ナフトアミド誘導体およびその使用
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎが明細書に記載したとおり定義される以下の構造を有する化合物、そのインビボ加水分解性前駆体、製薬上許容しうるその塩、治療における使用、および、これを用いた医薬組成物および治療方法。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は例えば高血圧、鬱病、全般性不安障害、嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、摂食障害、肥満、薬物依存、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、分裂症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および頭痛のような障害または状態の治療における、セロトニンおよびサブスタンスＰまたはニューロキニンＡが関与するとされる疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類のニューロキニンは末梢および中枢神経系に存在するペプチド神経伝達物質である。３種の基本的なニューロキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ末端延長型が知られている。３種の受容体型が基本的ニューロキニンについて知られている。ニューロキニンＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢに対するその相対的な選択性に基づいて、受容体はそれぞれ、ニューロキニン１（ＮＫ1）、ニューロキニン２（ＮＫ2）およびニューロキニン３（ＮＫ3）受容体として分類される。末梢においては、ＳＰおよびＮＫＡはＣ線維として知られる非有髄神経末端を特徴とするニューロンであるＣ求心性感覚ニューロンに位置し、これらのニューロンの脱分極またはＣ線維の選択的刺激により放出される。Ｃ線維は気道上皮に位置し、タキキニンは喘息において観察される多くの症状に明確に並行する重要な作用を誘発することが知られている。哺乳類の気道におけるタキキニンの放出または誘導の作用は、気管支の収縮、微少血管浸透性の増大、血管拡張、粘液分泌の増大および肥満細胞の活性化を包含する。種々の化学構造を有するＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3受容体と相互作用するニューロキニン拮抗剤が報告されている。
【０００３】
ＮＫ1活性はまた鬱病および不安に関与するとされ、全般的に改変されたＮＫ1受容体を有するマウスは低減された不安関連挙動を有し（Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００１），９８，１９１２）、そして、ＮＫ1拮抗剤は鬱病の動物モデルにおいて有効であると報告されている（Ｐａｐｐ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（２０００），１１５，１９）。
【０００４】
セロトニン選択的再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）は主要鬱病性障害（ＭＤＤ）（major depression disorder）の治療において広範に使用されており、良好な耐容性を示し容易に投与されると考えられる。しかしながらＳＳＲＩは作用の開始が遅延し、例えば性的機能不全のような望ましくない副作用を伴っており、そして、患者のほぼ３０％においては効果がない（Ｍ．Ｊ．Ｇｉｔｌｉｎ，ＭＪ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．，５５，４０６−４１３，１９９４）。
【０００５】
従って、ＮＫ１拮抗剤およびセロトニン再取り込み抑制剤としての２重作用を有する化合物は新しいクラスの抗欝剤を与えると考えられる。実際、ＮＫ１拮抗とセロトニン取り込み抑制を組み合わせた化合物が報告されている（Ｒｙｃｋｍａｎｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，２６１）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等はニューロキニン１（ＮＫ1）拮抗剤活性およびセロトニン再取り込み抑制
剤（ＳＲＩ）活性の両方を有するナフトアミド誘導体を発見した。本発明のナフトアミド誘導体は下記式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaであり、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）kまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、そしてｋは０、１または２であり；
ｍはＲ1部分の少なくとも１個が水素ではない場合は１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaであり、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）ｋまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、ｋは０、１または２であり；そして、
ｎは０、１、２または３である］の化合物である。
【０００７】
本発明はまたナフトアミド誘導体のインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩、それらを含有する医薬組成物および製剤、単独または他の治療活性な化合物または物質と組み合わせた疾患および状態を治療するためのそれらの使用方法、それらを製造するために使用される工程および中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、および、診断および分析目的のためのそれらの使用を包含する。
【０００８】
本発明の化合物は、下記式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；また
はＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）kまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、そしてｋは０、１または２であり；
ｍはＲ1部分の少なくとも１個が水素ではない場合は１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）ｋまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり；そして、
ｎは０、１、２または３である］化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【０００９】
本発明の他の特定の化合物は、式中：
Ｒ1は各々独立してＣＮ、Ｃ1-6アルキルまたはＯＲcであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
もの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１０】
本発明の更に特定の化合物は、式中：
Ｒ1は各々独立してＣＮ、エチルまたはメトキシであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはメチルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
もの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１１】
本発明の特定の化合物は、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が明細書中の表２および表３に示す部分であるものである。
【００１２】
本発明の特定の化合物は、下記式ＩＩ：
【化３】
［式中Ａｒはフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルから選択され；
Ｒ1はｍが１または２である場合はＨ、メチル、エチルまたはメトキシから選択され；そして、
Ｒ2およびＲ3は独立してＨまたはメチルから選択される；
もの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１３】
本発明の最も特定される化合物は、明細書に記載するもの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１４】
式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩には、生理学的に許容されるアニオンを与える無機または有機の酸とともに、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸およびキナ酸と共に製造したものが包含される。
【００１５】
ヒトを含む哺乳類の治療的処置または予防的処置のために式Ｉの化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩を使用するためには、通常は医薬組成物としての標準的な製薬上の慣行に従って製剤する。
【００１６】
従って、本発明の別の特徴は式Ｉの化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００１７】
本発明の医薬組成物は例えば経口、局所、非経口、舌下、鼻内、膣内または直腸投与により、または、吸入または通気により治療が望まれる疾患状態に対する標準的な方法において投与してよい。このような目的のためには、本発明の化合物は例えば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻スプレー、坐剤、微細粒粉末またはエアロゾルまたは吸入用のエアロゾルまたはネブライザー、および非経口用途（静脈内、筋肉内または注入を含む）のためには、滅菌された水性または油性の溶液または懸濁液または滅菌乳液の形態に当該分野で知られた手段により製剤してよい。
【００１８】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は更に、本明細書において記載する疾患状態１種または１種より多くの治療において価値ある薬理学的物質１種または１種より多くを含有するか、これと共投与（同時または逐次）してよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物は通常は例えば０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の一日当たり用量が与えられるようにヒトに対して投与される。この一日当たり用量は必要に応じて分割用量として与えてよく、厳密な投与量および投与経路は、当該分野で知られた原則に従って、治療される患者の体重、年齢および性別により、そして、治療される特定の疾患状態により異なる。
【００２０】
典型的には単位剤形は本発明の化合物約１ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。例えば、経口投与のための錠剤またはカプセルの例は好都合には式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩２５０ｍｇ（典型的には５〜１００ｍｇ）までを含有してよい。別の例においては、吸入による投与のためには、式Ｉの化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうる塩は、５〜１００ｍｇの一日当たり用量範囲で、単回用量として、または、２〜４回の一日当たり投薬に分割して、投与してよい。更に別の例においては、静脈内または筋肉内の注射または注入による投与のためには、式Ｉの化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうる塩を１０％ｗ／ｗ（典型的には５％ｗ／ｗ）まで含有する滅菌された溶液または懸濁液を使用してよい。
【００２１】
更に別の例においては、本発明は、式Ｉの化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の有効量を温血動物に投与することを含む、ＳＲＩ活性と組み合わせたＮＫ1受容体の拮抗が有利である疾患状態の治療方法である。本発明はまた、ＮＫ1受容体およびＳＲＩ活性の拮抗が有利である疾患状態において使用するための医薬の製造における式Ｉの化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、哺乳類における高血圧、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、出産後鬱病、全般性不安障害、広場恐怖症、社会嫌悪症、単純性嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、神経性食欲不振、神経性大食症、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、痴呆、健忘症、加齢関連性認知低下、パーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、過プロラクチン尿症、血管痙攣、脳血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、分裂症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および血管障害に関わる頭痛から選択される障害または症状を治療する際に有効な式１の化合物または製薬上許容しうるその塩の有効量および製薬上許容しうる担体を投与することを含む、上記障害または症状の治療方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、哺乳類、好ましくはヒトにおける高血圧、鬱病（例えば癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病および出産後鬱病）、全般性不安障害、嫌悪症（例えば広場恐怖症、社会嫌悪症および単純性嫌悪症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振および神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖）；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば痴呆、健忘症および加齢関連性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えばパーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病および遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば過プロラクチン尿症）、血管痙攣（特に脳血管におけるもの）、小脳性運動失調、胃腸管障害（自発運動性および分泌における変化を含む）、分裂症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛および頭痛（血管障害に関わる）から選択される疾患または状態を治療する際に有効である式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の有効量および製薬上許容しうる担体を含む、上記した疾患または状態を治療するための医薬組成物に関する。
【００２４】
式Ｉの化合物およびそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩は、本明細書に記載および例示する方法により、および、それと同様の方法により、および化学分野で知られた方法により製造してよい。市販されていない場合は、これらの方法の出発物質は知られた化合物の合成と同様または類似の手法を用いて化学分野から選択される方法により製造してよい。
【００２５】
製薬上許容しうる塩は従来の方法において相当する酸から製造してよい。非製薬上許容しうる塩は中間体として有用である場合があり、それらも本発明の別の特徴である。
【００２６】
光学活性型を製造するための方法（例えばラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成）は当該分野でよく知られており、そして、全ての光学活性型、エナンチオマーは本発明の化合物である。
【００２７】
以下の生物学的試験法、データおよび実施例は本発明を明確化し、更に説明するためのものである。
【００２８】
本発明の化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうる塩（以後、まとめて「化合物」と称する）の用途は標準的な試験および臨床試験、例えば以下に記載する出版物に開示されているものにより明らかにされる。
【００２９】
生物学的試験：
ＳＥＲＴ結合試験：
ヒト５−ＨＴＴ受容体を発現する安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞系統の凍結膜調製物をＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）より購入した。凍結分を急速解凍し、ホモゲナイズし、そして５０ｍＭＴＲＩＳ−ＨＣＬ、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌを含有する試験緩衝液（ＡＢ）中に稀釈し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節した。最終蛋白濃度は４０μｇ／ｍｌとした。被験化合物は放射性リガンドとしてＮＥＮ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）より購入した［3Ｈ］−塩酸イミプラミンを用いた競合試験において評価した。保存放射性リガンドを約２ｎＭの終濃度となるようにＡＢで希釈した。［3Ｈ］−塩酸イミプラミンに対するＫｄは２．７ｎＭであることがわかった。競合試験はプレート当たり２剤を用いて９６穴試験プレート上で行った。１０段階の連続希釈（通常は１μＭ〜３８ｐＭ終濃度）をＤＭＳＯ中に調製した化合物の１０ｍＭ保存溶液から調製した。全連続希釈物は２０％ＤＭＳＯを用いて作成した。試験におけるＤＭＳＯ含量は１％未満とした。インキュベーション混合物を９６穴プレート（Ｃｏｓｔｅｒ）中に４連で調製した。ウェル当たりの最終試験容量は１０μｌ化合物／非特異的物質／対照（１％ＤＭＳＯ）、２０μｌ膜、２０μｌ［3Ｈ］−塩酸イミプラミンおよび１５０μｌＡＢとした。特異的結合は１０μＭイミプラミンを用いて決定した。結合反応は被験化合物、非特異的物質または対照物質の何れかと共に緩衝液を含むウェルに放射性リガンドを添加した直後に膜を添加することにより開始した。試験プレートはプレート振とう器上に置き、３０分間振とうする間に反応は平衡となった。次にプレートをＰａｃｋａｒｄＦｉｔｅｒｍａｔｅ１９６を用いて６％ＰＰＥＩ中に予備浸積したＢｅｃｋｍａｎＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルターを０．２ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）で５回洗浄した。フィルター乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）３５μｌを各ウェルに添加した。次にプレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数し、ウェル当たりのＣＰＭを求めた。Ｋｉ値は画像処理分析ソフトウエアパッケージＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて各被験化合物について求めた。
【００３０】
Ｆｌｕｏ−４染料を用いたＮＫ1ＦＬＩＰＲ試験
ＦＬＩＰＲ試験は高スループットの全細胞試験において細胞の蛍光を厳密に測定するように設計されたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＩＮｃ．，から販売されている装置を用いて行った（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， １（２），ｐ７５−８０，１９９６）。
ＦＬＩＰＲ装置を用いて、ＮＫ1受容体アゴニストであるアセチル−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−サブスタンスＰ（ＡＳＭＳＰ）へのＵ３７３細胞の応答をブロックする化合物の力価を評価した。
Ｕ３７３細胞を３７℃で４５分間Ｆｌｕｏ−４染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共に負荷し、室温で１５分間、段階的な濃度の化合物に曝露し、その後、１０ｎＭ−１２ｎＭのＡＳＭＳＰ（概ねＥＣ80濃度）で惹起した。応答はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光として測定した。ｐＩＣ50は各化合物につき１１点の濃度−応答曲線から計算した。
【００３１】
試薬：
細胞培養培地：
アール塩およびｌ−グルタミン含有のイーグルＭＥＭ（５００ｍｌＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ １０−０１０−ＣＶ
非必須アミノ酸、１００×（５ｍｌ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０２５−ＣＩ
ピルビン酸ナトリウム、１００ｍＭ（５ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０００−ＣＩＬ−グルタミン、２００ｎＭ（５ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−００５−ＣＩ
ＦＢＳ（５０ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ３５−０１０−ＣＶ
細胞採取試薬：
ＤＰＢＳ、１×、Ｃａ++およびＭｇ++非含有 Ｃｅｌｌｇｒｏ ２１−０３１−ＣＶ
１×トリプシン−ＥＤＴＡ（０．５％トリプシン、０．５３％ＥＤＴＡ−４Ｎａ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０５２−ＣＩ
細胞プレーティング培地：
ＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ １２−７２５Ｆ
Ｌ−グルタミン、２００ｍＭ（５ｍＬ／５００ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−００５−ＣＩ
ワーキング緩衝液：
１０×ハンクス均衡塩類溶液（１００ｍｌ／Ｌ） Ｇｉｂｃｏ １４０６５−０５６
ＨＥＰＥＳ緩衝液１Ｍ（１５ｍＬ／Ｌ、［終濃度］１５ｍＭ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０６０−ＣＩ
プロベネシド（１ＭＮａＯＨ６ｍｌに０．７１ｇを溶解して１Ｌとする。［終濃度］２．５ｍＭ） Ｓｉｇｍａ Ｐ−８７６１
全量を１ＬとするＤＤＨ2Ｏ、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整
染料溶液：
Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ染料、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１４２０１。凍結乾燥した染料５０μｇをＤＭＳＯ２３μｌおよびＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｐ−３０００）２３μＬに溶解する。次に可溶化されたｆｌｕｏ−４染料４６μＬをワーキング緩衝液１０ｍｌに添加し、５μＭのワーキング染料濃度とする。希釈された染料各１０ｍｌはウェル当たり２５μｌにおいて細胞の３８４穴プレートに対して十分な量である。
アゴニスト：
アセチル−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−サブスタンスＰ（ＡＳＭＳＰ）
３．３３×１０-2Ｍの保存溶液。ＤＭＳＯ３．０５ｍｌ中に１００ｍｇを溶解し、４℃でアリコートで保存する。
その他：
ＤＭＳＯ（化合物溶解およびチップ洗浄用）
【００３２】
細胞培養およびプレーティング操作法：
ＵＶ３７３細胞を上記した細胞培養用培地（Ｔ−１５０フラスコ当たり３０ｍｌ）中に生育させ、に記載する通り、コンフルエントとなった時点で以下に記載する通り採取した。培地を吸引除去し、細胞をＣａ++およびＭｇ++非含有のＤＰＢＳ１２ｍｌで１回洗浄した。ＤＰＢＳを吸引し、トリプシン−ＥＤＴＡ３ｍｌで置き換えた。細胞およびトリプシン／ＥＤＴＡを細胞がフラスコから脱着するまで室温で約２分間インキュベートした。採取用の反応は培地９ｍｌを添加することによりクエンチングし、そして、細胞を磨砕により再懸濁した。
【００３３】
細胞を４日おきに１：４の移行密度で継代した。実験に際し、細胞を計数し、５分間４００ｘｇで遠心分離することによりペレット化し、そして４８０，０００個／ｍｌの細胞密度で細胞プレーティング培地中に再懸濁した。この細胞懸濁液２５μＬをＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４を用いながら黒色の壁面を有する３８４穴のプレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ，３５ ３９６２）の各ウェルに添加し、ウェル当たり１２，０００個の細胞とした。プレートは一夜３７℃でインキュベート（最小１５時間、最大２３時間）した後に使用した。
【００３４】
化合物およびアゴニストの調製：
化合物は、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに稀釈し、その溶液１２０μＬを９６穴の丸底ポリプロピレン保存プレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６５）の各列の最初のウエル（カラム１）に移した。次にこのようなプレート２枚の化合物をＢｉｏｍｅｋ２０００を用いてＤＭＳＯ中同時に連続希釈した。各希釈物４μｌを、各ウエル中に新しく調製したワーキング緩衝液４００μｌが含有されるようにあらかじめ調製された深型ウエルのプレート（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ２６７００６）に移した。この操作法の結果として得られる濃度を表１に示す。試験における最終的な化合物の濃度は、片対数の漸増量で１０μＭ〜０．１ｎＭの間の１１点にわたる。
【００３５】
【表１】
【００３６】
深型ウエルの内容物を混合し、各希釈物４５μｌを２連で３８４穴のポリプロピレン化合物負荷プレート（Ｆｉｓｈｅｒ１２−５６５−５０７）に移すことにより、３８４穴プレートが表１に示した濃度における両方の９６穴プレートから化合物各々を２連で含有するようにした。プレートのカラム２３および２４には化合物を含ませず、対照として使用する。カラム２３および２４のウエルＡ〜Ｎにはアゴニストのみを負荷し、従って、最大応答を示すものとした。カラム２３および２４のウエルＯ〜Ｐには緩衝液のみを負荷し、アゴニストは含有させず、従って最小応答を示すものとした。
【００３７】
ＡＳＭＳＰアゴニスト負荷プレートはＡＳＭＳＰの保存溶液濃度をトリ、ワーキング緩衝液で稀釈し、３．３×１０-8Ｍの濃度とすることにより作成した。この溶液４５μｌを、３８４穴のポリプロピレンアゴニスト負荷プレート（Ｆｉｓｈｅｒ１２−５６５−５０７）の緩衝液のみが入った未刺激対照群のＯ２３、Ｏ２４、Ｐ２３およびＰ２４を除く全てのウエルに移した。
【００３８】
染料負荷細胞および化合物の添加：
各３８４穴試験プレートの細胞につき、希釈されたＦｌｕｏ−４染料１０ｍｌを方法／試薬のセクションにおいて記載したとおり調製した。まず各３８４穴プレートをＣＣＳ Ｐａｃｋａｒｄプレート洗浄器上でワーキング緩衝液で１回洗浄した。ウエル中に残存する洗浄後の緩衝液は全て手作業により除去し、そして、Ｆｌｕｏ−４染料ウエル当たり２５μｌをＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４を用いて添加した。細胞プレートを４５分間３７℃インキュベーターに戻し、染料を細胞に移行させた。染料負荷４５分間の後、細胞プレートをワーキング緩衝液で２回洗浄し、各ウエルに緩衝液３０μｌが残存するようにした。化合物希釈物５μｌを化合物プレートから細胞プレートにＰｌａｔｅＭａｔｅを用いて移した。試験プレートを暗所室温で１５分間化合物存在下にインキュベートし、次にＦＬＩＰＲ上に負荷した。
【００３９】
ＦＬＩＰＲ中の応答の記録：
１５分間の化合物の予備インキュベーションの後、プレートをＦＬＩＰＲ機器上に搭載し、ＡＳＭＳＰ１５μｌを添加し、アゴニストへの細胞の応答を９０秒間記録した。応答はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光として測定する。
【００４０】
データ分析：
ＦＬＩＰＲにより得られたスタットファイルに含まれる結果をＥｘｃｅｌの分析テンプレートにペーストし、アウトライヤーを除外した後、ＸＬフィットを用いてテンプレート内でＩＣ50値を計算した。個々のＩＣ50値をｐＩＣ50と共に報告した。ある化合物に関する２つのＩＣ50が３倍を超えて異なった場合は、その化合物はさらに１回または２回以上試験して数値を再度求めた。
【００４１】
本発明の化合物はＳＥＲＴ試験において１〜１００ｎＭの範囲のＫｉを示し、そして、ＦＬＩＰＲ試験において１〜１００ｎＭの範囲のＩＣ50を有する。
【００４２】
本発明を以下の実施例により説明するが、これに限定されるものではなく、その記載にいおいては、適宜、そして特段の記載が無い限り、以下の用語、略記法および条件を用いる。
【００４３】
本明細書において使用される略記法は、ａｑ、水性；ａｔｍ、大気圧；ＢＯＣ、１，１−ジメチルエトキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ、エタノール；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ｈ、時間；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＨＯＢＴ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ＭＳ、質量スペクトル；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ｐｓｉ、ポンド／平方インチ；ＲＴ、室温；ｓａｔ．、飽和；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフランとする。
【００４４】
温度は、摂氏（℃）で示し；特段の記載が無い限り、操作は室温または周囲温度（１８〜２５℃）において行った。
【００４５】
有機溶液は無水硫酸ナトリウムまたはマグネシウム上で乾燥し；溶媒の蒸発は６０℃までのバス温度で減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを用いて行った。
【００４６】
クロマトグラフィーとは特段の記載が無い限りシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し；溶媒混合物の組成は容量パーセントまたは容量比として表示する。
【００４７】
ＮＭＲデータを提示する場合は、これは３００ＭＨｚで測定した主要診断プロトンに対するデルタ値（内標準としてのテトラメチルシランに対する相対的なｐｐｍ値で示す）の形とする。
【００４８】
融点は補正しなかった。
【００４９】
質量スペクトル（ＭＳ）は特段の記載が無い限り大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）により自動システムを用いて求めた。主要同位体成分に相当する質量、またはほぼ同等の存在比で存在する複数の質量の化合物の最低質量（同位体スプリッティング）を報告する。
【００５０】
本明細書においては「ハロゲン」または「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５１】
最終化合物がクエン酸塩に変換されることが記載されている場合は、遊離の塩基をメタノール、ＤＣＭまたはアセトニトリルに溶解し、メタノール中のクエン酸（１．０等量）と混合し、減圧下に濃縮し、真空下に乾燥（２５〜６０℃）した。塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離することが記載されている場合、化合物のクエン酸塩を４〜１８時間Ｅｔ2Ｏ中で攪拌し、濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空下に乾燥（２５〜６０℃）した。
【実施例】
【００５２】
実施例１：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩半水和物として製造した。３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（米国特許６，３６５，６０２号に記載）（１４１．２５ｍｇ、０．６５５ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）を含有する溶液を少量（０．２５ｍｌ）ずつ、室温の１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン（１９５．５ｍｇ、０．６８１ミリモル）、ＴＥＡ（０．１３ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）を含む攪拌溶液に添加した。７２時間後、混合物をＤＣＭと１Ｍａｑ．ＨＯＡｃの間に分配し、有機層を除去し、水層を更にＤＣＭ（４×）を用いて抽出した。有機抽出液を合わせ、洗浄（ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、そして結晶化（ＤＣＭ−ヘキサン）し、クエン酸塩に変換し、Ｅｔ2Ｏから濾過して単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析値：Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ．１．０Ｃ6Ｈ8Ｏ7．０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．２９。
測定値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．０５；Ｎ，６．２４。
【００５３】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００５４】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（２．１４ｇ、６．２ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を含有する溶液を室温でＬｉＡｌＨ4およびＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を
１時間還流下に煮沸し、室温に冷却し、ガスの発生がなくなるまでＮａ2ＳＯ4・Ｈ2Ｏ（少量づつ）で慎重に処理した。混合物を１８時間室温で攪拌し、濾過し、固体を更にＴＨＦおよびトルエンで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮して明黄色固体として標題化合物を得た。物質は更に精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（２．１３ｇ、７．８０ミリモル）、ＴＦＡ（１．３６ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）を含有する溶液を冷却（アイスバス）し、エチルクロロホルメート（０．９３ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を含有する溶液を２０分間かけて滴加した。４０分後、冷却を停止し、溶液を更に３時間室温で攪拌した。反応混合物を更にＤＣＭで稀釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、粘稠な油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
ｃ）１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（２．１ｇ、７．８ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー１ｇ）、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）を含有する混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）におき、１８時間攪拌した（Ｐａｒｒ装置）。混合物をケイソウ土で濾過し、濃縮して粘稠な油状物として得られた標題化合物を更に精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
ｄ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２０，７７１（１９８３）；同２３，７３に記載の操作法に従って、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（４．９ｇ、２６．４４ミリモル）、塩酸Ｎ−メチル−ビス−（２−クロロエチル）アミン（５．１ｇ、２６．４９ミリモル）、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（０．７２ｇ、１．４３ミリモル）および５０％ａｑ．水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を含有する混合物を１時間１００℃に加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）で処理し、そしてＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、水（１×）で洗浄し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（５×）で抽出した。酸性抽出液をＥｔ2Ｏで洗浄し、固体炭酸ナトリウムで中和し、Ｅｔ2Ｏ（２×）で抽出した。エーテル抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存する油状物をクロマトグラフィー（０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
実施例２：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化５】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩水和物として製造した。３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（国際公開公報第００／２０３８９に記載）（１５１．９ｇ、０．６１８ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）を含有する溶液を少量（０．２５ｍｌ）ずつ、室温の１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン（１８３．３ｍｇ、０．６３８ミリモル）、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）を含む攪拌溶液に添加した。７２時間後、混合物をＤＣＭと１Ｍａｑ．ＨＯＡｃの間に分配し、有機層を除去し、水層を更にＤＣＭ（４×）を用いて抽出した。有機抽出液を合わせ、洗浄（ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、Ｅｔ2Ｏから濾過して単離し、（Ｅ）および（Ｚ）のアミドの混合物として標題化合物（白色粉末）を得た。ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析値：Ｃ27Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2．１．０Ｃ6Ｈ8Ｏ7．１．０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，５．２８；Ｎ，５．５９。
測定値：Ｃ，５６．４４；Ｈ，５．１０；Ｎ，５．９８。
【００５９】
実施例３：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化６】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（３２９ｍｇ、０．５７９ミリモル）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の溶液を室温で攪拌し、ＴＦＡ（５ｍｌ）をゆっくり添加した。１８時間後、溶液を濃縮し、残留物をＤＭＣおよびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3との間に分配した。有機層を除去し塩基性の水層を更にＤＣＭ（２×）を用いて抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００６１】
ａ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（
２６０．８ｍｇ、０．７２６ミリモル）、３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（１６４．６ｍｇ、０．７２４ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（２９０ｍｇ、１．８９ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｍｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）を含有する攪拌溶液に、塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（２１５．５ｍｇ、１．１２ミリモル）を添加した。７２時間後、混合物を３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで稀釈し、順次、水（２×）、０．１Ｎａｑ．ＨＣｌ（２×）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、白色の泡状固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６８。
【００６２】
ｂ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（５．２５ｇ、１４．７８ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー５ｇ）、ＥｔＯＨ（１７５ｍｌ）および水酸化アンモニウム（８８ｍｌ）を含有する混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）におき、１８時間攪拌した（Ｐａｒｒ装置）。混合物をケイソウ土で濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｉ−ＣＨ3）。
1H NMR (CDCl3) δ7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.7 (br d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (br d, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【００６３】
ｃ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ＢＯＣアミン（米国特許５，６６１，１６３号に記載）（８．１５ｇ、３３．６７ミリモル）、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（５．０５ｇ、２７．１７ミリモル）およびＤＭＳＯ（５０ｍｌ）を含有する溶液を室温で攪拌し、固体の炭酸セシウム（１７．６ｇ、２７．１７ミリモル）を１０分間かけて添加（少しずつ）した。２０時間後、更に炭酸セシウム（１．７ｇ）を添加し、混合物を更に７２時間攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、水層を除去し、有機層を更に水、０．１Ｍａｑ．ＨＣｌ（２×）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3および塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を磨砕（３：１ヘキサン／酢酸エチル）し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た。融点１４２〜１４５℃。ＭＳｍ／ｚ２５５。
1H NMR (CDCl3) δ7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.3 (br d, 2H), 3.18 (br t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【００６４】
実施例４：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化７】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（１０３ｍｇ、０．２２ミリモル）、ギ酸（０．２５ｍｌ）および３７％ａｑ．ホルムアルデヒド（２ｍｌ）を含有する溶液を１８時間１００℃で加熱し、次に冷却し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭおよびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3との間に分配し、有機層を除去した。塩基性の水層を更にＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ−シリカローター）（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
実施例５：４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化８】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（３５０ｍｇ、０．６５５ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００６７】
ａ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
実施例３ａと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２４４ｍｇ、０．７５ミリモル）、３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（１７０ｍｇ、０．７４８ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（２８１ｍｇ、１．８３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６５ｍｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（２４０ｍｇ、１．２５ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて、泡状の固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４３４。
【００６８】
ｂ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
実施例３ｂと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン（１．０５ｇ、３．２６ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー１．４ｇ）、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）を用いて粘稠な油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ）。
【００６９】
ｃ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン
ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ＢＯＣアミン（３．７２ｇ、１５．３８ミリモル）、４−クロロベンジルシアニド（２．１０ｇ、１３．８８ミリモル）および無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）を含有する溶液を攪拌し、そしてＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（１．６ｇ、４０ミリモル）を１時間かけて少しずつ添加した。混合物を１時間６０〜６５℃で加熱し、７２時間室温で攪拌し、次に氷／水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を洗浄（水および塩水）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３：１：１ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２１１。
【００７０】
実施例６：１−Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化９】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例４と同様の方法において、ただし４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（７１．５ｍｇ、０．１６５ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
実施例７：１−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１０】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（３８．５ｍｇ、０．０８９ミリモル））、２−ブロモエチルメチルエステル（５５．５ｍｇ、０．４０ミリモル）、ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を含有する溶液を１．２５時間６０℃に加熱（電子レンジ）し、一夜室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、次に水（２×）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3で順次洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、Ｅｔ2Ｏから濾過することにより単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
実施例８：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１１】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（８０１ｍｇ、１．３４ミリモル）、ＴＦＡ（２５ｍｌ）およびＤＣＭ（２５ｍｌ）を用いて、クエン酸塩とし、白色泡状固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００７４】
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリド（国際公開公報第００／２０３８９に記載）（４０８．３ｍｇ、１．４８ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２．５ｍｌ）を含有する溶液を１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−アミノメチル）ピペリジン（５３７ｍｇ、１．４９ミリモル））、ＴＦＡ（０．４２ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）を含有する攪拌冷却（アイスバス）溶液に少し（０．２５ｍｌ）ずつ添加した。１時間後、反応混合物を室温に加温し、更に１．５時間攪拌し、濃縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、有機層を除去し、０．１Ｎａｑ．ＨＣｌ（２×）、水、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（２×）および塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、残留物をクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、オフホワイトの泡状固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４９８。
【００７５】
実施例９：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１２】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（１６６．８ｍｇ、０．２９４ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００７７】
実施例３ａと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（３７５ｍｇ、１．０４ミリモル）、３−シアノ−２−エチル−１−ナフトエ酸（国際公開公報第００／２０３８９に記載）（２３３ｍｇ、１．０４ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（３９９ｍｇ、２．６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２３ｍｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（３３０ｍｇ、１．７２ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて、泡状の固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６．
【００７８】
実施例１０：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１３】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例４と同様の方法において、ただし４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（６９ｍｇ、０．１４８ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
実施例１１：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１４】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に３−シアノ−１−ナフトエ酸（０．４３５ｇ、２．２１ミリモル）、１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（０．５３９ｇ、２．４３ミリモル）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６７６ｇ、３．５３ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６００ｇ、４．４４ミリモル）を含有する溶液に、ＴＥＡ（０．９２ｍｌ、６．６０ミリモル）を添加した。溶液を一夜室温で攪拌した。混合物をＤＣＭおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ3との間に分配し、有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、白色粉末として標題化合物を得た（０．７ｇ、７９％収率）。ＭＳｍ／ｚ４０２．５０（Ｍ＋Ｈ）。クエン酸塩は標準的な操作法により得た。
【００８０】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００８１】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に塩酸メクロレタミン（１．９２３ｇ、９．９９ミリモル）および４−フルオロフェニルアセトニトリル（１．３５ｇ、９．９９ミリモル）を含有する溶液に、０℃でゆっくり水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を２４時間６０℃で加熱した。反応混合物を氷水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ｓａｔ．ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、黄色油状物として標題化合物を得た（１．７８８ｇ、８２％収率）。ＭＳｍ／ｚ２１９．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（１．７８８ｇ、８．２０ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５ｍｌ、２４．６ミリモル）を添加した。溶液を一夜室温で攪拌した。水（２．５ｍｌ）、ついで１５％ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を添加することに反応をクエンチングした。次に混合物をケイソウ土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物として標題化合物を得た（１．６２９ｇ、８９％収率）。ＭＳｍ／ｚ２２３．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
実施例１２：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１５】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１１と同様の方法において、ただし３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（１０７ｍｇ、０．４８ミリモル）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３５ｍｇ、０．７０４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ、０．８８ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＥＡ（０．１８４ｍｌ、１．３２ミリモル）を用いて製造し、白色固体として標題化合物を得た。７４％収率。ＭＳｍ／ｚ４３２．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例１３：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１６】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中に１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（９８ｍｇ、０．４１１ミリモル）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９３３ミリモル）を含有する溶液に、０℃でＤＣＭ（１ｍｌ）中の３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリド（１０８ｍｇ、０．４３３ミリモル）を添加した。溶液を３０分間０℃で、そして一夜室温で攪拌した。混合物をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ3との間に分配し、有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、明黄色固体として標題化合物を得た（１５６ｍｇ、８２％収率）。ＭＳｍ／ｚ４３０．５１（Ｍ＋Ｈ）。クエン酸塩は標準的な操作法により得た。
【００８５】
実施例１４：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１７】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。乾燥ＤＭＦ（９ｍｌ）中の１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン（３６６ｍｇ。０．９１２ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（４４ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。混合物を３０分間室温で攪拌し、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．０８５ｍｌ、１．３６ミリモル）を添加し、混合物を３０分間０℃で、一夜室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ｓａｔ．ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、白色固体として標題化合物を得た（１６４ｍｇ、４３％収率）。ＭＳｍ／ｚ４１６．５４（Ｍ＋Ｈ）。クエン酸塩は標準的な操作法により得た。
【００８６】
実施例１５〜３８：
実施例１５〜３８の化合物は実施例１１〜１４に記載の方法と同様の方法により、ただし４−フルオロフェニルアセトニトリルを適切に置換されたフェニルアセトニトリルと置き換えて製造し、表２に示す実施例１５〜３８の化合物および中間体を得た。
【化１８】
【表２】
【表３】
【００８７】
実施例３９：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１９】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（１５８ｍｇ、０．３２４ミリモル）を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００８９】
ａ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−
１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
実施例３ａと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１．６８ｇ、５．４５ミリモル）、３−シアノ−１−ナフトエ酸（９８０ｍｇ、４．９７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．３４ｇ、９．９２ミリモル）、トリエチルアミン（２．０８ｍｌ）、塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（１．５２ｇ、７．９３ミリモル）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を用いて、泡状の固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【００９０】
ｂ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例３ｂと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（４．６４ｇ、１５．２ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー１．４ｇ）、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）を用いて粘稠な油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ）。
【００９１】
ｃ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（３．６３ｇ、１７．８ミリモル）の溶液にＢＯＣ−無水物（３．８８ｇ、１７．８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３．１０ｍｌ、１７．８ミリモル）を添加した。得られた溶液を一夜室温で攪拌し、０．１ＮＨＣｌに注ぎ込んだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【００９２】
ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（４．０ｇ、２２．４ミリモル）、４−フルオロベンジルシアニド（３．０３ｇ、２２．４ミリモル）および無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）を含有する溶液を０℃で攪拌し、そしてＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（３．６ｇ、９０ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を一夜６０℃で加熱し、次に氷／水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を洗浄（水および塩水）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、黄色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
実施例４０：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２０】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン（１．５ｇ、２．９９ミリモル）を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンは、実施例１４と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンの代わりに１−ＮＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンを用いて製造した。
【００９５】
実施例４１：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２１】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において、ただし３−シアノ−１−ナフトエ酸の代わりに３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例４２：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２２】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは、実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロ）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−フルオロ）ピペリジンを用いて製造した。
【００９７】
実施例４３：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２３】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例４２と同様の方法において製造し、ただし３−シアノ−２−エチル−１−ナフトエ酸の代わりに３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリドを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例４４：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２４】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１３と同様の方法において、ただし３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリドの代わりに３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリドを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
実施例４５：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−フルオロナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２５】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１１と同様の方法において、ただし３−シアノ−１−ナフトエ酸の代わりに４−フルオロ−１−ナフトエ酸を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例４６：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−フルオロナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２６】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１４と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンの代わりに１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−フルオロナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例４７：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２７】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例４５と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、明黄色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例４６：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化２８】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１１と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
必要とされる１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【０１０４】
ａ）１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（３．４ｇ、１３．８ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｎ、５５ｍｌ、５５．２ミリモル）を添加した。溶液を３時間７０℃に加熱した。水（５．５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（５．５ｍｌ）および水（５．５ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチングした。混合物をケイソウ土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５％、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＮＨ4ＯＨ）で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
ｂ）１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
ＤＣＭ（９０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（３．３３ｇ、１６．３ミリモル）およびトリエチルアミン（４．７７ｍｌ、３４．２ミリモル）の溶液に、０℃でアセチルクロリド（１．１６ｍｌ、１６．３ミリモル）を添加した。溶液を０．５時間０℃で、そして１７時間室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．）を添加した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３０％、５０％、６０％、８０％および９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例４９：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化２９】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１２と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
実施例５０：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３０】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１４と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（
３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンを用いて製造し、白色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例５１：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３１】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、黄色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例５２：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化３２】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例４５と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例５３：１−Ｎ−エチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化３３】
の標題化合物はクエン酸塩として、以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法におい
て、ただし１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（７６ｍｇ、０．２６５ミリモル）および３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（７１ｍｇ、０．２９ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１１６ｍｇ）（６３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
必要とされる１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【０１１２】
ａ）１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（６２３ｍｇ、２．０９７ミリモル）の溶液にＴＨＦ中のＢＨ3の溶液（１Ｍ溶液２０ｍｌ）をゆっくり添加した。溶液を２１時間還流下に加熱し、周囲温度に冷却し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）で慎重に処理した。０．５時間後、蒸発させて容量を低減し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3を添加（塩基性となるまで）し、混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物を８Ｎａｑ．ＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理し、７２時間断続的に加熱しながら攪拌し、塩基性化（３３％ａｑ．ＮａＯＨ）し、そしてＤＣＭ（４×）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を洗浄（塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（３１５ｍｇ）（５２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
ｂ）１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（５３５ｍｇ、２．０９７ミリモル）、ＴＥＡ（０．４４ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）を含む攪拌溶液を冷却（アイスバス）し、アセチルクロリド（２３０ｍｇ、２．６７ミリモル）を滴加した。１時間後、混合物を室温に加温し、更に１８時間攪拌し、ＤＣＭで稀釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜２％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（定量的）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
ｃ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（実施例３ｃ）（５．５４ｇ、１５．５９ミリモル）、ＴＦＡ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を含有する溶液を１８時間室温で攪拌し、次に濃縮した。残留物を水、重炭酸ナトリウムおよびｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウムで（塩基性となるまで）処理し、次にＤＣＭ（３×）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（３．８１ｇ）（９５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例５４：１−Ｎ−エチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３４】
の標題化合物はクエン酸塩として、以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（１５１ｍｇ、０．５２５ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１２４ｍｇ、０．５７７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１１５ｍｇ）（７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例５５：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３５】
の標題化合物はクエン酸塩として、以下の通り製造した。実施例１１と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（２３７ｍｇ、０．８６７ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトエ酸（１６８ｍｇ、０．８５２ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（３０６ｍｇ）（５７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例５６：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３６】
の標題化合物は以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１７２ｍｇ、０．７７５ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１６４．５ｍｇ、０．７６３ミリモル）を用いて、白色粉末として標題化合物（１３９ｍｇ）（４５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【０１１９】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例１１ａと同様の方法において、ただし３−フルオロフェニルアセトニトリル（５．０５ｇ、３７．４ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（７．９６ｇ）（９７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例１１ｂと同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（３．０８ｇ、１４．１ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（２．９５ｇ）（９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例５７：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３７】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１６６．２ｍｇ、０．７４８ミリモル）および３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（１７８．８ｍｇ、０．７２８ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（３２５ｍｇ）（７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例５８：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３８】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１５１．９ｍｇ、０．６８３ミリモル）および３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリド（１６３．２ｍｇ、０．６７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２７２ｍｇ）（６５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例５９：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３９】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１５４．８ｍｇ、０．６９６ミリモル）および３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリド（１８７．３ｍｇ、０．６７９ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２４７ｍｇ）（５５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例６０：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４０】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１５９ｍｇ、０．７７６ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１６４．５ｍｇ、０．７６３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２７８ｍｇ）（６５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジンは以下の通り製造した。
【０１２６】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン
実施例１１ａと同様の方法において、ただしフェニルアセトニトリル（４．４ｇ、３７．６ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（７．０５ｇ）（９３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン
実施例１ｃと同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン（３．０９ｇ、１５．４ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（２．７１ｇ）（９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例６１：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４１】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１５１ｍｇ、０．７３８ミリモル）および３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（１７５ｍｇ、０．７１３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（３８１ｍｇ）（９０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例６２：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４２】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１４０．４ｍｇ、０．６８７ミリモル）および３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリド（１６３．２ｍｇ、０．６７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２５７ｍｇ）（６４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例６３：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４３】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１４７．５ｍｇ、０．７２２ミリモル）および３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリド（１８７．３ｍｇ、０．６７９ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１７１ｍｇ）（３９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例６４：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４４】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）−４−フェニルピペリジン（１０９ｍｇ、０．４９７ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１０７ｍｇ、０．４９７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１４１ｍｇ）（４８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例６５：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−メトキシ−４−メチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４５】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１０７．５ｍｇ、０．４８４ミリモル）および３−メトキシ−４−メチル−１−ナフトイルクロリド（１０８．５ｍｇ、０．４６２ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２１７ｍｇ）（７８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例６６：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−クロロ−３−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４６】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１０７ｍｇ、０．４８ミリモル）および４−クロロ−３−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（１１５．５ｍｇ、０．４５３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１８７ｍｇ）（６７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例６７：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−４−メチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４７】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１２２ｍｇ、０．５４９ミリモル）および３−シアノ−４−メチル−１−ナフトイルクロリド（１１０．９ｍｇ、０．４８３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２２４ｍｇ）（７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例６８：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−４−メチルナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化４８】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１３２ｍｇ、０．５５８ミリモル）および３−シアノ−４−メチル−１−ナフトイルクロリド（１０８ｍｇ、０．４７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２５０ｍｇ）（８８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例６９：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−ブロモナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４９】
の標題化合物は以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１７４．６ｍｇ、０．７８５ミリモル）および４−ブロモ−１−ナフトイルクロリド（１７７ｍｇ、０．６５６ミリモル）を用いて、白色粉末として標題化合物（２１４ｍｇ）（７１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例７０：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−ブロモナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化５０】
の標題化合物は以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１８８ｍｇ、０．７９６ミリモル）および４−ブロモ−１−ナフトイルクロリド（１７９ｍｇ、０．６６４ミリモル）を用いて、白色粉末として標題化合物（２７０．８ｍｇ）（８６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例７１〜７９：
実施例７１〜７９の化合物は実施例１１〜１４に記載の方法と同様の方法により、ただし４−フルオロフェニルアセトニトリルを適切に置換されたフェニルアセトニトリルと置き換えて製造し、表３に示す実施例７１〜７９の化合物および中間体を得た。
【化５１】
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
実施例８０：
製薬分野においてよく知られた従来の操作法に従って、以下に示す式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬品剤形が製造される。
錠剤 ｍｇ／錠
式Ｉの化合物 ５０.０
マンニトール、ＵＳＰ ２２３.７５
クロスカルメロースナトリウム ６０
コーンスターチ １５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＵＳＰ ２.２５
ステアリン酸マグネシウム ３.０
カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物 １０.０
マンニトール、ＵＳＰ ４８８.５
クロスカルメロースナトリウム １５
ステアリン酸マグネシウム １.５
【０１４１】
医薬品剤形は、患者および治療される厳密な疾患条件に応じた頻度で、これを必要とする患者に投与される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は例えば高血圧、鬱病、全般性不安障害、嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、摂食障害、肥満、薬物依存、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、分裂症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および頭痛のような障害または状態の治療における、セロトニンおよびサブスタンスＰまたはニューロキニンＡが関与するとされる疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類のニューロキニンは末梢および中枢神経系に存在するペプチド神経伝達物質である。３種の基本的なニューロキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ末端延長型が知られている。３種の受容体型が基本的ニューロキニンについて知られている。ニューロキニンＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢに対するその相対的な選択性に基づいて、受容体はそれぞれ、ニューロキニン１（ＮＫ1）、ニューロキニン２（ＮＫ2）およびニューロキニン３（ＮＫ3）受容体として分類される。末梢においては、ＳＰおよびＮＫＡはＣ線維として知られる非有髄神経末端を特徴とするニューロンであるＣ求心性感覚ニューロンに位置し、これらのニューロンの脱分極またはＣ線維の選択的刺激により放出される。Ｃ線維は気道上皮に位置し、タキキニンは喘息において観察される多くの症状に明確に並行する重要な作用を誘発することが知られている。哺乳類の気道におけるタキキニンの放出または誘導の作用は、気管支の収縮、微少血管浸透性の増大、血管拡張、粘液分泌の増大および肥満細胞の活性化を包含する。種々の化学構造を有するＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3受容体と相互作用するニューロキニン拮抗剤が報告されている。
【０００３】
ＮＫ1活性はまた鬱病および不安に関与するとされ、全般的に改変されたＮＫ1受容体を有するマウスは低減された不安関連挙動を有し（Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００１），９８，１９１２）、そして、ＮＫ1拮抗剤は鬱病の動物モデルにおいて有効であると報告されている（Ｐａｐｐ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（２０００），１１５，１９）。
【０００４】
セロトニン選択的再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）は主要鬱病性障害（ＭＤＤ）（major depression disorder）の治療において広範に使用されており、良好な耐容性を示し容易に投与されると考えられる。しかしながらＳＳＲＩは作用の開始が遅延し、例えば性的機能不全のような望ましくない副作用を伴っており、そして、患者のほぼ３０％においては効果がない（Ｍ．Ｊ．Ｇｉｔｌｉｎ，ＭＪ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．，５５，４０６−４１３，１９９４）。
【０００５】
従って、ＮＫ１拮抗剤およびセロトニン再取り込み抑制剤としての２重作用を有する化合物は新しいクラスの抗欝剤を与えると考えられる。実際、ＮＫ１拮抗とセロトニン取り込み抑制を組み合わせた化合物が報告されている（Ｒｙｃｋｍａｎｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，２６１）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等はニューロキニン１（ＮＫ1）拮抗剤活性およびセロトニン再取り込み抑制
剤（ＳＲＩ）活性の両方を有するナフトアミド誘導体を発見した。本発明のナフトアミド誘導体は下記式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaであり、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）kまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、そしてｋは０、１または２であり；
ｍはＲ1部分の少なくとも１個が水素ではない場合は１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaであり、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）ｋまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、ｋは０、１または２であり；そして、
ｎは０、１、２または３である］の化合物である。
【０００７】
本発明はまたナフトアミド誘導体のインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩、それらを含有する医薬組成物および製剤、単独または他の治療活性な化合物または物質と組み合わせた疾患および状態を治療するためのそれらの使用方法、それらを製造するために使用される工程および中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、および、診断および分析目的のためのそれらの使用を包含する。
【０００８】
本発明の化合物は、下記式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；また
はＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）kまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、そしてｋは０、１または２であり；
ｍはＲ1部分の少なくとも１個が水素ではない場合は１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）ｋまたはＧ（ＣＨ2）jＧとなり；そして、
ｎは０、１、２または３である］化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【０００９】
本発明の他の特定の化合物は、式中：
Ｒ1は各々独立してＣＮ、Ｃ1-6アルキルまたはＯＲcであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
もの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１０】
本発明の更に特定の化合物は、式中：
Ｒ1は各々独立してＣＮ、エチルまたはメトキシであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはメチルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
もの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１１】
本発明の特定の化合物は、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が明細書中の表２および表３に示す部分であるものである。
【００１２】
本発明の特定の化合物は、下記式ＩＩ：
【化３】
［式中Ａｒはフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルから選択され；
Ｒ1はｍが１または２である場合はＨ、メチル、エチルまたはメトキシから選択され；そして、
Ｒ2およびＲ3は独立してＨまたはメチルから選択される；
もの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１３】
本発明の最も特定される化合物は、明細書に記載するもの、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１４】
式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩には、生理学的に許容されるアニオンを与える無機または有機の酸とともに、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸およびキナ酸と共に製造したものが包含される。
【００１５】
ヒトを含む哺乳類の治療的処置または予防的処置のために式Ｉの化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩を使用するためには、通常は医薬組成物としての標準的な製薬上の慣行に従って製剤する。
【００１６】
従って、本発明の別の特徴は式Ｉの化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００１７】
本発明の医薬組成物は例えば経口、局所、非経口、舌下、鼻内、膣内または直腸投与により、または、吸入または通気により治療が望まれる疾患状態に対する標準的な方法において投与してよい。このような目的のためには、本発明の化合物は例えば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻スプレー、坐剤、微細粒粉末またはエアロゾルまたは吸入用のエアロゾルまたはネブライザー、および非経口用途（静脈内、筋肉内または注入を含む）のためには、滅菌された水性または油性の溶液または懸濁液または滅菌乳液の形態に当該分野で知られた手段により製剤してよい。
【００１８】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は更に、本明細書において記載する疾患状態１種または１種より多くの治療において価値ある薬理学的物質１種または１種より多くを含有するか、これと共投与（同時または逐次）してよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物は通常は例えば０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の一日当たり用量が与えられるようにヒトに対して投与される。この一日当たり用量は必要に応じて分割用量として与えてよく、厳密な投与量および投与経路は、当該分野で知られた原則に従って、治療される患者の体重、年齢および性別により、そして、治療される特定の疾患状態により異なる。
【００２０】
典型的には単位剤形は本発明の化合物約１ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。例えば、経口投与のための錠剤またはカプセルの例は好都合には式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩２５０ｍｇ（典型的には５〜１００ｍｇ）までを含有してよい。別の例においては、吸入による投与のためには、式Ｉの化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうる塩は、５〜１００ｍｇの一日当たり用量範囲で、単回用量として、または、２〜４回の一日当たり投薬に分割して、投与してよい。更に別の例においては、静脈内または筋肉内の注射または注入による投与のためには、式Ｉの化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうる塩を１０％ｗ／ｗ（典型的には５％ｗ／ｗ）まで含有する滅菌された溶液または懸濁液を使用してよい。
【００２１】
更に別の例においては、本発明は、式Ｉの化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の有効量を温血動物に投与することを含む、ＳＲＩ活性と組み合わせたＮＫ1受容体の拮抗が有利である疾患状態の治療方法である。本発明はまた、ＮＫ1受容体およびＳＲＩ活性の拮抗が有利である疾患状態において使用するための医薬の製造における式Ｉの化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、哺乳類における高血圧、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、出産後鬱病、全般性不安障害、広場恐怖症、社会嫌悪症、単純性嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、神経性食欲不振、神経性大食症、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、痴呆、健忘症、加齢関連性認知低下、パーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、過プロラクチン尿症、血管痙攣、脳血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、分裂症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および血管障害に関わる頭痛から選択される障害または症状を治療する際に有効な式１の化合物または製薬上許容しうるその塩の有効量および製薬上許容しうる担体を投与することを含む、上記障害または症状の治療方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、哺乳類、好ましくはヒトにおける高血圧、鬱病（例えば癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病および出産後鬱病）、全般性不安障害、嫌悪症（例えば広場恐怖症、社会嫌悪症および単純性嫌悪症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振および神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖）；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば痴呆、健忘症および加齢関連性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えばパーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病および遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば過プロラクチン尿症）、血管痙攣（特に脳血管におけるもの）、小脳性運動失調、胃腸管障害（自発運動性および分泌における変化を含む）、分裂症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛および頭痛（血管障害に関わる）から選択される疾患または状態を治療する際に有効である式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の有効量および製薬上許容しうる担体を含む、上記した疾患または状態を治療するための医薬組成物に関する。
【００２４】
式Ｉの化合物およびそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩は、本明細書に記載および例示する方法により、および、それと同様の方法により、および化学分野で知られた方法により製造してよい。市販されていない場合は、これらの方法の出発物質は知られた化合物の合成と同様または類似の手法を用いて化学分野から選択される方法により製造してよい。
【００２５】
製薬上許容しうる塩は従来の方法において相当する酸から製造してよい。非製薬上許容しうる塩は中間体として有用である場合があり、それらも本発明の別の特徴である。
【００２６】
光学活性型を製造するための方法（例えばラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成）は当該分野でよく知られており、そして、全ての光学活性型、エナンチオマーは本発明の化合物である。
【００２７】
以下の生物学的試験法、データおよび実施例は本発明を明確化し、更に説明するためのものである。
【００２８】
本発明の化合物またはそのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうる塩（以後、まとめて「化合物」と称する）の用途は標準的な試験および臨床試験、例えば以下に記載する出版物に開示されているものにより明らかにされる。
【００２９】
生物学的試験：
ＳＥＲＴ結合試験：
ヒト５−ＨＴＴ受容体を発現する安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞系統の凍結膜調製物をＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）より購入した。凍結分を急速解凍し、ホモゲナイズし、そして５０ｍＭＴＲＩＳ−ＨＣＬ、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌを含有する試験緩衝液（ＡＢ）中に稀釈し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節した。最終蛋白濃度は４０μｇ／ｍｌとした。被験化合物は放射性リガンドとしてＮＥＮ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）より購入した［3Ｈ］−塩酸イミプラミンを用いた競合試験において評価した。保存放射性リガンドを約２ｎＭの終濃度となるようにＡＢで希釈した。［3Ｈ］−塩酸イミプラミンに対するＫｄは２．７ｎＭであることがわかった。競合試験はプレート当たり２剤を用いて９６穴試験プレート上で行った。１０段階の連続希釈（通常は１μＭ〜３８ｐＭ終濃度）をＤＭＳＯ中に調製した化合物の１０ｍＭ保存溶液から調製した。全連続希釈物は２０％ＤＭＳＯを用いて作成した。試験におけるＤＭＳＯ含量は１％未満とした。インキュベーション混合物を９６穴プレート（Ｃｏｓｔｅｒ）中に４連で調製した。ウェル当たりの最終試験容量は１０μｌ化合物／非特異的物質／対照（１％ＤＭＳＯ）、２０μｌ膜、２０μｌ［3Ｈ］−塩酸イミプラミンおよび１５０μｌＡＢとした。特異的結合は１０μＭイミプラミンを用いて決定した。結合反応は被験化合物、非特異的物質または対照物質の何れかと共に緩衝液を含むウェルに放射性リガンドを添加した直後に膜を添加することにより開始した。試験プレートはプレート振とう器上に置き、３０分間振とうする間に反応は平衡となった。次にプレートをＰａｃｋａｒｄＦｉｔｅｒｍａｔｅ１９６を用いて６％ＰＰＥＩ中に予備浸積したＢｅｃｋｍａｎＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルターを０．２ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）で５回洗浄した。フィルター乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）３５μｌを各ウェルに添加した。次にプレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数し、ウェル当たりのＣＰＭを求めた。Ｋｉ値は画像処理分析ソフトウエアパッケージＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて各被験化合物について求めた。
【００３０】
Ｆｌｕｏ−４染料を用いたＮＫ1ＦＬＩＰＲ試験
ＦＬＩＰＲ試験は高スループットの全細胞試験において細胞の蛍光を厳密に測定するように設計されたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＩＮｃ．，から販売されている装置を用いて行った（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， １（２），ｐ７５−８０，１９９６）。
ＦＬＩＰＲ装置を用いて、ＮＫ1受容体アゴニストであるアセチル−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−サブスタンスＰ（ＡＳＭＳＰ）へのＵ３７３細胞の応答をブロックする化合物の力価を評価した。
Ｕ３７３細胞を３７℃で４５分間Ｆｌｕｏ−４染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共に負荷し、室温で１５分間、段階的な濃度の化合物に曝露し、その後、１０ｎＭ−１２ｎＭのＡＳＭＳＰ（概ねＥＣ80濃度）で惹起した。応答はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光として測定した。ｐＩＣ50は各化合物につき１１点の濃度−応答曲線から計算した。
【００３１】
試薬：
細胞培養培地：
アール塩およびｌ−グルタミン含有のイーグルＭＥＭ（５００ｍｌＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ １０−０１０−ＣＶ
非必須アミノ酸、１００×（５ｍｌ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０２５−ＣＩ
ピルビン酸ナトリウム、１００ｍＭ（５ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０００−ＣＩＬ−グルタミン、２００ｎＭ（５ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−００５−ＣＩ
ＦＢＳ（５０ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ３５−０１０−ＣＶ
細胞採取試薬：
ＤＰＢＳ、１×、Ｃａ++およびＭｇ++非含有 Ｃｅｌｌｇｒｏ ２１−０３１−ＣＶ
１×トリプシン−ＥＤＴＡ（０．５％トリプシン、０．５３％ＥＤＴＡ−４Ｎａ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０５２−ＣＩ
細胞プレーティング培地：
ＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ １２−７２５Ｆ
Ｌ−グルタミン、２００ｍＭ（５ｍＬ／５００ｍＬ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−００５−ＣＩ
ワーキング緩衝液：
１０×ハンクス均衡塩類溶液（１００ｍｌ／Ｌ） Ｇｉｂｃｏ １４０６５−０５６
ＨＥＰＥＳ緩衝液１Ｍ（１５ｍＬ／Ｌ、［終濃度］１５ｍＭ） Ｃｅｌｌｇｒｏ ２５−０６０−ＣＩ
プロベネシド（１ＭＮａＯＨ６ｍｌに０．７１ｇを溶解して１Ｌとする。［終濃度］２．５ｍＭ） Ｓｉｇｍａ Ｐ−８７６１
全量を１ＬとするＤＤＨ2Ｏ、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整
染料溶液：
Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ染料、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１４２０１。凍結乾燥した染料５０μｇをＤＭＳＯ２３μｌおよびＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｐ−３０００）２３μＬに溶解する。次に可溶化されたｆｌｕｏ−４染料４６μＬをワーキング緩衝液１０ｍｌに添加し、５μＭのワーキング染料濃度とする。希釈された染料各１０ｍｌはウェル当たり２５μｌにおいて細胞の３８４穴プレートに対して十分な量である。
アゴニスト：
アセチル−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−サブスタンスＰ（ＡＳＭＳＰ）
３．３３×１０-2Ｍの保存溶液。ＤＭＳＯ３．０５ｍｌ中に１００ｍｇを溶解し、４℃でアリコートで保存する。
その他：
ＤＭＳＯ（化合物溶解およびチップ洗浄用）
【００３２】
細胞培養およびプレーティング操作法：
ＵＶ３７３細胞を上記した細胞培養用培地（Ｔ−１５０フラスコ当たり３０ｍｌ）中に生育させ、に記載する通り、コンフルエントとなった時点で以下に記載する通り採取した。培地を吸引除去し、細胞をＣａ++およびＭｇ++非含有のＤＰＢＳ１２ｍｌで１回洗浄した。ＤＰＢＳを吸引し、トリプシン−ＥＤＴＡ３ｍｌで置き換えた。細胞およびトリプシン／ＥＤＴＡを細胞がフラスコから脱着するまで室温で約２分間インキュベートした。採取用の反応は培地９ｍｌを添加することによりクエンチングし、そして、細胞を磨砕により再懸濁した。
【００３３】
細胞を４日おきに１：４の移行密度で継代した。実験に際し、細胞を計数し、５分間４００ｘｇで遠心分離することによりペレット化し、そして４８０，０００個／ｍｌの細胞密度で細胞プレーティング培地中に再懸濁した。この細胞懸濁液２５μＬをＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４を用いながら黒色の壁面を有する３８４穴のプレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ，３５ ３９６２）の各ウェルに添加し、ウェル当たり１２，０００個の細胞とした。プレートは一夜３７℃でインキュベート（最小１５時間、最大２３時間）した後に使用した。
【００３４】
化合物およびアゴニストの調製：
化合物は、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに稀釈し、その溶液１２０μＬを９６穴の丸底ポリプロピレン保存プレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６５）の各列の最初のウエル（カラム１）に移した。次にこのようなプレート２枚の化合物をＢｉｏｍｅｋ２０００を用いてＤＭＳＯ中同時に連続希釈した。各希釈物４μｌを、各ウエル中に新しく調製したワーキング緩衝液４００μｌが含有されるようにあらかじめ調製された深型ウエルのプレート（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ２６７００６）に移した。この操作法の結果として得られる濃度を表１に示す。試験における最終的な化合物の濃度は、片対数の漸増量で１０μＭ〜０．１ｎＭの間の１１点にわたる。
【００３５】
【表１】
【００３６】
深型ウエルの内容物を混合し、各希釈物４５μｌを２連で３８４穴のポリプロピレン化合物負荷プレート（Ｆｉｓｈｅｒ１２−５６５−５０７）に移すことにより、３８４穴プレートが表１に示した濃度における両方の９６穴プレートから化合物各々を２連で含有するようにした。プレートのカラム２３および２４には化合物を含ませず、対照として使用する。カラム２３および２４のウエルＡ〜Ｎにはアゴニストのみを負荷し、従って、最大応答を示すものとした。カラム２３および２４のウエルＯ〜Ｐには緩衝液のみを負荷し、アゴニストは含有させず、従って最小応答を示すものとした。
【００３７】
ＡＳＭＳＰアゴニスト負荷プレートはＡＳＭＳＰの保存溶液濃度をトリ、ワーキング緩衝液で稀釈し、３．３×１０-8Ｍの濃度とすることにより作成した。この溶液４５μｌを、３８４穴のポリプロピレンアゴニスト負荷プレート（Ｆｉｓｈｅｒ１２−５６５−５０７）の緩衝液のみが入った未刺激対照群のＯ２３、Ｏ２４、Ｐ２３およびＰ２４を除く全てのウエルに移した。
【００３８】
染料負荷細胞および化合物の添加：
各３８４穴試験プレートの細胞につき、希釈されたＦｌｕｏ−４染料１０ｍｌを方法／試薬のセクションにおいて記載したとおり調製した。まず各３８４穴プレートをＣＣＳ Ｐａｃｋａｒｄプレート洗浄器上でワーキング緩衝液で１回洗浄した。ウエル中に残存する洗浄後の緩衝液は全て手作業により除去し、そして、Ｆｌｕｏ−４染料ウエル当たり２５μｌをＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４を用いて添加した。細胞プレートを４５分間３７℃インキュベーターに戻し、染料を細胞に移行させた。染料負荷４５分間の後、細胞プレートをワーキング緩衝液で２回洗浄し、各ウエルに緩衝液３０μｌが残存するようにした。化合物希釈物５μｌを化合物プレートから細胞プレートにＰｌａｔｅＭａｔｅを用いて移した。試験プレートを暗所室温で１５分間化合物存在下にインキュベートし、次にＦＬＩＰＲ上に負荷した。
【００３９】
ＦＬＩＰＲ中の応答の記録：
１５分間の化合物の予備インキュベーションの後、プレートをＦＬＩＰＲ機器上に搭載し、ＡＳＭＳＰ１５μｌを添加し、アゴニストへの細胞の応答を９０秒間記録した。応答はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光として測定する。
【００４０】
データ分析：
ＦＬＩＰＲにより得られたスタットファイルに含まれる結果をＥｘｃｅｌの分析テンプレートにペーストし、アウトライヤーを除外した後、ＸＬフィットを用いてテンプレート内でＩＣ50値を計算した。個々のＩＣ50値をｐＩＣ50と共に報告した。ある化合物に関する２つのＩＣ50が３倍を超えて異なった場合は、その化合物はさらに１回または２回以上試験して数値を再度求めた。
【００４１】
本発明の化合物はＳＥＲＴ試験において１〜１００ｎＭの範囲のＫｉを示し、そして、ＦＬＩＰＲ試験において１〜１００ｎＭの範囲のＩＣ50を有する。
【００４２】
本発明を以下の実施例により説明するが、これに限定されるものではなく、その記載にいおいては、適宜、そして特段の記載が無い限り、以下の用語、略記法および条件を用いる。
【００４３】
本明細書において使用される略記法は、ａｑ、水性；ａｔｍ、大気圧；ＢＯＣ、１，１−ジメチルエトキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ、エタノール；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ｈ、時間；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＨＯＢＴ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ＭＳ、質量スペクトル；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ｐｓｉ、ポンド／平方インチ；ＲＴ、室温；ｓａｔ．、飽和；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフランとする。
【００４４】
温度は、摂氏（℃）で示し；特段の記載が無い限り、操作は室温または周囲温度（１８〜２５℃）において行った。
【００４５】
有機溶液は無水硫酸ナトリウムまたはマグネシウム上で乾燥し；溶媒の蒸発は６０℃までのバス温度で減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを用いて行った。
【００４６】
クロマトグラフィーとは特段の記載が無い限りシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し；溶媒混合物の組成は容量パーセントまたは容量比として表示する。
【００４７】
ＮＭＲデータを提示する場合は、これは３００ＭＨｚで測定した主要診断プロトンに対するデルタ値（内標準としてのテトラメチルシランに対する相対的なｐｐｍ値で示す）の形とする。
【００４８】
融点は補正しなかった。
【００４９】
質量スペクトル（ＭＳ）は特段の記載が無い限り大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）により自動システムを用いて求めた。主要同位体成分に相当する質量、またはほぼ同等の存在比で存在する複数の質量の化合物の最低質量（同位体スプリッティング）を報告する。
【００５０】
本明細書においては「ハロゲン」または「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５１】
最終化合物がクエン酸塩に変換されることが記載されている場合は、遊離の塩基をメタノール、ＤＣＭまたはアセトニトリルに溶解し、メタノール中のクエン酸（１．０等量）と混合し、減圧下に濃縮し、真空下に乾燥（２５〜６０℃）した。塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離することが記載されている場合、化合物のクエン酸塩を４〜１８時間Ｅｔ2Ｏ中で攪拌し、濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空下に乾燥（２５〜６０℃）した。
【実施例】
【００５２】
実施例１：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩半水和物として製造した。３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（米国特許６，３６５，６０２号に記載）（１４１．２５ｍｇ、０．６５５ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）を含有する溶液を少量（０．２５ｍｌ）ずつ、室温の１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン（１９５．５ｍｇ、０．６８１ミリモル）、ＴＥＡ（０．１３ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）を含む攪拌溶液に添加した。７２時間後、混合物をＤＣＭと１Ｍａｑ．ＨＯＡｃの間に分配し、有機層を除去し、水層を更にＤＣＭ（４×）を用いて抽出した。有機抽出液を合わせ、洗浄（ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、そして結晶化（ＤＣＭ−ヘキサン）し、クエン酸塩に変換し、Ｅｔ2Ｏから濾過して単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析値：Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ．１．０Ｃ6Ｈ8Ｏ7．０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．２９。
測定値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．０５；Ｎ，６．２４。
【００５３】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００５４】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（２．１４ｇ、６．２ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を含有する溶液を室温でＬｉＡｌＨ4およびＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を
１時間還流下に煮沸し、室温に冷却し、ガスの発生がなくなるまでＮａ2ＳＯ4・Ｈ2Ｏ（少量づつ）で慎重に処理した。混合物を１８時間室温で攪拌し、濾過し、固体を更にＴＨＦおよびトルエンで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮して明黄色固体として標題化合物を得た。物質は更に精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（２．１３ｇ、７．８０ミリモル）、ＴＦＡ（１．３６ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）を含有する溶液を冷却（アイスバス）し、エチルクロロホルメート（０．９３ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を含有する溶液を２０分間かけて滴加した。４０分後、冷却を停止し、溶液を更に３時間室温で攪拌した。反応混合物を更にＤＣＭで稀釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、粘稠な油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
ｃ）１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（２．１ｇ、７．８ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー１ｇ）、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）を含有する混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）におき、１８時間攪拌した（Ｐａｒｒ装置）。混合物をケイソウ土で濾過し、濃縮して粘稠な油状物として得られた標題化合物を更に精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
ｄ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２０，７７１（１９８３）；同２３，７３に記載の操作法に従って、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（４．９ｇ、２６．４４ミリモル）、塩酸Ｎ−メチル−ビス−（２−クロロエチル）アミン（５．１ｇ、２６．４９ミリモル）、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（０．７２ｇ、１．４３ミリモル）および５０％ａｑ．水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を含有する混合物を１時間１００℃に加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）で処理し、そしてＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、水（１×）で洗浄し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（５×）で抽出した。酸性抽出液をＥｔ2Ｏで洗浄し、固体炭酸ナトリウムで中和し、Ｅｔ2Ｏ（２×）で抽出した。エーテル抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存する油状物をクロマトグラフィー（０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
実施例２：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化５】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩水和物として製造した。３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（国際公開公報第００／２０３８９に記載）（１５１．９ｇ、０．６１８ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）を含有する溶液を少量（０．２５ｍｌ）ずつ、室温の１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジン（１８３．３ｍｇ、０．６３８ミリモル）、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）を含む攪拌溶液に添加した。７２時間後、混合物をＤＣＭと１Ｍａｑ．ＨＯＡｃの間に分配し、有機層を除去し、水層を更にＤＣＭ（４×）を用いて抽出した。有機抽出液を合わせ、洗浄（ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、Ｅｔ2Ｏから濾過して単離し、（Ｅ）および（Ｚ）のアミドの混合物として標題化合物（白色粉末）を得た。ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析値：Ｃ27Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2．１．０Ｃ6Ｈ8Ｏ7．１．０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，５．２８；Ｎ，５．５９。
測定値：Ｃ，５６．４４；Ｈ，５．１０；Ｎ，５．９８。
【００５９】
実施例３：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化６】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（３２９ｍｇ、０．５７９ミリモル）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の溶液を室温で攪拌し、ＴＦＡ（５ｍｌ）をゆっくり添加した。１８時間後、溶液を濃縮し、残留物をＤＭＣおよびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3との間に分配した。有機層を除去し塩基性の水層を更にＤＣＭ（２×）を用いて抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００６１】
ａ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（
２６０．８ｍｇ、０．７２６ミリモル）、３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（１６４．６ｍｇ、０．７２４ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（２９０ｍｇ、１．８９ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｍｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）を含有する攪拌溶液に、塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（２１５．５ｍｇ、１．１２ミリモル）を添加した。７２時間後、混合物を３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで稀釈し、順次、水（２×）、０．１Ｎａｑ．ＨＣｌ（２×）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、白色の泡状固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６８。
【００６２】
ｂ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（５．２５ｇ、１４．７８ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー５ｇ）、ＥｔＯＨ（１７５ｍｌ）および水酸化アンモニウム（８８ｍｌ）を含有する混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）におき、１８時間攪拌した（Ｐａｒｒ装置）。混合物をケイソウ土で濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｉ−ＣＨ3）。
1H NMR (CDCl3) δ7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.7 (br d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (br d, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【００６３】
ｃ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ＢＯＣアミン（米国特許５，６６１，１６３号に記載）（８．１５ｇ、３３．６７ミリモル）、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（５．０５ｇ、２７．１７ミリモル）およびＤＭＳＯ（５０ｍｌ）を含有する溶液を室温で攪拌し、固体の炭酸セシウム（１７．６ｇ、２７．１７ミリモル）を１０分間かけて添加（少しずつ）した。２０時間後、更に炭酸セシウム（１．７ｇ）を添加し、混合物を更に７２時間攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、水層を除去し、有機層を更に水、０．１Ｍａｑ．ＨＣｌ（２×）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3および塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を磨砕（３：１ヘキサン／酢酸エチル）し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た。融点１４２〜１４５℃。ＭＳｍ／ｚ２５５。
1H NMR (CDCl3) δ7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.3 (br d, 2H), 3.18 (br t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【００６４】
実施例４：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化７】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（１０３ｍｇ、０．２２ミリモル）、ギ酸（０．２５ｍｌ）および３７％ａｑ．ホルムアルデヒド（２ｍｌ）を含有する溶液を１８時間１００℃で加熱し、次に冷却し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭおよびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3との間に分配し、有機層を除去した。塩基性の水層を更にＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ−シリカローター）（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
実施例５：４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化８】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（３５０ｍｇ、０．６５５ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００６７】
ａ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
実施例３ａと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２４４ｍｇ、０．７５ミリモル）、３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（１７０ｍｇ、０．７４８ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（２８１ｍｇ、１．８３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６５ｍｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（２４０ｍｇ、１．２５ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて、泡状の固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４３４。
【００６８】
ｂ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
実施例３ｂと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン（１．０５ｇ、３．２６ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー１．４ｇ）、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）を用いて粘稠な油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ）。
【００６９】
ｃ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン
ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ＢＯＣアミン（３．７２ｇ、１５．３８ミリモル）、４−クロロベンジルシアニド（２．１０ｇ、１３．８８ミリモル）および無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）を含有する溶液を攪拌し、そしてＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（１．６ｇ、４０ミリモル）を１時間かけて少しずつ添加した。混合物を１時間６０〜６５℃で加熱し、７２時間室温で攪拌し、次に氷／水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を洗浄（水および塩水）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３：１：１ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２１１。
【００７０】
実施例６：１−Ｎ−メチル−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化９】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例４と同様の方法において、ただし４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（７１．５ｍｇ、０．１６５ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
実施例７：１−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１０】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。４−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（３８．５ｍｇ、０．０８９ミリモル））、２−ブロモエチルメチルエステル（５５．５ｍｇ、０．４０ミリモル）、ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を含有する溶液を１．２５時間６０℃に加熱（電子レンジ）し、一夜室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、次に水（２×）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3で順次洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／０．５％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、クエン酸塩に変換し、Ｅｔ2Ｏから濾過することにより単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
実施例８：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１１】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（８０１ｍｇ、１．３４ミリモル）、ＴＦＡ（２５ｍｌ）およびＤＣＭ（２５ｍｌ）を用いて、クエン酸塩とし、白色泡状固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００７４】
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリド（国際公開公報第００／２０３８９に記載）（４０８．３ｍｇ、１．４８ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２．５ｍｌ）を含有する溶液を１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−アミノメチル）ピペリジン（５３７ｍｇ、１．４９ミリモル））、ＴＦＡ（０．４２ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）を含有する攪拌冷却（アイスバス）溶液に少し（０．２５ｍｌ）ずつ添加した。１時間後、反応混合物を室温に加温し、更に１．５時間攪拌し、濃縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、有機層を除去し、０．１Ｎａｑ．ＨＣｌ（２×）、水、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（２×）および塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、残留物をクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、オフホワイトの泡状固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４９８。
【００７５】
実施例９：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１２】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−クロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（１６６．８ｍｇ、０．２９４ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００７７】
実施例３ａと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（３７５ｍｇ、１．０４ミリモル）、３−シアノ−２−エチル−１−ナフトエ酸（国際公開公報第００／２０３８９に記載）（２３３ｍｇ、１．０４ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（３９９ｍｇ、２．６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２３ｍｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（３３０ｍｇ、１．７２ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて、泡状の固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６．
【００７８】
実施例１０：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１３】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。実施例４と同様の方法において、ただし４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（６９ｍｇ、０．１４８ミリモル）を用いて、Ｅｔ2Ｏから濾過することによりクエン酸塩を単離し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
実施例１１：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１４】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に３−シアノ−１−ナフトエ酸（０．４３５ｇ、２．２１ミリモル）、１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（０．５３９ｇ、２．４３ミリモル）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６７６ｇ、３．５３ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６００ｇ、４．４４ミリモル）を含有する溶液に、ＴＥＡ（０．９２ｍｌ、６．６０ミリモル）を添加した。溶液を一夜室温で攪拌した。混合物をＤＣＭおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ3との間に分配し、有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、白色粉末として標題化合物を得た（０．７ｇ、７９％収率）。ＭＳｍ／ｚ４０２．５０（Ｍ＋Ｈ）。クエン酸塩は標準的な操作法により得た。
【００８０】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００８１】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に塩酸メクロレタミン（１．９２３ｇ、９．９９ミリモル）および４−フルオロフェニルアセトニトリル（１．３５ｇ、９．９９ミリモル）を含有する溶液に、０℃でゆっくり水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を２４時間６０℃で加熱した。反応混合物を氷水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ｓａｔ．ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、黄色油状物として標題化合物を得た（１．７８８ｇ、８２％収率）。ＭＳｍ／ｚ２１９．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（１．７８８ｇ、８．２０ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５ｍｌ、２４．６ミリモル）を添加した。溶液を一夜室温で攪拌した。水（２．５ｍｌ）、ついで１５％ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を添加することに反応をクエンチングした。次に混合物をケイソウ土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物として標題化合物を得た（１．６２９ｇ、８９％収率）。ＭＳｍ／ｚ２２３．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
実施例１２：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１５】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１１と同様の方法において、ただし３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（１０７ｍｇ、０．４８ミリモル）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３５ｍｇ、０．７０４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ、０．８８ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＥＡ（０．１８４ｍｌ、１．３２ミリモル）を用いて製造し、白色固体として標題化合物を得た。７４％収率。ＭＳｍ／ｚ４３２．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例１３：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１６】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中に１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（９８ｍｇ、０．４１１ミリモル）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９３３ミリモル）を含有する溶液に、０℃でＤＣＭ（１ｍｌ）中の３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリド（１０８ｍｇ、０．４３３ミリモル）を添加した。溶液を３０分間０℃で、そして一夜室温で攪拌した。混合物をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ3との間に分配し、有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、明黄色固体として標題化合物を得た（１５６ｍｇ、８２％収率）。ＭＳｍ／ｚ４３０．５１（Ｍ＋Ｈ）。クエン酸塩は標準的な操作法により得た。
【００８５】
実施例１４：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化１７】
の標題化合物は以下に記載する通りクエン酸塩として製造した。乾燥ＤＭＦ（９ｍｌ）中の１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン（３６６ｍｇ。０．９１２ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（４４ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。混合物を３０分間室温で攪拌し、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．０８５ｍｌ、１．３６ミリモル）を添加し、混合物を３０分間０℃で、一夜室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ｓａｔ．ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、白色固体として標題化合物を得た（１６４ｍｇ、４３％収率）。ＭＳｍ／ｚ４１６．５４（Ｍ＋Ｈ）。クエン酸塩は標準的な操作法により得た。
【００８６】
実施例１５〜３８：
実施例１５〜３８の化合物は実施例１１〜１４に記載の方法と同様の方法により、ただし４−フルオロフェニルアセトニトリルを適切に置換されたフェニルアセトニトリルと置き換えて製造し、表２に示す実施例１５〜３８の化合物および中間体を得た。
【化１８】
【表２】
【表３】
【００８７】
実施例３９：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化１９】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン（１５８ｍｇ、０．３２４ミリモル）を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【００８９】
ａ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−
１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
実施例３ａと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１．６８ｇ、５．４５ミリモル）、３−シアノ−１−ナフトエ酸（９８０ｍｇ、４．９７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．３４ｇ、９．９２ミリモル）、トリエチルアミン（２．０８ｍｌ）、塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド（１．５２ｇ、７．９３ミリモル）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を用いて、泡状の固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【００９０】
ｂ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例３ｂと同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（４．６４ｇ、１５．２ミリモル）、ラネーニッケル触媒（５０％ａｑ．スラリー１．４ｇ）、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）を用いて粘稠な油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ）。
【００９１】
ｃ）１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（３．６３ｇ、１７．８ミリモル）の溶液にＢＯＣ−無水物（３．８８ｇ、１７．８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３．１０ｍｌ、１７．８ミリモル）を添加した。得られた溶液を一夜室温で攪拌し、０．１ＮＨＣｌに注ぎ込んだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【００９２】
ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（４．０ｇ、２２．４ミリモル）、４−フルオロベンジルシアニド（３．０３ｇ、２２．４ミリモル）および無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）を含有する溶液を０℃で攪拌し、そしてＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（３．６ｇ、９０ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を一夜６０℃で加熱し、次に氷／水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を洗浄（水および塩水）し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、黄色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
実施例４０：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２０】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン（１．５ｇ、２．９９ミリモル）を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンは、実施例１４と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンの代わりに１−ＮＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンを用いて製造した。
【００９５】
実施例４１：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２１】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において、ただし３−シアノ−１−ナフトエ酸の代わりに３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例４２：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２２】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例３と同様の方法において製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
必要とされる１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジンは、実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロ）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−４−（４−フルオロ）ピペリジンを用いて製造した。
【００９７】
実施例４３：４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２３】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例４２と同様の方法において製造し、ただし３−シアノ−２−エチル−１−ナフトエ酸の代わりに３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリドを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例４４：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２４】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１３と同様の方法において、ただし３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリドの代わりに３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリドを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
実施例４５：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−フルオロナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２５】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１１と同様の方法において、ただし３−シアノ−１−ナフトエ酸の代わりに４−フルオロ−１−ナフトエ酸を用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例４６：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−フルオロナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２６】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１４と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンの代わりに１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−フルオロナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例４７：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化２７】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例４５と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、明黄色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例４６：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化２８】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１１と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
必要とされる１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【０１０４】
ａ）１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（３．４ｇ、１３．８ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｎ、５５ｍｌ、５５．２ミリモル）を添加した。溶液を３時間７０℃に加熱した。水（５．５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（５．５ｍｌ）および水（５．５ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチングした。混合物をケイソウ土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５％、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＮＨ4ＯＨ）で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
ｂ）１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
ＤＣＭ（９０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（３．３３ｇ、１６．３ミリモル）およびトリエチルアミン（４．７７ｍｌ、３４．２ミリモル）の溶液に、０℃でアセチルクロリド（１．１６ｍｌ、１６．３ミリモル）を添加した。溶液を０．５時間０℃で、そして１７時間室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．）を添加した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３０％、５０％、６０％、８０％および９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例４９：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化２９】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１２と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
実施例５０：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３０】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１４と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（
３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジンを用いて製造し、白色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例５１：１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３１】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、黄色固体として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例５２：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化３２】
の標題化合物はクエン酸塩として、実施例４５と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに１−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて製造し、白色粉末として標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例５３：１−Ｎ−エチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化３３】
の標題化合物はクエン酸塩として、以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法におい
て、ただし１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（７６ｍｇ、０．２６５ミリモル）および３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（７１ｍｇ、０．２９ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１１６ｍｇ）（６３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
必要とされる１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【０１１２】
ａ）１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（６２３ｍｇ、２．０９７ミリモル）の溶液にＴＨＦ中のＢＨ3の溶液（１Ｍ溶液２０ｍｌ）をゆっくり添加した。溶液を２１時間還流下に加熱し、周囲温度に冷却し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）で慎重に処理した。０．５時間後、蒸発させて容量を低減し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3を添加（塩基性となるまで）し、混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物を８Ｎａｑ．ＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理し、７２時間断続的に加熱しながら攪拌し、塩基性化（３３％ａｑ．ＮａＯＨ）し、そしてＤＣＭ（４×）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を洗浄（塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｗ／１％ａｑ．ＮＨ3）により精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（３１５ｍｇ）（５２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
ｂ）１−Ｎ−（１−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（５３５ｍｇ、２．０９７ミリモル）、ＴＥＡ（０．４４ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）を含む攪拌溶液を冷却（アイスバス）し、アセチルクロリド（２３０ｍｇ、２．６７ミリモル）を滴加した。１時間後、混合物を室温に加温し、更に１８時間攪拌し、ＤＣＭで稀釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜２％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（定量的）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
ｃ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（実施例３ｃ）（５．５４ｇ、１５．５９ミリモル）、ＴＦＡ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を含有する溶液を１８時間室温で攪拌し、次に濃縮した。残留物を水、重炭酸ナトリウムおよびｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウムで（塩基性となるまで）処理し、次にＤＣＭ（３×）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（３．８１ｇ）（９５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例５４：１−Ｎ−エチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３４】
の標題化合物はクエン酸塩として、以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−エチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（１５１ｍｇ、０．５２５ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１２４ｍｇ、０．５７７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１１５ｍｇ）（７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例５５：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３５】
の標題化合物はクエン酸塩として、以下の通り製造した。実施例１１と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（２３７ｍｇ、０．８６７ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトエ酸（１６８ｍｇ、０．８５２ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（３０６ｍｇ）（５７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例５６：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３６】
の標題化合物は以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１７２ｍｇ、０．７７５ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１６４．５ｍｇ、０．７６３ミリモル）を用いて、白色粉末として標題化合物（１３９ｍｇ）（４５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジンは以下の通り製造した。
【０１１９】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例１１ａと同様の方法において、ただし３−フルオロフェニルアセトニトリル（５．０５ｇ、３７．４ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（７．９６ｇ）（９７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例１１ｂと同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（３．０８ｇ、１４．１ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（２．９５ｇ）（９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例５７：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３７】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１６６．２ｍｇ、０．７４８ミリモル）および３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（１７８．８ｍｇ、０．７２８ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（３２５ｍｇ）（７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例５８：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３８】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１５１．９ｍｇ、０．６８３ミリモル）および３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリド（１６３．２ｍｇ、０．６７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２７２ｍｇ）（６５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例５９：１−Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化３９】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（１５４．８ｍｇ、０．６９６ミリモル）および３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリド（１８７．３ｍｇ、０．６７９ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２４７ｍｇ）（５５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例６０：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４０】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１５９ｍｇ、０．７７６ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１６４．５ｍｇ、０．７６３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２７８ｍｇ）（６５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
必要とされる１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジンは以下の通り製造した。
【０１２６】
ａ）１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン
実施例１１ａと同様の方法において、ただしフェニルアセトニトリル（４．４ｇ、３７．６ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（７．０５ｇ）（９３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン
実施例１ｃと同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン（３．０９ｇ、１５．４ミリモル）を用い、その後のショートパスの蒸留を行い、無色の液体として標題化合物（２．７１ｇ）（９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例６１：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４１】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１５１ｍｇ、０．７３８ミリモル）および３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（１７５ｍｇ、０．７１３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（３８１ｍｇ）（９０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例６２：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノ−２−エチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４２】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１４０．４ｍｇ、０．６８７ミリモル）および３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリド（１６３．２ｍｇ、０．６７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２５７ｍｇ）（６４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例６３：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４３】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン（１４７．５ｍｇ、０．７２２ミリモル）および３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリド（１８７．３ｍｇ、０．６７９ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１７１ｍｇ）（３９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例６４：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（３−（３−シアノナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４４】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）−４−フェニルピペリジン（１０９ｍｇ、０．４９７ミリモル）および３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１０７ｍｇ、０．４９７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１４１ｍｇ）（４８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例６５：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−メトキシ−４−メチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４５】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１０７．５ｍｇ、０．４８４ミリモル）および３−メトキシ−４−メチル−１−ナフトイルクロリド（１０８．５ｍｇ、０．４６２ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２１７ｍｇ）（７８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例６６：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−クロロ−３−メトキシナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４６】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１０７ｍｇ、０．４８ミリモル）および４−クロロ−３−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（１１５．５ｍｇ、０．４５３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（１８７ｍｇ）（６７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例６７：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−４−メチルナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４７】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１２２ｍｇ、０．５４９ミリモル）および３−シアノ−４−メチル−１−ナフトイルクロリド（１１０．９ｍｇ、０．４８３ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２２４ｍｇ）（７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例６８：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（３−シアノ−４−メチルナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化４８】
の標題化合物はクエン酸塩として以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１３２ｍｇ、０．５５８ミリモル）および３−シアノ−４−メチル−１−ナフトイルクロリド（１０８ｍｇ、０．４７ミリモル）を用いて、クエン酸塩をＥｔ2Ｏから濾過により単離し、白色粉末として標題化合物（２５０ｍｇ）（８８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例６９：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−ブロモナフタ−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロパ−１−イル）ピペリジン
下記構造：
【化４９】
の標題化合物は以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１７４．６ｍｇ、０．７８５ミリモル）および４−ブロモ−１−ナフトイルクロリド（１７７ｍｇ、０．６５６ミリモル）を用いて、白色粉末として標題化合物（２１４ｍｇ）（７１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例７０：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−ブロモナフタ−１−イル）−（３−オキソ−２−Ｎ−メチル−２−アザプロパ−１−イル））ピペリジン
下記構造：
【化５０】
の標題化合物は以下の通り製造した。実施例１３と同様の方法において、ただし１−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１８８ｍｇ、０．７９６ミリモル）および４−ブロモ−１−ナフトイルクロリド（１７９ｍｇ、０．６６４ミリモル）を用いて、白色粉末として標題化合物（２７０．８ｍｇ）（８６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例７１〜７９：
実施例７１〜７９の化合物は実施例１１〜１４に記載の方法と同様の方法により、ただし４−フルオロフェニルアセトニトリルを適切に置換されたフェニルアセトニトリルと置き換えて製造し、表３に示す実施例７１〜７９の化合物および中間体を得た。
【化５１】
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
実施例８０：
製薬分野においてよく知られた従来の操作法に従って、以下に示す式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬品剤形が製造される。
錠剤 ｍｇ／錠
式Ｉの化合物 ５０.０
マンニトール、ＵＳＰ ２２３.７５
クロスカルメロースナトリウム ６０
コーンスターチ １５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＵＳＰ ２.２５
ステアリン酸マグネシウム ３.０
カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物 １０.０
マンニトール、ＵＳＰ ４８８.５
クロスカルメロースナトリウム １５
ステアリン酸マグネシウム １.５
【０１４１】
医薬品剤形は、患者および治療される厳密な疾患条件に応じた頻度で、これを必要とする患者に投与される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）kまたはＧ（ＣＨ2）jＧであり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、そしてｋは０、１または２であり；
ｍはＲ1部分の少なくとも１個が水素ではない場合は１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）ｋまたはＧ（ＣＨ2）jＧであり；そして、
ｎは０、１、２または３である］
の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1は各々独立してＣＮ、Ｃ1-6アルキルまたはＯＲcであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1は各々独立してＣＮ、エチルまたはメトキシであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはメチルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
下記式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ａｒはフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルから選択され；
Ｒ1はｍが１または２である場合はＨ、メチル、エチルまたはメトキシから選択され；そして、
Ｒ2およびＲ3は独立してＨまたはメチルから選択される］
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
生理学的に許容されるアニオンを与える無機または有機の酸と共に製造した請求項１記載の化合物の製薬上許容しうる塩。
【請求項６】
無機または有機の酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸およびキナ酸から選択される請求項５記載の化合物の製薬上許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の有効量を温血動物に投与することを含む、ＳＲＩ活性と組み合わせたＮＫ1受容体の拮抗が有益である疾患状態の治療方法。
【請求項９】
ＮＫ1受容体およびＳＲＩ活性の拮抗が有益である疾患状態において使用するための医薬の製造における請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１０】
哺乳類における高血圧、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、出産後鬱病、全般性不安障害、広場恐怖症、社会嫌悪症、単純性嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、神経性食欲不振、神経性大食症、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、痴呆、健忘症、加齢関連性認知低下、パーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、過プロラクチン尿症、血管痙攣、脳血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および血管障害に関わる頭痛から選択される障害または症状を治療する際に有効な請求項１の化合物または製薬上許容しうるその塩の有効量および製薬上許容しうる担体を投与することを含む、上記障害または症状の治療方法。
【請求項１１】
哺乳類における高血圧、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、出産後鬱病、全般性不安障害、広場恐怖症、社会嫌悪症、単純性嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、神経性食欲不振、神経性大食症、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、痴呆、健忘症、加齢関連性認知低下、パーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、過プロラクチン尿症、血管痙攣、脳血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および血管障害に関わる頭痛の治療のために有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）kまたはＧ（ＣＨ2）jＧであり、ここでＧは酸素またはイオウであり、ｊは１、２、３または４であり、そしてｋは０、１または２であり；
ｍはＲ1部分の少なくとも１個が水素ではない場合は１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲa、ＮＲaＲb、ＣＨ2ＮＲaＲb、ＯＲaまたはＣＨ2ＯＲaから選択され、ここでＲaおよびＲbは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲcまたはＣＯ2Ｒcであり、ここでＲcは各々Ｃ1-6アルキルであるか；またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）ｊＧ（ＣＨ2）ｋまたはＧ（ＣＨ2）jＧであり；そして、
ｎは０、１、２または３である］
の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1は各々独立してＣＮ、Ｃ1-6アルキルまたはＯＲcであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1は各々独立してＣＮ、エチルまたはメトキシであり、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはメチルであり；そして、
Ｒ4はｎが１または２である場合は各々独立してハロゲンである；
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
下記式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ａｒはフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルから選択され；
Ｒ1はｍが１または２である場合はＨ、メチル、エチルまたはメトキシから選択され；そして、
Ｒ2およびＲ3は独立してＨまたはメチルから選択される］
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
生理学的に許容されるアニオンを与える無機または有機の酸と共に製造した請求項１記載の化合物の製薬上許容しうる塩。
【請求項６】
無機または有機の酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸およびキナ酸から選択される請求項５記載の化合物の製薬上許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の有効量を温血動物に投与することを含む、ＳＲＩ活性と組み合わせたＮＫ1受容体の拮抗が有益である疾患状態の治療方法。
【請求項９】
ＮＫ1受容体およびＳＲＩ活性の拮抗が有益である疾患状態において使用するための医薬の製造における請求項１記載の化合物、そのインビボ加水分解性前駆体または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１０】
哺乳類における高血圧、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、出産後鬱病、全般性不安障害、広場恐怖症、社会嫌悪症、単純性嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、神経性食欲不振、神経性大食症、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、痴呆、健忘症、加齢関連性認知低下、パーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、過プロラクチン尿症、血管痙攣、脳血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および血管障害に関わる頭痛から選択される障害または症状を治療する際に有効な請求項１の化合物または製薬上許容しうるその塩の有効量および製薬上許容しうる担体を投与することを含む、上記障害または症状の治療方法。
【請求項１１】
哺乳類における高血圧、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、症候下の兆候的鬱病、不妊症の女性における鬱病、幼年性鬱病、主要鬱病、単エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、出産後鬱病、全般性不安障害、広場恐怖症、社会嫌悪症、単純性嫌悪症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、神経性食欲不振、神経性大食症、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンに対する嗜癖；群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、痴呆、健忘症、加齢関連性認知低下、パーキンソン病における痴呆、睡眠薬誘発性パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、過プロラクチン尿症、血管痙攣、脳血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、筋腺維痛症候群、ストレス性失禁、ツーレット病、抜毛癖、盗癖、男性機能障害、注意欠陥過活動性障害、慢性発作性片頭痛および血管障害に関わる頭痛の治療のために有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５０２２３９（Ｐ２００６−５０２２３９Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６９７４４（Ｐ２００４−５６９７４４）
【出願日】平成１５年８月２６日（２００３．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００１３２９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４１１
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２６日（２００３．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００１３２９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４１１
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]