ドネペジルを調製するための方法および中間体
本発明は、式（ＩＩＩ）の新規な化合物に関する：ここでのＲは、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。本発明はまた、式（ＩＶ）の新規な化合物に関する：
ここでのＭは金属である。本発明はまた、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を製造する方法、並びにこれら化合物を使用して、ドネペジルおよびその医薬的に許容可能な塩、例えばドネペジル塩酸塩を製造する方法に関する。
【化１】
ここでのＭは金属である。本発明はまた、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を製造する方法、並びにこれら化合物を使用して、ドネペジルおよびその医薬的に許容可能な塩、例えばドネペジル塩酸塩を製造する方法に関する。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の合成のための新規な方法に関する。本発明は更に、この方法において使用される新規な合成中間体およびその調製に関する。
【発明の背景】
【０００２】
米国特許第４，８９５，８４１号は、環状アミン化合物としての（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩として化学的に知られた、ドネペジル（donepezil）塩酸塩（Ｉ）を開示している。
【化６】
【０００３】
ドネペジル塩酸塩（Ｉ）は、アルツハイマー型疾患の温和または中程度の痴呆の治療に有用な酵素、アセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤である。
【０００４】
Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）は、ドネペジルの合成における重要な中間体である。
【化７】
【０００５】
中間体（ＩＩ）は、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムを、ＥＰ０２０６５６０に開示された試薬として使用することによって得ることができる。しかし、この反応は非常に高価であるだけでなく、極低温条件下で反応を生じさせることを必要とする。米国特許第４，８９５，８４１号に開示されたようなもう一つの方法は、中間体（ＩＩ）の合成にピリジン−４−アルデヒドを用い、次いで該中間体は最終段階で芳香族環の還元を受けるが、これもまた非常に過酷な反応条件を含んでいる。
【０００６】
ドネペジル塩酸塩を調製するための他の多くの方法が当該技術において知られており、これらはＷＯ２００５０７６７４９、ＥＰ１５３１１５１、およびＷＯ２００５００３０９２のような特許出願中に例示されている。
【０００７】
本発明は新規であり、また新規な合成中間体を使用したドネペジル塩酸塩の合成に関する。従って、本発明の目的は、新規な中間体を使用してドネペジル塩酸塩を合成するための単純で且つ工業的に実行可能な方法を提供することである。本発明は、ドネペジルの合成を、コスト効果的な方法で且つ好ましくない反応条件を回避して実行することを可能にする。
【発明の概要】
【０００８】
広義には、本発明は新規な中間体を使用して、ドネペジルおよびその塩を調製するための方法に関する。
【０００９】
本発明の一つの側面に従えば、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される。
【化８】
【００１０】
ここで、ＲはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、前記方法は、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンを式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む：
Ｘ−ＣＨ２ＣＯＯＲ’ （Ｖ）
ここでのＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、またＲ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。
【００１１】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＶ）の化合物の調製方法が提供される：
【化９】
【００１２】
ここで、Ｍはアルカリ金属であり、前記方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を上記で述べた方法を使用して式（ＩＩＩ）の化合物を調製し、次いで、該式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることを含む。
【００１３】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＩ）の化合物を調整する方法が提供され：
【化１０】
【００１４】
該方法は、上記で述べた方法により式（ＩＶ）の化合物を調製し、次いで酸を添加して式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。
【００１５】
本発明のもう一つの側面に従えば、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩を調製するための方法であって、（ｉ）請求項１２〜１４の何れか１項に従う方法によって式（ＩＩ）の化合物を調製することと；（ｉｉ）工程（ｉ）で調製された式（ＩＩ）の化合物を５，６−ジメトキシインダノンと反応させて、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを製造することと；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを触媒の存在下で水素化して、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンを製造することと；任意に、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンをその医薬的に許容可能な塩に変換することを含んでなる方法が提供される。
【００１６】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される：
【化１１】
【００１７】
ここでのＲは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。
【００１８】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＶ）の化合物が提供される：
【化１２】
【００１９】
ここでのＭはアルカリ金属である。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
一つの側面において、本発明はドネペジルおよびその塩を合成する方法を提供するものであり、これは重要な中間体であるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）を介して合成され、該重要な中間体自身は式（ＩＩＩ）の中間体を通って調製される：
【化１３】
【００２１】
ここで、Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル鎖である。好ましくは、Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル鎖である。最も好ましくは、Ｒはエチルである。この方法は、より安価で且つ容易に入手可能な商業的試薬の使用を含んでおり、これは該方法を工業的に経済的にすると共に、ドネペジル塩酸塩（Ｉ）のより高い収率および純度を伴う。
【００２２】
もう一つの側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の中間体を使用して、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）を合成するための、新規で且つ効率的な方法を提供する。
【００２３】
更にもう一つの側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物およびその調製のための方法を提供する。この方法は、適切な溶媒中で且つ塩基の存在下でのＮ−ベンジル−４−ピペリドンとＸ−ＣＨ２ＣＯＯＲ１の反応を含んでおり、ここでのＸ＝クロロ、ブロモ、ヨードであり、またＲ１は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルである。前記塩基は、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属アミド、またはアルキルリチウムである。アルコキシドは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシド、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシド、最も好ましくはメトキシドまたはエトキシドである。アルキルリチウムのアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。例えば、以下の材料が塩基としての使用に適している：即ち、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等、またはそれらの混合物である。この反応のために用いられる溶媒は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンもしくはＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択される。
【００２４】
化合物（ＩＩＩ）を形成するための反応は、それが０℃よりも高い温度で実行できるという利点を有する。即ち、極低温で行わなければならないことはない。反応温度は、適切には１０℃〜３０℃の範囲である。
【００２５】
グリシド酸エステル（ＩＩＩ）は更に、適切な有機溶媒中において、塩基の存在下に、グリシド酸のアルカリ金属塩（ＩＶ）、好ましくはナトリウム塩に更に変換されてよい。
【化１４】
【００２６】
ここで、好ましくは、Ｍ＝Ｌｉ、ＮａまたはＫである。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物である。該アルコキシドは、好ましくは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシド、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシド、最も好ましくはメトキシドまたはエトキシドである。該アルカリ金属は、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。ナトリウムメトキシドが塩基として特に好ましい。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される溶媒は、好ましくはアルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコール、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコール、最も好ましくはエタノールである。
【００２９】
化合物（ＩＶ）を形成するための反応は、それが０℃よりも高い温度で実行できるという利点を有する。即ち、極低温で行わなければならないことはない。この反応温度は、適切には１０℃〜３０℃の範囲である。この反応温度は、適切には１０℃〜３０℃の範囲である。
【００３０】
次いで、グリシド酸の金属塩（ＩＶ）は、何れかの水性鉱酸の存在下において、約２５〜９０℃の温度で、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）に変換されてよい；この反応はダルツェンの反応として知られている。このＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）は更に、５，６−ジメトキシインダノンと反応されてよい。得られた生成物は、好ましくは炭素上のパラジウムで還元されて、ドネペジルの遊離塩基を生じる。次いで、該ドネペジル遊離塩基は、任意に医薬的に許容可能な塩、例えばドネペジル塩酸塩（Ｉ）に変換されてよい。
【００３１】
以下の実施例は、本発明の特定の側面を例示するものである。これらの実施例は、何れの側面においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３２】
実施例１
Ｎ−１−ベンジル−４−（２’−エチルカルボキシレート）エポキシピペリジンの調製
窒素の入口およびＣａＣｌ２保護管を備えた５００ｍＬフラスコに、３００ｍＬの乾燥トルエンを加えた。これに、１００ｇ（０．５２９モル）のＮ−ベンジル−４−ピペリドンおよび６５．０ｇ（０．５３モル）のクロロ酢酸エチルの混合物を加えた。その内容物を−５℃に冷却し、温度を０℃未満に維持しながら、ナトリウムアミド３１．０ｇ（０．７９３モル）を２時間に亘って添加した。添加が終わったら、内容物を室温（約２５℃）まで加温し、２時間撹拌した。反応物を、粉砕した氷を満たしたビーカーの中に徐々に注ぎ、５００ｍＬの酢酸エチルの中に抽出した。有機層を３部の４００ｍＬ水で洗浄し、最後の１部には６ｍＬの酢酸を含ませた。誘起層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空下で濃縮して、１０２．０ｇの粗製グリシジルエステルを得（収率７０％）、これは如何なる精製も伴わずにそのまま更なる工程のために使用された。
【００３３】
実施例２
Ｎ−１−ベンジル−４（２’−ナトリウムカルボキシレート）エポキシピペリジン−５−カルボン酸の調製
実施例１のグリシジルエステルを、１５℃のエタノール中ナトリウムメトキシド溶液中に徐々に注ぎ、次いで室温に加温し、一晩撹拌して固体を得た。この固体を真空下で濾過し、５０ｍＬのエタノールで洗浄した後、５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。オフホワイトの固体は８８．０ｇと秤量された（８５％）。
【００３４】
実施例３
Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの調製
実施例２のナトリウム塩を、５０ｍＬのＨＣｌを含む２５０ｍＬの水中に溶解し、還流温度（訳９０℃）で加熱し、２時間維持した。次いで、氷水を用いて反応物を１５℃にまで冷却し、該溶液に液体アンモニアを徐々に添加してｐＨをアルカリ性にした。この内容物を３００ｍＬのジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して、着色した油状物４５ｇを得た（収率６８％）。
【００３５】
実施例４
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンの調製
２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解された１．０ｇの５，６−ジメトキシインダノンの溶液に、０．５６２ｇのナトリウムメトキシドを加えた。この反応物を６０℃に加熱し、３０分維持した後に１０℃に冷却した。次いで、温度を１０℃未満に維持しながら、２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解された１．１ｇのＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを、３０分に亘り滴下して添加した。添加が完了した後、該反応を２５〜３０℃に徐々に加温し、３時間撹拌した。該反応を冷水中で急冷し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を１００ｍＬの水で２回洗浄し、また１００ｍＬの塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た（１．４ｇ、収率７１％）。
【００３６】
実施例５
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩（ドネペジル塩酸塩）の調製
１．０ｇの１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを５０ｍＬのエタノール中に溶解し、これに１００ｍｇの１０％炭素上パラジウムを添加した。反応物を、１０ｐｓｉの水素圧に１時間曝した。次いでろ過により触媒を除去し、濾液を濃縮して残渣とし、これを１００ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、１５℃に冷却した。更に１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。該固体重量は０．９ｇであった（収率８１％）。
【００３７】
実施例６
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩（ドネペジル塩酸塩）の調製
＜工程ａ＞：１−ベンジル−４−エポキシ−４−アルファ−カルボキシエチルピペリジン
３Ｌのトルエン中の、１ｋｇのＮ−ベンジル−４−ピペリドンおよび６４８ｇのクロロ酢酸エチルの溶液を１０℃に冷却し、３１０ｇのナトリウムアミドを１．５時間に亘って少しずつ添加した。添加が完了した後に反応物を２５〜３０℃に加温し、３時間撹拌した。該反応物を、砕氷を含むビーカーの中に注ぎ、５Ｌの酢酸エチル中に抽出した。この酢酸エチル層を、６０ｍＬの酢酸を含む２．５Ｌの水で３回洗浄した。次いで、有機層を２．５Ｌの塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して、１ｋｇと秤量された黄色の油状物を得た。
【００３８】
＜工程ｂ＞：１−ベンジル−４−エポキシ−４−α−カルボキシエチルピペリジンのナトリウム塩
工程ａの生成物１ｋｇを５００ｍＬの９５％エタノール中に溶解し、９５％エタノール５００ｍＬ中のナトリウムメトキシド２３５ｇの冷溶液に徐々に添加した。添加の後に、該溶液を２５〜３０℃に加温し、一晩撹拌した白色固体を得、これを濾過して吸引乾燥した。収量７８５ｇ。
【００３９】
＜工程ｃ＞：Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン
工程ｂの生成物７８５ｇを２．３Ｌの水の中に溶解し、これに４１８ｍＬの濃ＨＣｌを徐々に添加した。該混合物を１．５時間還流させ、次いで１５℃に冷却し、ｐＨ＝８．５〜９．０になるまで液体ＮＨ３を加えた。内容物を２．５Ｌのクロロホルム中に抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して明黄色油状物を得た（８８．５ｇ）。
【００４０】
＜工程ｄ＞： １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジン
７８．５ｇの５，６−ジメトキシインダノンを５００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、それに６６ｇのナトリウムメトキシドを加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、３０〜４５分間維持した後に５℃まで冷却した。工程ｄの生成物８８．５ｇを５００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、温度を５〜１０℃に維持しながら３０分に亘って滴下添加した。添加が終了したら、反応混合物を室温にまで加温し、３時間に亘って撹拌した。反応物を冷水中に注ぎ、２．５Ｌの酢酸エチルの中に抽出し、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得た（１０９ｇ）。
【００４１】
＜工程ｅ＞：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩
１０９ｇの工程ｄの生成物を９５％エタノール中に溶解し、それに１１ｇの１０％炭素上パラジウムを加えた。この混合物を１０ｐｓｉで１時間水素化した。次いで触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して残渣とし、該残渣を５００ｍＬの酢酸エチルの中に溶解して１０℃に冷却した。次いで、ＩＰＡ中に溶解されたＨＣｌガスを加えて固体を沈殿させた。得られた固体を濾過し、乾燥して、１００ｇの１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩を得た。
【００４２】
実施例を参照して本発明の目的を説明してきたが、ここでの実施例および説明は本発明の理解を容易にするための例示として提供されるものであり、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。如何なる当業者も、本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾を行うことができるであろう。
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の合成のための新規な方法に関する。本発明は更に、この方法において使用される新規な合成中間体およびその調製に関する。
【発明の背景】
【０００２】
米国特許第４，８９５，８４１号は、環状アミン化合物としての（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩として化学的に知られた、ドネペジル（donepezil）塩酸塩（Ｉ）を開示している。
【化６】
【０００３】
ドネペジル塩酸塩（Ｉ）は、アルツハイマー型疾患の温和または中程度の痴呆の治療に有用な酵素、アセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤である。
【０００４】
Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）は、ドネペジルの合成における重要な中間体である。
【化７】
【０００５】
中間体（ＩＩ）は、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムを、ＥＰ０２０６５６０に開示された試薬として使用することによって得ることができる。しかし、この反応は非常に高価であるだけでなく、極低温条件下で反応を生じさせることを必要とする。米国特許第４，８９５，８４１号に開示されたようなもう一つの方法は、中間体（ＩＩ）の合成にピリジン−４−アルデヒドを用い、次いで該中間体は最終段階で芳香族環の還元を受けるが、これもまた非常に過酷な反応条件を含んでいる。
【０００６】
ドネペジル塩酸塩を調製するための他の多くの方法が当該技術において知られており、これらはＷＯ２００５０７６７４９、ＥＰ１５３１１５１、およびＷＯ２００５００３０９２のような特許出願中に例示されている。
【０００７】
本発明は新規であり、また新規な合成中間体を使用したドネペジル塩酸塩の合成に関する。従って、本発明の目的は、新規な中間体を使用してドネペジル塩酸塩を合成するための単純で且つ工業的に実行可能な方法を提供することである。本発明は、ドネペジルの合成を、コスト効果的な方法で且つ好ましくない反応条件を回避して実行することを可能にする。
【発明の概要】
【０００８】
広義には、本発明は新規な中間体を使用して、ドネペジルおよびその塩を調製するための方法に関する。
【０００９】
本発明の一つの側面に従えば、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される。
【化８】
【００１０】
ここで、ＲはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、前記方法は、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンを式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む：
Ｘ−ＣＨ２ＣＯＯＲ’ （Ｖ）
ここでのＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、またＲ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。
【００１１】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＶ）の化合物の調製方法が提供される：
【化９】
【００１２】
ここで、Ｍはアルカリ金属であり、前記方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を上記で述べた方法を使用して式（ＩＩＩ）の化合物を調製し、次いで、該式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることを含む。
【００１３】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＩ）の化合物を調整する方法が提供され：
【化１０】
【００１４】
該方法は、上記で述べた方法により式（ＩＶ）の化合物を調製し、次いで酸を添加して式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。
【００１５】
本発明のもう一つの側面に従えば、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩を調製するための方法であって、（ｉ）請求項１２〜１４の何れか１項に従う方法によって式（ＩＩ）の化合物を調製することと；（ｉｉ）工程（ｉ）で調製された式（ＩＩ）の化合物を５，６−ジメトキシインダノンと反応させて、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを製造することと；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを触媒の存在下で水素化して、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンを製造することと；任意に、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンをその医薬的に許容可能な塩に変換することを含んでなる方法が提供される。
【００１６】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される：
【化１１】
【００１７】
ここでのＲは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。
【００１８】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＶ）の化合物が提供される：
【化１２】
【００１９】
ここでのＭはアルカリ金属である。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
一つの側面において、本発明はドネペジルおよびその塩を合成する方法を提供するものであり、これは重要な中間体であるＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）を介して合成され、該重要な中間体自身は式（ＩＩＩ）の中間体を通って調製される：
【化１３】
【００２１】
ここで、Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル鎖である。好ましくは、Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル鎖である。最も好ましくは、Ｒはエチルである。この方法は、より安価で且つ容易に入手可能な商業的試薬の使用を含んでおり、これは該方法を工業的に経済的にすると共に、ドネペジル塩酸塩（Ｉ）のより高い収率および純度を伴う。
【００２２】
もう一つの側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の中間体を使用して、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）を合成するための、新規で且つ効率的な方法を提供する。
【００２３】
更にもう一つの側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物およびその調製のための方法を提供する。この方法は、適切な溶媒中で且つ塩基の存在下でのＮ−ベンジル−４−ピペリドンとＸ−ＣＨ２ＣＯＯＲ１の反応を含んでおり、ここでのＸ＝クロロ、ブロモ、ヨードであり、またＲ１は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルである。前記塩基は、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属アミド、またはアルキルリチウムである。アルコキシドは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシド、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシド、最も好ましくはメトキシドまたはエトキシドである。アルキルリチウムのアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。例えば、以下の材料が塩基としての使用に適している：即ち、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等、またはそれらの混合物である。この反応のために用いられる溶媒は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンもしくはＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択される。
【００２４】
化合物（ＩＩＩ）を形成するための反応は、それが０℃よりも高い温度で実行できるという利点を有する。即ち、極低温で行わなければならないことはない。反応温度は、適切には１０℃〜３０℃の範囲である。
【００２５】
グリシド酸エステル（ＩＩＩ）は更に、適切な有機溶媒中において、塩基の存在下に、グリシド酸のアルカリ金属塩（ＩＶ）、好ましくはナトリウム塩に更に変換されてよい。
【化１４】
【００２６】
ここで、好ましくは、Ｍ＝Ｌｉ、ＮａまたはＫである。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物である。該アルコキシドは、好ましくは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシド、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシド、最も好ましくはメトキシドまたはエトキシドである。該アルカリ金属は、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。ナトリウムメトキシドが塩基として特に好ましい。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される溶媒は、好ましくはアルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコール、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコール、最も好ましくはエタノールである。
【００２９】
化合物（ＩＶ）を形成するための反応は、それが０℃よりも高い温度で実行できるという利点を有する。即ち、極低温で行わなければならないことはない。この反応温度は、適切には１０℃〜３０℃の範囲である。この反応温度は、適切には１０℃〜３０℃の範囲である。
【００３０】
次いで、グリシド酸の金属塩（ＩＶ）は、何れかの水性鉱酸の存在下において、約２５〜９０℃の温度で、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）に変換されてよい；この反応はダルツェンの反応として知られている。このＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩ）は更に、５，６−ジメトキシインダノンと反応されてよい。得られた生成物は、好ましくは炭素上のパラジウムで還元されて、ドネペジルの遊離塩基を生じる。次いで、該ドネペジル遊離塩基は、任意に医薬的に許容可能な塩、例えばドネペジル塩酸塩（Ｉ）に変換されてよい。
【００３１】
以下の実施例は、本発明の特定の側面を例示するものである。これらの実施例は、何れの側面においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３２】
実施例１
Ｎ−１−ベンジル−４−（２’−エチルカルボキシレート）エポキシピペリジンの調製
窒素の入口およびＣａＣｌ２保護管を備えた５００ｍＬフラスコに、３００ｍＬの乾燥トルエンを加えた。これに、１００ｇ（０．５２９モル）のＮ−ベンジル−４−ピペリドンおよび６５．０ｇ（０．５３モル）のクロロ酢酸エチルの混合物を加えた。その内容物を−５℃に冷却し、温度を０℃未満に維持しながら、ナトリウムアミド３１．０ｇ（０．７９３モル）を２時間に亘って添加した。添加が終わったら、内容物を室温（約２５℃）まで加温し、２時間撹拌した。反応物を、粉砕した氷を満たしたビーカーの中に徐々に注ぎ、５００ｍＬの酢酸エチルの中に抽出した。有機層を３部の４００ｍＬ水で洗浄し、最後の１部には６ｍＬの酢酸を含ませた。誘起層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空下で濃縮して、１０２．０ｇの粗製グリシジルエステルを得（収率７０％）、これは如何なる精製も伴わずにそのまま更なる工程のために使用された。
【００３３】
実施例２
Ｎ−１−ベンジル−４（２’−ナトリウムカルボキシレート）エポキシピペリジン−５−カルボン酸の調製
実施例１のグリシジルエステルを、１５℃のエタノール中ナトリウムメトキシド溶液中に徐々に注ぎ、次いで室温に加温し、一晩撹拌して固体を得た。この固体を真空下で濾過し、５０ｍＬのエタノールで洗浄した後、５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。オフホワイトの固体は８８．０ｇと秤量された（８５％）。
【００３４】
実施例３
Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの調製
実施例２のナトリウム塩を、５０ｍＬのＨＣｌを含む２５０ｍＬの水中に溶解し、還流温度（訳９０℃）で加熱し、２時間維持した。次いで、氷水を用いて反応物を１５℃にまで冷却し、該溶液に液体アンモニアを徐々に添加してｐＨをアルカリ性にした。この内容物を３００ｍＬのジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して、着色した油状物４５ｇを得た（収率６８％）。
【００３５】
実施例４
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンの調製
２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解された１．０ｇの５，６−ジメトキシインダノンの溶液に、０．５６２ｇのナトリウムメトキシドを加えた。この反応物を６０℃に加熱し、３０分維持した後に１０℃に冷却した。次いで、温度を１０℃未満に維持しながら、２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解された１．１ｇのＮ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを、３０分に亘り滴下して添加した。添加が完了した後、該反応を２５〜３０℃に徐々に加温し、３時間撹拌した。該反応を冷水中で急冷し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を１００ｍＬの水で２回洗浄し、また１００ｍＬの塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た（１．４ｇ、収率７１％）。
【００３６】
実施例５
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩（ドネペジル塩酸塩）の調製
１．０ｇの１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを５０ｍＬのエタノール中に溶解し、これに１００ｍｇの１０％炭素上パラジウムを添加した。反応物を、１０ｐｓｉの水素圧に１時間曝した。次いでろ過により触媒を除去し、濾液を濃縮して残渣とし、これを１００ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、１５℃に冷却した。更に１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。該固体重量は０．９ｇであった（収率８１％）。
【００３７】
実施例６
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩（ドネペジル塩酸塩）の調製
＜工程ａ＞：１−ベンジル−４−エポキシ−４−アルファ−カルボキシエチルピペリジン
３Ｌのトルエン中の、１ｋｇのＮ−ベンジル−４−ピペリドンおよび６４８ｇのクロロ酢酸エチルの溶液を１０℃に冷却し、３１０ｇのナトリウムアミドを１．５時間に亘って少しずつ添加した。添加が完了した後に反応物を２５〜３０℃に加温し、３時間撹拌した。該反応物を、砕氷を含むビーカーの中に注ぎ、５Ｌの酢酸エチル中に抽出した。この酢酸エチル層を、６０ｍＬの酢酸を含む２．５Ｌの水で３回洗浄した。次いで、有機層を２．５Ｌの塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して、１ｋｇと秤量された黄色の油状物を得た。
【００３８】
＜工程ｂ＞：１−ベンジル−４−エポキシ−４−α−カルボキシエチルピペリジンのナトリウム塩
工程ａの生成物１ｋｇを５００ｍＬの９５％エタノール中に溶解し、９５％エタノール５００ｍＬ中のナトリウムメトキシド２３５ｇの冷溶液に徐々に添加した。添加の後に、該溶液を２５〜３０℃に加温し、一晩撹拌した白色固体を得、これを濾過して吸引乾燥した。収量７８５ｇ。
【００３９】
＜工程ｃ＞：Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン
工程ｂの生成物７８５ｇを２．３Ｌの水の中に溶解し、これに４１８ｍＬの濃ＨＣｌを徐々に添加した。該混合物を１．５時間還流させ、次いで１５℃に冷却し、ｐＨ＝８．５〜９．０になるまで液体ＮＨ３を加えた。内容物を２．５Ｌのクロロホルム中に抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して明黄色油状物を得た（８８．５ｇ）。
【００４０】
＜工程ｄ＞： １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジン
７８．５ｇの５，６−ジメトキシインダノンを５００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、それに６６ｇのナトリウムメトキシドを加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、３０〜４５分間維持した後に５℃まで冷却した。工程ｄの生成物８８．５ｇを５００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、温度を５〜１０℃に維持しながら３０分に亘って滴下添加した。添加が終了したら、反応混合物を室温にまで加温し、３時間に亘って撹拌した。反応物を冷水中に注ぎ、２．５Ｌの酢酸エチルの中に抽出し、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得た（１０９ｇ）。
【００４１】
＜工程ｅ＞：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩
１０９ｇの工程ｄの生成物を９５％エタノール中に溶解し、それに１１ｇの１０％炭素上パラジウムを加えた。この混合物を１０ｐｓｉで１時間水素化した。次いで触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して残渣とし、該残渣を５００ｍＬの酢酸エチルの中に溶解して１０℃に冷却した。次いで、ＩＰＡ中に溶解されたＨＣｌガスを加えて固体を沈殿させた。得られた固体を濾過し、乾燥して、１００ｇの１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩を得た。
【００４２】
実施例を参照して本発明の目的を説明してきたが、ここでの実施例および説明は本発明の理解を容易にするための例示として提供されるものであり、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。如何なる当業者も、本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾を行うことができるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって：
【化１】
ここでのＲは、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である
Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンを式（Ｖ）の化合物と反応させること含んでなる方法：
Ｘ−ＣＨ２ＣＯＯＲ’ （Ｖ）
ここでのＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、またＲ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記反応が塩基の存在下で行われる方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記塩基がアルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属アミド、またはアルキルリチウムである方法。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の方法であって、前記反応が溶媒の存在において行われる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ＴＨＦまたはそれらの混合物である方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって：
【化２】
ここで、Ｍはアルカリ金属である
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法を使用して式（ＩＩＩ）の化合物を調製し、次いで該式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることを含んでなる方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される塩基は、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される塩基がアルカリ金属メトキシドである方法。
【請求項９】
請求項６、７または８に記載の方法であって、前記アルカリ金属がリチウム、ナトリウムまたはカリウムである方法。
【請求項１０】
請求項６、７、８または９に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される前記溶媒がＣ１〜Ｃ６アルコールである方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される前記溶媒がエタノールである方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって：
【化３】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法により式（ＩＶ）の化合物を調製し、ついで鉱酸を添加して式（ＩＩ）の化合物を形成することを含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記鉱酸が塩酸、硫酸またはリン酸である方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、前記式（ＩＶ）の化合物との反応が２５℃〜９０℃の温度で行われる方法。
【請求項１５】
ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、（ｉ）請求項１２〜１４の何れか１項に記載の方法により式（ＩＩ）の化合物を調製することと；（ｉｉ）工程（ｉ）で調製された式（ＩＩ）の化合物を５，６−ジメトキシインダノンと反応させて、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを製造することと；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で製造した１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを触媒の存在下で水素化して、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンを製造することと；任意に、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンをその医薬的に許容可能な塩に変換することとを含んでなる方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記塩が塩酸塩である方法。
【請求項１７】
ドネペジル塩酸塩を調製する方法であって、（ｉ）請求項１２〜１４の何れか１項に記載の方法により式（ＩＩ）の化合物を調製することと；（ｉｉ）工程（ｉ）で調製された式（ＩＩ）の化合物を５，６−ジメトキシインダノンと反応させて、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを製造することと；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを触媒の存在下で水素化して、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンを製造することと；（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン を、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩に変換することとを含んでなる方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の方法であって、工程（ｉｖ）において、工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンの１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩への変換が、ＨＣｌの添加によって行われる方法。
【請求項１９】
請求項１５、１６、１７または１８に記載の方法であって、工程（ｉｉｉ）で使用される触媒がパラジウム触媒である方法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の方法により形成された、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項２０に記載のドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２２】
痴呆の治療に使用するための、請求項２０に記載のドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２３】
痴呆を治療するための医薬の製造において使用するための、請求項２０に記載のドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２４】
医薬的に許容可能なキャリアと組み合わせて請求項２１に記載のドネペジルまたは医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、前記ドネペジルが塩酸塩の形態で与えられる医薬組成物。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
ここで、ＲはＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。
【請求項２７】
ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩を合成するための、請求項２６に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ドネペジル塩酸塩を合成するための、請求項２６に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
式（ＩＶ）の化合物
【化５】
ここで、Ｍはアルカリ金属である。
【請求項３０】
請求項２２に記載の化合物であって、前記 アルカリ金属がリチウム、ナトリウムまたはカリウムである化合物。
【請求項３１】
ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩を合成するための、請求項２９または３０に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ドネペジル塩酸塩を合成するための、請求項２９または３０に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって：
【化１】
ここでのＲは、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である
Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンを式（Ｖ）の化合物と反応させること含んでなる方法：
Ｘ−ＣＨ２ＣＯＯＲ’ （Ｖ）
ここでのＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、またＲ’は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記反応が塩基の存在下で行われる方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記塩基がアルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属アミド、またはアルキルリチウムである方法。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の方法であって、前記反応が溶媒の存在において行われる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ＴＨＦまたはそれらの混合物である方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって：
【化２】
ここで、Ｍはアルカリ金属である
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法を使用して式（ＩＩＩ）の化合物を調製し、次いで該式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることを含んでなる方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される塩基は、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される塩基がアルカリ金属メトキシドである方法。
【請求項９】
請求項６、７または８に記載の方法であって、前記アルカリ金属がリチウム、ナトリウムまたはカリウムである方法。
【請求項１０】
請求項６、７、８または９に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される前記溶媒がＣ１〜Ｃ６アルコールである方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に使用される前記溶媒がエタノールである方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって：
【化３】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法により式（ＩＶ）の化合物を調製し、ついで鉱酸を添加して式（ＩＩ）の化合物を形成することを含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記鉱酸が塩酸、硫酸またはリン酸である方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、前記式（ＩＶ）の化合物との反応が２５℃〜９０℃の温度で行われる方法。
【請求項１５】
ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、（ｉ）請求項１２〜１４の何れか１項に記載の方法により式（ＩＩ）の化合物を調製することと；（ｉｉ）工程（ｉ）で調製された式（ＩＩ）の化合物を５，６−ジメトキシインダノンと反応させて、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを製造することと；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で製造した１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを触媒の存在下で水素化して、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンを製造することと；任意に、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンをその医薬的に許容可能な塩に変換することとを含んでなる方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記塩が塩酸塩である方法。
【請求項１７】
ドネペジル塩酸塩を調製する方法であって、（ｉ）請求項１２〜１４の何れか１項に記載の方法により式（ＩＩ）の化合物を調製することと；（ｉｉ）工程（ｉ）で調製された式（ＩＩ）の化合物を５，６−ジメトキシインダノンと反応させて、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを製造することと；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニルメチルピペリジンを触媒の存在下で水素化して、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンを製造することと；（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン を、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩に変換することとを含んでなる方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の方法であって、工程（ｉｖ）において、工程（ｉｉｉ）で製造された１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジンの１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノイル）−２−イル］メチル−ピペリジン塩酸塩への変換が、ＨＣｌの添加によって行われる方法。
【請求項１９】
請求項１５、１６、１７または１８に記載の方法であって、工程（ｉｉｉ）で使用される触媒がパラジウム触媒である方法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の方法により形成された、ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項２０に記載のドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２２】
痴呆の治療に使用するための、請求項２０に記載のドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２３】
痴呆を治療するための医薬の製造において使用するための、請求項２０に記載のドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩 。
【請求項２４】
医薬的に許容可能なキャリアと組み合わせて請求項２１に記載のドネペジルまたは医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、前記ドネペジルが塩酸塩の形態で与えられる医薬組成物。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
ここで、ＲはＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。
【請求項２７】
ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩を合成するための、請求項２６に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ドネペジル塩酸塩を合成するための、請求項２６に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
式（ＩＶ）の化合物
【化５】
ここで、Ｍはアルカリ金属である。
【請求項３０】
請求項２２に記載の化合物であって、前記 アルカリ金属がリチウム、ナトリウムまたはカリウムである化合物。
【請求項３１】
ドネペジルまたはその医薬的に許容可能な塩を合成するための、請求項２９または３０に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ドネペジル塩酸塩を合成するための、請求項２９または３０に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５２４５９９（Ｐ２００９−５２４５９９Ａ）
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４９０５５（Ｐ２００８−５４９０５５）
【出願日】平成１９年１月３日（２００７．１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００００９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７７４４３
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月３日（２００７．１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００００９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７７４４３
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
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