９６（ｍ，１Ｈ）；８．３−８．５５（ｍ，１Ｈ）；８．６４−８．９（ｍ，２Ｈ）
【実施例２】
【００５５】
１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５）
２．１：１−［（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
２．８７ｇのトリ（ｎ−ブチル）スズ２−ピリジン、０．６ｇの塩化リチウム、０．５ｇのジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート、０．２４９ｇのジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび１９ｍｌのテトラヒドロフランを、８０ｍｌのガラス管内に導入する。管を密閉し、次いで、１４０℃で、マイクロ波放射下で１時間加熱する。反応混合物を濾過し、次いで、酢酸エチルおよびフッ化カリウムの０．５Ｎ水溶液を添加する。混合物を続いて濾過し、次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．７３ｇの１−［（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４６
【００５６】
２．２：１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
高圧反応器中で、窒素下で、０．５ｇの木炭担持５％パラジウムを、２９ｍｌのエタノールに溶解した０．８１ｇの１−［（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに添加する。反応混合物を、３気圧の水素加圧下で、２５℃で、７時間機械的に撹拌する。パラジウムをＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、メタノールで洗浄する。溶剤を蒸発させ、次いで、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル溶出液勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．２２１ｇの１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび０．１４１ｇの１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
【００５７】
２．３：１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
０．２２１ｇの１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、５．３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６．４ｍｌの、エーテル中の０．２Ｎ塩酸溶液を添加する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．１６１ｇの１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝１６１−１６３℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．８５−２．１（ｍ，４Ｈ）；２．２４−２．４（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｔ，２Ｈ）；３（ｑ，１Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；４−４．１２（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｔ，１Ｈ）；６．９３−７．０９（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４３−７．５９（ｍ，１Ｈ）；８．４−８．５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００５８】
１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物６）
０．１３ｇの、実施例２（２．２の部分）により得た１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、３．１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．７ｍｌの、エーテル中の０．２Ｎ塩酸溶液を添加する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．１０１ｇの１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝１７８−１８０℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６５−２（ｍ，１０Ｈ）；２．７（ｔ，２Ｈ）；３．０９−３．３（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；４−４．２、（ｔ，２Ｈ）；６．８４（ｔ，１Ｈ）；６．９５−７．２３（ｍ，５Ｈ）；７．５−７．６７（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００５９】
１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物１）
４．１：ｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
１ｇのｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート、０．９７５ｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、０．２４ｇの塩化リチウム、１．７８ｇのリン酸カリウム、０．１５７ｇの２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィンおよび１０ｍｌのジオキサンを、８０ｍｌのガラス管内に導入する。管を密閉し、次いで、１００℃で、マイクロ波放射下で３０分間加熱する。水および酢酸エチルを添加する。水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．４５８ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３８７
【００６０】
４．２：ｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート
高圧反応器中で、窒素下で、０．１７ｇの木炭担持５％パラジウムを、２０ｍｌのメタノールに溶解した０．４６ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートに添加する。反応混合物を、３気圧の水素加圧下で、２５℃で、２時間半機械的に撹拌する。パラジウムをＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、メタノールで洗浄する。溶剤を蒸発させ、０．４６ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２８９
【００６１】
４．３：３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
２．７６ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよび４ｍｌの、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を、１０ｍｌの丸底フラスコに入れる。反応混合物を１時間半撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、０．３４１ｇの３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１８９
【００６２】
４．４：１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
０．２４１ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２０ｍｌのジクロロメタンおよび０．２４ｍｌのトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で５０ｍｌの丸底フラスコに入れる。０．１７８ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌するために放置する。０．３４ｇの３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩および１．１９ｍｌのトリエチルアミンを続いて添加し、次いで、反応混合物を３時間還流する。炭酸水素ナトリウムの２００ｍｌの飽和水溶液を添加し、次いで、水性相を、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノールの９／１の混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．０４ｇの１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８
【００６３】
４．５：１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
０．０４ｇの１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、１．１５ｍｌの、エーテル中の０．２Ｎ塩酸溶液に溶解する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．００４ｇの１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝２１６−２２２℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．９５（ｍ，１０Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；３．２−３．４（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｓｌ，１Ｈ）；６．７５−６．９（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．２（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，２Ｈ）；８．６４（ｄ，２Ｈ）。
【００６４】
次の表は、本発明による化合物の幾つかの実施例の化学構造および物性を例示する。この表で、
「塩」の欄の「−」は、遊離塩基の形態にある化合物を表し、一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態での化合物を表す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
本発明の化合物を、脂質代謝またはグルコース代謝に含まれる酵素である１１ベータ−ＨＳＤ１酵素についてのその阻害活性を決定するために薬理試験に掛けた。
【００６７】
これらの試験は、３８４のウエル形式でＳＰＡ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ）（シンチレーション近傍アッセイ）により、本発明の化合物のインビトロ阻害活性を測定することに在る。組換え１１ベータ−ＨＳＤ１タンパク質を、イースト菌セレビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）で産生した。反応を、阻害剤の濃度増加の不存在下または存在下で、３Ｈ−コルチゾンおよびＮＡＤＰＨの存在下で酵素を培養することにより行った。ＳＰＡビーズを、反応の経過中に形成されるコルチゾールの量を測定することを可能とする、抗コルチゾール抗体で予備培養された抗マウス抗体へ結合させた。
【００６８】
１１ベータ−ＨＳＤ１酵素に関する阻害活性は、１１ベータ−ＨＳＤ１の活性の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）で与えられる。
【００６９】
本発明による化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満である。例えば、化合物番号４、７、１３、２８および５５ＩＣ５０値は、それぞれ、０．０１９μＭ、０．００４μＭ、０．１２２μＭ、０．１９μＭおよび０．５３４μＭである。
【００７０】
したがって、本発明による化合物は１１ベータ−ＨＳＤ１酵素について阻害活性を有することが明らかである。したがって、本発明による化合物は、医薬の調製のため、特に、１１ベータ−ＨＳＤ１酵素を阻害する医薬のために使用することができる。
【００７１】
したがって、本発明のその他の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容される酸を伴うその化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬である。
【００７２】
これらの医薬は、治療、特に、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、クッシング症候群、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、認知障害および認知症、緑内障、骨粗鬆症ならびに免疫系の有効性を増加することによる或種の感染症の治療に役立つ医薬である。
【００７３】
本発明のその他の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物、およびまた少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤の有効投与量を含む。
【００７４】
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形および所望の投与方法によって選択される。
【００７５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸の投与のための本発明の薬剤組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記状態または疾患の予防または治療のために動物および人間に、従来の薬学的賦形剤との混合物として、単位薬剤形で投与され得る。
【００７６】
適当な単位薬剤形は、例えば、錠剤、軟質もしくは硬質ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液等の経口投与剤形、舌下、口腔、気管内、眼内、または鼻腔内の投与剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の投与剤形、直腸投与剤形、ならびにインプラントを含む。局所用途に対しては、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
【００７７】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含んでもよい：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明のその他の態様によれば、本発明は、また、本発明による化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効投与量を患者に投与することを含む、上記で示した病状を治療するための方法に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロパンの尿素誘導体、その調製およびその治療用途に関する。本発明の化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、そのような調節が有益である病状、例えば、代謝症候群またはインスリン非依存性２型糖尿病の場合の治療に役立つ。
【背景技術】
【０００２】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）は、種々の組織および器官、主に肝臓および脂肪組織であるが、筋肉、骨、膵臓、内皮組織および眼組織ならびに中枢神経系の或る部分でも、不活性グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾン）の活性グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール）への変換を局所的に触媒する。１１βＨＳＤ１は、グルココルチコイドが発現する組織および器官でグルココルチコイド作用の調節剤として作用する（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２５（５）、８３１頁−８６６頁（２００４年）、Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、３４８４１頁（２０００年）；Ｍｏｉｓａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２７、１４５０頁（１９９０年））。
【０００３】
グルココルチコイドおよび１１βＨＳＤ１の阻害に関係する最も重要な病状は以下で示される。
【０００４】
Ａ．肥満症、２型糖尿病および代謝症候群
肥満症、２型糖尿病および、症状として、内臓型肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧症、２型糖尿病および高脂血症が挙げられる代謝症候群（また、Ｘ症候群またはインスリン抵抗症候群としても知られている）での１１βＨＳＤ１の役割（Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ ４４、１２１頁（１９９３年））は多数の刊行物に記載されている。ヒトでは、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１の非特定阻害剤）での治療が、痩せたボランティア患者および２型糖尿病でインスリン感受性を改善する（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８、２８５頁（２００３年））。更に、１１βＨＳＤ１遺伝子がノックアウトされているマウスは、ストレスおよび肥満症で誘発される高血糖症に抵抗性であり、肝臓グルコース新生酵素（ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐ）の弱毒化誘発を示し、脂肪組織でインスリンに対して増加した感受性を示す（Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４、１４９２４頁（１９９７年）；Ｍｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、４１２９３頁（２００１年））。更に、１１βＨＳＤ１遺伝子が脂肪組織で過剰発現した遺伝子移植マウスは、ヒト代謝症候群に似た表現型を示す（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９４、２１６６頁（２００１年））。観察された表現型は、全循環グルココルチコイドでは何らの増加もなく存在するが、脂肪堆積物では、活性グルココルチコイドの特定の増加によって誘発される点が注目されるべきである。
【０００５】
更に、特定の１１βＨＳＤ１阻害剤の新しい類が最近出現した：
アリールスルホンアミドチアゾールは、これらが、マウスが示す高血糖症でインスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることを示した（Ｂａｒｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、３８１３頁（２００２年））。更に、最近の研究では、このタイプの化合物は、肥満マウスで、食糧摂取量を減少させ、また、体重増加を低減することが示されている（Ｗａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４９、１３３３頁（２００６年））；
トリアゾールは、これらが、マウスで、代謝症候群を改善しアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることを示した（Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２、５１７頁（２００５年））。
【０００６】
Ｂ．認知および認知症
僅かな認知問題は高齢者では普通の現象であり、その最後で、認知症の進行をもたらす可能性がある。加齢動物の場合と全く同様に高齢者の場合では、一般的な認知機能の個人差が、グルココルチコイドに対する長期暴露差に関連している（Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１、６９頁、（１９９８年））。更に、グルココルチコイドに対する脳の或種の下部領域の慢性暴露をもたらす、ＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸の調節障害が、認知機能の衰退に寄与しているものとして提案されている（ＭｃＥｗｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５、２０５頁、１９９５年）。１１βＨＳＤ１は脳に豊富に存在し、視床下部、前頭皮質および小脳を含めた多数の下部領域で発現する（Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁（２００４年））。１１βＨＳＤ１不足のマウスは、加齢に関連するグルココルチコイド随伴視床下部機能障害から守られる（Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８、４７１６頁、（２００１年））。更に、ヒトでの研究では、カルベノキソロンの投与が、高齢者の言葉の滑らかさおよび言葉の記憶を改善することが示されている（Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８、４７１６頁、（２００１年））、Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁、（２００４年））。最後に、トリアゾールタイプの選択的１１βＨＳＤ１阻害剤の使用は、これらが、老齢マウスで記憶保持を引き延ばすことを示した（Ｒｏｃｈａら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ ｍｅｅｔｉｎｇ、Ａｔｌａｎｔａ、２００６年３月２５日−３０日）。
【０００７】
Ｃ．眼圧
グルココルチコイドは、臨床眼科の広範囲にわたる病状に対して局所的にまたは全身的に使用することができる。これらの治療の１つの特定の合併症は、コルチコステロイドの使用により誘発される緑内障である。この病状は、上昇した眼圧（ＩＯＰ）で特徴付けられる。最も深刻な場合で、未治療状態では、ＩＯＰは視野を部分的に失わせ、完全な失明さえもたらし得る。ＩＯＰは、房水の生成およびその排液との間の不均衡の結果である。房水は、非色素上皮細胞で生成され、排液は小柱網の細胞により行われる。１１βＨＳＤ１は非色素上皮細胞に局在化し、その機能は、明らかに、これらの細胞でのグルココルチコイド活性の増幅である（Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１、１６２９頁（２０００年））。この考えは、房水での遊離コルチゾールの濃度がコルチゾンに対して大過剰（１４／１比）で存在することの観察により確認される。眼での１１βＨＳＤ１の機能的活性は、健康なボランティアでカルベノキソロンの作用を研究することにより評価された。カルベノキソロンでの治療の７日後に、ＩＯＰは１８％減少した（Ｒａｕｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２、２０３７頁（２００１年））。眼における１１βＨＳＤ１の阻害は、したがって、グルココルチコイドの局所濃度およびＩＯＰを減少させて、緑内障およびその他の視覚障害の治療に有益な効果を生み出すことが予測される。
【０００８】
Ｄ．高血圧症
レプチンおよびアンギオテンシノゲン等の含脂肪細胞由来の高血圧性物質は、肥満症に関連した高血圧性病状で重要な要素として提案されている（Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２１、６９７頁（２０００年））。遺伝子移植ａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで過剰に分泌されるレプチン（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年））は、動脈圧を調節するそれらを含めて、種々の交感神経系のネットワークを活性化することができる（Ｍａｔｓｕｚａｗａら、Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９２、１４６頁（１９９９年））。更に、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、動脈圧の変動での決定経路であることが確認されている。肝臓および脂肪組織で産生されるアンギオテンシノゲンは、レニンにとって重要な物質であり、ＲＡＳの活性に関与する。血漿アンギオテンシノゲン濃度は、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンの濃度と同様に、遺伝子移植ａｐ２−１１βＨＳＤ１マウスで著しく上昇する（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年））；これらの要素は、上昇した動脈圧を生み出す。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の低投与量でのこれらのマウスの治療は、この高血圧症を止める（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年））。この情報は、脂肪組織および肝臓でのグルココルチコイドの局所活性化の重要性を例示し、この高血圧症が、これらの組織での１１βＨＳＤ１の活性に起因し、または悪化され得ることを示唆する。１１βＨＳＤ１の阻害および脂肪組織および／または肝臓でのグルココルチコイド濃度の減少は、したがって、高血圧症および随伴する心血管病状の治療に有益な役割を持つことが予測される。
【０００９】
Ｅ．骨粗鬆症
骨格の発達および骨の機能は、また、グルココルチコイドの作用により調節される。１１βＨＳＤ１は、溶骨細胞および造骨細胞に存在する。カルベノキソロンでの健康なボランティアの治療は、骨形成マーカーで何らの変化もなしに骨吸収マーカーで増加を示した（Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ、２７、３７５頁（２０００年））。１１βＨＳＤ１の阻害および骨でのグルココルチコイド濃度の減少は、したがって、骨粗鬆症の治療での保護メカニズムとして使用できる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２５（５）、８３１頁−８６６頁（２００４年）
【非特許文献２】Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、３４８４１頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｍｏｉｓａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２７、１４５０頁（１９９０年）
【非特許文献４】Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ ４４、１２１頁（１９９３年）
【非特許文献５】Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８、２８５頁（２００３年）
【非特許文献６】Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４、１４９２４頁（１９９７年）；
【非特許文献７】Ｍｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、４１２９３頁（２００１年）
【非特許文献８】Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９４、２１６６頁（２００１年）
【非特許文献９】Ｂａｒｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、３８１３頁（２００２年）
【非特許文献１０】Ｗａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４９、１３３３頁（２００６年）
【非特許文献１１】Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２、５１７頁（２００５年）
【非特許文献１２】Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１、６９頁、（１９９８年）
【非特許文献１３】ＭｃＥｗｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５、２０５頁、１９９５年
【非特許文献１４】Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁（２００４年）
【非特許文献１５】Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８、４７１６頁、（２００１年）
【非特許文献１６】Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１、６７３４頁、（２００４年）
【非特許文献１７】Ｒｏｃｈａら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ ｍｅｅｔｉｎｇ、Ａｔｌａｎｔａ、２００６年３月２５日−３０日）
【非特許文献１８】Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１、１６２９頁（２０００年）
【非特許文献１９】Ｒａｕｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２、２０３７頁（２００１年）
【非特許文献２０】Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２１、６９７頁（２０００年）
【非特許文献２１】Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、８３頁（２００３年）
【非特許文献２２】Ｍａｔｓｕｚａｗａら、Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９２、１４６頁（１９９９年）
【非特許文献２３】Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ、２７、３７５頁（２０００年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ここに、１１βＨＳＤ１活性を調節するトロパンの尿素誘導体が見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の対象は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
（式中、
− Ｘは、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または−ＳＯ２基のいずれかを表し、
− 破線結合は単結合または二重結合であり、
− Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂは同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；またはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基を表し、
− （Ｒ２ａ）ｐまたは（Ｒ２ｂ）ｒは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成してもよく、
− Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル；またはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、もしくは−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
− Ｒ４は：
水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
複素環；
５から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基；
を表し、
− アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子および基：（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；シアノ；場合によって置換されたフェニル；場合によって置換されたベンジル；−ＣＯＯＲ５；−ＮＲ６Ｒ７；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＮＲ６−ＣＯＲ５基から選択された１から４個の置換基で場合によって置換されており、
− ｐおよびｒは、同じかまたは異なっていてもよく、１または２に等しい整数であり、
− Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し、
− Ｒ６およびＲ７は、同じかもしくは異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル基；ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；アリール基または−ＳＯ２−Ｒ５基を表し、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によって置換された複素環を形成し得る。）に相当する化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。したがって、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。ラセミ体を含むこれらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体およびまたこれらの混合物は本発明の一部である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物はエンド／エキソ立体異性体の形態で存在し得る。これらのエンド／エキソ立体異性体、およびまたこれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態でまたは酸もしくは塩基、特に、薬剤として許容される酸もしくは塩基で塩化された形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部である。
【００１７】
これらの塩は、薬剤として許容される酸で有利に調製されるが、その他の酸、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に役立つ酸も本発明の一部である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、また、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つ以上の水分子または溶剤との会合または組合せの形態で存在し得る。そのような水和物および溶媒和物もまた本発明の一部である。
【００１９】
本発明の文脈において、別途本明細書で言及されない限り：
− 「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するよう意図されており；
− 「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基」という用語は、１から５個の連続する炭素原子を含む、直鎖または分枝、飽和脂肪族基を意味するように意図されている。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等の基が挙げられ得る；
− 「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」という用語は、３から６個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味するように意図されている。例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられ得る；
− 「（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基」という用語は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（ここで、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は、上記で定義された通りである。）を意味するように意図されている；
− 「アリール基」という用語は、５から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基を意味するように意図されている。アリール基の例としては、フェニル基、チオフェン基、フラン基またはナフタレン基が挙げられ得る；
− 「ヘテロアリール基」という用語は、５から９個の炭素原子を含み、１から３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄等を含む単環式または二環式芳香族基を意味するように意図されている。ヘテロアリール基の例としては、
ピリジン
ピラジン
ピリミジン
ピラゾール
オキサジアゾール
チアゾール
イミダゾール
ベンゾチオフェン
キノリン
インドール
の基が挙げられ得る。
【００２０】
− 「（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基」という用語は、１から５個のハロゲン原子で置換された、上記で定義されたような（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を意味するように意図されている。例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはペンタフルオロエチルの基が挙げられる；
− 「ヘテロアリール」という用語は、４から１０個の原子を含み、その内の少なくとも１つが酸素、窒素もしくは硫黄原子から選択される、場合によって結合したかもしくは架橋された単環式または二環式基を意味するように意図されている。例としては、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランおよび１，４−ベンゾジオキサンの基が挙げられる：
− 「場合によって置換されたフェニル基」、「場合によって置換されたベンジル基」または「場合によって置換された複素環」という用語は、以降の基の１つ以上で場合によって置換された、フェニル基またはベンジル基または複素環を意味するように意図されている：ハロゲン原子、基：（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；シアノ；フェニル；ベンジル；−ＣＯＯＲ５；−ＮＲ６Ｒ７；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基。
【００２１】
− Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄは、基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄを表し、Ｒ２ａ、ｂ、は、基Ｒ２ａおよびＲ２ｂを表す。
【００２２】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、特に好ましい化合物のサブグループとしては、Ｘが炭素または酸素であり、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ｐ、ｒおよび破線結合が上記で定義された通りである化合物が挙げられる。
【００２３】
後者の化合物の中で、特に好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）（ここで、
ｐおよびｒは１を表し；
破線結合は単結合または二重結合を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄは水素を表し、または基Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄの１つはハロゲンであり、その他は水素であり；
Ｒ２ａ、ｂは水素を表し、または基Ｒ２ａ、ｂの１つは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、好ましくはメチルであり、その他の基Ｒ２ａ、ｂは水素であり；
Ｒ３が水素を表し；
４位のＲ４が、下記のアリールまたはヘテロアリール：
ピリジン
フェニル
ピラゾール
から選択される。）の化合物である。
【００２４】
本発明の目的に特に好ましい化合物のその他の基は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは炭素原子を表し、破線結合は二重結合を表し、Ｒ４は、フェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒは、上記で定義された通りである。）の誘導体に相当する。
【００２５】
本発明の目的に特に好ましい化合物のその他の基は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは酸素原子を表し、破線結合は単結合を表し、Ｒ４は、フェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒは、上記で定義された通りである。）の誘導体に相当する。
【００２６】
本発明の目的に特に好ましい化合物のその他の基は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは炭素原子を表し、破線結合は単結合を表し、Ｒ４は、フェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒは、上記で定義された通りである。）の誘導体に相当する。
【００２７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中では、例としては、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−フェニル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メタノン
［３−（４−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−エチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
２−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンゾニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
５−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ｍ−トリル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−イソプロピルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
４−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンゾニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
３−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンゾニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
２−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ベンズアミド
［３−（２−クロロチオフェン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−エチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−キノリン−５−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（３−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ｐ−トリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
Ｎ−｛４−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］フェニル｝アセトアミド
４−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−イソキノリン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ナフタレン−１−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−チオフェン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
［３−（４−アミノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−２−エン−８−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−イソキノリン−５−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（８−メチルキノリン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（６−エチオキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
［３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
［３−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］メタノン
［３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］メタノン
が挙げられ得る。
【００２８】
以下において、「保護基」（Ｐｇ）という用語は、合成中にヒドロキシルまたはアミン等の反応性官能基を保護する一方で、合成の最後で無傷の反応性官能基を再生することのできる基を意味するように意図されている。保護基ならびにまた保護および脱保護の方法の例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｇｒｅｅｎら、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００２９】
以下において、「脱離基」（Ｌｇ）という用語は、一対の電子の離脱で異種結合を破壊することにより分子から容易に開裂できる基を意味するように意図されている。したがって、この基は、例えば、置換反応でその他の基で容易に置換することができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化されたヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフレート、アセチル、パラ−ニトロフェニル等である。脱離基の例およびその調製のための参照は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０頁−３１６頁に記載されている。
【００３０】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、以降の方法により調製され得る。Ｘが窒素原子を表す場合、ＸはＲ２ａ、ｂ（Ｈ以外）基または上記で定義したような保護基Ｐｇのいずれかで置換されるべきである。
【００３１】
【化２】
【００３２】
スキーム１で、式（ＩＶ）の化合物は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶剤中で、周囲温度および８０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の中間体および２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、イミダゾール基またはメチルイミダゾリウム基）を有する式（ＩＩＩ）のカルボニルとの間の反応により調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在または不存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の溶剤中で、周囲温度から１００℃の範囲の温度で、活性化された誘導体（ＩＶ）およびアミン（Ｖ）との間のカップリングにより得られる。
【００３３】
一般式（ＩＩ）の複素環は市販されており、または文献（“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ））に記載の方法で調製することができる。
【００３４】
一般式（Ｖ）の複素環は市販されており、または文献（Ｓｉｋａｚｗｅら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １４、５７３９頁（２００４年）；Ｇｉｌｂｅｒｔら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １４、５１５頁（２００４年）；Ｌｕら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １３、１８１７頁（２００３年））に記載の方法で調製することができる。
【００３５】
スキーム２は、破線結合が二重結合であり、Ｒ４が、上記で定義されたようなアリールまたはヘテロアリール基を表す式（ＶＩ）の化合物の合成の詳細を示す。
【００３６】
【化３】
【００３７】
スキーム２では、そのアミン官能基が、ビニルスルホネート−Ａ基（例えば、Ａは、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基であってもよい）を有する保護基Ｐｇ（例えば、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基）で保護されている複素環（ＶＩＩＩ）は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテル等の溶剤中で、−７８℃から周囲温度の範囲の温度で、トリフルオロスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等のスルホン化剤でケトン（ＶＩＩ）を変換することにより調製できる。複素環（Ｘ）は、適当な金属誘導体（例えば、パラジウム、亜鉛もしくは銅誘導体）の存在下で、炭酸カリウム、フッ化カリウムもしくはリン酸ナトリウム等の塩基の存在または不存在下で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンもしくは水等の溶剤または溶剤の混合物中で、周囲温度から１２０℃の範囲の温度で、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ）（ここで、Ｙはホウ素（例えば、ホウ酸もしくはホウ酸エステル）の誘導体またはスズ（例えば、トリ（ｎ−ブチル）スズ）の誘導体またはハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である。）との間の有機金属カップリングで得られる。最終工程で、式（ＶＩ）のアミンは、当業者に公知のものから選択される方法により、式（Ｘ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、特に、−１０から１００℃の範囲の温度で、Ｂｏｃ基での保護の場合では、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸または塩酸の使用を、Ｆｍｏｃ基に対してはピペリジンの使用を含む。
【００３８】
スキーム３は、破線結合が単結合であり、Ｒ４は、上記で定義された通りのアリールまたはヘテロアリール基を表す式（ＸＩ）の化合物の合成の詳細を示す。
【００３９】
【化４】
【００４０】
スキーム３では、複素環（ＸＩＩ）は、メタノールまたはエタノール中で、適当な金属触媒での複素環（Ｘ）の二重結合の水素化により得られる。第二段階で、式（ＸＩ）のアミンは、当業者に公知のものから選択される方法により、式（ＸＩＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、特に、−１０から１００℃の範囲の温度で、Ｂｏｃ基での保護の場合は、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸または塩酸の使用を、Ｆｍｏｃ基に対してはピペリジンの使用を含む。
【００４１】
場合によっては、スキーム４で、エンド（ＸＩＩＩ）／エキソ（ＸＩＶ）立体異性体の混合物は、フラッシュクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化で分離することができ、またはそれは、そのまま使用され、混合物（ＸＩ）と称される。
【００４２】
【化５】
【００４３】
スキーム５は、破線結合が単結合であり、Ｒ４は、上記で定義された通りのアリールまたはヘテロアリール基を表す式（Ｉ）の化合物を調製するための別の経路を示す。これらの化合物は、以降では式（ＸＶ）の化合物として知られる。Ｘが窒素原子を表す場合では、Ｒ２ａ、ｂ（Ｈ以外）基で、または上記で定義したような保護基Ｐｇのいずれかで置換されるべきである。
【００４４】
【化６】
【００４５】
スキーム５では、アミン（ＸＶＩ）は、当業者に公知のものから選択される方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護によって得られる。これらは、特に、−１０から１００℃の範囲の温度で、Ｂｏｃ基での保護の場合は、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸または塩酸の使用を、Ｆｍｏｃ基に対してはピペリジンの使用を含む。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、トリエチルアミンもしくは炭酸カリウム等の塩基の存在または不存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の溶剤中で、周囲温度から１００℃の範囲の温度で、活性誘導体（ＩＶ）およびアミン（ＸＶＩ）との間のカップリングで得られる。次の段階で、複素環（ＸＶＩＩＩ）は、適当な金属誘導体（例えば、パラジウム、亜鉛もしくは銅誘導体）の存在下で、炭酸カリウム、フッ化カリウムもしくはリン酸ナトリウム等の塩基の存在または不存在下で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンもしくは水等の溶剤中または溶剤の混合物で、周囲温度から１２０℃の範囲の温度で、化合物（ＸＶＩＩ）および化合物（ＩＸ）（ここで、Ｙはホウ素（例えば、ホウ酸もしくはホウ酸エステル）の誘導体、またはスズ（例えば、トリ（ｎ−ブチル）スズ基）の誘導体またはハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である。）との間の有機金属カップリングで得られる。最終工程で、複素環（ＸＶＩＩＩ）の二重結合は、誘導体（ＸＶ）を与えるために、メタノールまたはエタノール中で適当な金属で水素化される。
【００４６】
場合によっては、スキーム６で、エンド（ＸＩＸ）／エキソ（ＸＸ）立体異性体の混合物は、フラッシュクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化で分離することができ、またはそれは、そのまま使用され、混合物（ＸＶ）として称される。
【００４７】
【化７】
【００４８】
以下の実施例は、本発明による或種の化合物の調製を説明する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく単に例示するに過ぎない。例示されている化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物性を例示する以降の表で与えられる番号へ戻り参照する。
【実施例１】
【００４９】
１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物４）
１．１：ｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
窒素下で５００ｍｌの３つ口フラスコ中で、１０ｍｌの、へキサン中の２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム溶液を、−６０℃に冷却した１００ｍｌのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの３．７３ｍｌの溶液へ滴状添加する。１／４時間撹拌後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５ｇのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルノルトロピノンを０℃で添加する。最後に、なお０℃で、８．３２ｇのＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加する。２４時間周囲温度で撹拌後、テトラヒドロフランを蒸発させ、生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの２／１の混合物を溶出液として使用してアルミナ上記で急速濾過することにより精製する。６．１３ｇのｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３５８
【００５０】
１．２：８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメチル−スルホネート塩酸塩
１３ｍｌのジオキサン中の、２．７６ｇのｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートを、１００ｍｌの丸底フラスコに入れる。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液の１２．８ｍｌを慎重に添加する。反応混合物を３時間撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、２．２７ｇの８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメチル−スルホネート塩酸塩を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２５８
【００５１】
１．３：８−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
１．１３ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、８５ｍｌのジクロロメタンおよび１．５４ｍｌのトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で２５０ｍｌの３つ口フラスコへ入れる。０．８３４ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応を、周囲温度で４時間撹拌するために放置する。２．２７ｇの８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメチルスルホネート塩酸塩および１．１９ｍｌのトリエチルアミンを続いて添加し、次いで、反応混合物を１８時間還流する。炭酸水素ナトリウムの２００ｍｌの飽和水溶液を添加し、水性相を、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの８／２の混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。３．２１ｇの８−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４１７
【００５２】
１．４：１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
０．５ｇのジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート、０．４１９ｇの３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、０．１ｇの塩化リチウム、０．７６５ｇのリン酸カリウム、０．０６７ｇの２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィンおよび４．３ｍｌのジオキサンを、１０ｍｌのガラス管内に導入する。管を密閉し、次いで、１００℃で、マイクロ波放射下で５０分間加熱する。水および酢酸エチルを添加する。水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの３／７の混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．３ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４６
【００５３】
１．５：１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
高圧反応器中で、窒素下で、０．１４８ｇの木炭担持５％パラジウムを、９ｍｌのエタノールに溶解した０．２４０ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに添加する。反応混合物を、３気圧の水素加圧下で、２５℃で、１５時間機械的に撹拌する。パラジウムをＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、メタノールで洗浄する。溶剤を蒸発させ、次いで、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（３／７）からヘプタン／酢酸エチル（２／８）の溶出液勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．１４６ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
【００５４】
１．６：１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
０．１４６ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、６ｍｌのジクロロメタンに溶解し、４．２ｍｌの、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を添加する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．１２２ｇの１−［（３−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝２１８−２２０℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４−２（ｍ，９Ｈ）；２．２−２．４４（ｍ，１Ｈ）；２．６−２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．９−３．１（ｍ，０．４Ｈ）；３．２−３．４５（ｍ，０．６Ｈ）；３．５−３．６１（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｓｌ，２Ｈ）；６．７８−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７−７．２（ｍ，３Ｈ）；７．８−７．９６（ｍ，１Ｈ）；８．３−８．５５（ｍ，１Ｈ）；８．６４−８．９（ｍ，２Ｈ）
【実施例２】
【００５５】
１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５）
２．１：１−［（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
２．８７ｇのトリ（ｎ−ブチル）スズ２−ピリジン、０．６ｇの塩化リチウム、０．５ｇのジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート、０．２４９ｇのジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび１９ｍｌのテトラヒドロフランを、８０ｍｌのガラス管内に導入する。管を密閉し、次いで、１４０℃で、マイクロ波放射下で１時間加熱する。反応混合物を濾過し、次いで、酢酸エチルおよびフッ化カリウムの０．５Ｎ水溶液を添加する。混合物を続いて濾過し、次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．７３ｇの１−［（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４６
【００５６】
２．２：１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
高圧反応器中で、窒素下で、０．５ｇの木炭担持５％パラジウムを、２９ｍｌのエタノールに溶解した０．８１ｇの１−［（３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに添加する。反応混合物を、３気圧の水素加圧下で、２５℃で、７時間機械的に撹拌する。パラジウムをＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、メタノールで洗浄する。溶剤を蒸発させ、次いで、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル溶出液勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．２２１ｇの１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび０．１４１ｇの１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
【００５７】
２．３：１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
０．２２１ｇの１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、５．３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６．４ｍｌの、エーテル中の０．２Ｎ塩酸溶液を添加する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．１６１ｇの１−｛［（３−エンド）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝１６１−１６３℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．８５−２．１（ｍ，４Ｈ）；２．２４−２．４（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｔ，２Ｈ）；３（ｑ，１Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；４−４．１２（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｔ，１Ｈ）；６．９３−７．０９（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４３−７．５９（ｍ，１Ｈ）；８．４−８．５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００５８】
１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物６）
０．１３ｇの、実施例２（２．２の部分）により得た１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、３．１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．７ｍｌの、エーテル中の０．２Ｎ塩酸溶液を添加する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．１０１ｇの１−｛［（３−エキソ）−３−ピリジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝１７８−１８０℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６５−２（ｍ，１０Ｈ）；２．７（ｔ，２Ｈ）；３．０９−３．３（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；４−４．２、（ｔ，２Ｈ）；６．８４（ｔ，１Ｈ）；６．９５−７．２３（ｍ，５Ｈ）；７．５−７．６７（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００５９】
１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物１）
４．１：ｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
１ｇのｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート、０．９７５ｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、０．２４ｇの塩化リチウム、１．７８ｇのリン酸カリウム、０．１５７ｇの２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィンおよび１０ｍｌのジオキサンを、８０ｍｌのガラス管内に導入する。管を密閉し、次いで、１００℃で、マイクロ波放射下で３０分間加熱する。水および酢酸エチルを添加する。水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．４５８ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３８７
【００６０】
４．２：ｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート
高圧反応器中で、窒素下で、０．１７ｇの木炭担持５％パラジウムを、２０ｍｌのメタノールに溶解した０．４６ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレートに添加する。反応混合物を、３気圧の水素加圧下で、２５℃で、２時間半機械的に撹拌する。パラジウムをＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、メタノールで洗浄する。溶剤を蒸発させ、０．４６ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２８９
【００６１】
４．３：３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
２．７６ｇのｔ−ブチル３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよび４ｍｌの、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を、１０ｍｌの丸底フラスコに入れる。反応混合物を１時間半撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、０．３４１ｇの３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１８９
【００６２】
４．４：１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
０．２４１ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２０ｍｌのジクロロメタンおよび０．２４ｍｌのトリエチルアミンを、窒素雰囲気下で５０ｍｌの丸底フラスコに入れる。０．１７８ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌するために放置する。０．３４ｇの３−ピリジン−４−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩および１．１９ｍｌのトリエチルアミンを続いて添加し、次いで、反応混合物を３時間還流する。炭酸水素ナトリウムの２００ｍｌの飽和水溶液を添加し、次いで、水性相を、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノールの９／１の混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．０４ｇの１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８
【００６３】
４．５：１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
０．０４ｇの１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、１．１５ｍｌの、エーテル中の０．２Ｎ塩酸溶液に溶解する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．００４ｇの１−［（４−ピリジン−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝２１６−２２２℃
Ｍ＋Ｈ＋＝３４８．２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．９５（ｍ，１０Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；３．２−３．４（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｓｌ，１Ｈ）；６．７５−６．９（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．２（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，２Ｈ）；８．６４（ｄ，２Ｈ）。
【００６４】
次の表は、本発明による化合物の幾つかの実施例の化学構造および物性を例示する。この表で、
「塩」の欄の「−」は、遊離塩基の形態にある化合物を表し、一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態での化合物を表す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
本発明の化合物を、脂質代謝またはグルコース代謝に含まれる酵素である１１ベータ−ＨＳＤ１酵素についてのその阻害活性を決定するために薬理試験に掛けた。
【００６７】
これらの試験は、３８４のウエル形式でＳＰＡ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ）（シンチレーション近傍アッセイ）により、本発明の化合物のインビトロ阻害活性を測定することに在る。組換え１１ベータ−ＨＳＤ１タンパク質を、イースト菌セレビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）で産生した。反応を、阻害剤の濃度増加の不存在下または存在下で、３Ｈ−コルチゾンおよびＮＡＤＰＨの存在下で酵素を培養することにより行った。ＳＰＡビーズを、反応の経過中に形成されるコルチゾールの量を測定することを可能とする、抗コルチゾール抗体で予備培養された抗マウス抗体へ結合させた。
【００６８】
１１ベータ−ＨＳＤ１酵素に関する阻害活性は、１１ベータ−ＨＳＤ１の活性の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）で与えられる。
【００６９】
本発明による化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満である。例えば、化合物番号４、７、１３、２８および５５ＩＣ５０値は、それぞれ、０．０１９μＭ、０．００４μＭ、０．１２２μＭ、０．１９μＭおよび０．５３４μＭである。
【００７０】
したがって、本発明による化合物は１１ベータ−ＨＳＤ１酵素について阻害活性を有することが明らかである。したがって、本発明による化合物は、医薬の調製のため、特に、１１ベータ−ＨＳＤ１酵素を阻害する医薬のために使用することができる。
【００７１】
したがって、本発明のその他の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容される酸を伴うその化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬である。
【００７２】
これらの医薬は、治療、特に、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、クッシング症候群、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、認知障害および認知症、緑内障、骨粗鬆症ならびに免疫系の有効性を増加することによる或種の感染症の治療に役立つ医薬である。
【００７３】
本発明のその他の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物、およびまた少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤の有効投与量を含む。
【００７４】
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形および所望の投与方法によって選択される。
【００７５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸の投与のための本発明の薬剤組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記状態または疾患の予防または治療のために動物および人間に、従来の薬学的賦形剤との混合物として、単位薬剤形で投与され得る。
【００７６】
適当な単位薬剤形は、例えば、錠剤、軟質もしくは硬質ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液等の経口投与剤形、舌下、口腔、気管内、眼内、または鼻腔内の投与剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の投与剤形、直腸投与剤形、ならびにインプラントを含む。局所用途に対しては、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
【００７７】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含んでもよい：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明のその他の態様によれば、本発明は、また、本発明による化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効投与量を患者に投与することを含む、上記で示した病状を治療するための方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化８】
（式中、
− Ｘは、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または−ＳＯ２基を表し、
− 破線結合は単結合または二重結合であり、
− Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂは同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；もしくはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基を表し、
− （Ｒ２ａ）ｐまたは（Ｒ２ｂ）ｒは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成してもよく、
− Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル；もしくはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、または−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
− Ｒ４は：
水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
複素環；
５から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し、
− アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子および基：（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；シアノ；場合によって置換されたフェニル；場合によって置換されたベンジル；−ＣＯＯＲ５；−ＮＲ６Ｒ７；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＮＲ６−ＣＯＲ５基から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており、
− ｐおよびｒは、同じかまたは異なっていてもよく、１または２に等しい整数であり、
− Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し、
− Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル基；ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；アリール基もしくは−ＳＯ２−Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換された複素環を形成し得る。）に相当する化合物、その塩、溶媒和物および水和物、ならびにラセミ体混合物を含むその鏡像異性体およびジアステレオ異性体。
【請求項２】
Ｘが炭素または酸素であり、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ｐ、ｒおよび破線結合が請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐおよびｒが１を表し、
破線結合が、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素を表し、またはＲ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ基の１つがハロゲンであり、その他のＲ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ基が水素であり、
Ｒ２ａ、ｂが水素を表し、またはＲ２ａ、ｂ基の１つが（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、好ましくはメチルであり、その他の基が水素であり、
Ｒ３が水素を表し、
４位のＲ４が、次のアリールまたはヘテロアリール：
ピリジン
フェニル
ピラゾール
から選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが炭素原子を表し、破線結合が二重結合を表し、Ｒ４がフェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒが、請求項１で定義された通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘが酸素原子を表し、破線結合が単結合を表し、Ｒ４がフェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒが、請求項１で定義された通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘが炭素原子を表し、破線結合が単結合を表し、Ｒ４が、フェニル、ピリジン、またはピラゾールであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒが、請求項１で定義された通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（ＩＶ）
【化９】
（式中、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｐおよびｒは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義された通りであり、
Ｌｇは脱離基である。）の化合物を、式（Ｖ）
【化１０】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義された通りである。）の化合物と反応させ、場合によって、そのようにして得られた化合物をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容される酸とこの化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１０】
肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、クッシング症候群、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、認知障害および認知症、緑内障、骨粗鬆症および免疫系の活性化を必要とする或種の病的状態の治療での使用のための医薬の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化８】
（式中、
− Ｘは、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または−ＳＯ２基を表し、
− 破線結合は単結合または二重結合であり、
− Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂは同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；もしくはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基を表し、
− （Ｒ２ａ）ｐまたは（Ｒ２ｂ）ｒは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成してもよく、
− Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル；もしくはシアノ基；−ＣＯＯＲ５基；−ＮＲ６Ｒ７基；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、または−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
− Ｒ４は：
水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
複素環；
５から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し、
− アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子および基：（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；シアノ；場合によって置換されたフェニル；場合によって置換されたベンジル；−ＣＯＯＲ５；−ＮＲ６Ｒ７；−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＮＲ６−ＣＯＲ５基から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており、
− ｐおよびｒは、同じかまたは異なっていてもよく、１または２に等しい整数であり、
− Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し、
− Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル基；ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；アリール基もしくは−ＳＯ２−Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換された複素環を形成し得る。）に相当する化合物、その塩、溶媒和物および水和物、ならびにラセミ体混合物を含むその鏡像異性体およびジアステレオ異性体。
【請求項２】
Ｘが炭素または酸素であり、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ｐ、ｒおよび破線結合が請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐおよびｒが１を表し、
破線結合が、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素を表し、またはＲ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ基の１つがハロゲンであり、その他のＲ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ基が水素であり、
Ｒ２ａ、ｂが水素を表し、またはＲ２ａ、ｂ基の１つが（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、好ましくはメチルであり、その他の基が水素であり、
Ｒ３が水素を表し、
４位のＲ４が、次のアリールまたはヘテロアリール：
ピリジン
フェニル
ピラゾール
から選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが炭素原子を表し、破線結合が二重結合を表し、Ｒ４がフェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒが、請求項１で定義された通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘが酸素原子を表し、破線結合が単結合を表し、Ｒ４がフェニルまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒが、請求項１で定義された通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘが炭素原子を表し、破線結合が単結合を表し、Ｒ４が、フェニル、ピリジン、またはピラゾールであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｐおよびｒが、請求項１で定義された通りである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（ＩＶ）
【化９】
（式中、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｐおよびｒは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義された通りであり、
Ｌｇは脱離基である。）の化合物を、式（Ｖ）
【化１０】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義された通りである。）の化合物と反応させ、場合によって、そのようにして得られた化合物をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容される酸とこの化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１０】
肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、クッシング症候群、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、認知障害および認知症、緑内障、骨粗鬆症および免疫系の活性化を必要とする或種の病的状態の治療での使用のための医薬の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５４１４６４（Ｐ２００９−５４１４６４Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１７３１９（Ｐ２００９−５１７３１９）
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０００９５１
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０００９５１
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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