ハロアセトアミド若しくはアジ化物置換化合物及びその使用方法
本発明は、ハロアセトアミド若しくはアジ化物成分を含み、またアルキル化剤であるアンドロゲンレセプタ標的薬剤（ＡＲＴＡ）に関する。それら薬剤は、単独で用いられても、成分として用いられても、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロアセトアミド若しくはアジ化物成分を有し、アルキル化剤であるアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合するアンドロゲンレセプタターゲティング薬剤（ＡＲＴＡ）に関する。それら薬剤は、ａ）男性避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＩＦ）に関連するコンディションの治療、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、その内因性アンドロゲンとの活性を介して、男性の性的発育及び機能の誘導を仲立ちするリガンド活性化転写調節タンパク質である。アンドロゲンは、一般に、男性ホルモンとして知られている。男性ホルモンは、体内で睾丸及び副腎の皮質により生成される、又は実験室で合成されるステロイドである。アンドロゲン性ステロイドは、男性の性的特徴（例えば、筋肉や骨量など）の発育及び維持、前立腺の成長、精子形成、及び男性の髪のパターン（Matsumoto, Endocrinol. Met. Gun. N. Am. 23: 857-75, 1994）などの、多くの生理学的過程で重要な役割を果たす。前記した内因性のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンや、ジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）がある。テストステロンは、睾丸から分泌される主要なステロイドである。また、テストステロンは、男性の血漿中に含まれている主要な循環アンドロゲンである。多くの末梢組織で、テストステロンは５αレダクターゼによってＤＨＴに変換される。したがって、ＤＨＴは、ほとんどのアンドロゲン作用において、細胞内の媒介物としての機能を果たすと考えられている（Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9: 208-18, 1995）。他のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンのエステル類（例えば、シピオネート、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート（isocarporate）、エナント酸、及びカプリン酸・エステル）や、他の合成アンドロゲン（例えば、７−メチル−ノルテストステロン、及び酢酸エステル（Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205, 1993, "Sundaram"）がある。ＡＲは男性の性的発育及び機能に関与しているので、ＡＲは、効果的な男性避妊、又は他のホルモン補充療法の対象として有望である。
【０００３】
世界的な人口増加に伴う家族計画に対する社会意識により、避妊についての多くの調査が行われた。どのような場合でも、避妊は難しい問題である。それは、文化的及び社会的不名誉、宗教的な意味合い、そして、間違いなく、重大な健康上の懸念を伴っている。こうした状況は、この問題を男性避妊について焦点を絞った場合は、とても深刻である。適切な避妊具を利用できるのにもかかわらず、従来、社会は避妊の決断とその結果についての責任が女性にあると見なしていた。また、性病への関心は、安全で責任のある性的習癖を向上させる必要性を、男性により強く意識させるようになった。しかし、女性は依然として頻繁に避妊の選択の矢面に立たされている。女性は、スポンジやペッサリー（diaphragm）などの一時的な機械的器具から、殺精子剤などの化学的器具まで、多くの選択肢を有している。また、女性は、例えば避妊リング（intrauterine device: IUD）や子宮頚管キャップなどの物理的器具という、より長持ちする選択肢を有している。同様に、女性は、経口避妊薬や皮下植込錠などの化学的処置という、より長持ちする選択肢を有している。しかしながら、今日まで、男性が利用できる選択肢は、コンドームとパイプカットだけであった。コンドームの使用は、性的感度の減少、性的な自然さの障害、及び破損や誤用により起こる妊娠のかなりの可能性により、多くの男性には好まれてはいない。パイプカットもまた好まれてはいない。もし、男性がより便利な避妊方法を利用できるのであれば、特に、準備が不要であり、性行為の直前に作用する長期間の方法があれば、そのような方法は、男性が避妊に対してもっと責任を取る可能性を著しく増大させるであろう。男性ステロイド（例えば、テストステロン及びその派生物）の投与は、これらの化合物のゴナドトロピン抑制とアンドロゲン代用特性との組み合わせにより、このことについて特別な見込みを示している（Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, " Fertility and Sterility 28: 1320-28, 1977）。大量のテストステロンの長期投与は、精子増殖を完全に止める（無精子症）、又は精子増殖をとても低いレベルまで減少させる（精子減少）。不妊を実現するために、ある程度の精子形成の抑制が必要であるということは、正しく知られていない。また、世界保健機関（World Health Organization： WHO）による最近の報告では、週１回のテストステロン・エナント酸の筋肉注射は、無精子又は重度の精子減少（例えば、精子は３百万個／ｍｌ未満となる）をもたらし、治療を受けた男性の９８％が不妊となることが分かっている（World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men, " Fertility and Sterility 65: 21-29, 1996）。
【０００４】
筋肉注射後にゆっくりと吸収されて男性ホルモン作用を強める、様々な種類のテストステロン・エステルが開発されている。テストステロン・エナント酸は、それらのエステルの中で最も幅広く使用されている。テストステロン・エナント酸は、男性避妊用のホルモン剤を実現するという点については有用である。しかし、週１回の注射が必要であるという欠点や、筋肉注射の直後にテストステロンのピーク水準が生理的環境を超えるという欠点を含んでいる（Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study, " Fertility and Sterility 65: 626-36, 1996）。
【０００５】
ＡＲと結合し、アンドロゲン（例えば、テストステロン・エナント酸）又は抗アンドロゲン（例えば、酢酸シプロテロン）としての機能を果たすステロイド性のリガンドは、長年知られており臨床的に使用されている（Wu 1988）。また、非ステロイド系の抗アンドロゲンはホルモン依存性前立腺癌の臨床に用いられるが、非ステロイド系のアンドロゲンは報告されていない。そういう訳で、男性避妊についての研究は、もっぱらステロイド系合成物に集中している。
【０００６】
前立腺癌は、アメリカ合衆国の男性の間で最も頻繁に発生する癌の１つであり、毎年、数十万人もの新しい患者が診断されている。残念なことに、新しく診断された患者の６０％以上が病理的に進行しており、不治であり予後は思わしくないことが分かっている。この問題に対する１つのアプローチは、検診によって前立腺癌を早期に発見し、それによって進行性の前立腺癌患者の数を減少させることである。また、他の方法は、前立腺癌を予防する薬剤を開発することである。５０歳以上の男性全ての３分の１は、生命にかかわる臨床的な前立腺癌の形態を活性化させる、潜在性の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０代（５．３−１４％）から９０代（４０−８０％）までの間で、１０年間毎に大幅に増加することが知られている。全ての文化、民族、及び人種の間で潜在性の前立腺癌を有している人が同じように増えているが、臨床的に悪性である癌の発生頻度は著しく異なっている。これは、潜在性の前立腺癌を活性化させる上で、環境の要因が重要な役割を果たすということを示唆している。したがって、前立腺癌の治療方法及び予防方法の開発は、前立腺癌に対して医学的及び経済的に大きな全体的な影響を与えるであろう。
【０００７】
骨粗鬆症は全身性の骨疾患であり、骨量が減少し骨組織が劣化するという特徴がある。その結果、骨の脆弱性が増し、骨折に弱くなる。アメリカ合衆国では、この病気は、毎年、２千５百万人以上の人々に影響を与えており、１千３百万人以上の人々に害を与えている（毎年、500,000人が背骨を骨折し、250,000人が股関節を骨折し、240,000人が手首を骨折している）。股関節の骨折は骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、毎年、患者の５−２０％は死亡し、生存者の５０％以上が再起不能となっている。高齢者は、骨粗鬆症となる危険が最も高い。そのため、この問題は高齢化社会が進むにつれて著しく増加すると予測される。世界中での骨折の発生率は、次の６０年間で３倍になると予測されている。そして、ある調査では、２０５０年には世界中で４千５百万人の股関節骨折が起こると推測している。
【０００８】
女性は、男性よりも骨粗鬆症となる危険性が高い。女性は、閉経後の５年間で、骨量が急激に減少する。危険性を高める他の要因としては、喫煙、アルコールの過剰摂取、ほとんど運動しない生活習慣、及びカルシウム摂取の不足がある。また、骨粗鬆症は、男性にも高い頻度で発生する。男性の骨ミネラル濃度が年を取ると共に減少するということはよく知られている。ミネラル含有量及び濃度の減少は、骨強度の減少と相関しており、骨折しやすくなる。非再生組織での性ホルモンの多面発現効果の基礎をなす分子構造は、まだ理解され始めたばかりであるが、アンドロゲン及びエストロゲンの生理的濃度が、生涯を通じて骨の恒常性に対して重要な役割を果たすということは明らかである。したがって、アンドロゲン又はエストロゲンの欠乏が生じると、結果として骨再形成の割合が増加し、再吸収と形成のバランスが、骨量の全体的な損失の原因となる再吸収の方に傾く。男性では、壮年時における性ホルモンの自然的な減少は（アンドロゲンの減少を、アンドロゲンの末梢組織における芳香化から生じたエストロゲンと同様の低いレベルまで導く）、骨のもろさと関係がある。このことは、去勢された男性にも見られる。
【０００９】
高齢男性におけるアンドロゲンの減少（Androgen Decline In The Aging Male： ADAM）は、アンドロゲン生成の進行性の減少が原因であり、中年以降の男性によく見られる。この症候群は、アンドロゲン環境と相関関係にある身体的領域及び知的領域の変質に特徴があり、アンドロゲン環境の操作により修正することができる。ＡＤＡＭは、生化学的に、血清アンドロゲンの減少だけではなく、他のホルモン（例えば、成長ホルモン、メラトニン、及びデヒドロエピアンドロステロン）の減少に特徴がある。臨床的な徴候としては、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、肥満、サルコぺニア、骨減少、良性前立腺過形成、貧血、情緒及び認識力の変動、及び前立腺癌がある。
【００１０】
女性におけるアンドロゲンの欠乏（Androgen Deficiency In Female: ADIF）は、様々なホルモン関連の病気が原因であり、中年以降の女性によく見られる。この症候群は、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコぺニア、骨減少、骨粗鬆症、認識力及び情緒の変動、貧血、憂うつ、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、及び卵巣癌を特徴とする。
【００１１】
筋肉疲労は、進行性の筋量の減少、及び／又は進行性の筋肉の弱体化及び退化が原因である。前記筋肉としては、運動を司る骨格筋又は随意筋、心拍制御を行う心筋、及び平滑筋がある。慢性の筋肉疲労は、進行性の筋量の減少、筋肉の弱体化及び退化を特徴とする慢性症状（長期に渡って持続する）である。筋肉疲労中に起こる筋量の減少は、筋肉タンパクを破壊又は分解するという性質を持っている。タンパク分解は、異常に高い率のタンパク質分解、異常に低い率のタンパク質合成、又はそれらの組み合わせにより起こる。タンパク質分解は、異常に高い率のタンパク質分解により起ころうと、異常に低い率のタンパク質合成により起ころうと、筋量の減少と筋肉疲労をもたらす。筋肉疲労は、慢性、神経性、遺伝性又は伝染性の、病状、疾病、疾患又は状態と関連している。それらの病状としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーや、筋強直緊張性ジストロフィー）、筋萎縮（例えば、ポリオ後筋萎縮。Post-Polio Muscle Atrophy： PPMA）、悪液質（例えば、心臓悪液質や、エイズ悪液質及び癌悪液質）、栄養失調、ハンセン病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease： COPD）、癌、末期腎不全、気腫、骨軟化症、ＨＩＶ感染、エイズ、及び心筋症がある。さらに、他の環境や状況が筋肉疲労と関係あり、筋肉疲労を起こすことができる。それらは、慢性的な腰痛、老化、中枢神経系の損傷、末梢神経の損傷、脊髄の損傷、化学的損傷、中枢神経系の傷害、末梢神経の傷害、脊髄の傷害、化学的傷害、熱傷、手足が固定化されたときに生じる廃用症、病気又は負傷のための長期間の入院、及びアルコール依存症などがある。筋肉疲労を治療しないまま放置すると、悲惨な健康状態となる。例えば、筋肉疲労の間に起こる変化は、健康状態を悪化させ個人の健康に害を及ぼす。その結果、感染症にかかりやすくなり、一般状態不良をもたらし、負傷しやすくなる。
【００１２】
次の（ａ）〜（ｈ）に有用な化合物を開発するための、基礎科学及び臨床レベルの両方で新しい革新的なアプローチが緊急に必要とされている。（ａ）男性避妊、（ｂ）例えば、高齢男性におけるアンドロゲンの減少（ＡＤＡＭ）と関連する病気（例えば、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコぺニア、骨減少、良性前立腺過形成、貧血、情緒及び認識力の変動、及び前立腺癌）のような、様々なホルモンと関連する病気の治療、（ｃ）ＡＤＩＦと関連する病気（例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコぺニア、骨減少、骨粗鬆症、認識力及び情緒の変動、憂うつ、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、及び卵巣癌）の治療、（ｄ）急性及び／又は慢性の筋肉疲労状態の治療及び／又は予防、（ｅ）ドライアイ状態の予防及び／又は治療、（ｆ）経口のアンドロゲン補充療法、（ｇ）前立腺癌を食い止める又は退行を引き起こすことによる発生率の減少、及び／又は（ｈ）癌細胞内へのアポトーシスの誘導。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、ハロアセトアミド若しくはアジ化物成分を含み、またアルキル化剤であるアンドロゲンレセプタ標的薬剤（ＡＲＴＡ）に関する。それら薬剤は、単独で用いられても、成分として用いられても、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【００１４】
一実施例では、本発明は次の化学構造式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００１５】
【化１】
【００１６】
別の実施例では、本発明は化学式１の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００１７】
一実施例では、化合物１におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物１におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物１におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＹはメタ位にある。
【００１８】
一実施例では、本発明は次の化学構造式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００１９】
【化２】
【００２０】
別の実施例では、本発明は化学式２の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００２１】
一実施例では、化合物２におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物２におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物２におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＹはメタ位にある。
【００２２】
一実施例では、本発明は次の化学構造式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００２３】
【化３】
【００２４】
別の実施例では、本発明は化学式３の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００２５】
一実施例では、化合物３におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物３におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物３におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、ＸはＯであり、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、またＱ１はＮＣＳである。
【００２６】
一実施例では、本発明は次の化学構造式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００２７】
【化４】
【００２８】
別の実施例では、本発明は化学式４の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００２９】
一実施例では、化合物４におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物４におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物４におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮ３である。
【００３０】
一実施例では、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物はアルキル化剤である。別の実施例では、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタアゴニストである。別の実施例では、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタアンタゴニストである。
【００３１】
一実施例では、本発明は、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを有する成分を提供する。
【００３２】
一実施例では、本発明は、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ、及び適切な担体若しくは希釈剤を有する医薬品を提供する。
【００３３】
別の実施例では、本発明は更に被験者の精子形成の抑制方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３４】
別の実施例では、本発明は更に男性被験者の避妊方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３５】
別の実施例では、本発明は更にホルモン療法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３６】
別の実施例では、本発明は更にホルモン補充療法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３７】
別の実施例では、本発明は更にホルモン関連の症状を有する患者を治療する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００３８】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ患者を治療する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００３９】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌を予防する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４０】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ被験者に於ける前立腺癌の進行を遅延させる方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４１】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ被験者に於ける前立腺癌再発防止方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４２】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ被験者に於ける前立腺癌再発を治療する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４３】
別の実施例では、本発明は更にドライアイに苦しむ被験者に於けるドライアイ症状の治療方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４４】
別の実施例では、本発明は更にドライアイ症状の防止方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４５】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌細胞に於けるアポトーシスを誘発する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、前記細胞とを接触させるプロセスが含まれる。
【００４６】
別の実施例では、本発明は、次の化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００４７】
【化１】
【００４８】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式８の化合物は次のように調製される。
【００４９】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００５０】
別の実施例では、本発明は、次の化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５１】
【化２】
【００５２】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１３の化合物は次のように調製される。
【００５３】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００５４】
別の実施例では、本発明は、次の化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５５】
【化３】
【００５６】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１４の化合物は次のように調製される。
【００５７】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００５８】
別の実施例では、本発明は、次の化学式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５９】
【化４】
【００６０】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１７の化合物は次のように調製される。
【００６１】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更にアタノール及び水の混合物を用いてＳＡＲＭ化合物を精製する過程を含む。別の実施例では、プロセスは更に、ＳＡＲＭ化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００６２】
本発明の新規な選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物は、単独で用いられても、また医薬品成分として用いられても、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【００６３】
本発明の化合物を用いた治療が大きな副作用、投与の不便さ、若しくは高額な費用を有していないので、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物は、ステロイド性アンドロゲン療法に関する著しい進歩を提供し、経口による生物学的利用能、別ステロイドレセプタを有する交差反応性の欠乏、及び長期間の生化学的半減期といった長所も有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
本発明は、ハロアセトアミド若しくはアジ化物成分を含み、またアルキル化剤であるアンドロゲンレセプタ標的薬剤（ＡＲＴＡ）に関する。それら薬剤は、単独で用いられても、成分として用いられても、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【００６５】
一実施例では、本発明は次の化学構造式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００６６】
【化１】
【００６７】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００６８】
一実施例では、化合物１におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物１におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物１におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＹはメタ位にある。
【００６９】
一実施例では、本発明は次の化学構造式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００７０】
【化２】
【００７１】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７２】
一実施例では、化合物２におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物２におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物２におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＹはメタ位にある。
【００７３】
一実施例では、本発明は次の化学構造式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００７４】
【化３】
【００７５】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７６】
一実施例では、化合物３におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物３におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物３におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、ＸはＯであり、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、またＱ１はＮＣＳである。
【００７７】
一実施例では、本発明は次の化学構造式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００７８】
【化４】
【００７９】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００８０】
一実施例では、化合物４におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物４におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物４におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮ３である。
【００８１】
ここで、置換基Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、ジハロアルキル基、トリハロアルキル基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3；アリル基、フェニル基、ハロゲン基、アルケニル基、若しくは水酸化基（OH）である。
【００８２】
“アルキル”基とは、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施例では、アルキル基は１乃至１２個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至７個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至６個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、 チオ基、及びチオアルキル基から選択される一つ若しくは複数の置換基と置換されても良く、されなくとも良い。
【００８３】
“ハロアルキル”基とは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩのような一つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された上述のアルキル基を指す。
【００８４】
“アリル”基とは、少なくとも一つの炭素環式芳香族基若しくは複素環式芳香族基を有する芳香族基を指しており、それらは、ハロゲン基、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、 チオ基、及びチオアルキル基より選択された一つ若しくは複数の置換基と置換されても良く、されなくとも良い。アリル環の実施例としては、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、thiazolyl、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びそれらに類似するものがある。
【００８５】
“ヒドロキシル”基とは、OH基を指す。“アルケニル”基は、炭素２重結合に対し、少なくとも一つの炭素を有するものである。ハロゲン基とは、F、Cl、Br、若しくはIを指す。
【００８６】
“アリルアルキル”基とは、アリル基に対するアルキル結合を指し、ここではアルキル、アリル双方に関しては、上述のとおりである。アリルアルキル基の例としてはベンジル基が挙げられる。
【００８７】
ここで考えられているように、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の利用に関し、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、もしくはそれらいずれかの組み合わせの利用に関する。一実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの類似体の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの誘導体の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの異性体の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの代謝産物の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの薬剤的に認可されている塩の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの医薬品の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの水和物の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭのＮ−酸化物の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物の、いずれかの組み合わせの使用に関する。
【００８８】
ここで定められているとおり、用語“異性体”は、これに限定するものではないが、光学異性体及びその類似体、構造異性体及びその類似体、配座異性体及びその類似体等を含む。
【００８９】
ある実施例では、本発明はＳＡＲＭの様々な光学異性体の使用を包含する。本発明のＳＡＲＭが少なくとも一つのキラル中心を有することは当業者にとって既知である。従って、本発明の方法で用いられるＳＡＲＭは、光学的に活性若しくはラセミ体で存在して良く、単離されてもよい。複数の化合物が多形性を示しても良い。本発明に複数のラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体形状、及びその混合物が含まれて良いことはおわかりであろう。これらは、既述のアンドロゲンに関連するコンディションの治療において有用な特性を有している。ある実施例では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。当技術分野では、（例えば、再結晶によるラセミ体の分解、キラル合成による光学的に活性な出発物質の合成、若しくはキラル的定常状態な位相を用いるクロマトグラフィー的な分離による）光学的に活性な形状の生成方法は既知である。
【００９０】
本発明は、例えばクエン酸や塩酸のような有機酸若しくは無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬剤的に認可されている塩”を含む。本発明は又、既述の化合物のアミノ置換基のＮ−酸化物を含む。薬剤的に認可されている塩はまた、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基で処理されることにより、フェノール類より調製されても良い。また、フェノール類のエステルが、例えば酢酸や安息香酸エステルのような脂肪酸カルボン酸及び芳香族カルボン酸とともに生成されてもよい。
【００９１】
本発明は更に、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を含む。用語“誘導体”には、これに限定するものではないが、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体等が含まれる。加えて、本発明はさらにＳＡＲＭ化合物の水和物も含む。用語“水和物”には、これに限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。
【００９２】
本発明は更にＳＡＲＭ化合物の代謝産物も含む。用語“代謝産物”とは、代謝若しくは代謝性のプロセスによって別の物質より生成される物質を意味する。
【００９３】
本発明は更にＳＡＲＭ化合物の化学薬品も含み、用語“医薬品”とは、ここに定義されているように、医薬品としての使用に適した成分を意味している。
【００９４】
別の実施例では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を調製するためのプロセスを提供する。
【００９５】
本発明のプロセスとは、大規模な生成に適しており、よって、過程のすべてが高純度の成分を生成し、最終的収量を低下させるような複雑な生成手順が回避される。そのようなわけで本発明は、工業的に大規模な合成に用いられる非ステロイド性アゴニスト化合物合成方法を提供し、高収量を実現する。
【００９６】
別の実施例では、本発明は、次の化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００９７】
【化１】
【００９８】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式８の化合物は次のように調製される。
【００９９】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１００】
別の実施例では、本発明は、次の化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１０１】
【化２】
【０１０２】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１３の化合物は次のように調製される。
【０１０３】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１０４】
別の実施例では、本発明は、次の化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１０５】
【化３】
【０１０６】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１４の化合物は次のように調製される。
【０１０７】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１０８】
別の実施例では、本発明は、次の化学式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１０９】
【化４】
【０１１０】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１７の化合物は次のように調製される。
【０１１１】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更にアタノール及び水の混合物を用いてＳＡＲＭ化合物を精製する過程を含む。別の実施例では、プロセスは更に、ＳＡＲＭ化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１１２】
記載されているように、出願人は、エタノールや水のような、無毒性の有機溶媒若しくは水の存在下において、例えばエタノール及び水の混合物より再結晶化されることによってＳＡＲＭの生成過程が実行されるとき、すばらしい結晶安定性を有する純度の高い純物質が高収量で獲得されることを発見した。加えて、生成のための無毒性有機溶媒／水の使用は、安全かつ安価であって、ヘキサンのような毒性有機溶媒の使用によるバイオハザードを回避する。一実施例では、無毒性溶媒とはエタノールのことである。
【０１１３】
そのようなわけで、一実施例で本発明は、ここに記載されているＳＡＲＭを調製するための合成プロセスを提供し、そのことが無毒性有機溶媒及び水の混合物を用いたＳＡＲＭ生成物の結晶化を含めた生成過程を伴う。一実施例では、一実施例では、無毒性有機溶媒とはエタノールのことである。特定の実施例では、結晶化過程は、水と共にＳＡＲＭ化合物を有するアタノール溶液を混合する過程を含み、それによってＳＡＲＭ化合物の結晶化を実行する。更に別の実施例では、プロセスは、更に濾過によるＳＡＲＭ化合物の採取過程を有する。
【０１１４】
本発明のプロセスは、極度に収量を低下させる複雑な生成手順は回避されており、すべての過程が高純度の化合物を生成するので、大規模生成に適している。よって、本発明は、非ステロイド性アゴニスト化合物の合成方法を提供し、それは工業的な大量合成に用いられ得り、高収量で高純度の生成物が提供される。加えて、本発明によって開示された方法は、安全で環境に優しく経済性の高い試薬及び製薬過程を提供し、そのことで、毒性を有し、環境に悪い影響を与え、若しくは生化学的に不安定な試薬の使用で起こりうる、所望としない毒性に起因する結果が回避される。
【０１１５】
複数の無毒性の有機溶媒が本発明の方法に適していることは当業者にとって既知であり、例えば、メタノールやエタノールのようなアルコール、トルエンやキシレンのような芳香族化合物、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、シクロヘキサン等があげられる。
【０１１６】
一実施例では、無毒性の有機溶媒はエタノールである。複数の等級及び純度のエタノールが用いられても良い。一実施例では、エタノールは純粋なエタノールである。別の実施例では、エタノールとは、トルエンやメタノール等のような変性剤を含有するエタノール溶液である。
【０１１７】
当業者であれば、T1がO若しくはNHの場合、化合物８内のTは、O 若しくはNH2であることが解る。よって、化合物１におけるTがORである場合、例えばハロゲン化アルキルR-Xを用いた反応によって、さらにOH からOR への変換過程が反応に含まれてもよい。化合物１におけるTがNHCOR、NHCOCH3である場合、例えば、アシルクロライドCICOR若しくはCICOCH3を用いた反応によって、NH2よりNHCOR若しくはNHCOCH3への更なる変換過程が反応に含まれていても良い。
【０１１８】
一実施例では、上述したようにカップリング過程が塩基存在下で実行される。XH（XがOであれば、フェノール）成分の水素を脱プロトン化し、カップリングを可能にする適切な塩基であれば用いることが出来る。これに限定するものではないが、塩基の例としては、炭酸ナトリウム (Na2CO3)、炭酸カリウム (K2CO3)、及び炭酸セシウム(Cs2CO3)等のアルカリ炭酸塩のような炭酸塩があり、例えば炭酸水素ナトリウム (NaHCO3)、炭酸水素カリウム (KHCO3)等のアルカリ金属炭酸水素イオンのような炭酸水素イオンがあり、また、水素化ナトリウム (NaH)、水素化カリウム(KH)、及び水素化リチウム(LiH)の様なアルカリ金属水素化物がある。
【０１１９】
当業者によく知られているように、脱離基Ｌは、慣習的に化学反応のために考慮されている脱離可能基としてここに定義されている。好適な脱離基としては、例えば、F、Cl、Br、及びIのようなハロゲン基、メタンスルホン酸塩（メシレート）、 トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2,2,2-トリフルオロエタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩等の、Rがアルキル基であるスルホン酸エステル基（OSO2R）、p-トルオイルスルホン酸塩（トシル基）、メチル基、塩素、臭素、ニトロ基で置換されてよく若しくは置換されなくともよいベンゼンスルホン酸等の、Arがアリル基であるアリルスルホン酸塩エステル（OSO2Ar）、NO3、NO2、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、亜リン酸エステル、カルボン酸塩、イミノエステル、N2若しくはカルバミン酸塩がある。
【０１２０】
反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエステル、ピリジンのような芳香族アミン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような脂肪族芳香性炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のような不活性溶媒若しくは希釈液内で都合良く実行される。適切には、反応は例えば−２０から１２０℃の温度で実行される。例えばそれは室温に近い。
【０１２１】
ここで定義されているカップリング試薬は、式Ｘのカルボン酸／チオカルボン酸を反応性の誘導体に変化させ、各アミンとカップリングさせて、アミド／チオアミド結合を形成しうる。カルボン酸／チオカルボン酸の好適な反応誘導体は、例えば、塩化チオニルのような無機酸塩化物及び酸／チオ酸の反応によって形成されたアシル／チオアシル塩化物等のアシルハロゲン化物／チオアシルハロゲン化物、イソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメート及び酸の反応により形成された無水物のような混合無水物、酸／チオ酸、及びフェノール、エステル／チオエステル、若しくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、若しくは、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のアルコールの反応によって形成されたエステル／チオエステルのような活性化エステル／チオエステル、ジフェニルホスホニルアジドのようなアジド及び酸／チオ酸の反応によって形成されたアジド等のアシル／チオアシルアジド、ジエチルホスホニルシアン化物のようなシアン化物及び酸の反応によって形成されたシアン化物等のシアン化物／チオアシルシアン化物、若しくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド及び酸／チオ酸の反応生成物がある。
【０１２２】
反応は、従来は上述の好適不活性溶媒若しくは希釈液内において、望ましくはトリエチルアミンのような塩基存在下、上述の温度範囲にて実行された。
【０１２３】
選択型アンドロゲン修飾因子化合物の生物学的活性
ここで提供されているＳＡＲＭ化合物は、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）である。複数の薬剤が、アンドロゲンレセプタのための非ステロイド性リガンドの非アンドロゲン活性を有している。これら薬剤の別群は、アンドロゲンレセプタのための非ステロイド性リガンドのアンドロゲン活性を有している、さらには、複数のＳＡＲＭ化合物が、不可逆的にアンドロゲンレセプタに結合する。
【０１２４】
本発明の別の実施例では、ここに記載されている化合物は、以下に詳細に述べるように、アンドロゲンレセプタには無関係である生物学的メカニズムを介して活性である。
【０１２５】
本発明の化合物がその生化学的効果を発揮するメカニズムが、本発明の広範な権利範囲に限定されて解釈されるべきではないことは、当業者にとって明らかである。化合物及びその治療に関しては広い範囲が包含されており、それらは、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又は、ｈ）癌細胞におけるアポトーシスの誘発のためのものである。
【０１２６】
ここで用いられているように、細胞外シグナル伝達分子のレセプタは、まとめて“細胞シグナル伝達レセプタ”と呼ばれている。多くの細胞シグナル伝達レセプタは、細胞表面に於ける膜貫通タンパク質である。それらが細胞外シグナル伝達分子（すなわちリガンド）に結合する場合、活性化し、細胞の挙動を変更させる細胞内シグナル伝達のカスケードを生成する。対照的に、複数のケースでは、レセプタは細胞内部にあり、シグナル伝達リガンドは細胞内に進入しそれらを活性化しなければならない。それらのシグナル伝達分子は故に充分に小さく、疎水性であって、細胞の血漿膜にかけて拡散している。
【０１２７】
ステロイドホルモンは、微小な疎水性分子の一実施例であって、標的細胞の血漿膜にかけて直接的に拡散し、細胞内細胞シグナル伝達レセプタと結合している。これらレセプタは、構造的に関連しており、細胞内レセプタスーパーファミリー（若しくはステロイドホルモンレセプタスーパーファミリー）を構成する。ステロイドホルモンレセプタは、プロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲン、glueocorticoid、及び硬質コルチノイドレセプタを含む。一実施例では、本発明はアンドロゲンレセプタに特化されている。
【０１２８】
リガンドがレセプタに結合するのに加えて、レセプタがリガンドの結合を妨げるべくブロックされてもよい。物質がレセプタに結合する場合、ボール及びソケット立体配置におえる３次元レセプタ構造物質によって生成された空間に物質の３次元構造が適合する。ボールがソケットに巧く適合すればするほど、それは堅固に保持される。この現象は、親和性と呼ばれるものである。物質の親和性がオリジナルのホルモンと比較して高ければ高いほど、ホルモンと競合し、より頻繁に結合部位と結合する。レセプタを介して一度結合及びシグナル伝達が細胞内へと送信されると、細胞は複数の方式でそれに応答する。このことを活性化（アクティべーション）と称する。活性化に際し、活性化されたレセプタは次に特定遺伝子の転写を直接的に調製する。しかしながら、しかしながら細胞を活性化するには、物質及びレセプタは親和性とは異なったある特性を有している。物質とレセプタとの間の原子の化学結合が生ずる。複数のケースでは、このことから、活性化プロセスを開始する（シグナル伝達と称される）のに充分なレセプタの立体配置の変化が導かれる。
【０１２９】
別の実施例では、本発明は、アンタゴニスト化合物である選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物について開示している。レセプタアゴニストは、レセプタに結合し、それらを活性化する物質である。レセプタアンタゴニストはレセプタに結合し、それらを不活性化する物質である。よって、一実施例では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、ステロイドホルモンレセプタに結合し不活性化するのに有用である。一実施例では、本発明のアンタゴニスト化合物は、アンドロゲンレセプタに結合するアンタゴニストである。別の実施例では、化合物はアンドロゲンレセプタに高い親和性を有する化合物である。
【０１３０】
本発明の化合物がＡＲアゴニストであるのかアンタゴニストであるのかに関する決定の為のアッセイは当技術分野で既知である。例えば、前立腺や精嚢のような組織を含めたＡＲの成長を維持、及び／又は刺激するために、ＡＲアゴニスト活性は、重量測定し、ＳＡＲＭ化合物の能力をモニタリングすることで決定されうる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＡＲ含有組織の成長を阻害するＳＡＲＭ化合物の能力をモニタリングすることで決定されて良い。
【０１３１】
アンドロゲンレセプタというのはあらゆる種のアンドロゲンレセプタであり、例えばそれは哺乳類のアンドロゲンレセプタである。一実施例では、それはヒトのものである。
【０１３２】
本発明の化合物は、可逆的にアンドロゲンレセプタと結合する。一実施例では、ＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタに可逆的に結合し、別の実施例では哺乳類のアンドロゲンレセプタに可逆的に結合し、ヒトのアンドロゲンレセプタに可逆的に結合する。レセプタに対する化合物の可逆的な結合は、化合物が、結合後にレセプタより脱離しうることを示している。
【０１３３】
別の実施例では、本発明の化合物は、不可逆的にアンドロゲンレセプタと結合する。一実施例では、ＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合し、別の実施例では哺乳類のアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合し、ヒトのアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合する。そのようなわけで１実施例で、本発明の化合物が官能基（親和標識）を有していても良く、アンドロゲンレセプタ（すなわち共有結合）のアルキル化が可能となる。よってこのケースでは、化合物がアルキル化薬剤であり、レセプタに対し不可逆的に結合し、従って、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンのようにステロイドによって置換されることが無い。用語“アルキル化薬剤”とは、ここではＤＮＡ、ＲＮＡ及び酵素のような細胞成分とアルキル化する（共有結合を形成する）薬剤のことである。それは高い反応性を有する化学薬剤であり、生物学的に活性な分子へとアルキルラジカルを取り込み、正常に機能しないようにする。アルキル化成分は、細胞成分における求核性成分と相互作用する親電子基である。例えば、一実施例では、アルキル化基は、イソシアネート成分であり、細胞成分において求核性基（Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有する共有結合を形成する親電子基である。別の実施例では、アルキル化基はイソチオシアネート成分であり、細胞成分中で、求核性基（Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有する共有結合を形成する別の親電子基である。別の実施例では、別の実施例では、アルキル化基はハロアルキル（ＣＨ２Ｈａｌ、ここでＨａｌはハロゲン）であり、細胞成分内で求核性基を有する共有結合を形成する親電子基である。別の実施例では、アルキル化基は、ハロアルキルアミド（ＮＨＣＯＣＨ２Ｘ、ここでＸはハロゲン）であり、細胞成分内で求核性基を有する共有結合を形成する親電子基である。
【０１３４】
本発明の別の実施例では、ここに記載されている化合物は、アンドロゲンレセプタとは別に生化学的メカニズムによって活性である。そのようなわけで、一実施例では、本発明の化合物が、可逆的若しくは不可逆的に細胞成分に対して結合する。別の実施例では、化合物は、更に細胞成分をアルキル化する。ここで用語“細胞成分”とは、細胞内に見られる、細胞内若しくは細胞外膜結合型成分として定義されている。
【０１３５】
本発明の化合物は、細胞成分に対して可逆的若しくは不可逆的に結合する。一実施例では、化合物は細胞成分に可逆的に結合する。別の実施例では、化合物は哺乳類の細胞成分に不可逆的に結合する。レセプタに対する化合物の可逆的な結合は、化合物が結合の後レセプタより脱離しうることを意味している。
【０１３６】
別の実施例では、化合物はさらに細胞成分をアルキル化する。よって一実施例では、本発明の化合物は、細胞成分（すなわち共有結合構造）のアルキル化を許可する官能基（例えば親和標識）を有して良い。よって、この場合は、化合物は不可逆的にレセプタと結合し、従って、置換不可能なアルキル化剤である。用語“アルキル化剤”は、上記の様に定義される。
【０１３７】
一実施例では、本発明はさらにアンドロゲンレセプタを含む細胞成分に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を結合させる方法を提供する。方法には、細胞成分を、結合に効果的な量の、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。一実施例では、細胞成分とはアンドロゲンレセプタである。
【０１３８】
別の実施例では、本発明はさらに細胞成分に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を不可逆的に結合させる方法を提供する。方法には、細胞成分を、不可逆的な結合に効果的な量の、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。一実施例では、細胞成分とはアンドロゲンレセプタである。
【０１３９】
別の実施例では、本発明はさらに細胞成分をアルキル化させる方法を提供する。方法には、細胞成分を、アルキル化に効果的な量の、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。一実施例では、細胞成分とはアンドロゲンレセプタである。
【０１４０】
別の実施例では、本発明はさらに被験者の精子形成を抑制する方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、精子形成抑制に効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４１】
別の実施例では、本発明はさらに男性の避妊方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、精子形成抑制に効果的でありそれによって被験者の避妊に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４２】
別の実施例では、本発明はさらにホルモン治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、アンドロゲンレセプタに対する選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物の結合、及びアンドロゲン依存状況の変化に与える影響に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４３】
別の実施例では、本発明はさらにホルモン補充治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、アンドロゲン依存状況の変化に与える影響に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４４】
別の実施例では、本発明はさらにホルモン関連のコンディションにある被験者の治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、アンドロゲンレセプタに対する選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物の結合、及びアンドロゲン依存状況の変化に与える影響に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４５】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者の治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の治療に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかのアンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４６】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌の予防方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の予防に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４７】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者における前立腺癌の進行を遅延させる方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の進行を遅延させるのに効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４８】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者における前立腺癌の再発防止方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の再発防止に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４９】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者における前立腺癌の再発を治療する方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の再発の治療に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１５０】
本発明の別の実施例によれば、方法には、ドライアイに苦しむ被験者のドライアイ治療法も含まれ、それらは、治療に効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程を含む。
【０１５１】
別の実施例では、本発明はさらにドライアイの防止方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者におけるドライアイの防止に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１５２】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１５３】
用語“アポトーシス”、すなわちプログラム化された細胞死とは、イベントのプログラム化された順序が、周辺領域への有害物質の放出を行うことのない細胞消失となる、細胞死の一形態である。アポトーシスは、古い細胞、不必要な細胞、及び健康でない細胞などを消失させることで健康を保つ重要な役割を担っている。
【０１５４】
ここで定義されている用語“接触”は、本発明のＳＡＲＭが、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などで、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭが酵素に結合可能な温度若しくは時間でインキュベートされることを意味している。ＳＡＲＭやその他の特定結合成分を有するサンプルを接触させる方法は、当業者に既知であり、実行されるべきアッセイプロトコルのタイプによって選択されて良い。またインキュベーション方法は標準的なものであって当業者に既知である。
【０１５５】
別の実施例では、用語“接触”が、本発明のＳＡＲＭ化合物が治療を受けている被験者に対して投与され、ＳＡＲＭ化合物がアンドロゲンレセプタとin vivoで接触可能とされていることを示している。
【０１５６】
ここでは、用語“治療”には、障害に限定可能な治療は勿論のこと、予防をも含んでいる。ここで、用語“減少”、“抑制”、及び“阻害”は、一般的な解釈では「減少」の意である。ここで、用語“進行”は、重傷化、進行、悪化を意味する。ここでは、用語“再発”は、緩解期後に再度疾患にかかることを意味する。ここで用いられているように、用語“遅延”は、停止、妨害、速度低下、延期、停滞、後戻りの意味である。
【０１５７】
ここでは、用語“投与”は、本発明のＳＡＲＭ化合物を被験者に接触させることを意味する。ここでは、投与は、in vitroすなわち試験管内、若しくはin vivoすなわちヒトのような生体細胞若しくは組織内で実行される。一実施例では、本発明は被験者に対する本発明の化合物の投与を包含している。
【０１５８】
ここでの用語“リビドー”は性的衝動を意味する。
【０１５９】
ここでの用語“勃起”は、勃起可能であることを示している。勃起組織は、大きく拡張可能で、多くの血管が拡張することによって硬化する組織のことである。
【０１６０】
“性腺機能低下症”とは、異常に低下した生殖腺の機能活性に特徴づけられ、それによって生じる状況を示すものであり、性的な成長及び発育の遅延を伴う。“骨減少症”は、減少した石灰化若しくは骨密度の減少に関連する。それは、そのような状況が記録されたすべての骨格系が含まれる用語である。
【０１６１】
“骨粗鬆症”とは、カルシウムや骨タンパク質の不足による、骨質量の減少を伴う、骨の間引き状態を示すものである。骨粗鬆症は、患者を骨折にさせ、それは、緩やかに治癒する。無検査の骨粗鬆症は、姿勢、肉体的な異常、及び機動力の減少における変化を導いてしまう。
【０１６２】
用語“ＢＰＨ（前立腺肥大症）”とは、前立腺の良性拡張である。ＢＰＨは、複数の臓器にみられる最も一般的な良性の増殖異常であり、成人男性における疾病率の主たる原因である。５０歳の男性の７５％以上にＢＰＨが発生し、９０歳代迄には疾病率が８８％に達する。多くの場合、ＢＰＨは、結果として前立腺にかかる尿道（尿道前立腺部）の一部を段階的に圧迫する。膀胱が完全に空にならず、排尿の際に灼熱痛や同様の不快感を伴い、このことで、患者に頻繁に尿意を覚えさせる。尿流の妨げによって、膀胱の排出口閉塞、及び失禁として既知の状況である、残留尿による制御不能な尿自制のために、尿閉障害は勿論のこと、所望時に排尿を開始することに対する障害を含めた排尿制御が失われ得る。
【０１６３】
用語“認識（コグニション）”とは、知るプロセス、とりわけ、気づいている、知っている、考えている、学んでいる、及び判断しているなどのプロセスである。認識とは、心理学、言語学、コンピュータサイエンス、神経科学、数学、動物行動学、及び哲学の分野に関連する。用語“気分”とは、気質若しくは気持ちの状態に関連するものである。ここにあげられているように、変化とは、認識及び／又は気分におけるポジティブ若しくはネガティブないくらかの変化を意味する。
【０１６４】
用語“うつ病”は、肉体、気分、及び意識を含めた疾病のことであり、ヒトが食事をしたり睡眠を取ったり、自己確認したり、物事について考察することに影響を与える。うつ病の兆候及び症候には、活動に対する興味の消失、過食若しくは拒食、感情の消失、無気力（empty mood）、絶望感、悲観、罪悪感、若しくは孤独感、社会逃避、疲労、睡眠障害、トラブルの集中（trouble concentrating）、記憶障害、決断障害、情動不安、頭痛、消化不良、もしくは慢性的痛みがある。
【０１６５】
用語“脱毛症”は、医学的にはalopeciaとして既知であり、非常に一般的なタイプの男性型脱毛症のことである。典型的には、脱毛症は、頭皮上の脱毛断片部分より開始され、完全な脱毛状態になってしまうこともあり、体毛脱毛を伴うこともある。脱毛症とは男性及び女性の双方に影響する。
【０１６６】
用語“貧血”とは、通常数よりも少ない赤血球数、若しくは、通常よりも少ない血液中のヘモグロビン含有量状態を示すものである。血液の酸素運搬料は、故に減少する。貧血のヒトは、すぐに疲労感を覚え、蒼白となり、動悸を覚え、息切れする。貧血は４つの主要な原因によって引き起こされるが、それらは、ａ）出血（失血）、ｂ）溶血（赤血球の過剰破壊）、ｃ）赤血球生成不足、及びｄ）異常ヘモグロビンである。貧血には様々な形があり、再生不良性貧血、ベンゼン中毒、ファンコーニ貧血、新生児溶血性疾患遺伝性球状赤血球症、鉄欠乏性貧血、大理石骨病、悪性貧血、鎌状細胞貧血、地中海貧血症、脊髄形成異常症候群、及び種々の骨髄疾患などが含まれる。このように、本発明のＳＡＲＭ化合物は上記したような貧血の一つ若しくは複数のいずれかの予防及び／又は治療に有用である。
【０１６７】
用語“肥満”は、標準体重を大きく超過した状態のことである。従来、理想的な体重を２０％超過すると肥満であると考えられてきた。肥満は、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０若しくはそれより高いものとして国立衛生研究所（ＮＩＨ）によってより正確に定義されてきた。肥満は、しばしば多因子性であり、遺伝的及び行動的な要素の双方に起因する。肥満による太りすぎは、健康に関する問題に著しく関連する。そのことが次の疾病の数の増加のリスクを増大させる。それら疾病とは、２型（成人）糖尿病、高血圧、脳卒中（脳血管障害すなわちＣＶＡ）、心臓麻痺（心筋梗塞すなわちＭＩ）、心不全（うっ血性心不全）、癌（前立腺、大腸、直腸癌のようなもの）、胆石及び胆嚢の疾病（胆嚢炎）、痛風及び痛風関節炎、膝、臀部、及び下背の骨関節炎（変性性関節炎）、睡眠時無呼吸（睡眠時の呼吸不全、血中酸素濃度の低下）、及びピックウィック症候群（肥満、赤面、呼吸低下、及び傾眠）等である。このように、用語“肥満”には、上述した肥満関連の状態及び疾病のいずれか一つが含まれる。そのようなわけで、本発明のＳＡＲＭ化合物は肥満及び上述した肥満関連の状態及び疾病のいずれか一つの予防及び／又は治療に有用である。
【０１６８】
用語“前立腺癌”は、米国の男性に最も高頻度に発生する癌の一つであって、毎年数百から数千人の新規患者が前立腺癌であると診断されている。前立腺癌であると診断された新規患者の６０％以上が、治療がなされず、恐ろしい将来的予想がなされる、病理学的に進行性であると発見されている。５０歳より上の全男性人口の３分の１が、人生を脅かす臨床的な前立腺癌を活性化させてしまうかもしれない潜在的な形態の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０歳台（５．３−１４％）から９０歳台（４０−８０％）へと段階的に著しく増加していることが示されている。潜在的に前立腺癌を有するヒトの数は、すべての文化、人種、及び民族にかかわらず同一であるが、臨床的に活動的な癌の頻度は著しく異なる。このことは、環境的な要員が潜在性前立腺癌の活動化に影響しうることを示唆している。
【０１６９】
一実施例では、本発明の方法は唯一の活性成分としてＳＡＲＭ化合物の投与を含む。しかし、本発明の精神には、また、ここに記載されているように、ホルモン治療、前立腺癌の治療、前立腺癌の進行の遅延、及び前立腺癌の再発防止及び／又は治療方法であって、一つ若しくは複数の治療薬剤と組み合わせてＳＡＲＭ化合物を投与する過程を含むものである。ＢＰＨの治療方法であって、これに限定する物ではないが、薬剤には、ＬＨＲＨ 類似体、可逆的 抗アンドロゲン、抗女性ホルモン剤、抗癌性薬品、５-αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、他の核ホルモンレセプタを介して作用する薬剤、選択的エストロゲンレセプタ修飾因子（ＳＥＲＭ）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５インヒビタ、アポモルヒネ、ビスホスホネート、及び一つ若しくは複数の追加的ＳＡＲＭが含まれる。
【０１７０】
一実施例では、本発明は、ＬＨＲＨ類似体と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、可逆的 抗アンドロゲンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、抗女性ホルモン剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、抗癌性薬品と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。
一実施例では、本発明は、５-αレダクターゼ阻害剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、アロマターゼ阻害剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、プロゲスチンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、他の核ホルモンレセプタを介して作用する薬剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、選択的エストロゲンレセプタ修飾因子（ＳＥＲＭ）結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、プロゲステロンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、エストロゲンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、ＰＤＥ５インヒビタと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、アポモルヒネと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、ビスホスホネートと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、一つ若しくは複数の追加的ＳＡＲＭと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。
【０１７１】
医薬品組成
一実施例では、本発明は選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を提供し、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを提供する。
【０１７２】
一実施例では、本発明は選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を含む医薬品を提供し、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを含む医薬品、及び適切な担体及び希釈液を提供する。
【０１７３】
ここで用いられている用語“医薬品組成物”は、ここでは、希釈液、防腐剤、溶解剤、乳化剤、アジュバント、及び／又は担体を有する、治療に効果的な量のＳＡＲＭ化合物のことである。ここで用いられている用語“治療に効果的な量”とは、所与の状況及び投与療法に治療上の効果を示す量である。そのような化合物は、液体、若しくは凍結乾燥製剤又は乾燥製剤であり、様々なバッファ成分の希釈液（トリス-HCI、アセテート、リン酸塩）、
ｐＨ及びイオン強度、界面に対する吸収を防止するためのアルブミンもしくはゼラチンのような添加物、洗剤(トウィーン20、トウィーン80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、可溶化剤(グリセリン、ポリエチレングリコール)、抗酸化剤(アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類)、バルキング物質若しくは緊張修飾因子（例えばラクトース、マンニトール）、タンパク質に対するポリエチレングリコールのようなポリマーの共有結合、金属イオンとの複合体形成、若しくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルのような、ポリマー化合物の粒子状製剤へ、又はリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層若しくは多層状の小胞、血球影、若しくはスフェロプラストへの物質の取り込みを含む。そのような成分は、物理的状態、溶解度、安定性、in vivoな放出速度、及びin vivoな排除速度に影響を与えうる。制御され、維持された放出成分は親油性持効性製剤（脂肪酸、ワックス、オイル等）を含む。
【０１７４】
また、本発明には、ポリマー（ポロキサマー若しくはポロキサミン）コーティングされた粒子状薬剤も含まれる。本発明の成分の別の実施例は、非経口、肺性、経鼻、及び経口を含めた様々な経路による投与のため、粒子形態の保護コーティング、プロテアーゼインヒビタ、若しくは浸透エンハンサを含む。一実施例では、医薬品成分が、非経口、paracancerally、transmucosally、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、intraperitonealy、脳室内、脳内、膣内、若しくはintratumorallyに投与される。
【０１７５】
さらに、ここで用いられている用語“薬剤的に認可されている塩”とは、当業者に既知ものであり、これに限定するものではないが、０．０１から０．１Ｍ、好適には０．０５Ｍのリン酸バッファ、もしくは０．８Ｍの生理食塩水を含む。加えて、そのような薬剤的に認可されている担体は、水溶液、非水溶性溶液、懸濁液、及び乳濁液であっても良い。非水溶性溶液の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、及びエチルオレイン酸のような注射用有機エステルが含まれる。水溶性の担体としては、水、アルコール／水溶液、乳濁液、若しくは生理食塩水やバッファ媒体を含めた懸濁液が含まれる。
【０１７６】
非経口の媒体には、食塩水、リンガーブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油が含まれる。静脈内溶媒には、液体及び栄養素の補充薬、リンガーブドウ糖等に基づく電解質補充薬等が含まれる。保存剤及びその他の添加物が存在しても良く、例えばそれは抗菌剤、抗酸化物、照合用薬剤、不活性ガス等である。
【０１７７】
徐放成分には、親油性のデポー剤（脂肪酸、ワックス、オイル等）が含まれる。本発明には、ポリマー（ポロキサマー若しくはポロキサミン）コーティングされた粒子状薬剤、及び組織特異性レセプタに配向された抗体、リガンド、若しくは抗原と結合した化合物、または、組織特異性レセプタのリガンドに結合した化合物が含まれる。
【０１７８】
本発明の成分の別の実施例としては、非経口、肺、鼻、及び経口を含めた様々な投与ルートのため、粒子状形態、保護コーティング、プロテアーゼインヒビタ、若しくは浸透エンハンサ等が含まれる。
【０１７９】
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールの固ポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、若しくはポリプロリンのような水溶性ポリマーの共有結合性の吸着によって修飾された化合物は、対応する非修飾化合物と比較して、静脈注射後に血液中で著しく長い半減期を示すことが知られている（Abuchowskiら、1981 ; Newmarkら、 1982 ; 及びKatreら、1987）。そのような修飾は、水溶液に於ける化合物溶解度も上昇させ、凝集を防止し、化合物の物理的化学的安定性を向上させ、また化合物の免疫原性及び反応性を著しく減少させる。結果として、in vivoの所望とする生物学的活性が、低い頻度、若しくは修飾されていない化合物と比較してより少ない投与量で外転するそのようなポリマー化合物の投与によって達成されても良い。
【０１８０】
さらに別の実施例では、医薬品組成物が調節された放出システムへと運搬されても良い。例えば、薬剤は、静脈注入、埋没式の浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポゾーム、若しくはその他の投与様式で投与されて良い。一実施例では、ポンプが適用されてよい。(Langer、Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987)、 Buchwaldら、 Surgery 88: 507 (1980)、 Saudekら、 N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)を参照)。別の実施例では、高分子化合物物質が用いられても良い。さらに別の実施例では、調節された放出システムが治療上のターゲット、すなわち脳に近接して配置されても良く、全身投与量割合のみが要求される（Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 既出、 vol. 2, pp. 115-138 (1984)参照）。その他調節された放出システムが、Langerの報告等で議論されている（Science 249: 1527-1533 (1990)）。
【０１８１】
医薬品には、ＳＡＲＭ薬剤単体が含まれ、さらに、薬剤的に用いることが可能な担体を含み、また医薬品はタブレット、粉末、カプセル、ペレット、溶液、懸濁液、エリキシル剤、乳濁液、ゲル、クリーム、若しくは直腸用や尿道用を含めた座薬のように固体や液体状であって良い。薬剤的に用いることが可能な担体には、ガム類（増粘剤）、デンプン類、糖類、セルロース類、及びそれらの組み合わせが含まれる。ＳＡＲＭ薬剤を含む医薬品はが、例えばペレットの皮下埋め込みなどで被験者に投与されてよく、別実施例では、長時間ＳＡＲＭ薬剤の制御された開放のためにペレットが提供される。製剤は、液体製剤の静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射、液体若しくは固体製剤の経口投与、若しくは局所的な塗布によって投与されても良い。投与は直腸座薬若しくは尿道座薬の使用で実行されてもよい。
【０１８２】
活性化要素を含有する医薬品組成物の調製法は当技術分野で知られており、例えば、溶解、ミキシング、顆粒化、及びタブレット形成過程などからなる。経口投与のために、ＳＡＲＭ薬剤、若しくは、塩、エステル、Ｎ−酸化物等のような生理学に許容された誘導体が、賦形剤、安定剤、若しくは不活性な希釈剤のように、当該目的のために通常の方法で添加物と共に混合され、また、錠剤、コーチング錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール若しくはオイル溶液等のように、投与に適した形態へと通常の方法で変換される。好適な不活性媒体の例としては、ラクトース、スクロース、コーンスターチなどの従来方式のタブレットベースであって、アカシア、デンプン、ゼラチンなどの結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、若しくは、ステアリン酸や、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と関連するものがある。
【０１８３】
好適なオイル媒体すなわち溶媒の実施例には、ひまわりオイルや魚の肝油のような植物性若しくは動物性のオイルがある。薬剤は、乾式及び湿式双方の顆粒として影響を与えうる。一般的に物質にとって所望であって、本目的に適しているならば、非経口の投与（皮下注射、静脈注射、動脈注射、筋肉注射）のためには、ＳＡＲＭ薬剤、若しくは塩、エステル、Ｎ酸化物等のような生理学的に認容された誘導体が、例えば溶解剤若しくは添加剤である溶液、懸濁液若しくは乳濁液へと変換される。実施例は、水やオイルといった無菌の液体であり、界面活性剤やその他の薬剤的に許容された免疫賦活剤が添加されていてもよい。実証されているオイルは、石油、動物、植物、若しくは合成されたもので、例えば、ピーナッツオイル、大豆油、若しくはミネラルオイルがある。一般的には、水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、及び関連の糖水溶液が、とりわけ注射用の溶液に好適である液体担体である。
【０１８４】
活性化成分を含む医薬品が、当技術分野で既知である。典型的には、そのような成分は、上咽頭に到達するポリペプチドのエアロゾルとして調製されるか、又は液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとして、注射液として調製される。しかし、注射前に溶液若しくは懸濁液で液体状になるのに適した固体形態の物質が調製されてもよい。乳化状のものが調製されても良い。活性化した治療成分は、しばしば薬剤的に利用可能であり、活性化成分に適合する賦形剤とともに混合される。好適な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセリン、エタノール、若しくはそれらの組み合わせがある。
【０１８５】
加えて組成には、活性化成分の効果を向上させる湿潤剤若しくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤のような、少量の補助的物質が含まれてもよい。
【０１８６】
活性化成分が、中和された薬剤的に認可された塩の形状で成分内へと処方されうる。薬剤的に認可された塩には、酸付加塩（ポリペプチド若しくは抗体分子の遊離アミノ酸基と共に形成される）が含まれ、それは、例えば塩酸及びリン酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸のような有機酸と共に形成される。遊離カルボキシル基よりの塩は、また無機塩基にも由来してよく、例えばそれらの例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、若しくは水酸化第２鉄があり、また、有機塩基に由来しても良く、それらには、イソプロピルアミン、 トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、及びプロカイン等が有る。
【０１８７】
クリーム、ゲル、液滴等を用いた体表面に対する局所的な投与のためには、SARM薬剤や、塩、エステル、Ｎ酸化物等のような生理学的に認容されている誘導体が調製され、薬品担体を用い、若しくは用いることなく、生理学的に認容されている希釈液として、水溶液、懸濁液、若しくは乳状液として投与される。
【０１８８】
別の実施例では、活性化合物がとりわけリポゾームのような分泌小疱内に送られても良い（Langer、 Science 249: 1527-1533ページ (1990) ;Treatら、感染病及び癌治療でのリポゾーム、 Lopez-Berestein 及び、Fidler (編集 )、Liss、New York、同書353-365ページ(1989) ;Lopez-Berestein、同書317-327ページ参照）。
【０１８９】
医薬での使用のためには、ＳＡＲＭの塩が薬剤的に認可されている塩であって良い。しかしながらその他の塩が、本発明の化合物もしくは薬剤的に認可されている塩の調製にとって有用であっても良い。本発明の化合物の好ましい薬剤的に認可された塩は、酸付加塩を含み、それは例えば、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような薬剤的に認可されている酸の溶液を有する本発明による化合物の溶液を混合することで形成されても良い。
【０１９０】
当業者であれば、本明細書中に特に示された内容によって本発明が限定されるものでないことを理解するであろう。発明の範囲は、むしろ、特許請求の範囲によって定められる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロアセトアミド若しくはアジ化物成分を有し、アルキル化剤であるアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合するアンドロゲンレセプタターゲティング薬剤（ＡＲＴＡ）に関する。それら薬剤は、ａ）男性避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＩＦ）に関連するコンディションの治療、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、その内因性アンドロゲンとの活性を介して、男性の性的発育及び機能の誘導を仲立ちするリガンド活性化転写調節タンパク質である。アンドロゲンは、一般に、男性ホルモンとして知られている。男性ホルモンは、体内で睾丸及び副腎の皮質により生成される、又は実験室で合成されるステロイドである。アンドロゲン性ステロイドは、男性の性的特徴（例えば、筋肉や骨量など）の発育及び維持、前立腺の成長、精子形成、及び男性の髪のパターン（Matsumoto, Endocrinol. Met. Gun. N. Am. 23: 857-75, 1994）などの、多くの生理学的過程で重要な役割を果たす。前記した内因性のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンや、ジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）がある。テストステロンは、睾丸から分泌される主要なステロイドである。また、テストステロンは、男性の血漿中に含まれている主要な循環アンドロゲンである。多くの末梢組織で、テストステロンは５αレダクターゼによってＤＨＴに変換される。したがって、ＤＨＴは、ほとんどのアンドロゲン作用において、細胞内の媒介物としての機能を果たすと考えられている（Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9: 208-18, 1995）。他のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンのエステル類（例えば、シピオネート、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート（isocarporate）、エナント酸、及びカプリン酸・エステル）や、他の合成アンドロゲン（例えば、７−メチル−ノルテストステロン、及び酢酸エステル（Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205, 1993, "Sundaram"）がある。ＡＲは男性の性的発育及び機能に関与しているので、ＡＲは、効果的な男性避妊、又は他のホルモン補充療法の対象として有望である。
【０００３】
世界的な人口増加に伴う家族計画に対する社会意識により、避妊についての多くの調査が行われた。どのような場合でも、避妊は難しい問題である。それは、文化的及び社会的不名誉、宗教的な意味合い、そして、間違いなく、重大な健康上の懸念を伴っている。こうした状況は、この問題を男性避妊について焦点を絞った場合は、とても深刻である。適切な避妊具を利用できるのにもかかわらず、従来、社会は避妊の決断とその結果についての責任が女性にあると見なしていた。また、性病への関心は、安全で責任のある性的習癖を向上させる必要性を、男性により強く意識させるようになった。しかし、女性は依然として頻繁に避妊の選択の矢面に立たされている。女性は、スポンジやペッサリー（diaphragm）などの一時的な機械的器具から、殺精子剤などの化学的器具まで、多くの選択肢を有している。また、女性は、例えば避妊リング（intrauterine device: IUD）や子宮頚管キャップなどの物理的器具という、より長持ちする選択肢を有している。同様に、女性は、経口避妊薬や皮下植込錠などの化学的処置という、より長持ちする選択肢を有している。しかしながら、今日まで、男性が利用できる選択肢は、コンドームとパイプカットだけであった。コンドームの使用は、性的感度の減少、性的な自然さの障害、及び破損や誤用により起こる妊娠のかなりの可能性により、多くの男性には好まれてはいない。パイプカットもまた好まれてはいない。もし、男性がより便利な避妊方法を利用できるのであれば、特に、準備が不要であり、性行為の直前に作用する長期間の方法があれば、そのような方法は、男性が避妊に対してもっと責任を取る可能性を著しく増大させるであろう。男性ステロイド（例えば、テストステロン及びその派生物）の投与は、これらの化合物のゴナドトロピン抑制とアンドロゲン代用特性との組み合わせにより、このことについて特別な見込みを示している（Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, " Fertility and Sterility 28: 1320-28, 1977）。大量のテストステロンの長期投与は、精子増殖を完全に止める（無精子症）、又は精子増殖をとても低いレベルまで減少させる（精子減少）。不妊を実現するために、ある程度の精子形成の抑制が必要であるということは、正しく知られていない。また、世界保健機関（World Health Organization： WHO）による最近の報告では、週１回のテストステロン・エナント酸の筋肉注射は、無精子又は重度の精子減少（例えば、精子は３百万個／ｍｌ未満となる）をもたらし、治療を受けた男性の９８％が不妊となることが分かっている（World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men, " Fertility and Sterility 65: 21-29, 1996）。
【０００４】
筋肉注射後にゆっくりと吸収されて男性ホルモン作用を強める、様々な種類のテストステロン・エステルが開発されている。テストステロン・エナント酸は、それらのエステルの中で最も幅広く使用されている。テストステロン・エナント酸は、男性避妊用のホルモン剤を実現するという点については有用である。しかし、週１回の注射が必要であるという欠点や、筋肉注射の直後にテストステロンのピーク水準が生理的環境を超えるという欠点を含んでいる（Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study, " Fertility and Sterility 65: 626-36, 1996）。
【０００５】
ＡＲと結合し、アンドロゲン（例えば、テストステロン・エナント酸）又は抗アンドロゲン（例えば、酢酸シプロテロン）としての機能を果たすステロイド性のリガンドは、長年知られており臨床的に使用されている（Wu 1988）。また、非ステロイド系の抗アンドロゲンはホルモン依存性前立腺癌の臨床に用いられるが、非ステロイド系のアンドロゲンは報告されていない。そういう訳で、男性避妊についての研究は、もっぱらステロイド系合成物に集中している。
【０００６】
前立腺癌は、アメリカ合衆国の男性の間で最も頻繁に発生する癌の１つであり、毎年、数十万人もの新しい患者が診断されている。残念なことに、新しく診断された患者の６０％以上が病理的に進行しており、不治であり予後は思わしくないことが分かっている。この問題に対する１つのアプローチは、検診によって前立腺癌を早期に発見し、それによって進行性の前立腺癌患者の数を減少させることである。また、他の方法は、前立腺癌を予防する薬剤を開発することである。５０歳以上の男性全ての３分の１は、生命にかかわる臨床的な前立腺癌の形態を活性化させる、潜在性の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０代（５．３−１４％）から９０代（４０−８０％）までの間で、１０年間毎に大幅に増加することが知られている。全ての文化、民族、及び人種の間で潜在性の前立腺癌を有している人が同じように増えているが、臨床的に悪性である癌の発生頻度は著しく異なっている。これは、潜在性の前立腺癌を活性化させる上で、環境の要因が重要な役割を果たすということを示唆している。したがって、前立腺癌の治療方法及び予防方法の開発は、前立腺癌に対して医学的及び経済的に大きな全体的な影響を与えるであろう。
【０００７】
骨粗鬆症は全身性の骨疾患であり、骨量が減少し骨組織が劣化するという特徴がある。その結果、骨の脆弱性が増し、骨折に弱くなる。アメリカ合衆国では、この病気は、毎年、２千５百万人以上の人々に影響を与えており、１千３百万人以上の人々に害を与えている（毎年、500,000人が背骨を骨折し、250,000人が股関節を骨折し、240,000人が手首を骨折している）。股関節の骨折は骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、毎年、患者の５−２０％は死亡し、生存者の５０％以上が再起不能となっている。高齢者は、骨粗鬆症となる危険が最も高い。そのため、この問題は高齢化社会が進むにつれて著しく増加すると予測される。世界中での骨折の発生率は、次の６０年間で３倍になると予測されている。そして、ある調査では、２０５０年には世界中で４千５百万人の股関節骨折が起こると推測している。
【０００８】
女性は、男性よりも骨粗鬆症となる危険性が高い。女性は、閉経後の５年間で、骨量が急激に減少する。危険性を高める他の要因としては、喫煙、アルコールの過剰摂取、ほとんど運動しない生活習慣、及びカルシウム摂取の不足がある。また、骨粗鬆症は、男性にも高い頻度で発生する。男性の骨ミネラル濃度が年を取ると共に減少するということはよく知られている。ミネラル含有量及び濃度の減少は、骨強度の減少と相関しており、骨折しやすくなる。非再生組織での性ホルモンの多面発現効果の基礎をなす分子構造は、まだ理解され始めたばかりであるが、アンドロゲン及びエストロゲンの生理的濃度が、生涯を通じて骨の恒常性に対して重要な役割を果たすということは明らかである。したがって、アンドロゲン又はエストロゲンの欠乏が生じると、結果として骨再形成の割合が増加し、再吸収と形成のバランスが、骨量の全体的な損失の原因となる再吸収の方に傾く。男性では、壮年時における性ホルモンの自然的な減少は（アンドロゲンの減少を、アンドロゲンの末梢組織における芳香化から生じたエストロゲンと同様の低いレベルまで導く）、骨のもろさと関係がある。このことは、去勢された男性にも見られる。
【０００９】
高齢男性におけるアンドロゲンの減少（Androgen Decline In The Aging Male： ADAM）は、アンドロゲン生成の進行性の減少が原因であり、中年以降の男性によく見られる。この症候群は、アンドロゲン環境と相関関係にある身体的領域及び知的領域の変質に特徴があり、アンドロゲン環境の操作により修正することができる。ＡＤＡＭは、生化学的に、血清アンドロゲンの減少だけではなく、他のホルモン（例えば、成長ホルモン、メラトニン、及びデヒドロエピアンドロステロン）の減少に特徴がある。臨床的な徴候としては、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、肥満、サルコぺニア、骨減少、良性前立腺過形成、貧血、情緒及び認識力の変動、及び前立腺癌がある。
【００１０】
女性におけるアンドロゲンの欠乏（Androgen Deficiency In Female: ADIF）は、様々なホルモン関連の病気が原因であり、中年以降の女性によく見られる。この症候群は、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコぺニア、骨減少、骨粗鬆症、認識力及び情緒の変動、貧血、憂うつ、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、及び卵巣癌を特徴とする。
【００１１】
筋肉疲労は、進行性の筋量の減少、及び／又は進行性の筋肉の弱体化及び退化が原因である。前記筋肉としては、運動を司る骨格筋又は随意筋、心拍制御を行う心筋、及び平滑筋がある。慢性の筋肉疲労は、進行性の筋量の減少、筋肉の弱体化及び退化を特徴とする慢性症状（長期に渡って持続する）である。筋肉疲労中に起こる筋量の減少は、筋肉タンパクを破壊又は分解するという性質を持っている。タンパク分解は、異常に高い率のタンパク質分解、異常に低い率のタンパク質合成、又はそれらの組み合わせにより起こる。タンパク質分解は、異常に高い率のタンパク質分解により起ころうと、異常に低い率のタンパク質合成により起ころうと、筋量の減少と筋肉疲労をもたらす。筋肉疲労は、慢性、神経性、遺伝性又は伝染性の、病状、疾病、疾患又は状態と関連している。それらの病状としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーや、筋強直緊張性ジストロフィー）、筋萎縮（例えば、ポリオ後筋萎縮。Post-Polio Muscle Atrophy： PPMA）、悪液質（例えば、心臓悪液質や、エイズ悪液質及び癌悪液質）、栄養失調、ハンセン病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease： COPD）、癌、末期腎不全、気腫、骨軟化症、ＨＩＶ感染、エイズ、及び心筋症がある。さらに、他の環境や状況が筋肉疲労と関係あり、筋肉疲労を起こすことができる。それらは、慢性的な腰痛、老化、中枢神経系の損傷、末梢神経の損傷、脊髄の損傷、化学的損傷、中枢神経系の傷害、末梢神経の傷害、脊髄の傷害、化学的傷害、熱傷、手足が固定化されたときに生じる廃用症、病気又は負傷のための長期間の入院、及びアルコール依存症などがある。筋肉疲労を治療しないまま放置すると、悲惨な健康状態となる。例えば、筋肉疲労の間に起こる変化は、健康状態を悪化させ個人の健康に害を及ぼす。その結果、感染症にかかりやすくなり、一般状態不良をもたらし、負傷しやすくなる。
【００１２】
次の（ａ）〜（ｈ）に有用な化合物を開発するための、基礎科学及び臨床レベルの両方で新しい革新的なアプローチが緊急に必要とされている。（ａ）男性避妊、（ｂ）例えば、高齢男性におけるアンドロゲンの減少（ＡＤＡＭ）と関連する病気（例えば、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコぺニア、骨減少、良性前立腺過形成、貧血、情緒及び認識力の変動、及び前立腺癌）のような、様々なホルモンと関連する病気の治療、（ｃ）ＡＤＩＦと関連する病気（例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコぺニア、骨減少、骨粗鬆症、認識力及び情緒の変動、憂うつ、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、及び卵巣癌）の治療、（ｄ）急性及び／又は慢性の筋肉疲労状態の治療及び／又は予防、（ｅ）ドライアイ状態の予防及び／又は治療、（ｆ）経口のアンドロゲン補充療法、（ｇ）前立腺癌を食い止める又は退行を引き起こすことによる発生率の減少、及び／又は（ｈ）癌細胞内へのアポトーシスの誘導。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、ハロアセトアミド若しくはアジ化物成分を含み、またアルキル化剤であるアンドロゲンレセプタ標的薬剤（ＡＲＴＡ）に関する。それら薬剤は、単独で用いられても、成分として用いられても、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【００１４】
一実施例では、本発明は次の化学構造式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００１５】
【化１】
【００１６】
別の実施例では、本発明は化学式１の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００１７】
一実施例では、化合物１におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物１におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物１におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＹはメタ位にある。
【００１８】
一実施例では、本発明は次の化学構造式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００１９】
【化２】
【００２０】
別の実施例では、本発明は化学式２の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００２１】
一実施例では、化合物２におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物２におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物２におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＹはメタ位にある。
【００２２】
一実施例では、本発明は次の化学構造式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００２３】
【化３】
【００２４】
別の実施例では、本発明は化学式３の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００２５】
一実施例では、化合物３におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物３におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物３におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、ＸはＯであり、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、またＱ１はＮＣＳである。
【００２６】
一実施例では、本発明は次の化学構造式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００２７】
【化４】
【００２８】
別の実施例では、本発明は化学式４の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ提供する。
【００２９】
一実施例では、化合物４におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物４におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物４におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮ３である。
【００３０】
一実施例では、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物はアルキル化剤である。別の実施例では、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタアゴニストである。別の実施例では、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタアンタゴニストである。
【００３１】
一実施例では、本発明は、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを有する成分を提供する。
【００３２】
一実施例では、本発明は、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ、及び適切な担体若しくは希釈剤を有する医薬品を提供する。
【００３３】
別の実施例では、本発明は更に被験者の精子形成の抑制方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３４】
別の実施例では、本発明は更に男性被験者の避妊方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３５】
別の実施例では、本発明は更にホルモン療法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３６】
別の実施例では、本発明は更にホルモン補充療法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、アンドロゲンレセプタとを接触させる過程が含まれる。
【００３７】
別の実施例では、本発明は更にホルモン関連の症状を有する患者を治療する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００３８】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ患者を治療する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００３９】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌を予防する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４０】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ被験者に於ける前立腺癌の進行を遅延させる方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４１】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ被験者に於ける前立腺癌再発防止方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４２】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌に苦しむ被験者に於ける前立腺癌再発を治療する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４３】
別の実施例では、本発明は更にドライアイに苦しむ被験者に於けるドライアイ症状の治療方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４４】
別の実施例では、本発明は更にドライアイ症状の防止方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程が含まれる。
【００４５】
別の実施例では、本発明は更に前立腺癌細胞に於けるアポトーシスを誘発する方法を提供し、方法には、効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかのＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせと、前記細胞とを接触させるプロセスが含まれる。
【００４６】
別の実施例では、本発明は、次の化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００４７】
【化１】
【００４８】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式８の化合物は次のように調製される。
【００４９】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００５０】
別の実施例では、本発明は、次の化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５１】
【化２】
【００５２】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１３の化合物は次のように調製される。
【００５３】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００５４】
別の実施例では、本発明は、次の化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５５】
【化３】
【００５６】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１４の化合物は次のように調製される。
【００５７】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００５８】
別の実施例では、本発明は、次の化学式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５９】
【化４】
【００６０】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１７の化合物は次のように調製される。
【００６１】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更にアタノール及び水の混合物を用いてＳＡＲＭ化合物を精製する過程を含む。別の実施例では、プロセスは更に、ＳＡＲＭ化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【００６２】
本発明の新規な選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物は、単独で用いられても、また医薬品成分として用いられても、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【００６３】
本発明の化合物を用いた治療が大きな副作用、投与の不便さ、若しくは高額な費用を有していないので、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物は、ステロイド性アンドロゲン療法に関する著しい進歩を提供し、経口による生物学的利用能、別ステロイドレセプタを有する交差反応性の欠乏、及び長期間の生化学的半減期といった長所も有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
本発明は、ハロアセトアミド若しくはアジ化物成分を含み、またアルキル化剤であるアンドロゲンレセプタ標的薬剤（ＡＲＴＡ）に関する。それら薬剤は、単独で用いられても、成分として用いられても、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又はｈ）癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に有用である。
【００６５】
一実施例では、本発明は次の化学構造式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００６６】
【化１】
【００６７】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００６８】
一実施例では、化合物１におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物１におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物１におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物１におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物１におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物１におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物１におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物１におけるＹはメタ位にある。
【００６９】
一実施例では、本発明は次の化学構造式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００７０】
【化２】
【００７１】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７２】
一実施例では、化合物２におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物２におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物２におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物２におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物２におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物２におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物２におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物２におけるＹはメタ位にある。
【００７３】
一実施例では、本発明は次の化学構造式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００７４】
【化３】
【００７５】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７６】
一実施例では、化合物３におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物３におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物３におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物３におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物３におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物３におけるＱはＮ３である。別の実施例では、化合物３におけるＱはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＺはパラ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＹはメタ位にある。別の実施例では、化合物３におけるＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、ＸはＯであり、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、またＱ１はＮＣＳである。
【００７７】
一実施例では、本発明は次の化学構造式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を提供する。
【００７８】
【化４】
【００７９】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の、類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００８０】
一実施例では、化合物４におけるＧはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＸはＯである。別の実施例では、化合物４におけるＴはＯＨである。別の実施例では、化合物４におけるＲ１はＣＨ３である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＮＯ２である。別の実施例では、化合物４におけるＺはＣＮである。別の実施例では、化合物４におけるＹはＣＦ３である。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒである。別の実施例では、化合物４におけるＱはＮ３である。
【００８１】
ここで、置換基Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、ジハロアルキル基、トリハロアルキル基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3；アリル基、フェニル基、ハロゲン基、アルケニル基、若しくは水酸化基（OH）である。
【００８２】
“アルキル”基とは、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施例では、アルキル基は１乃至１２個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至７個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至６個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、 チオ基、及びチオアルキル基から選択される一つ若しくは複数の置換基と置換されても良く、されなくとも良い。
【００８３】
“ハロアルキル”基とは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩのような一つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された上述のアルキル基を指す。
【００８４】
“アリル”基とは、少なくとも一つの炭素環式芳香族基若しくは複素環式芳香族基を有する芳香族基を指しており、それらは、ハロゲン基、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、 チオ基、及びチオアルキル基より選択された一つ若しくは複数の置換基と置換されても良く、されなくとも良い。アリル環の実施例としては、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、thiazolyl、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びそれらに類似するものがある。
【００８５】
“ヒドロキシル”基とは、OH基を指す。“アルケニル”基は、炭素２重結合に対し、少なくとも一つの炭素を有するものである。ハロゲン基とは、F、Cl、Br、若しくはIを指す。
【００８６】
“アリルアルキル”基とは、アリル基に対するアルキル結合を指し、ここではアルキル、アリル双方に関しては、上述のとおりである。アリルアルキル基の例としてはベンジル基が挙げられる。
【００８７】
ここで考えられているように、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の利用に関し、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、もしくはそれらいずれかの組み合わせの利用に関する。一実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの類似体の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの誘導体の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの異性体の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの代謝産物の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの薬剤的に認可されている塩の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの医薬品の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの水和物の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭのＮ−酸化物の使用に関する。別の実施例では、本発明は、ＳＡＲＭの類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物の、いずれかの組み合わせの使用に関する。
【００８８】
ここで定められているとおり、用語“異性体”は、これに限定するものではないが、光学異性体及びその類似体、構造異性体及びその類似体、配座異性体及びその類似体等を含む。
【００８９】
ある実施例では、本発明はＳＡＲＭの様々な光学異性体の使用を包含する。本発明のＳＡＲＭが少なくとも一つのキラル中心を有することは当業者にとって既知である。従って、本発明の方法で用いられるＳＡＲＭは、光学的に活性若しくはラセミ体で存在して良く、単離されてもよい。複数の化合物が多形性を示しても良い。本発明に複数のラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体形状、及びその混合物が含まれて良いことはおわかりであろう。これらは、既述のアンドロゲンに関連するコンディションの治療において有用な特性を有している。ある実施例では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。当技術分野では、（例えば、再結晶によるラセミ体の分解、キラル合成による光学的に活性な出発物質の合成、若しくはキラル的定常状態な位相を用いるクロマトグラフィー的な分離による）光学的に活性な形状の生成方法は既知である。
【００９０】
本発明は、例えばクエン酸や塩酸のような有機酸若しくは無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬剤的に認可されている塩”を含む。本発明は又、既述の化合物のアミノ置換基のＮ−酸化物を含む。薬剤的に認可されている塩はまた、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基で処理されることにより、フェノール類より調製されても良い。また、フェノール類のエステルが、例えば酢酸や安息香酸エステルのような脂肪酸カルボン酸及び芳香族カルボン酸とともに生成されてもよい。
【００９１】
本発明は更に、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を含む。用語“誘導体”には、これに限定するものではないが、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体等が含まれる。加えて、本発明はさらにＳＡＲＭ化合物の水和物も含む。用語“水和物”には、これに限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。
【００９２】
本発明は更にＳＡＲＭ化合物の代謝産物も含む。用語“代謝産物”とは、代謝若しくは代謝性のプロセスによって別の物質より生成される物質を意味する。
【００９３】
本発明は更にＳＡＲＭ化合物の化学薬品も含み、用語“医薬品”とは、ここに定義されているように、医薬品としての使用に適した成分を意味している。
【００９４】
別の実施例では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）を調製するためのプロセスを提供する。
【００９５】
本発明のプロセスとは、大規模な生成に適しており、よって、過程のすべてが高純度の成分を生成し、最終的収量を低下させるような複雑な生成手順が回避される。そのようなわけで本発明は、工業的に大規模な合成に用いられる非ステロイド性アゴニスト化合物合成方法を提供し、高収量を実現する。
【００９６】
別の実施例では、本発明は、次の化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００９７】
【化１】
【００９８】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式８の化合物は次のように調製される。
【００９９】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１００】
別の実施例では、本発明は、次の化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１０１】
【化２】
【０１０２】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１３の化合物は次のように調製される。
【０１０３】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１０４】
別の実施例では、本発明は、次の化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１０５】
【化３】
【０１０６】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１４の化合物は次のように調製される。
【０１０７】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更に、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１０８】
別の実施例では、本発明は、次の化学式４で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１０９】
【化４】
【０１１０】
一実施例では、カップリング過程は塩基の存在下で実行される。また別の実施例では、脱離基ＬはＢｒである。別の実施例では、化学式１７の化合物は次のように調製される。
【０１１１】
一実施例では、過程（ａ）は、ＨＢｒの存在の下で実行される。別の実施例では、プロセスは更にアタノール及び水の混合物を用いてＳＡＲＭ化合物を精製する過程を含む。別の実施例では、プロセスは更に、ＳＡＲＭ化合物をその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに変換する過程を含む。
【０１１２】
記載されているように、出願人は、エタノールや水のような、無毒性の有機溶媒若しくは水の存在下において、例えばエタノール及び水の混合物より再結晶化されることによってＳＡＲＭの生成過程が実行されるとき、すばらしい結晶安定性を有する純度の高い純物質が高収量で獲得されることを発見した。加えて、生成のための無毒性有機溶媒／水の使用は、安全かつ安価であって、ヘキサンのような毒性有機溶媒の使用によるバイオハザードを回避する。一実施例では、無毒性溶媒とはエタノールのことである。
【０１１３】
そのようなわけで、一実施例で本発明は、ここに記載されているＳＡＲＭを調製するための合成プロセスを提供し、そのことが無毒性有機溶媒及び水の混合物を用いたＳＡＲＭ生成物の結晶化を含めた生成過程を伴う。一実施例では、一実施例では、無毒性有機溶媒とはエタノールのことである。特定の実施例では、結晶化過程は、水と共にＳＡＲＭ化合物を有するアタノール溶液を混合する過程を含み、それによってＳＡＲＭ化合物の結晶化を実行する。更に別の実施例では、プロセスは、更に濾過によるＳＡＲＭ化合物の採取過程を有する。
【０１１４】
本発明のプロセスは、極度に収量を低下させる複雑な生成手順は回避されており、すべての過程が高純度の化合物を生成するので、大規模生成に適している。よって、本発明は、非ステロイド性アゴニスト化合物の合成方法を提供し、それは工業的な大量合成に用いられ得り、高収量で高純度の生成物が提供される。加えて、本発明によって開示された方法は、安全で環境に優しく経済性の高い試薬及び製薬過程を提供し、そのことで、毒性を有し、環境に悪い影響を与え、若しくは生化学的に不安定な試薬の使用で起こりうる、所望としない毒性に起因する結果が回避される。
【０１１５】
複数の無毒性の有機溶媒が本発明の方法に適していることは当業者にとって既知であり、例えば、メタノールやエタノールのようなアルコール、トルエンやキシレンのような芳香族化合物、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、シクロヘキサン等があげられる。
【０１１６】
一実施例では、無毒性の有機溶媒はエタノールである。複数の等級及び純度のエタノールが用いられても良い。一実施例では、エタノールは純粋なエタノールである。別の実施例では、エタノールとは、トルエンやメタノール等のような変性剤を含有するエタノール溶液である。
【０１１７】
当業者であれば、T1がO若しくはNHの場合、化合物８内のTは、O 若しくはNH2であることが解る。よって、化合物１におけるTがORである場合、例えばハロゲン化アルキルR-Xを用いた反応によって、さらにOH からOR への変換過程が反応に含まれてもよい。化合物１におけるTがNHCOR、NHCOCH3である場合、例えば、アシルクロライドCICOR若しくはCICOCH3を用いた反応によって、NH2よりNHCOR若しくはNHCOCH3への更なる変換過程が反応に含まれていても良い。
【０１１８】
一実施例では、上述したようにカップリング過程が塩基存在下で実行される。XH（XがOであれば、フェノール）成分の水素を脱プロトン化し、カップリングを可能にする適切な塩基であれば用いることが出来る。これに限定するものではないが、塩基の例としては、炭酸ナトリウム (Na2CO3)、炭酸カリウム (K2CO3)、及び炭酸セシウム(Cs2CO3)等のアルカリ炭酸塩のような炭酸塩があり、例えば炭酸水素ナトリウム (NaHCO3)、炭酸水素カリウム (KHCO3)等のアルカリ金属炭酸水素イオンのような炭酸水素イオンがあり、また、水素化ナトリウム (NaH)、水素化カリウム(KH)、及び水素化リチウム(LiH)の様なアルカリ金属水素化物がある。
【０１１９】
当業者によく知られているように、脱離基Ｌは、慣習的に化学反応のために考慮されている脱離可能基としてここに定義されている。好適な脱離基としては、例えば、F、Cl、Br、及びIのようなハロゲン基、メタンスルホン酸塩（メシレート）、 トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2,2,2-トリフルオロエタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩等の、Rがアルキル基であるスルホン酸エステル基（OSO2R）、p-トルオイルスルホン酸塩（トシル基）、メチル基、塩素、臭素、ニトロ基で置換されてよく若しくは置換されなくともよいベンゼンスルホン酸等の、Arがアリル基であるアリルスルホン酸塩エステル（OSO2Ar）、NO3、NO2、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、亜リン酸エステル、カルボン酸塩、イミノエステル、N2若しくはカルバミン酸塩がある。
【０１２０】
反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエステル、ピリジンのような芳香族アミン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような脂肪族芳香性炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のような不活性溶媒若しくは希釈液内で都合良く実行される。適切には、反応は例えば−２０から１２０℃の温度で実行される。例えばそれは室温に近い。
【０１２１】
ここで定義されているカップリング試薬は、式Ｘのカルボン酸／チオカルボン酸を反応性の誘導体に変化させ、各アミンとカップリングさせて、アミド／チオアミド結合を形成しうる。カルボン酸／チオカルボン酸の好適な反応誘導体は、例えば、塩化チオニルのような無機酸塩化物及び酸／チオ酸の反応によって形成されたアシル／チオアシル塩化物等のアシルハロゲン化物／チオアシルハロゲン化物、イソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメート及び酸の反応により形成された無水物のような混合無水物、酸／チオ酸、及びフェノール、エステル／チオエステル、若しくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、若しくは、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のアルコールの反応によって形成されたエステル／チオエステルのような活性化エステル／チオエステル、ジフェニルホスホニルアジドのようなアジド及び酸／チオ酸の反応によって形成されたアジド等のアシル／チオアシルアジド、ジエチルホスホニルシアン化物のようなシアン化物及び酸の反応によって形成されたシアン化物等のシアン化物／チオアシルシアン化物、若しくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド及び酸／チオ酸の反応生成物がある。
【０１２２】
反応は、従来は上述の好適不活性溶媒若しくは希釈液内において、望ましくはトリエチルアミンのような塩基存在下、上述の温度範囲にて実行された。
【０１２３】
選択型アンドロゲン修飾因子化合物の生物学的活性
ここで提供されているＳＡＲＭ化合物は、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）である。複数の薬剤が、アンドロゲンレセプタのための非ステロイド性リガンドの非アンドロゲン活性を有している。これら薬剤の別群は、アンドロゲンレセプタのための非ステロイド性リガンドのアンドロゲン活性を有している、さらには、複数のＳＡＲＭ化合物が、不可逆的にアンドロゲンレセプタに結合する。
【０１２４】
本発明の別の実施例では、ここに記載されている化合物は、以下に詳細に述べるように、アンドロゲンレセプタには無関係である生物学的メカニズムを介して活性である。
【０１２５】
本発明の化合物がその生化学的効果を発揮するメカニズムが、本発明の広範な権利範囲に限定されて解釈されるべきではないことは、当業者にとって明らかである。化合物及びその治療に関しては広い範囲が包含されており、それらは、ａ）男性の避妊、ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連するような、複数のホルモン関連コンディションの治療、例えば、うつ病、性欲減退、生殖機能不全、インポテンツ、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、サルコペニア、骨減少症、オステオポローシス、前立腺肥大症、認識及び気分の変化、及び前立腺癌、ｃ）ＡＤＩＦに関連するコンディションの治療、例えば、生殖機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識及び気分の変化、貧血、脱毛症 肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌、ｄ）急性及び／または慢性の筋萎縮障害の治療及び／又は防止、ｅ）ドライアイの治療及び／又は防止、ｆ）経口アンドロゲン補充療法、ｇ）前立腺癌発生の減少、若しくは前立腺癌退行の中断若しくは実行、及び／又は、ｈ）癌細胞におけるアポトーシスの誘発のためのものである。
【０１２６】
ここで用いられているように、細胞外シグナル伝達分子のレセプタは、まとめて“細胞シグナル伝達レセプタ”と呼ばれている。多くの細胞シグナル伝達レセプタは、細胞表面に於ける膜貫通タンパク質である。それらが細胞外シグナル伝達分子（すなわちリガンド）に結合する場合、活性化し、細胞の挙動を変更させる細胞内シグナル伝達のカスケードを生成する。対照的に、複数のケースでは、レセプタは細胞内部にあり、シグナル伝達リガンドは細胞内に進入しそれらを活性化しなければならない。それらのシグナル伝達分子は故に充分に小さく、疎水性であって、細胞の血漿膜にかけて拡散している。
【０１２７】
ステロイドホルモンは、微小な疎水性分子の一実施例であって、標的細胞の血漿膜にかけて直接的に拡散し、細胞内細胞シグナル伝達レセプタと結合している。これらレセプタは、構造的に関連しており、細胞内レセプタスーパーファミリー（若しくはステロイドホルモンレセプタスーパーファミリー）を構成する。ステロイドホルモンレセプタは、プロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲン、glueocorticoid、及び硬質コルチノイドレセプタを含む。一実施例では、本発明はアンドロゲンレセプタに特化されている。
【０１２８】
リガンドがレセプタに結合するのに加えて、レセプタがリガンドの結合を妨げるべくブロックされてもよい。物質がレセプタに結合する場合、ボール及びソケット立体配置におえる３次元レセプタ構造物質によって生成された空間に物質の３次元構造が適合する。ボールがソケットに巧く適合すればするほど、それは堅固に保持される。この現象は、親和性と呼ばれるものである。物質の親和性がオリジナルのホルモンと比較して高ければ高いほど、ホルモンと競合し、より頻繁に結合部位と結合する。レセプタを介して一度結合及びシグナル伝達が細胞内へと送信されると、細胞は複数の方式でそれに応答する。このことを活性化（アクティべーション）と称する。活性化に際し、活性化されたレセプタは次に特定遺伝子の転写を直接的に調製する。しかしながら、しかしながら細胞を活性化するには、物質及びレセプタは親和性とは異なったある特性を有している。物質とレセプタとの間の原子の化学結合が生ずる。複数のケースでは、このことから、活性化プロセスを開始する（シグナル伝達と称される）のに充分なレセプタの立体配置の変化が導かれる。
【０１２９】
別の実施例では、本発明は、アンタゴニスト化合物である選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物について開示している。レセプタアゴニストは、レセプタに結合し、それらを活性化する物質である。レセプタアンタゴニストはレセプタに結合し、それらを不活性化する物質である。よって、一実施例では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、ステロイドホルモンレセプタに結合し不活性化するのに有用である。一実施例では、本発明のアンタゴニスト化合物は、アンドロゲンレセプタに結合するアンタゴニストである。別の実施例では、化合物はアンドロゲンレセプタに高い親和性を有する化合物である。
【０１３０】
本発明の化合物がＡＲアゴニストであるのかアンタゴニストであるのかに関する決定の為のアッセイは当技術分野で既知である。例えば、前立腺や精嚢のような組織を含めたＡＲの成長を維持、及び／又は刺激するために、ＡＲアゴニスト活性は、重量測定し、ＳＡＲＭ化合物の能力をモニタリングすることで決定されうる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＡＲ含有組織の成長を阻害するＳＡＲＭ化合物の能力をモニタリングすることで決定されて良い。
【０１３１】
アンドロゲンレセプタというのはあらゆる種のアンドロゲンレセプタであり、例えばそれは哺乳類のアンドロゲンレセプタである。一実施例では、それはヒトのものである。
【０１３２】
本発明の化合物は、可逆的にアンドロゲンレセプタと結合する。一実施例では、ＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタに可逆的に結合し、別の実施例では哺乳類のアンドロゲンレセプタに可逆的に結合し、ヒトのアンドロゲンレセプタに可逆的に結合する。レセプタに対する化合物の可逆的な結合は、化合物が、結合後にレセプタより脱離しうることを示している。
【０１３３】
別の実施例では、本発明の化合物は、不可逆的にアンドロゲンレセプタと結合する。一実施例では、ＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合し、別の実施例では哺乳類のアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合し、ヒトのアンドロゲンレセプタに不可逆的に結合する。そのようなわけで１実施例で、本発明の化合物が官能基（親和標識）を有していても良く、アンドロゲンレセプタ（すなわち共有結合）のアルキル化が可能となる。よってこのケースでは、化合物がアルキル化薬剤であり、レセプタに対し不可逆的に結合し、従って、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンのようにステロイドによって置換されることが無い。用語“アルキル化薬剤”とは、ここではＤＮＡ、ＲＮＡ及び酵素のような細胞成分とアルキル化する（共有結合を形成する）薬剤のことである。それは高い反応性を有する化学薬剤であり、生物学的に活性な分子へとアルキルラジカルを取り込み、正常に機能しないようにする。アルキル化成分は、細胞成分における求核性成分と相互作用する親電子基である。例えば、一実施例では、アルキル化基は、イソシアネート成分であり、細胞成分において求核性基（Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有する共有結合を形成する親電子基である。別の実施例では、アルキル化基はイソチオシアネート成分であり、細胞成分中で、求核性基（Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有する共有結合を形成する別の親電子基である。別の実施例では、別の実施例では、アルキル化基はハロアルキル（ＣＨ２Ｈａｌ、ここでＨａｌはハロゲン）であり、細胞成分内で求核性基を有する共有結合を形成する親電子基である。別の実施例では、アルキル化基は、ハロアルキルアミド（ＮＨＣＯＣＨ２Ｘ、ここでＸはハロゲン）であり、細胞成分内で求核性基を有する共有結合を形成する親電子基である。
【０１３４】
本発明の別の実施例では、ここに記載されている化合物は、アンドロゲンレセプタとは別に生化学的メカニズムによって活性である。そのようなわけで、一実施例では、本発明の化合物が、可逆的若しくは不可逆的に細胞成分に対して結合する。別の実施例では、化合物は、更に細胞成分をアルキル化する。ここで用語“細胞成分”とは、細胞内に見られる、細胞内若しくは細胞外膜結合型成分として定義されている。
【０１３５】
本発明の化合物は、細胞成分に対して可逆的若しくは不可逆的に結合する。一実施例では、化合物は細胞成分に可逆的に結合する。別の実施例では、化合物は哺乳類の細胞成分に不可逆的に結合する。レセプタに対する化合物の可逆的な結合は、化合物が結合の後レセプタより脱離しうることを意味している。
【０１３６】
別の実施例では、化合物はさらに細胞成分をアルキル化する。よって一実施例では、本発明の化合物は、細胞成分（すなわち共有結合構造）のアルキル化を許可する官能基（例えば親和標識）を有して良い。よって、この場合は、化合物は不可逆的にレセプタと結合し、従って、置換不可能なアルキル化剤である。用語“アルキル化剤”は、上記の様に定義される。
【０１３７】
一実施例では、本発明はさらにアンドロゲンレセプタを含む細胞成分に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を結合させる方法を提供する。方法には、細胞成分を、結合に効果的な量の、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。一実施例では、細胞成分とはアンドロゲンレセプタである。
【０１３８】
別の実施例では、本発明はさらに細胞成分に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を不可逆的に結合させる方法を提供する。方法には、細胞成分を、不可逆的な結合に効果的な量の、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。一実施例では、細胞成分とはアンドロゲンレセプタである。
【０１３９】
別の実施例では、本発明はさらに細胞成分をアルキル化させる方法を提供する。方法には、細胞成分を、アルキル化に効果的な量の、本発明の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。一実施例では、細胞成分とはアンドロゲンレセプタである。
【０１４０】
別の実施例では、本発明はさらに被験者の精子形成を抑制する方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、精子形成抑制に効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４１】
別の実施例では、本発明はさらに男性の避妊方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、精子形成抑制に効果的でありそれによって被験者の避妊に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４２】
別の実施例では、本発明はさらにホルモン治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、アンドロゲンレセプタに対する選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物の結合、及びアンドロゲン依存状況の変化に与える影響に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４３】
別の実施例では、本発明はさらにホルモン補充治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、アンドロゲン依存状況の変化に与える影響に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４４】
別の実施例では、本発明はさらにホルモン関連のコンディションにある被験者の治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、アンドロゲンレセプタに対する選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物の結合、及びアンドロゲン依存状況の変化に与える影響に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４５】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者の治療方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の治療に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかのアンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４６】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌の予防方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の予防に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４７】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者における前立腺癌の進行を遅延させる方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の進行を遅延させるのに効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４８】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者における前立腺癌の再発防止方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の再発防止に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１４９】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌に苦しむ被験者における前立腺癌の再発を治療する方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者における前立腺癌の再発の治療に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１５０】
本発明の別の実施例によれば、方法には、ドライアイに苦しむ被験者のドライアイ治療法も含まれ、それらは、治療に効果的な量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者に投与する過程を含む。
【０１５１】
別の実施例では、本発明はさらにドライアイの防止方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、被験者におけるドライアイの防止に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１５２】
別の実施例では、本発明はさらに前立腺癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供する。方法には、アンドロゲンレセプタを、癌細胞に於けるアポトーシスの誘発に効果的である量の、化学式１乃至４のいずれかの選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせに接触させる過程を含む。
【０１５３】
用語“アポトーシス”、すなわちプログラム化された細胞死とは、イベントのプログラム化された順序が、周辺領域への有害物質の放出を行うことのない細胞消失となる、細胞死の一形態である。アポトーシスは、古い細胞、不必要な細胞、及び健康でない細胞などを消失させることで健康を保つ重要な役割を担っている。
【０１５４】
ここで定義されている用語“接触”は、本発明のＳＡＲＭが、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などで、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭが酵素に結合可能な温度若しくは時間でインキュベートされることを意味している。ＳＡＲＭやその他の特定結合成分を有するサンプルを接触させる方法は、当業者に既知であり、実行されるべきアッセイプロトコルのタイプによって選択されて良い。またインキュベーション方法は標準的なものであって当業者に既知である。
【０１５５】
別の実施例では、用語“接触”が、本発明のＳＡＲＭ化合物が治療を受けている被験者に対して投与され、ＳＡＲＭ化合物がアンドロゲンレセプタとin vivoで接触可能とされていることを示している。
【０１５６】
ここでは、用語“治療”には、障害に限定可能な治療は勿論のこと、予防をも含んでいる。ここで、用語“減少”、“抑制”、及び“阻害”は、一般的な解釈では「減少」の意である。ここで、用語“進行”は、重傷化、進行、悪化を意味する。ここでは、用語“再発”は、緩解期後に再度疾患にかかることを意味する。ここで用いられているように、用語“遅延”は、停止、妨害、速度低下、延期、停滞、後戻りの意味である。
【０１５７】
ここでは、用語“投与”は、本発明のＳＡＲＭ化合物を被験者に接触させることを意味する。ここでは、投与は、in vitroすなわち試験管内、若しくはin vivoすなわちヒトのような生体細胞若しくは組織内で実行される。一実施例では、本発明は被験者に対する本発明の化合物の投与を包含している。
【０１５８】
ここでの用語“リビドー”は性的衝動を意味する。
【０１５９】
ここでの用語“勃起”は、勃起可能であることを示している。勃起組織は、大きく拡張可能で、多くの血管が拡張することによって硬化する組織のことである。
【０１６０】
“性腺機能低下症”とは、異常に低下した生殖腺の機能活性に特徴づけられ、それによって生じる状況を示すものであり、性的な成長及び発育の遅延を伴う。“骨減少症”は、減少した石灰化若しくは骨密度の減少に関連する。それは、そのような状況が記録されたすべての骨格系が含まれる用語である。
【０１６１】
“骨粗鬆症”とは、カルシウムや骨タンパク質の不足による、骨質量の減少を伴う、骨の間引き状態を示すものである。骨粗鬆症は、患者を骨折にさせ、それは、緩やかに治癒する。無検査の骨粗鬆症は、姿勢、肉体的な異常、及び機動力の減少における変化を導いてしまう。
【０１６２】
用語“ＢＰＨ（前立腺肥大症）”とは、前立腺の良性拡張である。ＢＰＨは、複数の臓器にみられる最も一般的な良性の増殖異常であり、成人男性における疾病率の主たる原因である。５０歳の男性の７５％以上にＢＰＨが発生し、９０歳代迄には疾病率が８８％に達する。多くの場合、ＢＰＨは、結果として前立腺にかかる尿道（尿道前立腺部）の一部を段階的に圧迫する。膀胱が完全に空にならず、排尿の際に灼熱痛や同様の不快感を伴い、このことで、患者に頻繁に尿意を覚えさせる。尿流の妨げによって、膀胱の排出口閉塞、及び失禁として既知の状況である、残留尿による制御不能な尿自制のために、尿閉障害は勿論のこと、所望時に排尿を開始することに対する障害を含めた排尿制御が失われ得る。
【０１６３】
用語“認識（コグニション）”とは、知るプロセス、とりわけ、気づいている、知っている、考えている、学んでいる、及び判断しているなどのプロセスである。認識とは、心理学、言語学、コンピュータサイエンス、神経科学、数学、動物行動学、及び哲学の分野に関連する。用語“気分”とは、気質若しくは気持ちの状態に関連するものである。ここにあげられているように、変化とは、認識及び／又は気分におけるポジティブ若しくはネガティブないくらかの変化を意味する。
【０１６４】
用語“うつ病”は、肉体、気分、及び意識を含めた疾病のことであり、ヒトが食事をしたり睡眠を取ったり、自己確認したり、物事について考察することに影響を与える。うつ病の兆候及び症候には、活動に対する興味の消失、過食若しくは拒食、感情の消失、無気力（empty mood）、絶望感、悲観、罪悪感、若しくは孤独感、社会逃避、疲労、睡眠障害、トラブルの集中（trouble concentrating）、記憶障害、決断障害、情動不安、頭痛、消化不良、もしくは慢性的痛みがある。
【０１６５】
用語“脱毛症”は、医学的にはalopeciaとして既知であり、非常に一般的なタイプの男性型脱毛症のことである。典型的には、脱毛症は、頭皮上の脱毛断片部分より開始され、完全な脱毛状態になってしまうこともあり、体毛脱毛を伴うこともある。脱毛症とは男性及び女性の双方に影響する。
【０１６６】
用語“貧血”とは、通常数よりも少ない赤血球数、若しくは、通常よりも少ない血液中のヘモグロビン含有量状態を示すものである。血液の酸素運搬料は、故に減少する。貧血のヒトは、すぐに疲労感を覚え、蒼白となり、動悸を覚え、息切れする。貧血は４つの主要な原因によって引き起こされるが、それらは、ａ）出血（失血）、ｂ）溶血（赤血球の過剰破壊）、ｃ）赤血球生成不足、及びｄ）異常ヘモグロビンである。貧血には様々な形があり、再生不良性貧血、ベンゼン中毒、ファンコーニ貧血、新生児溶血性疾患遺伝性球状赤血球症、鉄欠乏性貧血、大理石骨病、悪性貧血、鎌状細胞貧血、地中海貧血症、脊髄形成異常症候群、及び種々の骨髄疾患などが含まれる。このように、本発明のＳＡＲＭ化合物は上記したような貧血の一つ若しくは複数のいずれかの予防及び／又は治療に有用である。
【０１６７】
用語“肥満”は、標準体重を大きく超過した状態のことである。従来、理想的な体重を２０％超過すると肥満であると考えられてきた。肥満は、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０若しくはそれより高いものとして国立衛生研究所（ＮＩＨ）によってより正確に定義されてきた。肥満は、しばしば多因子性であり、遺伝的及び行動的な要素の双方に起因する。肥満による太りすぎは、健康に関する問題に著しく関連する。そのことが次の疾病の数の増加のリスクを増大させる。それら疾病とは、２型（成人）糖尿病、高血圧、脳卒中（脳血管障害すなわちＣＶＡ）、心臓麻痺（心筋梗塞すなわちＭＩ）、心不全（うっ血性心不全）、癌（前立腺、大腸、直腸癌のようなもの）、胆石及び胆嚢の疾病（胆嚢炎）、痛風及び痛風関節炎、膝、臀部、及び下背の骨関節炎（変性性関節炎）、睡眠時無呼吸（睡眠時の呼吸不全、血中酸素濃度の低下）、及びピックウィック症候群（肥満、赤面、呼吸低下、及び傾眠）等である。このように、用語“肥満”には、上述した肥満関連の状態及び疾病のいずれか一つが含まれる。そのようなわけで、本発明のＳＡＲＭ化合物は肥満及び上述した肥満関連の状態及び疾病のいずれか一つの予防及び／又は治療に有用である。
【０１６８】
用語“前立腺癌”は、米国の男性に最も高頻度に発生する癌の一つであって、毎年数百から数千人の新規患者が前立腺癌であると診断されている。前立腺癌であると診断された新規患者の６０％以上が、治療がなされず、恐ろしい将来的予想がなされる、病理学的に進行性であると発見されている。５０歳より上の全男性人口の３分の１が、人生を脅かす臨床的な前立腺癌を活性化させてしまうかもしれない潜在的な形態の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０歳台（５．３−１４％）から９０歳台（４０−８０％）へと段階的に著しく増加していることが示されている。潜在的に前立腺癌を有するヒトの数は、すべての文化、人種、及び民族にかかわらず同一であるが、臨床的に活動的な癌の頻度は著しく異なる。このことは、環境的な要員が潜在性前立腺癌の活動化に影響しうることを示唆している。
【０１６９】
一実施例では、本発明の方法は唯一の活性成分としてＳＡＲＭ化合物の投与を含む。しかし、本発明の精神には、また、ここに記載されているように、ホルモン治療、前立腺癌の治療、前立腺癌の進行の遅延、及び前立腺癌の再発防止及び／又は治療方法であって、一つ若しくは複数の治療薬剤と組み合わせてＳＡＲＭ化合物を投与する過程を含むものである。ＢＰＨの治療方法であって、これに限定する物ではないが、薬剤には、ＬＨＲＨ 類似体、可逆的 抗アンドロゲン、抗女性ホルモン剤、抗癌性薬品、５-αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、他の核ホルモンレセプタを介して作用する薬剤、選択的エストロゲンレセプタ修飾因子（ＳＥＲＭ）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５インヒビタ、アポモルヒネ、ビスホスホネート、及び一つ若しくは複数の追加的ＳＡＲＭが含まれる。
【０１７０】
一実施例では、本発明は、ＬＨＲＨ類似体と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、可逆的 抗アンドロゲンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、抗女性ホルモン剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、抗癌性薬品と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。
一実施例では、本発明は、５-αレダクターゼ阻害剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、アロマターゼ阻害剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、プロゲスチンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、他の核ホルモンレセプタを介して作用する薬剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、選択的エストロゲンレセプタ修飾因子（ＳＥＲＭ）結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、プロゲステロンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、エストロゲンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、ＰＤＥ５インヒビタと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、アポモルヒネと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、ビスホスホネートと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。一実施例では、本発明は、一つ若しくは複数の追加的ＳＡＲＭと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物を投与する過程を含む。
【０１７１】
医薬品組成
一実施例では、本発明は選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を提供し、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを提供する。
【０１７２】
一実施例では、本発明は選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物を含む医薬品を提供し、及び／又は、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを含む医薬品、及び適切な担体及び希釈液を提供する。
【０１７３】
ここで用いられている用語“医薬品組成物”は、ここでは、希釈液、防腐剤、溶解剤、乳化剤、アジュバント、及び／又は担体を有する、治療に効果的な量のＳＡＲＭ化合物のことである。ここで用いられている用語“治療に効果的な量”とは、所与の状況及び投与療法に治療上の効果を示す量である。そのような化合物は、液体、若しくは凍結乾燥製剤又は乾燥製剤であり、様々なバッファ成分の希釈液（トリス-HCI、アセテート、リン酸塩）、
ｐＨ及びイオン強度、界面に対する吸収を防止するためのアルブミンもしくはゼラチンのような添加物、洗剤(トウィーン20、トウィーン80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、可溶化剤(グリセリン、ポリエチレングリコール)、抗酸化剤(アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類)、バルキング物質若しくは緊張修飾因子（例えばラクトース、マンニトール）、タンパク質に対するポリエチレングリコールのようなポリマーの共有結合、金属イオンとの複合体形成、若しくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルのような、ポリマー化合物の粒子状製剤へ、又はリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層若しくは多層状の小胞、血球影、若しくはスフェロプラストへの物質の取り込みを含む。そのような成分は、物理的状態、溶解度、安定性、in vivoな放出速度、及びin vivoな排除速度に影響を与えうる。制御され、維持された放出成分は親油性持効性製剤（脂肪酸、ワックス、オイル等）を含む。
【０１７４】
また、本発明には、ポリマー（ポロキサマー若しくはポロキサミン）コーティングされた粒子状薬剤も含まれる。本発明の成分の別の実施例は、非経口、肺性、経鼻、及び経口を含めた様々な経路による投与のため、粒子形態の保護コーティング、プロテアーゼインヒビタ、若しくは浸透エンハンサを含む。一実施例では、医薬品成分が、非経口、paracancerally、transmucosally、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、intraperitonealy、脳室内、脳内、膣内、若しくはintratumorallyに投与される。
【０１７５】
さらに、ここで用いられている用語“薬剤的に認可されている塩”とは、当業者に既知ものであり、これに限定するものではないが、０．０１から０．１Ｍ、好適には０．０５Ｍのリン酸バッファ、もしくは０．８Ｍの生理食塩水を含む。加えて、そのような薬剤的に認可されている担体は、水溶液、非水溶性溶液、懸濁液、及び乳濁液であっても良い。非水溶性溶液の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、及びエチルオレイン酸のような注射用有機エステルが含まれる。水溶性の担体としては、水、アルコール／水溶液、乳濁液、若しくは生理食塩水やバッファ媒体を含めた懸濁液が含まれる。
【０１７６】
非経口の媒体には、食塩水、リンガーブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油が含まれる。静脈内溶媒には、液体及び栄養素の補充薬、リンガーブドウ糖等に基づく電解質補充薬等が含まれる。保存剤及びその他の添加物が存在しても良く、例えばそれは抗菌剤、抗酸化物、照合用薬剤、不活性ガス等である。
【０１７７】
徐放成分には、親油性のデポー剤（脂肪酸、ワックス、オイル等）が含まれる。本発明には、ポリマー（ポロキサマー若しくはポロキサミン）コーティングされた粒子状薬剤、及び組織特異性レセプタに配向された抗体、リガンド、若しくは抗原と結合した化合物、または、組織特異性レセプタのリガンドに結合した化合物が含まれる。
【０１７８】
本発明の成分の別の実施例としては、非経口、肺、鼻、及び経口を含めた様々な投与ルートのため、粒子状形態、保護コーティング、プロテアーゼインヒビタ、若しくは浸透エンハンサ等が含まれる。
【０１７９】
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールの固ポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、若しくはポリプロリンのような水溶性ポリマーの共有結合性の吸着によって修飾された化合物は、対応する非修飾化合物と比較して、静脈注射後に血液中で著しく長い半減期を示すことが知られている（Abuchowskiら、1981 ; Newmarkら、 1982 ; 及びKatreら、1987）。そのような修飾は、水溶液に於ける化合物溶解度も上昇させ、凝集を防止し、化合物の物理的化学的安定性を向上させ、また化合物の免疫原性及び反応性を著しく減少させる。結果として、in vivoの所望とする生物学的活性が、低い頻度、若しくは修飾されていない化合物と比較してより少ない投与量で外転するそのようなポリマー化合物の投与によって達成されても良い。
【０１８０】
さらに別の実施例では、医薬品組成物が調節された放出システムへと運搬されても良い。例えば、薬剤は、静脈注入、埋没式の浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポゾーム、若しくはその他の投与様式で投与されて良い。一実施例では、ポンプが適用されてよい。(Langer、Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987)、 Buchwaldら、 Surgery 88: 507 (1980)、 Saudekら、 N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)を参照)。別の実施例では、高分子化合物物質が用いられても良い。さらに別の実施例では、調節された放出システムが治療上のターゲット、すなわち脳に近接して配置されても良く、全身投与量割合のみが要求される（Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 既出、 vol. 2, pp. 115-138 (1984)参照）。その他調節された放出システムが、Langerの報告等で議論されている（Science 249: 1527-1533 (1990)）。
【０１８１】
医薬品には、ＳＡＲＭ薬剤単体が含まれ、さらに、薬剤的に用いることが可能な担体を含み、また医薬品はタブレット、粉末、カプセル、ペレット、溶液、懸濁液、エリキシル剤、乳濁液、ゲル、クリーム、若しくは直腸用や尿道用を含めた座薬のように固体や液体状であって良い。薬剤的に用いることが可能な担体には、ガム類（増粘剤）、デンプン類、糖類、セルロース類、及びそれらの組み合わせが含まれる。ＳＡＲＭ薬剤を含む医薬品はが、例えばペレットの皮下埋め込みなどで被験者に投与されてよく、別実施例では、長時間ＳＡＲＭ薬剤の制御された開放のためにペレットが提供される。製剤は、液体製剤の静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射、液体若しくは固体製剤の経口投与、若しくは局所的な塗布によって投与されても良い。投与は直腸座薬若しくは尿道座薬の使用で実行されてもよい。
【０１８２】
活性化要素を含有する医薬品組成物の調製法は当技術分野で知られており、例えば、溶解、ミキシング、顆粒化、及びタブレット形成過程などからなる。経口投与のために、ＳＡＲＭ薬剤、若しくは、塩、エステル、Ｎ−酸化物等のような生理学に許容された誘導体が、賦形剤、安定剤、若しくは不活性な希釈剤のように、当該目的のために通常の方法で添加物と共に混合され、また、錠剤、コーチング錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール若しくはオイル溶液等のように、投与に適した形態へと通常の方法で変換される。好適な不活性媒体の例としては、ラクトース、スクロース、コーンスターチなどの従来方式のタブレットベースであって、アカシア、デンプン、ゼラチンなどの結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、若しくは、ステアリン酸や、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と関連するものがある。
【０１８３】
好適なオイル媒体すなわち溶媒の実施例には、ひまわりオイルや魚の肝油のような植物性若しくは動物性のオイルがある。薬剤は、乾式及び湿式双方の顆粒として影響を与えうる。一般的に物質にとって所望であって、本目的に適しているならば、非経口の投与（皮下注射、静脈注射、動脈注射、筋肉注射）のためには、ＳＡＲＭ薬剤、若しくは塩、エステル、Ｎ酸化物等のような生理学的に認容された誘導体が、例えば溶解剤若しくは添加剤である溶液、懸濁液若しくは乳濁液へと変換される。実施例は、水やオイルといった無菌の液体であり、界面活性剤やその他の薬剤的に許容された免疫賦活剤が添加されていてもよい。実証されているオイルは、石油、動物、植物、若しくは合成されたもので、例えば、ピーナッツオイル、大豆油、若しくはミネラルオイルがある。一般的には、水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、及び関連の糖水溶液が、とりわけ注射用の溶液に好適である液体担体である。
【０１８４】
活性化成分を含む医薬品が、当技術分野で既知である。典型的には、そのような成分は、上咽頭に到達するポリペプチドのエアロゾルとして調製されるか、又は液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとして、注射液として調製される。しかし、注射前に溶液若しくは懸濁液で液体状になるのに適した固体形態の物質が調製されてもよい。乳化状のものが調製されても良い。活性化した治療成分は、しばしば薬剤的に利用可能であり、活性化成分に適合する賦形剤とともに混合される。好適な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセリン、エタノール、若しくはそれらの組み合わせがある。
【０１８５】
加えて組成には、活性化成分の効果を向上させる湿潤剤若しくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤のような、少量の補助的物質が含まれてもよい。
【０１８６】
活性化成分が、中和された薬剤的に認可された塩の形状で成分内へと処方されうる。薬剤的に認可された塩には、酸付加塩（ポリペプチド若しくは抗体分子の遊離アミノ酸基と共に形成される）が含まれ、それは、例えば塩酸及びリン酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸のような有機酸と共に形成される。遊離カルボキシル基よりの塩は、また無機塩基にも由来してよく、例えばそれらの例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、若しくは水酸化第２鉄があり、また、有機塩基に由来しても良く、それらには、イソプロピルアミン、 トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、及びプロカイン等が有る。
【０１８７】
クリーム、ゲル、液滴等を用いた体表面に対する局所的な投与のためには、SARM薬剤や、塩、エステル、Ｎ酸化物等のような生理学的に認容されている誘導体が調製され、薬品担体を用い、若しくは用いることなく、生理学的に認容されている希釈液として、水溶液、懸濁液、若しくは乳状液として投与される。
【０１８８】
別の実施例では、活性化合物がとりわけリポゾームのような分泌小疱内に送られても良い（Langer、 Science 249: 1527-1533ページ (1990) ;Treatら、感染病及び癌治療でのリポゾーム、 Lopez-Berestein 及び、Fidler (編集 )、Liss、New York、同書353-365ページ(1989) ;Lopez-Berestein、同書317-327ページ参照）。
【０１８９】
医薬での使用のためには、ＳＡＲＭの塩が薬剤的に認可されている塩であって良い。しかしながらその他の塩が、本発明の化合物もしくは薬剤的に認可されている塩の調製にとって有用であっても良い。本発明の化合物の好ましい薬剤的に認可された塩は、酸付加塩を含み、それは例えば、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような薬剤的に認可されている酸の溶液を有する本発明による化合物の溶液を混合することで形成されても良い。
【０１９０】
当業者であれば、本明細書中に特に示された内容によって本発明が限定されるものでないことを理解するであろう。発明の範囲は、むしろ、特許請求の範囲によって定められる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化１】
【請求項２】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化１】
【請求項３】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化２】
【請求項１５】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化２】
【請求項１６】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
ここでＱ１がＮ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２７】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化３】
【請求項２８】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化３】
【請求項２９】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
化学式４の構造によって示された請求項２７に記載の化合物。
【化４】
【請求項４１】
請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を含む成分。
【請求項４２】
効果的な量の、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を有する医薬品成分。
【請求項４３】
被験者における精子形成を抑制する方法であって、
精子形成抑制に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４４】
男性被験者における避妊方法であって、
精子形成を抑制し、前記被験者の避妊に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４５】
ホルモン治療方法であって、
アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させる過程を含む方法。
【請求項４６】
ホルモン補充療法であって、
アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させる過程を含む方法。
【請求項４７】
被験者の前立腺ガンを防止する方法であって、
前記前立腺ガンの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４８】
ホルモン関連コンディションの被験者を治療する方法であって、
アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４９】
前立腺ガンに苦しむ被験者を治療する方法であって、
前記前立腺ガンの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５０】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン進行を遅延させる方法であって、
前記前立腺ガンの進行遅延に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５１】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン再発を防止する方法であって、
前記前立腺ガンの再発防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５２】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン再発を治療する方法であって、
前記前立腺ガンの再発の治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５３】
ドライアイに苦しむ被験者のドライアイコンディションの治療方法であって、
ドライアイの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５４】
被験者のドライアイコンディションの防止方法であって、
ドライアイの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５５】
前立腺ガン細胞に置けるアポトーシスを誘発する方法であって、
アポトーシス誘発に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記細胞に接触させる過程を含む方法。
【請求項５６】
化学式１の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式８の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化１】
【請求項５７】
化学式８の前記化合物が、次の過程で、調製されることを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式１の化合物を精製する過程を含む請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５９】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項６０】
化学式２の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１３の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化２】
【請求項６１】
化学式１３の前記化合物が、次の過程で、調製されることを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６２】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式２の化合物を精製する過程を含む請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６３】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６４】
化学式３の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１４の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化３】
【請求項６５】
化学式１４の前記化合物が、次の過程で、調製されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて前記化学式３の化合物を精製する過程を含む請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記ＳＡＲＭが次の化学式４で示されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【化４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化１】
【請求項２】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化１】
【請求項３】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化２】
【請求項１５】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化２】
【請求項１６】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
ここでＱ１がＮ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２７】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化３】
【請求項２８】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化３】
【請求項２９】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
化学式４の構造によって示された請求項２７に記載の化合物。
【化４】
【請求項４１】
請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を含む成分。
【請求項４２】
効果的な量の、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を有する医薬品成分。
【請求項４３】
被験者における精子形成を抑制するための医薬を製造するための、精子形成抑制に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４４】
男性被験者に投与することによって避妊を行うための医薬を製造するための、精子形成を抑制し前記被験者の避妊に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４５】
ホルモン治療のための医薬を製造するための、アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用であって、
前記医薬は、前記請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させるように投与されることを特徴とする、使用。
【請求項４６】
ホルモン補充療法のための医薬を製造するための、アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用であって、
前記医薬は、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させるように投与されることを特徴とする、使用。
【請求項４７】
被験者の前立腺ガンを防止するための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４８】
ホルモン関連コンディションの被験者を治療するための医薬を製造するための、アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４９】
前立腺ガンの治療のための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５０】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン進行を遅延させるための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの進行遅延に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５１】
前立腺ガン再発を防止するための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの再発防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５２】
前立腺ガン再発を治療するための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの再発の治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５３】
ドライアイコンディションの治療のための医薬を製造するための、ドライアイの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５４】
ドライアイコンディションの防止のための医薬を製造するための、ドライアイの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５５】
前立腺ガン細胞におけるアポトーシスを誘発するための医薬を製造するための、アポトーシス誘発に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用であって、
前記医薬は、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記細胞に接触させるように投与されることを特徴とする、使用。
【請求項５６】
化学式１の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式８の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化１】
【請求項５７】
化学式８の前記化合物が、次の過程、
で、調製されることを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式１の化合物を精製する過程を含む請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５９】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項６０】
化学式２の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１３の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化２】
【請求項６１】
化学式１３の前記化合物が、次の過程、
で、調製されることを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６２】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式２の化合物を精製する過程を含む請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６３】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６４】
化学式３の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１４の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化３】
【請求項６５】
化学式１４の前記化合物が、次の過程、
で、調製されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて前記化学式３の化合物を精製する過程を含む請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記ＳＡＲＭが次の化学式４で示されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【化４】
【請求項１】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化１】
【請求項２】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化１】
【請求項３】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化２】
【請求項１５】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化２】
【請求項１６】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
ここでＱ１がＮ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２７】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化３】
【請求項２８】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化３】
【請求項２９】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
化学式４の構造によって示された請求項２７に記載の化合物。
【化４】
【請求項４１】
請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を含む成分。
【請求項４２】
効果的な量の、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を有する医薬品成分。
【請求項４３】
被験者における精子形成を抑制する方法であって、
精子形成抑制に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４４】
男性被験者における避妊方法であって、
精子形成を抑制し、前記被験者の避妊に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４５】
ホルモン治療方法であって、
アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させる過程を含む方法。
【請求項４６】
ホルモン補充療法であって、
アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させる過程を含む方法。
【請求項４７】
被験者の前立腺ガンを防止する方法であって、
前記前立腺ガンの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４８】
ホルモン関連コンディションの被験者を治療する方法であって、
アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項４９】
前立腺ガンに苦しむ被験者を治療する方法であって、
前記前立腺ガンの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５０】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン進行を遅延させる方法であって、
前記前立腺ガンの進行遅延に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５１】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン再発を防止する方法であって、
前記前立腺ガンの再発防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５２】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン再発を治療する方法であって、
前記前立腺ガンの再発の治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５３】
ドライアイに苦しむ被験者のドライアイコンディションの治療方法であって、
ドライアイの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５４】
被験者のドライアイコンディションの防止方法であって、
ドライアイの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記被験者に投与する過程を含む方法。
【請求項５５】
前立腺ガン細胞に置けるアポトーシスを誘発する方法であって、
アポトーシス誘発に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記細胞に接触させる過程を含む方法。
【請求項５６】
化学式１の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式８の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化１】
【請求項５７】
化学式８の前記化合物が、次の過程で、調製されることを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式１の化合物を精製する過程を含む請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５９】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項６０】
化学式２の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１３の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化２】
【請求項６１】
化学式１３の前記化合物が、次の過程で、調製されることを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６２】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式２の化合物を精製する過程を含む請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６３】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６４】
化学式３の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１４の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化３】
【請求項６５】
化学式１４の前記化合物が、次の過程で、調製されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて前記化学式３の化合物を精製する過程を含む請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記ＳＡＲＭが次の化学式４で示されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【化４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化１】
【請求項２】
化学式１で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化１】
【請求項３】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化２】
【請求項１５】
化学式２で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化２】
【請求項１６】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
ここでＱ１がＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
ここでＱ１がＮ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２７】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）。
【化３】
【請求項２８】
化学式３で示される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）、若しくはその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ。
【化３】
【請求項２９】
ここでＧがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ここでＴがＯＨであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ここでＲ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ここでＸがＯであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
ここでＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
ここでＺがＣＮであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
ここでＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
ここでＱがＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
ここでＱがＮ３であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物がアルキル化剤であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
化学式４の構造によって示された請求項２７に記載の化合物。
【化４】
【請求項４１】
請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を含む成分。
【請求項４２】
効果的な量の、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せ、及び適切な担体及び希釈液を有する医薬品成分。
【請求項４３】
被験者における精子形成を抑制するための医薬を製造するための、精子形成抑制に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４４】
男性被験者に投与することによって避妊を行うための医薬を製造するための、精子形成を抑制し前記被験者の避妊に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４５】
ホルモン治療のための医薬を製造するための、アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用であって、
前記医薬は、前記請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させるように投与されることを特徴とする、使用。
【請求項４６】
ホルモン補充療法のための医薬を製造するための、アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用であって、
前記医薬は、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを被験者のアンドロゲンレセプタに接触させるように投与されることを特徴とする、使用。
【請求項４７】
被験者の前立腺ガンを防止するための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４８】
ホルモン関連コンディションの被験者を治療するための医薬を製造するための、アンドロゲン依存コンディションの変化に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項４９】
前立腺ガンの治療のための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５０】
前立腺ガンに苦しむ被験者の前立腺ガン進行を遅延させるための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの進行遅延に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５１】
前立腺ガン再発を防止するための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの再発防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５２】
前立腺ガン再発を治療するための医薬を製造するための、前記前立腺ガンの再発の治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５３】
ドライアイコンディションの治療のための医薬を製造するための、ドライアイの治療に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５４】
ドライアイコンディションの防止のための医薬を製造するための、ドライアイの防止に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用。
【請求項５５】
前立腺ガン細胞におけるアポトーシスを誘発するための医薬を製造するための、アポトーシス誘発に効果的な量の請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せの使用であって、
前記医薬は、請求項１、１４、２７、若しくは４０に記載の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せを前記細胞に接触させるように投与されることを特徴とする、使用。
【請求項５６】
化学式１の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式８の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化１】
【請求項５７】
化学式８の前記化合物が、次の過程、
で、調製されることを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式１の化合物を精製する過程を含む請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５９】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項６０】
化学式２の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１３の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化２】
【請求項６１】
化学式１３の前記化合物が、次の過程、
で、調製されることを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６２】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて化学式２の化合物を精製する過程を含む請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６３】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６４】
化学式３の構造によって示された選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を調製するプロセスで有って、化学式１４の化合物をカップリングする過程を含むプロセス。
【化３】
【請求項６５】
化学式１４の前記化合物が、次の過程、
で、調製されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
さらに、エタノール及び水の混合物を用いて前記化学式３の化合物を精製する過程を含む請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
さらに、前記選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、若しくはいずれかの組み合せへと変換する過程を含むことを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記ＳＡＲＭが次の化学式４で示されることを特徴とする請求項６４に記載のプロセス。
【化４】
【公表番号】特表２００６−５０６３１８（Ｐ２００６−５０６３１８Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００３−５７２９４３（Ｐ２００３−５７２９４３）
【出願日】平成１５年２月２４日（２００３．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００３１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０７４４７１
【国際公開日】平成１５年９月１２日（２００３．９．１２）
【出願人】（５０４３２６６８６）ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年２月２４日（２００３．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００３１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０７４４７１
【国際公開日】平成１５年９月１２日（２００３．９．１２）
【出願人】（５０４３２６６８６）ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション (22)
【Ｆターム（参考）】
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