ビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤
【課題】 予めビタミンＢ１を配合してもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくいビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤の提供。
【解決手段】 (ｉ)用時連通可能な隔離手段で区画した容器の一室に糖液を収容し他方の室にアミノ酸含有液を収容し、カルシウム塩及びリン酸塩を前記糖液の両方ともに配合するか又はいずれか一方を糖液に他方をアミノ酸含有液に配合した用時混合型の末梢静脈投与用輸液剤であって、(ii)糖液は混合後の輸液剤の全容量に対して糖濃度3〜7.5ｗ／ｖ％となる量で糖を含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨ4.2〜5.5、滴定酸度30以下に調整され、(iii)アミノ酸含有液はｐＨ6.5〜8.5であり、(iv)隔離手段を連通させて輸液剤のすべての液の混合時にｐＨ6.6〜7.4、滴定酸度10以下となる、用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【解決手段】 (ｉ)用時連通可能な隔離手段で区画した容器の一室に糖液を収容し他方の室にアミノ酸含有液を収容し、カルシウム塩及びリン酸塩を前記糖液の両方ともに配合するか又はいずれか一方を糖液に他方をアミノ酸含有液に配合した用時混合型の末梢静脈投与用輸液剤であって、(ii)糖液は混合後の輸液剤の全容量に対して糖濃度3〜7.5ｗ／ｖ％となる量で糖を含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨ4.2〜5.5、滴定酸度30以下に調整され、(iii)アミノ酸含有液はｐＨ6.5〜8.5であり、(iv)隔離手段を連通させて輸液剤のすべての液の混合時にｐＨ6.6〜7.4、滴定酸度10以下となる、用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１をあらかじめ配合した用時混合型の末梢静脈投与用総合輸液剤に関するものであって、具体的には、あらかじめビタミンＢ１を配合してあってもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができる用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
患者の栄養管理は静脈栄養療法および経腸栄養療法が普及し、これらの療法がすでに日常医療の一部となっている。特に、経口から栄養補給を行うことが困難な患者に対する栄養管理は静脈栄養療法によって行われている。静脈栄養療法には、中心静脈ルートを用いる高カロリー輸液（ＴＰＮ）療法と末梢静脈ルートを用いる末梢静脈栄養（ＰＰＮ）療法がある。ＴＰＮ療法は栄養補給のすべてを輸液剤により行うため、栄養素の種類および量に細心の注意が払われる。ＴＰＮ療法を行う場合、ＴＰＮによる栄養管理の期間が比較的長くなると、微量元素やビタミンの欠乏が起こり、問題となる。特に、ＴＰＮ療法ではビタミンＢ１欠乏による死亡例が発生したため、現在では必ずビタミンＢ１を投与するように厚生省より緊急安全性情報が出されている。
一方、ＰＰＮ療法においても静脈内投与された糖が代謝される際にビタミンＢ１が消費される点はＴＰＮ療法と同様であり、代謝上必要とするビタミンＢ１を投与しない限りビタミンＢ１欠乏に陥るリスクがある。実際に、ＰＰＮ療法適応患者は、栄養状態が悪い場合が多く、欠乏症状が肉眼的に観察されていなくても、潜在的なビタミンＢ１欠乏状態にある場合が多いことが報告されている。このため、より安全なＰＰＮ療法を行うために、あらかじめビタミンＢ１を配合した末梢静脈投与用総合輸液剤を開発する必要がある。
【０００３】
ところで、ＰＰＮ療法を行う場合、静脈炎の発生は避けられない問題である。このため、ＰＰＮ療法を行っている医療現場では静脈炎の発生を遅延させることや発生しても軽減させることを考えなければいけない。静脈炎は輸液剤のｐＨが原因の一つとして考えられ、静脈炎を避けるためにＰＰＮ療法を行う場合の輸液剤のｐＨは中性に近いｐＨにする必要があった。
一方、ビタミンＢ１の安定性は一般にｐＨに依存する。例えば、ビタミンＢ１の中で最も代表的な塩酸チアミンはｐＨ２のとき最も安定で、ｐＨが高くなるにしたがって不安定となることが知られている。また、第十三改正日本薬局方解説書には水溶液中ではｐＨ２〜４で比較的安定であるとなっている。ビタミンＢ１をあらかじめ輸液剤に配合する場合、ビタミンＢ１の安定性を保持するために、その輸液剤のｐＨを低くすることが好ましくなる。
【０００４】
このように、ＰＰＮ療法を行う場合の輸液剤は静脈炎を避けるためにｐＨが中性に近くなるようにする必要があるが、ビタミンＢ１の安定性のためにはｐＨを低くする必要があった。すなわち、末梢静脈投与用総合輸液剤においてビタミンＢ１の安定性を保持するためと静脈炎を起こしにくくするための輸液剤の至適ｐＨは相反するものであった。このため、末梢静脈投与用総合輸液剤にあらかじめビタミンＢ１を配合してもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を開発することは困難であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ビタミンＢ１をあらかじめ配合した末梢静脈投与用総合輸液剤を提供することであって、あらかじめビタミンＢ１を配合してもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、糖液とアミノ酸液とを分離して収容し、ビタミンＢ１を糖液に配合した用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤において、糖液は亜硫酸イオンを含まず、かつカルシウム塩とリン酸塩のいずれか一方または両方が添加され、糖液のｐＨが４．０〜５．５で滴定酸度が３０以下に調整されており、アミノ酸液のｐＨが６．５〜８．５に調整されており、すべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で滴定酸度が１０以下となるようにすれば、保存時にビタミンＢ１の安定性が高く、使用時に混合した際、中性に近いｐＨとなるため、静脈炎を起こしにくくできるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤が得られることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（６）に示したものである。
（１） （ｉ）用時連通可能な隔離手段により区画された容器の一室に糖を含有する糖液が収容され、他方の室にアミノ酸を含有するアミノ酸液が収容され、カルシウム塩およびリン酸塩が前記糖液に両方とも配合されるか又はいずれか一方が糖液に他方がアミノ酸液に配合されてなる用時混合型の末梢静脈投与用輸液剤であって、
（ii）前記糖液は、混合後の輸液剤の全容量に対して糖濃度が３〜７．５ｗ／ｖ％となる量で糖を含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨが４．２〜５．５で、且つ滴定酸度が３０以下に調整されており；
（iii）前記アミノ酸液は、ｐＨが６．５〜８．５に調整されており；および
（iv）隔離手段を連通させて前記輸液剤のすべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で且つ滴定酸度が１０以下となる；
ことを特徴とする用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（２） 糖がブドウ糖である上記（１）記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（３） カルシウム塩とリン酸塩が糖液とアミノ酸液に別々に配合されている上記（１）または（２）記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（４） ビタミンＢ１がチアミン及びその塩から選ばれる１種以上である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【０００８】
（５） すべての液を混合した後の組成が、ブドウ糖３〜７．５ｗ／ｖ％、チアミン０．４〜４０ｍｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン２．０〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン０．７〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン１．５〜７．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン０．８〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン０．２〜１．２ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０．１〜０．７ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン１．４〜５．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン０．８〜２．７ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン１．０〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン０．６〜２．６ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン０．３〜１．７ｇ／Ｌ、アミノ酢酸1．０〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０．１〜１．７ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０．１〜３．０ｇ／Ｌ、ナトリウム２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム１５〜５０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム３〜１５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム３〜１０ｍＥｑ／Ｌ、クロル２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、リン５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ／Ｌである上記（１）〜（４）のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（６） 用時連通可能な隔離手段により区画された容器がガス透過性容器であり、かつ脱酸素剤と共にガス非透過性外装容器に封入されている上記（１）〜（５）のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、用時連通可能な隔離手段により区画された容器の一室に糖を含有する糖液が他方の室にアミノ酸を含有するアミノ酸液が収容され、カルシウム塩およびリン酸塩は前記糖液に両方とも配合されるかいずれか一方が糖液に他方がアミノ酸液に配合されてなる用時混合型輸液剤であって、前記糖液は、混合後の輸液剤の全容量に対して糖を３〜７．５ｗ／ｖ％の割合で含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨが４．２〜５．５で且つ滴定酸度が３０以下に調整されており、前記アミノ酸液はｐＨが６．５〜８．５に調整されており、隔離手段を連通させ前記輸液剤のすべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で且つ滴定酸度が１０以下となるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤であるので、あらかじめビタミンＢ１が配合された末梢静脈投与用総合輸液剤でありながら長期間ビタミンＢ１の安定性を保持でき、しかも使用時に糖液とアミノ酸液を混合した時に中性に近いｐＨとなるため、投与した際に静脈炎を起こしにくくすることができる。
さらに、本発明は、輸液を収容する容器を脱酸素剤とともにガス非透過性外装包材に封入されているので輸液成分の糖やアミノ酸が長期間にわたり安定に維持されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を詳細に説明する。
本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、糖液とアミノ酸液とを分離して収納し、糖液は亜硫酸イオンを含まず、かつビタミンＢ１およびカルシウム塩とリン酸塩のいずれか一方または両方が添加されてなる用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤であり、糖液のｐＨが４．２〜５．５で滴定酸度が３０以下に調整されており、アミノ酸液のｐＨが６．５〜８．５に調整されており、すべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で滴定酸度が１０以下となるものである。
【００１１】
本発明に用いるビタミンＢ１は、従来使用されているものはいずれも可能であり、例えば、チアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、コカルボキシラーゼ、プロスルチアミン、シコチアミン、チアミンモノホスフェイトジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンなど、およびこれらの塩が挙げられる。これらのなかでもチアミンおよびこの塩が好ましい。
【００１２】
本発明に用いる糖としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンなどが挙げられ、これらは単独でまたは２種以上を配合することができる。これらのうち、血糖管理の面などの点からブドウ糖を用いることが好ましい。糖の配合量は、糖液とアミノ酸液の混合後の糖濃度が３〜７．５ｗ／ｖ％となるようにする。本発明では、必要に応じてｐＨ調節剤を使用して、糖液のｐＨを、４．０〜５．５の範囲のうちでも、特にｐＨ４．２〜５．５、好ましくはｐＨ４．２〜５．３に調整する。糖液のｐＨが４．０に満たないと、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨを６．０以上にすることが困難となり、５．５を超えると、糖の分解により液の着色などの品質劣化を起こす可能性が高くなる。また、糖液の滴定酸度は３０以下とすることが必要である。糖液の滴定酸度が３０を超えると、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨの範囲からはずれがちになる。
【００１３】
本発明に用いるアミノ酸としては、輸液剤の技術分野において使用されるアミノ酸であれば、特に限定されず、具体的には、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、アミノ酢酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸などが挙げられ、これらのアミノ酸は遊離アミノ酸のみならず種々の塩、例えばナトリウム、カリウムとの金属塩、酢酸、リンゴ酸との有機酸塩、塩酸、硫酸との鉱酸塩などを形成しているものであっても良く、さらには一部のアミノ酸をペプチドにしても良い。
アミノ酸の配合量は、投与経路などの使用目的に応じて適宜決定できるが糖液とアミノ酸液の混合後の濃度が２〜１０ｗ／ｖ％となる濃度範囲で配合することが好適である。
【００１４】
本発明のアミノ酸液は、必要に応じてｐＨ調節剤を使用して、ｐＨ６．５〜８．５、好ましくはｐＨ６．７〜８．３に調整される。アミノ酸液のｐＨが６．５に満たないと、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨを６．０以上にすることが困難となり、８．５を超えると、Ｌ−システインなどのアミノ酸が不安定となりやすくなり、好ましくない。
また、本発明のアミノ酸液には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩が安定化剤として添加できる。
【００１５】
本発明に用いる電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様ものを使用でき、生体に必須の電解質であるナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンなどが挙げられる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガンなどが使用でき、これらは水和物であってもよい。
なお、カルシウム塩とリン酸塩の電解質を配合するにあたっては、液のｐＨが高いと両塩による沈殿を生じることがあるために、両塩をｐＨの低い糖液に配合するか、それぞれ分離して配合することが好ましく、例えば、カルシウム塩を糖液に配合した場合はリン酸塩をアミノ酸液に配合し、リン酸塩を糖液に配合した場合はカルシウム塩をアミノ酸液に配合することが好ましい。さらに、マグネシウム塩もリン酸塩との沈殿形成することがあるので、カルシウム塩と同液に配合することが好ましい。
【００１６】
上記糖液およびアミノ酸液は、必要に応じてｐＨ調節剤を使用することができる。本発明で用い得るｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などのうちから選ばれる１種以上を混合することができる。
かくして調製された糖液およびアミノ酸液は、使用する際に混合してから使用することとなる。すべての液を混合したときのｐＨは６．０〜７．４、好ましくはｐＨ６．５〜７．４に調整される。混合液のｐＨが６．０に満たないと、静脈炎を起こしやすくなり、７．４を超えると、血液のｐＨを超えてしまう。また、すべての液を混合したときの滴定酸度は１０以下とすることが必要である。すべての液を混合したときの滴定酸度が１０を超えると、混合液のｐＨは前記範囲から外れがちになる。
以上、本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤の薬液について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではなく、必要に応じて、ビタミンＢ１以外の水溶性ビタミン類、脂溶性ビタミン類、糖類、アミノ酸類、電解質成分類や添加剤などを添加してもよい。
【００１７】
本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を収容する容器としては特に限定されない。容器の材質としては、医療用容器などに通常使用されているポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これらの各ポリマーのブレンドや積層体などが挙げられる。
容器への充填、収容は常法に従って行うことができ、例えば、各液を不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。加熱滅菌方法は、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法を適宜採用することができる。また、滅菌方法の操作条件、例えば、滅菌時間、滅菌温度などは通常のこの種の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００１８】
さらに、本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤の酸化などの変質を確実に防止するために、輸液剤を収容した容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない外装容器で包装することができる。この際、輸液剤を収納する容器の材質としてガス透過性を有するプラスチックを用いることが好ましい。脱酸素剤としては、公知の各種のものが使用できる。例えば、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするものを利用できる。市販品としてはエージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびセキュール（日本曹達（株）製）などが挙げられる。
【００１９】
包装に適した実質的に酸素を透過しない外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルムシートを使用することができる。例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化ケイ素蒸着フィルムなどおよびこれらの少なくとも１つを含む多層フィルムシートなどが挙げられる。なお、外装容器内の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。このようにして得られたビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、あらかじめビタミンＢ１を配合してもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を提供することができる。
【実施例】
【００２０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
《実施例１》
窒素気流下、ブドウ糖７５ｇ／７００ｍＬ、塩化ナトリウム０．８０ｇ／７００ｍＬ、乳酸ナトリウム２．２９ｇ／７００ｍＬ、グルコン酸カルシウム１．１２ｇ／７００ｍＬ、硫酸マグネシウム０．６２ｇ／７００ｍＬ、硫酸亜鉛１．４０ｇ／７００ｍＬおよび塩酸チアミン２．３ｍｇ／７００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ５．０として、糖液を調製した。この糖液の滴定酸度は２であった。
一方、窒素気流下、Ｌ−ロイシン４．２ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−イソロイシン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−バリン２．４ｇ／３００ｍＬ、塩酸リジン３．９３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トレオニン１．７１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トリプトファン０．６ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−メチオニン１．１７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−フェニルアラニン２．１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−システイン０．３１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−チロジン０．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アルギニン３．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−ヒスチジン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アラニン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−プロリン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−セリン０．９ｇ／３００ｍＬ、アミノ酢酸１．７７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アスパラギン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−グルタミン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、リン酸水素二カリウム１．７４ｇ／３００ｍＬおよび亜硫酸水素ナトリウム９０ｍｇ／３００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ６．９として、アミノ酸液を調製した。
以上のようにして調製した糖液の３５０ｍＬおよびアミノ酸液の１５０ｍＬをそれぞれポリエチレン製２室容器の各室に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）２個と共にガス非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、Ｂ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤１を得た。なお、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２１】
《比較例１》
実施例１においてアミノ酸液の亜硫酸水素ナトリウム９０ｍｇ／３００ｍＬの代わりに亜硫酸水素ナトリウムをアミノ酸液に６０ｍｇ／３００ｍＬと糖液に３０ｍｇ／７００ｍＬとに分けて配合した以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返して末梢静脈投与用総合輸液剤を得た。
【００２２】
《試験例１》
上記各実施例１で調製したＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤１および比較例１で調製した末梢静脈投与用総合輸液剤の滅菌直後および室温に７日間保存した後のチアミン量を液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表１に示す。
なお、表１には、配合量に対する割合を百分率で示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
表１の結果より、実施例１のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は滅菌直後および室温に７日間保存した後も高濃度でチアミンを含有していたが、亜硫酸イオンを含んだ比較例１の末梢静脈投与用総合輸液剤は滅菌直後および室温に７日間保存した後のチアミン量が著しく減少した。
【００２５】
《実施例２》
実施例１において糖液のｐＨを４．４に、アミノ酸液のｐＨを７．９にした以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤２を得た。なお、この糖液の滴定酸度は１５であった。また、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２６】
《実施例３》
実施例１において糖液のｐＨを４．２に、アミノ酸液のｐＨを８．２にした以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤３を得た。なお、この糖液の滴定酸度は２５であった。また、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２７】
《実施例４》
窒素気流下、ブドウ糖７５ｇ／７００ｍＬ、リン酸水素二カリウム１．７４ｇ／７００ｍＬおよび塩酸チアミン２．３ｍｇ／７００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ５．２として、糖液を調製した。この糖液の滴定酸度は１５であった。
一方、窒素気流下、Ｌ−ロイシン４．２ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−イソロイシン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−バリン２．４ｇ／３００ｍＬ、塩酸リジン３．９３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トレオニン１．７１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トリプトファン０．６ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−メチオニン１．１７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−フェニルアラニン２．１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−システイン０．３１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−チロジン０．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アルギニン３．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−ヒスチジン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アラニン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−プロリン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−セリン０．９ｇ／３００ｍＬ、アミノ酢酸１．７７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アスパラギン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−グルタミン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、塩化ナトリウム０．８０ｇ／３００ｍＬ、乳酸ナトリウム２．２９ｇ／３００ｍＬ、グルコン酸カルシウム１．１２ｇ／３００ｍＬ、硫酸マグネシウム０．６２ｇ／３００ｍＬ、硫酸亜鉛１．４０ｇ／３００ｍＬおよび亜硫酸水素ナトリウム９０ｍｇ／３００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ７．９として、アミノ酸液を調製した。
以上のようにして調製した糖液の３５０ｍＬおよびアミノ酸液の１５０ｍＬをそれぞれポリエチレン製２室容器の各室に充填し、密封した後、窒素ガスを導入して高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）２個と共にガス非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、Ｂ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤４を得た。なお、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２８】
《実施例５》
実施例４において糖液のｐＨを４．７に、アミノ酸液のｐＨを８．２にした以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤５を得た。なお、この糖液の滴定酸度は２４であった。また、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２９】
《試験例２》
上記各実施例２〜５で調製したＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤２〜５の保存開始直後，６０℃に３週間保存した後および４０℃に１２週間保存した後のチアミン量を液体クロマトグラフ法により、Ｌ−システイン量を比色定量法により測定した。
チアミン量の結果を表２にＬ−システイン量の結果を表３に示す。なお、表２および３には、保存開始直後のチアミン量およびＬ−システイン量に対する割合を百分率で示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
表２および３の結果より、実施例２〜５のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤２〜５は６０℃に３週間保存した後および４０℃に１２週間保存した後も高濃度でチアミンおよびＬ−システインを含有していた。また、糖液側には着色はみられず、また糖の分解が発生していないことも確認された。
【００３３】
《実施例６》
実施例５において調製したアミノ酸液を用いた以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤６を得た。この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは７．３であり、滴定酸度は１であった。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、あらかじめビタミンＢ１が配合された末梢静脈投与用総合輸液剤でありながら長期間ビタミンＢ１の安定性を保持でき、しかも使用時に糖液とアミノ酸液を混合した際に中性に近いｐＨとなるため、投与したときに静脈炎を起こしにくく、末梢静脈投与用総合輸液剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１をあらかじめ配合した用時混合型の末梢静脈投与用総合輸液剤に関するものであって、具体的には、あらかじめビタミンＢ１を配合してあってもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができる用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
患者の栄養管理は静脈栄養療法および経腸栄養療法が普及し、これらの療法がすでに日常医療の一部となっている。特に、経口から栄養補給を行うことが困難な患者に対する栄養管理は静脈栄養療法によって行われている。静脈栄養療法には、中心静脈ルートを用いる高カロリー輸液（ＴＰＮ）療法と末梢静脈ルートを用いる末梢静脈栄養（ＰＰＮ）療法がある。ＴＰＮ療法は栄養補給のすべてを輸液剤により行うため、栄養素の種類および量に細心の注意が払われる。ＴＰＮ療法を行う場合、ＴＰＮによる栄養管理の期間が比較的長くなると、微量元素やビタミンの欠乏が起こり、問題となる。特に、ＴＰＮ療法ではビタミンＢ１欠乏による死亡例が発生したため、現在では必ずビタミンＢ１を投与するように厚生省より緊急安全性情報が出されている。
一方、ＰＰＮ療法においても静脈内投与された糖が代謝される際にビタミンＢ１が消費される点はＴＰＮ療法と同様であり、代謝上必要とするビタミンＢ１を投与しない限りビタミンＢ１欠乏に陥るリスクがある。実際に、ＰＰＮ療法適応患者は、栄養状態が悪い場合が多く、欠乏症状が肉眼的に観察されていなくても、潜在的なビタミンＢ１欠乏状態にある場合が多いことが報告されている。このため、より安全なＰＰＮ療法を行うために、あらかじめビタミンＢ１を配合した末梢静脈投与用総合輸液剤を開発する必要がある。
【０００３】
ところで、ＰＰＮ療法を行う場合、静脈炎の発生は避けられない問題である。このため、ＰＰＮ療法を行っている医療現場では静脈炎の発生を遅延させることや発生しても軽減させることを考えなければいけない。静脈炎は輸液剤のｐＨが原因の一つとして考えられ、静脈炎を避けるためにＰＰＮ療法を行う場合の輸液剤のｐＨは中性に近いｐＨにする必要があった。
一方、ビタミンＢ１の安定性は一般にｐＨに依存する。例えば、ビタミンＢ１の中で最も代表的な塩酸チアミンはｐＨ２のとき最も安定で、ｐＨが高くなるにしたがって不安定となることが知られている。また、第十三改正日本薬局方解説書には水溶液中ではｐＨ２〜４で比較的安定であるとなっている。ビタミンＢ１をあらかじめ輸液剤に配合する場合、ビタミンＢ１の安定性を保持するために、その輸液剤のｐＨを低くすることが好ましくなる。
【０００４】
このように、ＰＰＮ療法を行う場合の輸液剤は静脈炎を避けるためにｐＨが中性に近くなるようにする必要があるが、ビタミンＢ１の安定性のためにはｐＨを低くする必要があった。すなわち、末梢静脈投与用総合輸液剤においてビタミンＢ１の安定性を保持するためと静脈炎を起こしにくくするための輸液剤の至適ｐＨは相反するものであった。このため、末梢静脈投与用総合輸液剤にあらかじめビタミンＢ１を配合してもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を開発することは困難であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ビタミンＢ１をあらかじめ配合した末梢静脈投与用総合輸液剤を提供することであって、あらかじめビタミンＢ１を配合してもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、糖液とアミノ酸液とを分離して収容し、ビタミンＢ１を糖液に配合した用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤において、糖液は亜硫酸イオンを含まず、かつカルシウム塩とリン酸塩のいずれか一方または両方が添加され、糖液のｐＨが４．０〜５．５で滴定酸度が３０以下に調整されており、アミノ酸液のｐＨが６．５〜８．５に調整されており、すべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で滴定酸度が１０以下となるようにすれば、保存時にビタミンＢ１の安定性が高く、使用時に混合した際、中性に近いｐＨとなるため、静脈炎を起こしにくくできるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤が得られることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（６）に示したものである。
（１） （ｉ）用時連通可能な隔離手段により区画された容器の一室に糖を含有する糖液が収容され、他方の室にアミノ酸を含有するアミノ酸液が収容され、カルシウム塩およびリン酸塩が前記糖液に両方とも配合されるか又はいずれか一方が糖液に他方がアミノ酸液に配合されてなる用時混合型の末梢静脈投与用輸液剤であって、
（ii）前記糖液は、混合後の輸液剤の全容量に対して糖濃度が３〜７．５ｗ／ｖ％となる量で糖を含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨが４．２〜５．５で、且つ滴定酸度が３０以下に調整されており；
（iii）前記アミノ酸液は、ｐＨが６．５〜８．５に調整されており；および
（iv）隔離手段を連通させて前記輸液剤のすべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で且つ滴定酸度が１０以下となる；
ことを特徴とする用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（２） 糖がブドウ糖である上記（１）記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（３） カルシウム塩とリン酸塩が糖液とアミノ酸液に別々に配合されている上記（１）または（２）記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（４） ビタミンＢ１がチアミン及びその塩から選ばれる１種以上である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【０００８】
（５） すべての液を混合した後の組成が、ブドウ糖３〜７．５ｗ／ｖ％、チアミン０．４〜４０ｍｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン２．０〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン０．７〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン１．５〜７．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン０．８〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン０．２〜１．２ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０．１〜０．７ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン１．４〜５．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン０．８〜２．７ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン１．０〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン０．６〜２．６ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン０．３〜１．７ｇ／Ｌ、アミノ酢酸1．０〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０．１〜１．７ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０．１〜３．０ｇ／Ｌ、ナトリウム２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム１５〜５０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム３〜１５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム３〜１０ｍＥｑ／Ｌ、クロル２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、リン５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ／Ｌである上記（１）〜（４）のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
（６） 用時連通可能な隔離手段により区画された容器がガス透過性容器であり、かつ脱酸素剤と共にガス非透過性外装容器に封入されている上記（１）〜（５）のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、用時連通可能な隔離手段により区画された容器の一室に糖を含有する糖液が他方の室にアミノ酸を含有するアミノ酸液が収容され、カルシウム塩およびリン酸塩は前記糖液に両方とも配合されるかいずれか一方が糖液に他方がアミノ酸液に配合されてなる用時混合型輸液剤であって、前記糖液は、混合後の輸液剤の全容量に対して糖を３〜７．５ｗ／ｖ％の割合で含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨが４．２〜５．５で且つ滴定酸度が３０以下に調整されており、前記アミノ酸液はｐＨが６．５〜８．５に調整されており、隔離手段を連通させ前記輸液剤のすべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で且つ滴定酸度が１０以下となるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤であるので、あらかじめビタミンＢ１が配合された末梢静脈投与用総合輸液剤でありながら長期間ビタミンＢ１の安定性を保持でき、しかも使用時に糖液とアミノ酸液を混合した時に中性に近いｐＨとなるため、投与した際に静脈炎を起こしにくくすることができる。
さらに、本発明は、輸液を収容する容器を脱酸素剤とともにガス非透過性外装包材に封入されているので輸液成分の糖やアミノ酸が長期間にわたり安定に維持されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を詳細に説明する。
本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、糖液とアミノ酸液とを分離して収納し、糖液は亜硫酸イオンを含まず、かつビタミンＢ１およびカルシウム塩とリン酸塩のいずれか一方または両方が添加されてなる用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤であり、糖液のｐＨが４．２〜５．５で滴定酸度が３０以下に調整されており、アミノ酸液のｐＨが６．５〜８．５に調整されており、すべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で滴定酸度が１０以下となるものである。
【００１１】
本発明に用いるビタミンＢ１は、従来使用されているものはいずれも可能であり、例えば、チアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、コカルボキシラーゼ、プロスルチアミン、シコチアミン、チアミンモノホスフェイトジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンなど、およびこれらの塩が挙げられる。これらのなかでもチアミンおよびこの塩が好ましい。
【００１２】
本発明に用いる糖としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンなどが挙げられ、これらは単独でまたは２種以上を配合することができる。これらのうち、血糖管理の面などの点からブドウ糖を用いることが好ましい。糖の配合量は、糖液とアミノ酸液の混合後の糖濃度が３〜７．５ｗ／ｖ％となるようにする。本発明では、必要に応じてｐＨ調節剤を使用して、糖液のｐＨを、４．０〜５．５の範囲のうちでも、特にｐＨ４．２〜５．５、好ましくはｐＨ４．２〜５．３に調整する。糖液のｐＨが４．０に満たないと、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨを６．０以上にすることが困難となり、５．５を超えると、糖の分解により液の着色などの品質劣化を起こす可能性が高くなる。また、糖液の滴定酸度は３０以下とすることが必要である。糖液の滴定酸度が３０を超えると、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨの範囲からはずれがちになる。
【００１３】
本発明に用いるアミノ酸としては、輸液剤の技術分野において使用されるアミノ酸であれば、特に限定されず、具体的には、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、アミノ酢酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸などが挙げられ、これらのアミノ酸は遊離アミノ酸のみならず種々の塩、例えばナトリウム、カリウムとの金属塩、酢酸、リンゴ酸との有機酸塩、塩酸、硫酸との鉱酸塩などを形成しているものであっても良く、さらには一部のアミノ酸をペプチドにしても良い。
アミノ酸の配合量は、投与経路などの使用目的に応じて適宜決定できるが糖液とアミノ酸液の混合後の濃度が２〜１０ｗ／ｖ％となる濃度範囲で配合することが好適である。
【００１４】
本発明のアミノ酸液は、必要に応じてｐＨ調節剤を使用して、ｐＨ６．５〜８．５、好ましくはｐＨ６．７〜８．３に調整される。アミノ酸液のｐＨが６．５に満たないと、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨを６．０以上にすることが困難となり、８．５を超えると、Ｌ−システインなどのアミノ酸が不安定となりやすくなり、好ましくない。
また、本発明のアミノ酸液には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩が安定化剤として添加できる。
【００１５】
本発明に用いる電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様ものを使用でき、生体に必須の電解質であるナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンなどが挙げられる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガンなどが使用でき、これらは水和物であってもよい。
なお、カルシウム塩とリン酸塩の電解質を配合するにあたっては、液のｐＨが高いと両塩による沈殿を生じることがあるために、両塩をｐＨの低い糖液に配合するか、それぞれ分離して配合することが好ましく、例えば、カルシウム塩を糖液に配合した場合はリン酸塩をアミノ酸液に配合し、リン酸塩を糖液に配合した場合はカルシウム塩をアミノ酸液に配合することが好ましい。さらに、マグネシウム塩もリン酸塩との沈殿形成することがあるので、カルシウム塩と同液に配合することが好ましい。
【００１６】
上記糖液およびアミノ酸液は、必要に応じてｐＨ調節剤を使用することができる。本発明で用い得るｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などのうちから選ばれる１種以上を混合することができる。
かくして調製された糖液およびアミノ酸液は、使用する際に混合してから使用することとなる。すべての液を混合したときのｐＨは６．０〜７．４、好ましくはｐＨ６．５〜７．４に調整される。混合液のｐＨが６．０に満たないと、静脈炎を起こしやすくなり、７．４を超えると、血液のｐＨを超えてしまう。また、すべての液を混合したときの滴定酸度は１０以下とすることが必要である。すべての液を混合したときの滴定酸度が１０を超えると、混合液のｐＨは前記範囲から外れがちになる。
以上、本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤の薬液について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではなく、必要に応じて、ビタミンＢ１以外の水溶性ビタミン類、脂溶性ビタミン類、糖類、アミノ酸類、電解質成分類や添加剤などを添加してもよい。
【００１７】
本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を収容する容器としては特に限定されない。容器の材質としては、医療用容器などに通常使用されているポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これらの各ポリマーのブレンドや積層体などが挙げられる。
容器への充填、収容は常法に従って行うことができ、例えば、各液を不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。加熱滅菌方法は、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法を適宜採用することができる。また、滅菌方法の操作条件、例えば、滅菌時間、滅菌温度などは通常のこの種の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００１８】
さらに、本発明のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤の酸化などの変質を確実に防止するために、輸液剤を収容した容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない外装容器で包装することができる。この際、輸液剤を収納する容器の材質としてガス透過性を有するプラスチックを用いることが好ましい。脱酸素剤としては、公知の各種のものが使用できる。例えば、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするものを利用できる。市販品としてはエージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびセキュール（日本曹達（株）製）などが挙げられる。
【００１９】
包装に適した実質的に酸素を透過しない外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルムシートを使用することができる。例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化ケイ素蒸着フィルムなどおよびこれらの少なくとも１つを含む多層フィルムシートなどが挙げられる。なお、外装容器内の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。このようにして得られたビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、あらかじめビタミンＢ１を配合してもビタミンＢ１の安定性を保持し、使用時に中性に近いｐＨとなることで静脈炎を起こしにくくすることができるビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤を提供することができる。
【実施例】
【００２０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
《実施例１》
窒素気流下、ブドウ糖７５ｇ／７００ｍＬ、塩化ナトリウム０．８０ｇ／７００ｍＬ、乳酸ナトリウム２．２９ｇ／７００ｍＬ、グルコン酸カルシウム１．１２ｇ／７００ｍＬ、硫酸マグネシウム０．６２ｇ／７００ｍＬ、硫酸亜鉛１．４０ｇ／７００ｍＬおよび塩酸チアミン２．３ｍｇ／７００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ５．０として、糖液を調製した。この糖液の滴定酸度は２であった。
一方、窒素気流下、Ｌ−ロイシン４．２ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−イソロイシン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−バリン２．４ｇ／３００ｍＬ、塩酸リジン３．９３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トレオニン１．７１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トリプトファン０．６ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−メチオニン１．１７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−フェニルアラニン２．１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−システイン０．３１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−チロジン０．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アルギニン３．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−ヒスチジン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アラニン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−プロリン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−セリン０．９ｇ／３００ｍＬ、アミノ酢酸１．７７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アスパラギン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−グルタミン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、リン酸水素二カリウム１．７４ｇ／３００ｍＬおよび亜硫酸水素ナトリウム９０ｍｇ／３００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ６．９として、アミノ酸液を調製した。
以上のようにして調製した糖液の３５０ｍＬおよびアミノ酸液の１５０ｍＬをそれぞれポリエチレン製２室容器の各室に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）２個と共にガス非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、Ｂ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤１を得た。なお、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２１】
《比較例１》
実施例１においてアミノ酸液の亜硫酸水素ナトリウム９０ｍｇ／３００ｍＬの代わりに亜硫酸水素ナトリウムをアミノ酸液に６０ｍｇ／３００ｍＬと糖液に３０ｍｇ／７００ｍＬとに分けて配合した以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返して末梢静脈投与用総合輸液剤を得た。
【００２２】
《試験例１》
上記各実施例１で調製したＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤１および比較例１で調製した末梢静脈投与用総合輸液剤の滅菌直後および室温に７日間保存した後のチアミン量を液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表１に示す。
なお、表１には、配合量に対する割合を百分率で示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
表１の結果より、実施例１のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は滅菌直後および室温に７日間保存した後も高濃度でチアミンを含有していたが、亜硫酸イオンを含んだ比較例１の末梢静脈投与用総合輸液剤は滅菌直後および室温に７日間保存した後のチアミン量が著しく減少した。
【００２５】
《実施例２》
実施例１において糖液のｐＨを４．４に、アミノ酸液のｐＨを７．９にした以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤２を得た。なお、この糖液の滴定酸度は１５であった。また、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２６】
《実施例３》
実施例１において糖液のｐＨを４．２に、アミノ酸液のｐＨを８．２にした以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤３を得た。なお、この糖液の滴定酸度は２５であった。また、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２７】
《実施例４》
窒素気流下、ブドウ糖７５ｇ／７００ｍＬ、リン酸水素二カリウム１．７４ｇ／７００ｍＬおよび塩酸チアミン２．３ｍｇ／７００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ５．２として、糖液を調製した。この糖液の滴定酸度は１５であった。
一方、窒素気流下、Ｌ−ロイシン４．２ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−イソロイシン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−バリン２．４ｇ／３００ｍＬ、塩酸リジン３．９３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トレオニン１．７１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−トリプトファン０．６ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−メチオニン１．１７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−フェニルアラニン２．１ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−システイン０．３１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−チロジン０．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アルギニン３．１５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−ヒスチジン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アラニン２．４ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−プロリン１．５ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−セリン０．９ｇ／３００ｍＬ、アミノ酢酸１．７７ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−アスパラギン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、Ｌ−グルタミン酸０．３ｇ／３００ｍＬ、塩化ナトリウム０．８０ｇ／３００ｍＬ、乳酸ナトリウム２．２９ｇ／３００ｍＬ、グルコン酸カルシウム１．１２ｇ／３００ｍＬ、硫酸マグネシウム０．６２ｇ／３００ｍＬ、硫酸亜鉛１．４０ｇ／３００ｍＬおよび亜硫酸水素ナトリウム９０ｍｇ／３００ｍＬを注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤として微量の氷酢酸を用いてｐＨ７．９として、アミノ酸液を調製した。
以上のようにして調製した糖液の３５０ｍＬおよびアミノ酸液の１５０ｍＬをそれぞれポリエチレン製２室容器の各室に充填し、密封した後、窒素ガスを導入して高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）２個と共にガス非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、Ｂ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤４を得た。なお、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２８】
《実施例５》
実施例４において糖液のｐＨを４．７に、アミノ酸液のｐＨを８．２にした以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤５を得た。なお、この糖液の滴定酸度は２４であった。また、この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは６．７であり、滴定酸度は８であった。
【００２９】
《試験例２》
上記各実施例２〜５で調製したＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤２〜５の保存開始直後，６０℃に３週間保存した後および４０℃に１２週間保存した後のチアミン量を液体クロマトグラフ法により、Ｌ−システイン量を比色定量法により測定した。
チアミン量の結果を表２にＬ−システイン量の結果を表３に示す。なお、表２および３には、保存開始直後のチアミン量およびＬ−システイン量に対する割合を百分率で示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
表２および３の結果より、実施例２〜５のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤２〜５は６０℃に３週間保存した後および４０℃に１２週間保存した後も高濃度でチアミンおよびＬ−システインを含有していた。また、糖液側には着色はみられず、また糖の分解が発生していないことも確認された。
【００３３】
《実施例６》
実施例５において調製したアミノ酸液を用いた以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返してＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤６を得た。この輸液剤の糖液およびアミノ酸液を混合した後の液のｐＨは７．３であり、滴定酸度は１であった。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明のＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤は、あらかじめビタミンＢ１が配合された末梢静脈投与用総合輸液剤でありながら長期間ビタミンＢ１の安定性を保持でき、しかも使用時に糖液とアミノ酸液を混合した際に中性に近いｐＨとなるため、投与したときに静脈炎を起こしにくく、末梢静脈投与用総合輸液剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）用時連通可能な隔離手段により区画された容器の一室に糖を含有する糖液が収容され、他方の室にアミノ酸を含有するアミノ酸液が収容され、カルシウム塩およびリン酸塩が前記糖液に両方とも配合されるか又はいずれか一方が糖液に他方がアミノ酸液に配合されてなる用時混合型の末梢静脈投与用輸液剤であって、
（ii）前記糖液は、混合後の輸液剤の全容量に対して糖濃度が３〜７．５ｗ／ｖ％となる量で糖を含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨが４．２〜５．５で、且つ滴定酸度が３０以下に調整されており；
（iii）前記アミノ酸液は、ｐＨが６．５〜８．５に調整されており；および、
（iv）隔離手段を連通させて前記輸液剤のすべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で且つ滴定酸度が１０以下となる；
ことを特徴とする用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項２】
糖がブドウ糖である請求項１記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項３】
カルシウム塩とリン酸塩が糖液とアミノ酸液に別々に配合されている請求項１または２記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項４】
ビタミンＢ１がチアミンおよびその塩から選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項５】
すべての液を混合した後の組成が、ブドウ糖３〜７．５ｗ／ｖ％、チアミン０．４〜４０ｍｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン２．０〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン０．７〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン１．５〜７．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン０．８〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン０．２〜１．２ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０．１〜０．７ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン１．４〜５．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン０．８〜２．７ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン１．０〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン０．６〜２．６ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン０．３〜１．７ｇ／Ｌ、アミノ酢酸1．０〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０．１〜１．７ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０．１〜３．０ｇ／Ｌ、ナトリウム２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム１５〜５０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム３〜１５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム３〜１０ｍＥｑ／Ｌ、クロル２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、リン５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ／Ｌである請求項１〜４のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項６】
用時連通可能な隔離手段により区画された容器がガス透過性容器であり、かつ脱酸素剤と共にガス非透過性外装容器に封入されている請求項１〜５のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項１】
（ｉ）用時連通可能な隔離手段により区画された容器の一室に糖を含有する糖液が収容され、他方の室にアミノ酸を含有するアミノ酸液が収容され、カルシウム塩およびリン酸塩が前記糖液に両方とも配合されるか又はいずれか一方が糖液に他方がアミノ酸液に配合されてなる用時混合型の末梢静脈投与用輸液剤であって、
（ii）前記糖液は、混合後の輸液剤の全容量に対して糖濃度が３〜７．５ｗ／ｖ％となる量で糖を含有し、亜硫酸イオンを含有せず、ビタミンＢ１を含有し、ｐＨが４．２〜５．５で、且つ滴定酸度が３０以下に調整されており；
（iii）前記アミノ酸液は、ｐＨが６．５〜８．５に調整されており；および、
（iv）隔離手段を連通させて前記輸液剤のすべての液を混合したときのｐＨが６．０〜７．４で且つ滴定酸度が１０以下となる；
ことを特徴とする用時混合型のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項２】
糖がブドウ糖である請求項１記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項３】
カルシウム塩とリン酸塩が糖液とアミノ酸液に別々に配合されている請求項１または２記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項４】
ビタミンＢ１がチアミンおよびその塩から選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項５】
すべての液を混合した後の組成が、ブドウ糖３〜７．５ｗ／ｖ％、チアミン０．４〜４０ｍｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン２．０〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン０．７〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン１．５〜７．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン０．８〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン０．２〜１．２ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン１．０〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０．１〜０．７ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン１．４〜５．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン０．８〜２．７ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン１．０〜４．２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン０．６〜２．６ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン０．３〜１．７ｇ／Ｌ、アミノ酢酸1．０〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０．１〜１．７ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０．１〜３．０ｇ／Ｌ、ナトリウム２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム１５〜５０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム３〜１５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム３〜１０ｍＥｑ／Ｌ、クロル２５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、リン５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ／Ｌである請求項１〜４のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【請求項６】
用時連通可能な隔離手段により区画された容器がガス透過性容器であり、かつ脱酸素剤と共にガス非透過性外装容器に封入されている請求項１〜５のいずれかに記載のビタミンＢ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤。
【公開番号】特開２００６−１９４５（Ｐ２００６−１９４５Ａ）
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２５３３３４（Ｐ２００５−２５３３３４）
【出願日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【分割の表示】特願２００１−２４８４４９（Ｐ２００１−２４８４４９）の分割
【原出願日】平成１３年８月２０日（２００１．８．２０）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【分割の表示】特願２００１−２４８４４９（Ｐ２００１−２４８４４９）の分割
【原出願日】平成１３年８月２０日（２００１．８．２０）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
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