ビタミンＢ１２類含有組成物
【課題】ビタミンＢ１２類を安定化させた錠剤を製造する。
【解決手段】本発明の錠剤は、ビタミンＢ１２類以外のビタミン、例えばビタミンＢ１類、Ｂ２類、Ｂ６類等のビタミンを含有した錠剤であっても、ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤、好ましくは中性の軽質無水ケイ酸を併用、特に好ましくはビタミンＢ６類を含まない錠剤の被覆層中にビタミンＢ１２類および中性の軽質無水ケイ酸を含有すれば、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。
【解決手段】本発明の錠剤は、ビタミンＢ１２類以外のビタミン、例えばビタミンＢ１類、Ｂ２類、Ｂ６類等のビタミンを含有した錠剤であっても、ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤、好ましくは中性の軽質無水ケイ酸を併用、特に好ましくはビタミンＢ６類を含まない錠剤の被覆層中にビタミンＢ１２類および中性の軽質無水ケイ酸を含有すれば、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤、詳しくはビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤である。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンとは、体外から摂取する食品の成分のうち、主栄養素であるタンパク質、脂肪、炭水化物、無機塩類および水以外に、動物の正常な発育と栄養を保つ上に微量でよいが欠くことのできない特殊な有機物質を総称する。例えば、神経・筋肉の円滑な働きに必要なビタミンＢ２、Ｂ６類、末消の血行を高めるビタミンＥ類、脂肪・糖質の代謝に関与して妊婦などの栄養補給に必要なパントテン酸カルシウム等がある。
このうち、ビタミンＢ１２類は、神経・筋肉の円滑な働きに必要であり、ビタミンＢ１主薬製剤、ビタミンＢ６主薬製剤またはビタミンＢ１・Ｂ６主薬製剤等に配合される重要なビタミンである。しかしながら、ビタミンＢ１２類は、安定性が悪く、安定性を向上させるための様々な検討が行われている。例えば、ジスルフィド型ビタミンＢ１誘導体 １に対し、重量比で０．０００１〜０．３のビタミンＢ１２類を含み、ビタミンＢ１２類 １に対し、重量比で０．５〜１００００の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合することを特徴とする医薬組成物において、ビタミンＢ１２類が安定化されていることが記載されている（特許文献１）。また、素錠剤重量の５〜６０％の、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣層を有する薄層糖衣錠でビタミンＢ１２類が安定化されている（特許文献２）。さらに、α化デンプン類とビタミンＢ１２類をセルロース系高分子化合物又はアクリル系高分子化合物でコーティングすれば、ビタミンＢ１２類が安定化されることが記載されている（特許文献３）。
【特許文献１】特開平９−５２８３２号公報
【特許文献２】特開２００２−１７９５５９号公報
【特許文献３】特開２０００−１６９４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、上記特許文献１〜３では、ビタミンＢ１２類以外のビタミン、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含有した錠剤中にビタミンＢ１２類を含有しており、この場合でもビタミンＢ１２類を安定化することは、困難であった。また、製造法も煩雑であり、実用的な製剤処方とは言えない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らが鋭意検討した結果、今回は意外にも、軽質無水ケイ酸がビタミンＢ１２類を安定化できることを見出した。その知見により、ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤、詳しくはビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤であれば、ビタミンＢ１２類を安定化できることを見出した。また、錠剤中にα化デンプン類および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをいずれも含まず、かつビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤を見出し、以下の発明を完成した。
（１）ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする、素錠の表面に被覆層を形成した錠剤。
（２）ビタミンＢ１２類がシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミンからなる群から選択される１または２以上である上記（１）記載の錠剤。
（３）ビタミンＢ１２類がシアノコバラミンである上記（２）記載の錠剤。
（４）中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である上記（１）から（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）軽質無水ケイ酸のｐＨが５〜８である上記（４）記載の錠剤。
（６）軽質無水ケイ酸のｐＨが７〜８である上記（５）記載の錠剤。
（７）軽質無水ケイ酸の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である上記（４）から（６）のいずれかに記載の錠剤。
（８）軽質無水ケイ酸の比表面積が３００ｍ2／ｇ以上である上記（７）記載の錠剤。
（９）軽質無水ケイ酸の添加量が、ビタミンＢ１２類に対し、重量比で３０倍〜１００倍である上記（４）から（８）のいずれかに記載の錠剤。
（１０）被覆層中に水溶性セルロース誘導体を含む上記（１）から（９）のいずれかに記載の錠剤。
（１１）水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上である上記（１０）記載の錠剤。
（１２）水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（１１）記載の錠剤。
（１３）水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである上記（１１）記載の錠剤。
（１４）素錠にビタミンＢ６類を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ６類を含まない上記（１）から（１３）のいずれかに記載の錠剤。
（１５）素錠にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類の１または２以上を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む上記（１）から（１３）のいずれかに記載の錠剤。
（１６）錠剤中にα化デンプン類および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをいずれも含まず、かつビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤。
（１７）ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層形成用組成物。
（１８）ビタミンＢ１２類、中性の賦形剤および水溶性セルロース誘導体を含む上記（１７）記載の被覆層形成用組成物。
（１９）中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である上記（１７）または（１８）記載の被覆層形成用組成物。
（２０）ビタミンＢ１２類を安定化させるための軽質無水ケイ酸の使用。
【発明の効果】
【０００５】
本発明により、ビタミンＢ１２類の安定化された錠剤を製造することができる。ビタミンＢ１２類以外のビタミン、例えばビタミンＢ１類、Ｂ２類、Ｂ６類、Ｃ類、Ｅ類等のビタミンを含有した錠剤であっても、ビタミンＢ１２類を中性の賦形剤（好ましくは中性の軽質無水ケイ酸）と共に被覆層とすることで、ビタミンＢ１２類を安定にすることができる。特に好ましくは、ビタミンＢ１２類および中性の軽質無水ケイ酸を含有し、無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含まない被覆層を用いることにより、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明における錠剤には、有効成分として、少なくともビタミンＢ１２類を含有する。ビタミンＢ１２類として、第１４改正日本薬局方収載のビタミンＢ１２類であればよいが、具体的にはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、およびメコバラミン等が挙げられる。好ましくは、シアノコバラミンである。他のビタミン類としては、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＣ類およびビタミンＥ類を含有してもよく、これらのビタミンも第１４改正日本薬局方収載のビタミンであればよい。ビタミンＢ１類として、無機酸付加塩のビタミンＢ１類でもよく、具体的には塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硫酸エステル塩等である。また、ビタミンＢ１類誘導体して、具体的には塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン等が挙げられる。また、ビタミンＢ２類として、具体的にはリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等が挙げられる。ビタミンＢ６類として、具体的には塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられる。ビタミンＣ類として、具体的にはアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等が挙げられる。ビタミンＥ類として、具体的にはコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等が挙げられる。
【０００７】
上述した他のビタミン類を錠剤中に含んでいてもよい。具体的には、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム（例、パントテン酸カルシウムタイプＳ（商品名、乳酸カルシウム配合））、ビオチン、γ−オリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等のビタミン類が挙げられる。
【０００８】
本発明における錠剤１錠あたりのビタミンＢ１２類の含有量は、０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．００２５〜０．０７５重量％、特に好ましくは０．００５〜０．０５重量％である。これより少なければ、十分な薬効をしめすことができない。
【０００９】
本発明の錠剤においては、中性の賦形剤を含有する必要がある。中性の賦形剤を錠剤中に含有しない場合、ビタミンＢ１２類が分解する恐れがある。中性の賦形剤としては、医薬品分野で用いられるものであればよいが、具体的には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。
【００１０】
軽質無水ケイ酸とは、二酸化ケイ素の一種で単粒子が２０〜３０μｍ程度の球形微粒子であり、これが二次、三次凝集して１つの粒子を形成している。したがって、比表面積や吸油能が一般的な粉末と比べ大きい。
【００１１】
軽質無水ケイ酸としては、湿式法や乾式法で製造したものがあるが、本発明の場合、湿式法で製造した軽質無水ケイ酸であればよい。
【００１２】
本発明に用いられる軽質無水ケイ酸としては、医薬分野で用いられるものであればよい。例えば、アエロジル（日本アエロジル株式会社）、アリソリダ−１０１（フロイント産業）、カープレックス＃８０（デグサ社製）、カープレックス＃６７（デグサ社製）、カープレックス＃１１２０（デグサ社製）、カープレックス＃１００（デグサ社製）、カープレックスＸＲ（デグサ社製）、カープレックス２２Ｓ（デグサ社製）がある。好ましくは、軽質無水ケイ酸のｐＨが５〜８の軽質無水ケイ酸、より好ましくはｐＨが７〜８の軽質無水ケイ酸である。ビタミンＢ１２類は、中性域では安定であるが、酸性域、アルカリ性域では不安定であるので、上記ｐＨ域から大きくはずれた軽質無水ケイ酸の場合、ビタミンＢ１２類は分解する恐れがある。したがって、軽質無水ケイ酸は、ビタミンＢ１２類を安定化するために、使用することができる。また、比表面積が大きい軽質無水ケイ酸であれば、なお好ましい。比表面積としては、１００ｍ2／ｇ以上、好ましくは２００ｍ2／ｇ以上、より好ましくは３００ｍ2／ｇ以上である。具体的には、ｐＨが７〜８であり、比表面積が３００ｍ2／ｇ以上であるカープレックス＃６７（デグサ社製）がある。第１４改正日本薬局方収載の軽質無水ケイ酸であればさらによい。
【００１３】
本発明の軽質無水ケイ酸の添加量としては、ビタミンＢ１２類を安定化できる添加量であればよいが、錠剤１錠あたり、軽質無水ケイ酸の添加量が、ビタミンＢ１２類に対し、重量比で３０倍〜１００倍、好ましくは３５〜８０倍、より好ましくは４０〜７８倍である。この添加量よりも多ければ、相対的にビタミンＢ１２の配合量が低下する可能性があり、少なければ、ビタミンＢ１２類を安定化できない恐れがある。
【００１４】
本発明の錠剤において、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸をともに錠剤中に含有していればよいが、好ましくは素錠表面に被覆層を形成し、その被覆層中にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有する、より好ましくは素錠表面に被覆層を形成し、その被覆層中にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有し、かつ無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含有しないことが望ましい。本明細書において、素錠とは、被覆層形成前の錠剤であり、被覆層とは、素錠の表面に形成された高分子層、糖衣層等である。
【００１５】
ビタミンＢ１２類と軽質無水ケイ酸の組み合わせとして、具体的にはシアノコバラミンとカープレックス＃６７、塩酸ヒドロキソコバラミンとカープレックス＃６７、酢酸ヒドロキソコバラミンとカープレックス＃６７、およびメコバラミンとカープレックス＃６７等であり、好ましくはシアノコバラミンとカープレックス＃６７の組み合わせである。
【００１６】
本発明におけるビタミンＢ１２類と軽質無水ケイ酸の組み合わせた場合、その錠剤１錠あたりの配合量として、具体的にはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミン等のビタミンＢ１２類が０．００１〜０．１重量％、カープレックス＃６７等の軽質無水ケイ酸が０．１〜５重量％、好ましくはビタミンＢ１２類が０．００２５〜０．０７５重量％、軽質無水ケイ酸が０．２５〜３．７５重量％、より好ましくはビタミンＢ１２類が０．００５〜０．０５重量％、軽質無水ケイ酸が０．３〜３．５重量％である。軽質無水ケイ酸がこの量よりも少なければ、ビタミンＢ１２類が安定化できない恐れがある。
【００１７】
本発明の錠剤中には、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加することができる。本発明の錠剤で使用することができる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等としては、医薬分野で許容できるものであればよい。
【００１８】
本発明の錠剤で使用することができる賦形剤、結合剤としては、具体的には、セルロースとその誘導体、デンプンとその誘導体、合成高分子化合物、糖質等が挙げられる。本発明で使用することができるセルロースとその誘導体としては、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。本発明で使用することができるデンプンとその誘導体としては、トウモロコシデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、シクロデキストリン等が挙げられる。本発明で使用することができる合成高分子化合物としては、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート等が挙げられる。本発明で使用することができる糖質としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
【００１９】
本発明における錠剤１錠あたりの賦形剤の含有量は、０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。本発明における錠剤１錠あたりの結合剤の含有量は、０．１〜７重量％、好ましくは０．５〜６重量％、特に好ましくは１〜５重量％である。
【００２０】
本発明の錠剤で使用することができる崩壊剤としては、医薬分野で許容できるものであればよい。具体的には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
【００２１】
本発明における錠剤１錠あたりの崩壊剤の含有量は、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３５重量％、特に好ましくは５〜２０重量％である。
【００２２】
当該錠剤で使用することができる滑沢剤としては、医薬分野で許容できるものであればよい。具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２３】
本発明における錠剤１錠あたりの滑沢剤の含有量は、錠剤の製造方法によっても異なるが、後述する内部滑沢打錠法であれば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％、特に好ましくは１〜７重量％、外部滑沢打錠法であれば、０．００１〜３重量％、好ましくは０．０２５〜２重量％、特に好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００２４】
本発明における錠剤の製造は、上記所望により加えられる有効成分、賦形剤、崩壊剤および結合剤を混合し、造粒後、整粒した造粒物とし、当該造粒物、その他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を混合し、製錠することにより錠剤（ここでは素錠）を得ることができる。顆粒剤の造粒法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている顆粒の一般的な方法で製造すればよい。例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等があるが、好ましくは流動層造粒法である。
【００２５】
また、錠剤の製造法としては造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている錠剤の一般的な方法で製造すればよい。例えば、錠剤内部に滑沢剤を配合する内部滑沢打錠法であれば、直接打錠法、乾式顆粒打錠法、湿式顆粒打錠法等があるが、好ましくは湿式顆粒打錠法である。さらに、特開２００５−２４７６９３に記載されている少量の滑沢剤で錠剤の形成が可能な外部打錠法等がある。
【００２６】
本発明において、ビタミンＢ１２類を含まない素錠を成形し、その表面にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む被覆層を形成し、錠剤を製造することができる。ビタミンＢ１２類以外の医薬分野において許容し得る有効成分を素錠中に含有してもよい。例えば、上述したようなビタミンＢ１２類の分解防止のため、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤の被覆層に含有しないことが好ましい無機酸付加塩（塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩）、ビタミンの場合は、無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を素錠中に含有してもよい。さらに、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤の被覆層にビタミンＢ６を含まず、素錠中にビタミンＢ６を含めば、ビタミンＢ１２類をさらに安定化することができる。また、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、ビタミンＥ類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム（例、パントテン酸カルシウムタイプＳ（商品名、乳酸カルシウム配合品））、ビオチン、γ−オリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等のビタミン類を被覆層とは別の素錠中に含有することもできる。なお、パントテン酸カルシウム含有組成物は、製剤において乾式で配合することが好ましい。また、ニコチン酸アミドは、特にビタミンＢ１２類の分解を促進するので、ビタミンＢ１２類を被覆層へ配合した場合、素錠中に配合することが好ましい。
【００２７】
素錠を成形後、その素錠の表面への被覆層として、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む高分子層（以下、「フィルムコーティング層」という場合もある。）や糖衣層を設けることが必要である。被覆層の目的としては、（１）ビタミンＢ１２類の分解を防止するために、素錠中に含有する無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類とビタミンＢ１２類を分離するため、（２）素錠の上に直接糖衣層を施す場合、糖衣工程自体かなり湿度の高い状態（水分過多）で作業するために素錠内に水分が移行しやすくなり、この素錠への水分の移行を防止するため、（３）塩酸フルスルチアミンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムが有する不快な臭いおよび味を効果的に低減できることであるが、本発明においては（１）で効果が著しい。
【００２８】
本発明におけるフィルムコーティング層の基剤としては、医薬品分野で使用できるものであればよい。具体的には、水溶性セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル誘導体であるアミノアルキルメタアクリレート コポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＳ、その他、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート等が挙げられ、好ましくは、水溶性セルロース誘導体、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２９】
上述したヒドロキシプロピルセルロースとしては、医薬品分野で使用できるものであればよいが、２％水溶液の粘度（２０℃、Ｂ型粘度計）が２．０〜２．９ｃｐｓ（ＨＰＣＳＳＬ）、３．０〜５．９ｃｐｓ（ＨＰＣＳＬ）、６．０〜１０．０ｃｐｓ（ＨＰＣＬ）ものが適当であり、好ましくは３．０〜５．９ｃｐｓ（ＨＰＣＳＬ）のヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３０】
ビタミンＢ１２類の分解を抑制するために、被覆層として好ましくはビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、ビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、より好ましくはビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層である。具体的には、シアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、シアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、塩酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、塩酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、酢酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、酢酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、メコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、メコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層であり、好ましくはシアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層である。上記被覆層を形成する場合、上記成分を含む組成物を錠剤に被覆すればよい。当該錠剤は、素錠でもよいし、素錠にサブコーティングした錠剤に上記組成物を被覆してもよい。
【００３１】
本発明におけるビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層において、その錠剤１錠あたりの配合量として具体的にはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミン等のビタミンＢ１２類が０．００１〜０．１重量％、カープレックス＃６７等の軽質無水ケイ酸が０．１〜５．０重量％、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．１〜１０重量％、好ましくはビタミンＢ１２類が０．００２５〜０．０７５重量％、軽質無水ケイ酸が０．２５〜３．７５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．５〜７．５重量％、より好ましくはビタミンＢ１２類が０．００５〜０．０５重量％、軽質無水ケイ酸が０．３〜３．５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．７５〜５．０重量％である。軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースがこの量よりも少なければ、ビタミンＢ１２類が安定化できない恐れがある。なお、この配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを除いた配合量である。
【００３２】
該フィルムコーティング液として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび所望により配合される上記の添加剤を上記の割合で水中に懸濁・溶解して得られる。
【００３３】
また、素錠の表面に所望によりサブコーティング層（隔離層）を形成した後、その上部にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有したフィルムコーティング層をさらに形成すれば、素錠中に含有する無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含有しても、ビタミンＢ１２類の分解をさらに抑制できる。サブコーティング層としては、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが適当である。
【００３４】
本発明における錠剤１錠あたりのフィルムコーティング層の基剤の含有量は、素錠重量に対してフィルムコーティング層が３〜２０重量％、好ましくは６〜１８重量％、さらに好ましくは８〜１５重量％となるようにおこなう。この含有量よりも少なければ、フィルムコーティング層中に含有したビタミンＢ１２類が分解する恐れがある。
【００３５】
本発明におけるフィルムコーティング層を形成した錠剤の製造方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。フィルムコーティングを施す場合は、コーティング機として、通気式のコーティング機、例えばドリアコーター（パウレック）、アクアコーター（フロイント産業）、ハイコーター（フロイント産業）等の機器を用い、コーティング液を１０００μｍ以下のミストとして噴霧し、給気温度、給気風量、注液速度等のコーティング条件を調整することによって達成される。
【００３６】
素錠に被覆層として、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有するフィルムコーティング基剤のみで被覆してもよいし、さらに必要に応じ糖衣基剤で被覆してもよい。また、素錠をフィルムコーティング基剤で被覆後、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有する糖衣基剤で被覆してもよい。糖衣基剤を施すのは、防湿・防気性の効果を得るためである。本発明における糖衣基剤としては、白糖、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられ、好ましくは、白糖、トレハロース、乳糖、特に好ましくは白糖である。
【００３７】
錠剤への糖衣基剤の被覆は、糖衣基剤の溶液を錠剤に噴霧することによりおこなうことができる。該錠剤は所望によりサブコーティングされていてもよい。糖衣基剤は、好ましくは素錠に対して、重量比で０．０６〜１．５倍、さらに好ましくは０．１５〜１倍、特に好ましくは０．３５〜０．７倍量の割合で被覆を行うことができる。この含有量よりも少なければ、十分に不快な臭いを抑制することができない可能性があり、多ければ錠剤が大きくなり、服用性も悪くなる恐れがある。
【００３８】
本発明における糖衣基剤を被覆した錠剤の製造方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。糖衣基剤を施す場合は、コーティング機として、通気式のコーティング機、例えばドリアコーター（パウレック）、アクアコーター（フロイント産業）、ハイコーター（フロイント産業）等の機器を用い、コーティング液を１０００μｍ以下のミストとして噴霧し、給気温度、給気風量、注液速度等のコーティング条件を調整することによって達成される。
【００３９】
本発明において、フィルムコーティング、糖衣基剤を被覆する場合、必要であれば、通常用いられる量の充填剤、滑沢剤、隠蔽剤、可塑剤、着色剤等の添加剤を配合することができる。本発明に使用できる添加剤としては、タルク、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、マクロゴール６０００、コポリビドン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、プルラン、アラビアゴム、リボフラビン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキ、ポリシングワックス等が挙げられる。
【００４０】
糖衣基剤を被覆する前に、錠剤の形状を整えるためにあるいは糖衣基剤の被覆量を低減させるために、下掛け層を施すことができる。なお、下掛け層としては、白糖が好ましい。
【００４１】
本発明における固形製剤に、服用性向上のために、必要とあれば、香りおよび味を付与することもできる。例えば、着香剤または香料、矯味剤を配合することにより、香りおよび味を付与することができる。本発明で使用することができる着香剤または香料としては、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、バナナフレーバー、ストロベリーフレバー、ミントフレバー、ペパーミントフレバー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。矯味剤としては、糖、糖アルコール、高甘味度甘味剤、酸味剤を配合することができる。矯味剤として本発明に用いられる糖、糖アルコールは、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。矯味剤として本発明に用いられる高甘味度甘味剤は、人工的に合成された甘味剤のうち、その甘味度が砂糖の数倍以上のもの、好ましくは約１００倍以上のものをいい、具体的には、例えば、アスパルテーム、ステビア、サッカリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、スクラロース、アセスルファームＫ等が挙げられる。矯味剤として本発明で用いられる酸味剤は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００４２】
本発明における錠剤は、日本薬局方第１４改正に記載の錠剤の規定に準ずるものである。特に、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠は、経口投与可能な錠剤であればよく、具体的には、直径５〜１５ｍｍ、高さ２〜８ｍｍのものであればよい。
【００４３】
なお、上述したようにビタミンＢ１２類は、神経・筋肉の円滑な働きに必要であるが、さらにその作用を高めるために、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類を併用することも要する。また、末消の血行を高めるビタミンＥ類の併用を要する場合もある。従って、素錠にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類の１または２以上を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含めば、錠剤中にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類を含んでも、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。この場合、素錠にサブコーティングを施した錠剤にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層を錠剤に被覆してもよい。これによって、さらにビタミンＢ１２類を安定化することができる。サブコーティングとしては、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４４】
上述した素錠中のビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＥ類および被覆層中のビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースとして、それぞれの錠剤１錠あたりの配合量は、以下の配合量が適当である。すなわち、ビタミンＢ１類が５〜４０重量％、ビタミンＢ２類が０．１〜５重量％、ビタミンＢ６類が１〜２０重量％、ビタミンＥ類が５〜３０重量％、被覆層中においてビタミンＢ１２類が０．００１〜０．１重量％、軽質無水ケイ酸が０．１〜５．０重量％およびヒドロキシプロピルセルロースが０．１〜１０重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．１〜８重量％である。好ましくは、ビタミンＢ１類が７．５〜３５重量％、ビタミンＢ２類が０．２５〜３．７５重量％、ビタミンＢ６類が２．５〜１５重量％、ビタミンＥ類が７．５〜２７．５重量％、被覆層中においてビタミンＢ１２類が０．００２５〜０．０７５重量％、軽質無水ケイ酸が０．２５〜３．７５重量％およびヒドロキシプロピルセルロースが０．５〜７．５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．５〜６重量％である。より好ましくは、ビタミンＢ１類が１０〜３０重量％、ビタミンＢ２類が０．５〜３．５重量％、ビタミンＢ６類が５〜１２．５重量％、ビタミンＥ類が１０〜２５重量％、被覆層中においてビタミンＢ１２類が０．００５〜０．０５重量％、軽質無水ケイ酸が０．３〜３．５重量％およびヒドロキシプロピルセルロースが０．７５〜５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが１〜５重量％である。なお、この配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを除いた配合量である。また、被覆層中のヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロースを除いた配合量である。
【００４５】
具体的な錠剤成分の配合量として、塩酸ジセチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、コハク酸ｄ−α−トコフェロールおよび被覆層中のシアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）として、それぞれの錠剤１錠あたりの配合量は、以下の配合量が適当である。すなわち、塩酸ジセチアミンが５〜４０重量％、リボフラビンが０．１〜５重量％、塩酸ピリドキシンが１〜２０重量％、コハク酸ｄ−α−トコフェロールが５〜３０重量％、被覆層中においてシアノコバラミンが０．００１〜０．１重量％、カープレックス＃６７が０．１〜５．０重量％およびＨＰＣＳＬが０．１〜１０重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．１〜８重量％である。好ましくは、塩酸ジセチアミンが７．５〜３５重量％、リボフラビンが０．２５〜３．７５重量％、塩酸ピリドキシンが２．５〜１５重量％、コハク酸ｄ−α−トコフェロールが７．５〜２７．５重量％、被覆層中においてシアノコバラミンが０．００２５〜０．０７５重量％、カープレックス＃６７が０．２５〜３．７５重量％およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）が０．５〜７．５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．５〜６重量％である。より好ましくは、塩酸ジセチアミンが１０〜３０重量％、リボフラビンが０．５〜３．５重量％、塩酸ピリドキシンが５〜１２．５重量％、コハク酸ｄ−α−トコフェロールが１０〜２５重量％、被覆層中においてシアノコバラミンが０．００５〜０．０５重量％、カープレックス＃６７が０．３〜３．５重量％およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）が０．７５〜５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが１〜５重量％である。なお、この配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを除いた配合量である。また、被覆層中のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）の配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）を除いた配合量である。
【００４６】
さらに、錠剤中に上述した特許文献１〜３で記載されているようなα化デンプン類および／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含まなくても、軽質無水ケイ酸を含む錠剤であれば、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。
【実施例１】
【００４７】
以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
（素錠の製造法）
表１には、錠剤中の有効成分、隔離層であるヒドロキシプロピルセルロ−ス、ビタミンＢ１２類であるシアノコバラミンを被覆している軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロ−スの配合量を示している。
有効成分として、塩酸ジセチアミン（ビタミンＢ１、辻本化学工業製）、リボフラビン（ビタミンＢ２、武田薬品工業製）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６、アルプス薬品工業製）、コハク酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ、エーザイ株式会社製）、賦形剤として、乳糖ＤＭＶ３５０（DMV社製）、結晶セルロースＰＨ１０１（旭化成ケミカル社製）および崩壊剤として、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ニチリン化学工業製）を所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機、塩野義製薬株式会社製）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型、大河原製作所製）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、日本曹達株式会社）、４．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を所定量噴霧し、顆粒剤を製造した。この顆粒剤、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウム（植物製、太平化学産業製）を所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機、塩野義製薬製）にいれ、混合した。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０、菊水製作所製）によって打錠し、錠剤（素錠）を得た。
【００４８】
（フィルムコーティング基剤で被覆した錠剤の製造）
上記製造した素錠に、所定量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、日本曹達株式会社製、８．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を通気式コーティング装置（ＨＣＴ−４８型ハイコーター、フロイント産業製）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧した。
さらに、所定量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、日本曹達株式会社製、８．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液中に、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２類、アベンティスファーマ社製）を溶解し、カープレックス＃６７（デグサ社製、軽質無水ケイ酸）を均一に懸濁させる。この溶液を、上記ヒドロキシプロピルセルロースを被覆した錠剤に通気式コーティング装置（ＨＣＴ−４８型ハイコーター、フロイント産業製）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、フィルムコーティング基剤で被覆した錠剤を得た。なお、カープレックス＃６７のｐＨは、７．０〜８．０であり、比表面積は約３８０ｍ2／ｇである。
【００４９】
（糖衣基剤で被覆した錠剤の製造）
上記、フィルムコーティング基剤で被覆した錠剤に、所定量のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０Ｒ（信越化学株式会社）、白糖３Ｇ（三井製糖製）を溶解し、その溶液に三二酸化鉄（癸巳化成製）、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）および酸化チタン（フロイント産業製）を所定量懸濁した液を調製し、その液を通気式コーティング装置（ＨＣＴ−４８型ハイコーター、フロイント産業製）内で下記条件によって噴霧した。
さらに、所定量のタルク（富士化学製）およびポリッシングワックス１０３（フロイント産業製）を上記錠剤に混合し、糖衣基剤で被覆した錠剤を得た。
(比較例１)
【００５０】
（錠剤の製造方法）
実施例１のフィルムコーティング基剤で被覆した錠剤の製造において、カープレックス＃６７を添加しないこと以外は、実施例１と錠剤の製造方法は同一である。
【００５１】
【表１】
【００５２】
（流動層造粒機における造粒条件）
送風温度 ６０℃
送風量 ２ｍ3／分
スプレー液速 ５０g／分
スプレー圧 ０．１５Mpa
ノズル径 φ１．８ｍｍ
【００５３】
（製錠機における打錠条件）
回転数 ３３ｒｐｍ
杵 φ９．０ｍｍ
打錠圧 ５ｋＮ
【００５４】
（錠剤のフィルムコーティングにおける被覆条件）
給気速度 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５rpm
スプレー液速 ７〜８ｇ／分
スプレー圧 ０．２MPa
ノズル径 φ０．８ｍｍ
【００５５】
（錠剤の糖衣被覆における被覆条件）
給気風量 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５ｒｐｍ
スプレー液速 ７〜８ｇ／分
スプレー圧 ０．２MPa
ノズル径 φ０．８ｍｍ
【００５６】
（錠剤の経時安定性試験法）
実施例１および比較例１の錠剤を５０℃±２℃、相対湿度７５％±５％RHでガラス瓶密栓で保存し、保存１および２週後の錠剤中のシアノコバラミン含量を測定し、残存率を算出した。
【００５７】
（シアノコバラミン［ビタミンＢ１２類］の残存率測定法）
ビタミンＢ１２類の残存率測定の操作は、直射日光を避け、遮光した容器を用いて行う。また、以下の方法で複数回試験した結果の平均値を定量値とする。本品２個に、水５０ｍＬを正確に加えた後、２０分間超音波照射し、さらに３０分間激しく振り混ぜる。この液を孔径０．４５μmのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。別に定量用シアノコバラミン約２４ｍｇを精密に量り、水に溶かし、正確に２００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、シアノコバラミンのピーク面積AT，ASを測定する。
【００５８】
【数１】
試験条件
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３６５ｎｍ）
・カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（L−カラム ODS）。
・カラム温度：２５℃付近の一定温度
・移動相Ａ：リン酸二水素アンモニウム５．８ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液にアンモニア試液を加えてｐＨ７．０に調整し、ｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム緩衝液とする。この液４容量に液体クロマトグラフ用メタノールを１容量加える。
・移動相Ｂ：リン酸二水素アンモニウム５．８ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液にアンモニア試液を加えてｐＨ７．０に調整し、ｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム緩衝液とする。この液３容量に液体クロマトグラフ用メタノールを２容量加える。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
【００５９】
【表２】
流量：毎分１．０ｍＬ（シアノコバラミンの保持時間が約１４分）
定量用シアノコバラミンは、日局「シアノコバラミン」に適合したものを使用した。ただし、定量時において、換算した乾燥物に対し、シアノコバラミン９９．０％以上を含む。減圧・０．６７ｋＰａ以下、酸化リン（Ｖ）、１００℃、４時間乾燥したものをデシケーター（シリカゲル）で保存する。
【００６０】
（シアノコバラミン［ビタミンＢ１２類］の残存率測定結果）
シアノコバラミン［ビタミンＢ１２類］を配合した上記錠剤を経時試験し、シアノコバラミンの残存率を測定した。表３に実施例１および比較例１の残存率を示す。
【００６１】
【表３】
上記の結果、保存１および２週間後において、比較例１のビタミンＢ１２類の残存率は約９４％程度まで低下したが、実施例１のビタミンＢ１２類の残存率は、試験開始２週間後であっても、ほぼ１００％であった。実施例１および比較例１の差は、フィルムコーティング層中に軽質無水ケイ酸であるカープレックス＃６７を含んでいるか、いないかの差であり、フィルムコーティング層中に軽質無水ケイ酸を含むことによって、ビタミンＢ１２類を安定化できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
ビタミンＢ１２類を安定化させた本発明の錠剤は、医薬品のみならず、健康食品等にも使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤、詳しくはビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤である。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンとは、体外から摂取する食品の成分のうち、主栄養素であるタンパク質、脂肪、炭水化物、無機塩類および水以外に、動物の正常な発育と栄養を保つ上に微量でよいが欠くことのできない特殊な有機物質を総称する。例えば、神経・筋肉の円滑な働きに必要なビタミンＢ２、Ｂ６類、末消の血行を高めるビタミンＥ類、脂肪・糖質の代謝に関与して妊婦などの栄養補給に必要なパントテン酸カルシウム等がある。
このうち、ビタミンＢ１２類は、神経・筋肉の円滑な働きに必要であり、ビタミンＢ１主薬製剤、ビタミンＢ６主薬製剤またはビタミンＢ１・Ｂ６主薬製剤等に配合される重要なビタミンである。しかしながら、ビタミンＢ１２類は、安定性が悪く、安定性を向上させるための様々な検討が行われている。例えば、ジスルフィド型ビタミンＢ１誘導体 １に対し、重量比で０．０００１〜０．３のビタミンＢ１２類を含み、ビタミンＢ１２類 １に対し、重量比で０．５〜１００００の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合することを特徴とする医薬組成物において、ビタミンＢ１２類が安定化されていることが記載されている（特許文献１）。また、素錠剤重量の５〜６０％の、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣層を有する薄層糖衣錠でビタミンＢ１２類が安定化されている（特許文献２）。さらに、α化デンプン類とビタミンＢ１２類をセルロース系高分子化合物又はアクリル系高分子化合物でコーティングすれば、ビタミンＢ１２類が安定化されることが記載されている（特許文献３）。
【特許文献１】特開平９−５２８３２号公報
【特許文献２】特開２００２−１７９５５９号公報
【特許文献３】特開２０００−１６９４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、上記特許文献１〜３では、ビタミンＢ１２類以外のビタミン、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含有した錠剤中にビタミンＢ１２類を含有しており、この場合でもビタミンＢ１２類を安定化することは、困難であった。また、製造法も煩雑であり、実用的な製剤処方とは言えない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らが鋭意検討した結果、今回は意外にも、軽質無水ケイ酸がビタミンＢ１２類を安定化できることを見出した。その知見により、ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤、詳しくはビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む被覆層を有することを特徴とする錠剤であれば、ビタミンＢ１２類を安定化できることを見出した。また、錠剤中にα化デンプン類および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをいずれも含まず、かつビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤を見出し、以下の発明を完成した。
（１）ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする、素錠の表面に被覆層を形成した錠剤。
（２）ビタミンＢ１２類がシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミンからなる群から選択される１または２以上である上記（１）記載の錠剤。
（３）ビタミンＢ１２類がシアノコバラミンである上記（２）記載の錠剤。
（４）中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である上記（１）から（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）軽質無水ケイ酸のｐＨが５〜８である上記（４）記載の錠剤。
（６）軽質無水ケイ酸のｐＨが７〜８である上記（５）記載の錠剤。
（７）軽質無水ケイ酸の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である上記（４）から（６）のいずれかに記載の錠剤。
（８）軽質無水ケイ酸の比表面積が３００ｍ2／ｇ以上である上記（７）記載の錠剤。
（９）軽質無水ケイ酸の添加量が、ビタミンＢ１２類に対し、重量比で３０倍〜１００倍である上記（４）から（８）のいずれかに記載の錠剤。
（１０）被覆層中に水溶性セルロース誘導体を含む上記（１）から（９）のいずれかに記載の錠剤。
（１１）水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上である上記（１０）記載の錠剤。
（１２）水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（１１）記載の錠剤。
（１３）水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである上記（１１）記載の錠剤。
（１４）素錠にビタミンＢ６類を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ６類を含まない上記（１）から（１３）のいずれかに記載の錠剤。
（１５）素錠にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類の１または２以上を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む上記（１）から（１３）のいずれかに記載の錠剤。
（１６）錠剤中にα化デンプン類および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをいずれも含まず、かつビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤。
（１７）ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層形成用組成物。
（１８）ビタミンＢ１２類、中性の賦形剤および水溶性セルロース誘導体を含む上記（１７）記載の被覆層形成用組成物。
（１９）中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である上記（１７）または（１８）記載の被覆層形成用組成物。
（２０）ビタミンＢ１２類を安定化させるための軽質無水ケイ酸の使用。
【発明の効果】
【０００５】
本発明により、ビタミンＢ１２類の安定化された錠剤を製造することができる。ビタミンＢ１２類以外のビタミン、例えばビタミンＢ１類、Ｂ２類、Ｂ６類、Ｃ類、Ｅ類等のビタミンを含有した錠剤であっても、ビタミンＢ１２類を中性の賦形剤（好ましくは中性の軽質無水ケイ酸）と共に被覆層とすることで、ビタミンＢ１２類を安定にすることができる。特に好ましくは、ビタミンＢ１２類および中性の軽質無水ケイ酸を含有し、無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含まない被覆層を用いることにより、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明における錠剤には、有効成分として、少なくともビタミンＢ１２類を含有する。ビタミンＢ１２類として、第１４改正日本薬局方収載のビタミンＢ１２類であればよいが、具体的にはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、およびメコバラミン等が挙げられる。好ましくは、シアノコバラミンである。他のビタミン類としては、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＣ類およびビタミンＥ類を含有してもよく、これらのビタミンも第１４改正日本薬局方収載のビタミンであればよい。ビタミンＢ１類として、無機酸付加塩のビタミンＢ１類でもよく、具体的には塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硫酸エステル塩等である。また、ビタミンＢ１類誘導体して、具体的には塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン等が挙げられる。また、ビタミンＢ２類として、具体的にはリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等が挙げられる。ビタミンＢ６類として、具体的には塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられる。ビタミンＣ類として、具体的にはアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等が挙げられる。ビタミンＥ類として、具体的にはコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等が挙げられる。
【０００７】
上述した他のビタミン類を錠剤中に含んでいてもよい。具体的には、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム（例、パントテン酸カルシウムタイプＳ（商品名、乳酸カルシウム配合））、ビオチン、γ−オリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等のビタミン類が挙げられる。
【０００８】
本発明における錠剤１錠あたりのビタミンＢ１２類の含有量は、０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．００２５〜０．０７５重量％、特に好ましくは０．００５〜０．０５重量％である。これより少なければ、十分な薬効をしめすことができない。
【０００９】
本発明の錠剤においては、中性の賦形剤を含有する必要がある。中性の賦形剤を錠剤中に含有しない場合、ビタミンＢ１２類が分解する恐れがある。中性の賦形剤としては、医薬品分野で用いられるものであればよいが、具体的には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。
【００１０】
軽質無水ケイ酸とは、二酸化ケイ素の一種で単粒子が２０〜３０μｍ程度の球形微粒子であり、これが二次、三次凝集して１つの粒子を形成している。したがって、比表面積や吸油能が一般的な粉末と比べ大きい。
【００１１】
軽質無水ケイ酸としては、湿式法や乾式法で製造したものがあるが、本発明の場合、湿式法で製造した軽質無水ケイ酸であればよい。
【００１２】
本発明に用いられる軽質無水ケイ酸としては、医薬分野で用いられるものであればよい。例えば、アエロジル（日本アエロジル株式会社）、アリソリダ−１０１（フロイント産業）、カープレックス＃８０（デグサ社製）、カープレックス＃６７（デグサ社製）、カープレックス＃１１２０（デグサ社製）、カープレックス＃１００（デグサ社製）、カープレックスＸＲ（デグサ社製）、カープレックス２２Ｓ（デグサ社製）がある。好ましくは、軽質無水ケイ酸のｐＨが５〜８の軽質無水ケイ酸、より好ましくはｐＨが７〜８の軽質無水ケイ酸である。ビタミンＢ１２類は、中性域では安定であるが、酸性域、アルカリ性域では不安定であるので、上記ｐＨ域から大きくはずれた軽質無水ケイ酸の場合、ビタミンＢ１２類は分解する恐れがある。したがって、軽質無水ケイ酸は、ビタミンＢ１２類を安定化するために、使用することができる。また、比表面積が大きい軽質無水ケイ酸であれば、なお好ましい。比表面積としては、１００ｍ2／ｇ以上、好ましくは２００ｍ2／ｇ以上、より好ましくは３００ｍ2／ｇ以上である。具体的には、ｐＨが７〜８であり、比表面積が３００ｍ2／ｇ以上であるカープレックス＃６７（デグサ社製）がある。第１４改正日本薬局方収載の軽質無水ケイ酸であればさらによい。
【００１３】
本発明の軽質無水ケイ酸の添加量としては、ビタミンＢ１２類を安定化できる添加量であればよいが、錠剤１錠あたり、軽質無水ケイ酸の添加量が、ビタミンＢ１２類に対し、重量比で３０倍〜１００倍、好ましくは３５〜８０倍、より好ましくは４０〜７８倍である。この添加量よりも多ければ、相対的にビタミンＢ１２の配合量が低下する可能性があり、少なければ、ビタミンＢ１２類を安定化できない恐れがある。
【００１４】
本発明の錠剤において、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸をともに錠剤中に含有していればよいが、好ましくは素錠表面に被覆層を形成し、その被覆層中にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有する、より好ましくは素錠表面に被覆層を形成し、その被覆層中にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有し、かつ無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含有しないことが望ましい。本明細書において、素錠とは、被覆層形成前の錠剤であり、被覆層とは、素錠の表面に形成された高分子層、糖衣層等である。
【００１５】
ビタミンＢ１２類と軽質無水ケイ酸の組み合わせとして、具体的にはシアノコバラミンとカープレックス＃６７、塩酸ヒドロキソコバラミンとカープレックス＃６７、酢酸ヒドロキソコバラミンとカープレックス＃６７、およびメコバラミンとカープレックス＃６７等であり、好ましくはシアノコバラミンとカープレックス＃６７の組み合わせである。
【００１６】
本発明におけるビタミンＢ１２類と軽質無水ケイ酸の組み合わせた場合、その錠剤１錠あたりの配合量として、具体的にはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミン等のビタミンＢ１２類が０．００１〜０．１重量％、カープレックス＃６７等の軽質無水ケイ酸が０．１〜５重量％、好ましくはビタミンＢ１２類が０．００２５〜０．０７５重量％、軽質無水ケイ酸が０．２５〜３．７５重量％、より好ましくはビタミンＢ１２類が０．００５〜０．０５重量％、軽質無水ケイ酸が０．３〜３．５重量％である。軽質無水ケイ酸がこの量よりも少なければ、ビタミンＢ１２類が安定化できない恐れがある。
【００１７】
本発明の錠剤中には、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加することができる。本発明の錠剤で使用することができる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等としては、医薬分野で許容できるものであればよい。
【００１８】
本発明の錠剤で使用することができる賦形剤、結合剤としては、具体的には、セルロースとその誘導体、デンプンとその誘導体、合成高分子化合物、糖質等が挙げられる。本発明で使用することができるセルロースとその誘導体としては、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。本発明で使用することができるデンプンとその誘導体としては、トウモロコシデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、シクロデキストリン等が挙げられる。本発明で使用することができる合成高分子化合物としては、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート等が挙げられる。本発明で使用することができる糖質としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
【００１９】
本発明における錠剤１錠あたりの賦形剤の含有量は、０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。本発明における錠剤１錠あたりの結合剤の含有量は、０．１〜７重量％、好ましくは０．５〜６重量％、特に好ましくは１〜５重量％である。
【００２０】
本発明の錠剤で使用することができる崩壊剤としては、医薬分野で許容できるものであればよい。具体的には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
【００２１】
本発明における錠剤１錠あたりの崩壊剤の含有量は、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３５重量％、特に好ましくは５〜２０重量％である。
【００２２】
当該錠剤で使用することができる滑沢剤としては、医薬分野で許容できるものであればよい。具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２３】
本発明における錠剤１錠あたりの滑沢剤の含有量は、錠剤の製造方法によっても異なるが、後述する内部滑沢打錠法であれば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％、特に好ましくは１〜７重量％、外部滑沢打錠法であれば、０．００１〜３重量％、好ましくは０．０２５〜２重量％、特に好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００２４】
本発明における錠剤の製造は、上記所望により加えられる有効成分、賦形剤、崩壊剤および結合剤を混合し、造粒後、整粒した造粒物とし、当該造粒物、その他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を混合し、製錠することにより錠剤（ここでは素錠）を得ることができる。顆粒剤の造粒法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている顆粒の一般的な方法で製造すればよい。例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等があるが、好ましくは流動層造粒法である。
【００２５】
また、錠剤の製造法としては造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている錠剤の一般的な方法で製造すればよい。例えば、錠剤内部に滑沢剤を配合する内部滑沢打錠法であれば、直接打錠法、乾式顆粒打錠法、湿式顆粒打錠法等があるが、好ましくは湿式顆粒打錠法である。さらに、特開２００５−２４７６９３に記載されている少量の滑沢剤で錠剤の形成が可能な外部打錠法等がある。
【００２６】
本発明において、ビタミンＢ１２類を含まない素錠を成形し、その表面にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む被覆層を形成し、錠剤を製造することができる。ビタミンＢ１２類以外の医薬分野において許容し得る有効成分を素錠中に含有してもよい。例えば、上述したようなビタミンＢ１２類の分解防止のため、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤の被覆層に含有しないことが好ましい無機酸付加塩（塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩）、ビタミンの場合は、無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を素錠中に含有してもよい。さらに、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤の被覆層にビタミンＢ６を含まず、素錠中にビタミンＢ６を含めば、ビタミンＢ１２類をさらに安定化することができる。また、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、ビタミンＥ類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム（例、パントテン酸カルシウムタイプＳ（商品名、乳酸カルシウム配合品））、ビオチン、γ−オリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等のビタミン類を被覆層とは別の素錠中に含有することもできる。なお、パントテン酸カルシウム含有組成物は、製剤において乾式で配合することが好ましい。また、ニコチン酸アミドは、特にビタミンＢ１２類の分解を促進するので、ビタミンＢ１２類を被覆層へ配合した場合、素錠中に配合することが好ましい。
【００２７】
素錠を成形後、その素錠の表面への被覆層として、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む高分子層（以下、「フィルムコーティング層」という場合もある。）や糖衣層を設けることが必要である。被覆層の目的としては、（１）ビタミンＢ１２類の分解を防止するために、素錠中に含有する無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類とビタミンＢ１２類を分離するため、（２）素錠の上に直接糖衣層を施す場合、糖衣工程自体かなり湿度の高い状態（水分過多）で作業するために素錠内に水分が移行しやすくなり、この素錠への水分の移行を防止するため、（３）塩酸フルスルチアミンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムが有する不快な臭いおよび味を効果的に低減できることであるが、本発明においては（１）で効果が著しい。
【００２８】
本発明におけるフィルムコーティング層の基剤としては、医薬品分野で使用できるものであればよい。具体的には、水溶性セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル誘導体であるアミノアルキルメタアクリレート コポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＳ、その他、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート等が挙げられ、好ましくは、水溶性セルロース誘導体、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２９】
上述したヒドロキシプロピルセルロースとしては、医薬品分野で使用できるものであればよいが、２％水溶液の粘度（２０℃、Ｂ型粘度計）が２．０〜２．９ｃｐｓ（ＨＰＣＳＳＬ）、３．０〜５．９ｃｐｓ（ＨＰＣＳＬ）、６．０〜１０．０ｃｐｓ（ＨＰＣＬ）ものが適当であり、好ましくは３．０〜５．９ｃｐｓ（ＨＰＣＳＬ）のヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３０】
ビタミンＢ１２類の分解を抑制するために、被覆層として好ましくはビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、ビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、より好ましくはビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層である。具体的には、シアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、シアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、塩酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、塩酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、酢酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、酢酸ヒドロキソコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層、メコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層、メコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層であり、好ましくはシアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層である。上記被覆層を形成する場合、上記成分を含む組成物を錠剤に被覆すればよい。当該錠剤は、素錠でもよいし、素錠にサブコーティングした錠剤に上記組成物を被覆してもよい。
【００３１】
本発明におけるビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆層において、その錠剤１錠あたりの配合量として具体的にはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミン等のビタミンＢ１２類が０．００１〜０．１重量％、カープレックス＃６７等の軽質無水ケイ酸が０．１〜５．０重量％、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．１〜１０重量％、好ましくはビタミンＢ１２類が０．００２５〜０．０７５重量％、軽質無水ケイ酸が０．２５〜３．７５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．５〜７．５重量％、より好ましくはビタミンＢ１２類が０．００５〜０．０５重量％、軽質無水ケイ酸が０．３〜３．５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．７５〜５．０重量％である。軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースがこの量よりも少なければ、ビタミンＢ１２類が安定化できない恐れがある。なお、この配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを除いた配合量である。
【００３２】
該フィルムコーティング液として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび所望により配合される上記の添加剤を上記の割合で水中に懸濁・溶解して得られる。
【００３３】
また、素錠の表面に所望によりサブコーティング層（隔離層）を形成した後、その上部にビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有したフィルムコーティング層をさらに形成すれば、素錠中に含有する無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ１類および／またはビタミンＢ６類を含有しても、ビタミンＢ１２類の分解をさらに抑制できる。サブコーティング層としては、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが適当である。
【００３４】
本発明における錠剤１錠あたりのフィルムコーティング層の基剤の含有量は、素錠重量に対してフィルムコーティング層が３〜２０重量％、好ましくは６〜１８重量％、さらに好ましくは８〜１５重量％となるようにおこなう。この含有量よりも少なければ、フィルムコーティング層中に含有したビタミンＢ１２類が分解する恐れがある。
【００３５】
本発明におけるフィルムコーティング層を形成した錠剤の製造方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。フィルムコーティングを施す場合は、コーティング機として、通気式のコーティング機、例えばドリアコーター（パウレック）、アクアコーター（フロイント産業）、ハイコーター（フロイント産業）等の機器を用い、コーティング液を１０００μｍ以下のミストとして噴霧し、給気温度、給気風量、注液速度等のコーティング条件を調整することによって達成される。
【００３６】
素錠に被覆層として、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有するフィルムコーティング基剤のみで被覆してもよいし、さらに必要に応じ糖衣基剤で被覆してもよい。また、素錠をフィルムコーティング基剤で被覆後、ビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含有する糖衣基剤で被覆してもよい。糖衣基剤を施すのは、防湿・防気性の効果を得るためである。本発明における糖衣基剤としては、白糖、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられ、好ましくは、白糖、トレハロース、乳糖、特に好ましくは白糖である。
【００３７】
錠剤への糖衣基剤の被覆は、糖衣基剤の溶液を錠剤に噴霧することによりおこなうことができる。該錠剤は所望によりサブコーティングされていてもよい。糖衣基剤は、好ましくは素錠に対して、重量比で０．０６〜１．５倍、さらに好ましくは０．１５〜１倍、特に好ましくは０．３５〜０．７倍量の割合で被覆を行うことができる。この含有量よりも少なければ、十分に不快な臭いを抑制することができない可能性があり、多ければ錠剤が大きくなり、服用性も悪くなる恐れがある。
【００３８】
本発明における糖衣基剤を被覆した錠剤の製造方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。糖衣基剤を施す場合は、コーティング機として、通気式のコーティング機、例えばドリアコーター（パウレック）、アクアコーター（フロイント産業）、ハイコーター（フロイント産業）等の機器を用い、コーティング液を１０００μｍ以下のミストとして噴霧し、給気温度、給気風量、注液速度等のコーティング条件を調整することによって達成される。
【００３９】
本発明において、フィルムコーティング、糖衣基剤を被覆する場合、必要であれば、通常用いられる量の充填剤、滑沢剤、隠蔽剤、可塑剤、着色剤等の添加剤を配合することができる。本発明に使用できる添加剤としては、タルク、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、マクロゴール６０００、コポリビドン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、プルラン、アラビアゴム、リボフラビン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキ、ポリシングワックス等が挙げられる。
【００４０】
糖衣基剤を被覆する前に、錠剤の形状を整えるためにあるいは糖衣基剤の被覆量を低減させるために、下掛け層を施すことができる。なお、下掛け層としては、白糖が好ましい。
【００４１】
本発明における固形製剤に、服用性向上のために、必要とあれば、香りおよび味を付与することもできる。例えば、着香剤または香料、矯味剤を配合することにより、香りおよび味を付与することができる。本発明で使用することができる着香剤または香料としては、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、バナナフレーバー、ストロベリーフレバー、ミントフレバー、ペパーミントフレバー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。矯味剤としては、糖、糖アルコール、高甘味度甘味剤、酸味剤を配合することができる。矯味剤として本発明に用いられる糖、糖アルコールは、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。矯味剤として本発明に用いられる高甘味度甘味剤は、人工的に合成された甘味剤のうち、その甘味度が砂糖の数倍以上のもの、好ましくは約１００倍以上のものをいい、具体的には、例えば、アスパルテーム、ステビア、サッカリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、スクラロース、アセスルファームＫ等が挙げられる。矯味剤として本発明で用いられる酸味剤は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００４２】
本発明における錠剤は、日本薬局方第１４改正に記載の錠剤の規定に準ずるものである。特に、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠は、経口投与可能な錠剤であればよく、具体的には、直径５〜１５ｍｍ、高さ２〜８ｍｍのものであればよい。
【００４３】
なお、上述したようにビタミンＢ１２類は、神経・筋肉の円滑な働きに必要であるが、さらにその作用を高めるために、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類を併用することも要する。また、末消の血行を高めるビタミンＥ類の併用を要する場合もある。従って、素錠にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類の１または２以上を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含めば、錠剤中にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類を含んでも、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。この場合、素錠にサブコーティングを施した錠剤にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層を錠剤に被覆してもよい。これによって、さらにビタミンＢ１２類を安定化することができる。サブコーティングとしては、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４４】
上述した素錠中のビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＥ類および被覆層中のビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースとして、それぞれの錠剤１錠あたりの配合量は、以下の配合量が適当である。すなわち、ビタミンＢ１類が５〜４０重量％、ビタミンＢ２類が０．１〜５重量％、ビタミンＢ６類が１〜２０重量％、ビタミンＥ類が５〜３０重量％、被覆層中においてビタミンＢ１２類が０．００１〜０．１重量％、軽質無水ケイ酸が０．１〜５．０重量％およびヒドロキシプロピルセルロースが０．１〜１０重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．１〜８重量％である。好ましくは、ビタミンＢ１類が７．５〜３５重量％、ビタミンＢ２類が０．２５〜３．７５重量％、ビタミンＢ６類が２．５〜１５重量％、ビタミンＥ類が７．５〜２７．５重量％、被覆層中においてビタミンＢ１２類が０．００２５〜０．０７５重量％、軽質無水ケイ酸が０．２５〜３．７５重量％およびヒドロキシプロピルセルロースが０．５〜７．５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．５〜６重量％である。より好ましくは、ビタミンＢ１類が１０〜３０重量％、ビタミンＢ２類が０．５〜３．５重量％、ビタミンＢ６類が５〜１２．５重量％、ビタミンＥ類が１０〜２５重量％、被覆層中においてビタミンＢ１２類が０．００５〜０．０５重量％、軽質無水ケイ酸が０．３〜３．５重量％およびヒドロキシプロピルセルロースが０．７５〜５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが１〜５重量％である。なお、この配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを除いた配合量である。また、被覆層中のヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロースを除いた配合量である。
【００４５】
具体的な錠剤成分の配合量として、塩酸ジセチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、コハク酸ｄ−α−トコフェロールおよび被覆層中のシアノコバラミン、カープレックス＃６７およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）として、それぞれの錠剤１錠あたりの配合量は、以下の配合量が適当である。すなわち、塩酸ジセチアミンが５〜４０重量％、リボフラビンが０．１〜５重量％、塩酸ピリドキシンが１〜２０重量％、コハク酸ｄ−α−トコフェロールが５〜３０重量％、被覆層中においてシアノコバラミンが０．００１〜０．１重量％、カープレックス＃６７が０．１〜５．０重量％およびＨＰＣＳＬが０．１〜１０重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．１〜８重量％である。好ましくは、塩酸ジセチアミンが７．５〜３５重量％、リボフラビンが０．２５〜３．７５重量％、塩酸ピリドキシンが２．５〜１５重量％、コハク酸ｄ−α−トコフェロールが７．５〜２７．５重量％、被覆層中においてシアノコバラミンが０．００２５〜０．０７５重量％、カープレックス＃６７が０．２５〜３．７５重量％およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）が０．５〜７．５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．５〜６重量％である。より好ましくは、塩酸ジセチアミンが１０〜３０重量％、リボフラビンが０．５〜３．５重量％、塩酸ピリドキシンが５〜１２．５重量％、コハク酸ｄ−α−トコフェロールが１０〜２５重量％、被覆層中においてシアノコバラミンが０．００５〜０．０５重量％、カープレックス＃６７が０．３〜３．５重量％およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）が０．７５〜５重量％、サブコーティング層のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが１〜５重量％である。なお、この配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを除いた配合量である。また、被覆層中のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）の配合量は、サブコーティングしたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ）を除いた配合量である。
【００４６】
さらに、錠剤中に上述した特許文献１〜３で記載されているようなα化デンプン類および／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含まなくても、軽質無水ケイ酸を含む錠剤であれば、ビタミンＢ１２類を安定化することができる。
【実施例１】
【００４７】
以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
（素錠の製造法）
表１には、錠剤中の有効成分、隔離層であるヒドロキシプロピルセルロ−ス、ビタミンＢ１２類であるシアノコバラミンを被覆している軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロ−スの配合量を示している。
有効成分として、塩酸ジセチアミン（ビタミンＢ１、辻本化学工業製）、リボフラビン（ビタミンＢ２、武田薬品工業製）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６、アルプス薬品工業製）、コハク酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ、エーザイ株式会社製）、賦形剤として、乳糖ＤＭＶ３５０（DMV社製）、結晶セルロースＰＨ１０１（旭化成ケミカル社製）および崩壊剤として、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ニチリン化学工業製）を所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機、塩野義製薬株式会社製）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型、大河原製作所製）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、日本曹達株式会社）、４．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を所定量噴霧し、顆粒剤を製造した。この顆粒剤、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウム（植物製、太平化学産業製）を所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機、塩野義製薬製）にいれ、混合した。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０、菊水製作所製）によって打錠し、錠剤（素錠）を得た。
【００４８】
（フィルムコーティング基剤で被覆した錠剤の製造）
上記製造した素錠に、所定量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、日本曹達株式会社製、８．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を通気式コーティング装置（ＨＣＴ−４８型ハイコーター、フロイント産業製）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧した。
さらに、所定量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、日本曹達株式会社製、８．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液中に、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２類、アベンティスファーマ社製）を溶解し、カープレックス＃６７（デグサ社製、軽質無水ケイ酸）を均一に懸濁させる。この溶液を、上記ヒドロキシプロピルセルロースを被覆した錠剤に通気式コーティング装置（ＨＣＴ−４８型ハイコーター、フロイント産業製）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、フィルムコーティング基剤で被覆した錠剤を得た。なお、カープレックス＃６７のｐＨは、７．０〜８．０であり、比表面積は約３８０ｍ2／ｇである。
【００４９】
（糖衣基剤で被覆した錠剤の製造）
上記、フィルムコーティング基剤で被覆した錠剤に、所定量のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０Ｒ（信越化学株式会社）、白糖３Ｇ（三井製糖製）を溶解し、その溶液に三二酸化鉄（癸巳化成製）、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）および酸化チタン（フロイント産業製）を所定量懸濁した液を調製し、その液を通気式コーティング装置（ＨＣＴ−４８型ハイコーター、フロイント産業製）内で下記条件によって噴霧した。
さらに、所定量のタルク（富士化学製）およびポリッシングワックス１０３（フロイント産業製）を上記錠剤に混合し、糖衣基剤で被覆した錠剤を得た。
(比較例１)
【００５０】
（錠剤の製造方法）
実施例１のフィルムコーティング基剤で被覆した錠剤の製造において、カープレックス＃６７を添加しないこと以外は、実施例１と錠剤の製造方法は同一である。
【００５１】
【表１】
【００５２】
（流動層造粒機における造粒条件）
送風温度 ６０℃
送風量 ２ｍ3／分
スプレー液速 ５０g／分
スプレー圧 ０．１５Mpa
ノズル径 φ１．８ｍｍ
【００５３】
（製錠機における打錠条件）
回転数 ３３ｒｐｍ
杵 φ９．０ｍｍ
打錠圧 ５ｋＮ
【００５４】
（錠剤のフィルムコーティングにおける被覆条件）
給気速度 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５rpm
スプレー液速 ７〜８ｇ／分
スプレー圧 ０．２MPa
ノズル径 φ０．８ｍｍ
【００５５】
（錠剤の糖衣被覆における被覆条件）
給気風量 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５ｒｐｍ
スプレー液速 ７〜８ｇ／分
スプレー圧 ０．２MPa
ノズル径 φ０．８ｍｍ
【００５６】
（錠剤の経時安定性試験法）
実施例１および比較例１の錠剤を５０℃±２℃、相対湿度７５％±５％RHでガラス瓶密栓で保存し、保存１および２週後の錠剤中のシアノコバラミン含量を測定し、残存率を算出した。
【００５７】
（シアノコバラミン［ビタミンＢ１２類］の残存率測定法）
ビタミンＢ１２類の残存率測定の操作は、直射日光を避け、遮光した容器を用いて行う。また、以下の方法で複数回試験した結果の平均値を定量値とする。本品２個に、水５０ｍＬを正確に加えた後、２０分間超音波照射し、さらに３０分間激しく振り混ぜる。この液を孔径０．４５μmのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。別に定量用シアノコバラミン約２４ｍｇを精密に量り、水に溶かし、正確に２００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、シアノコバラミンのピーク面積AT，ASを測定する。
【００５８】
【数１】
試験条件
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３６５ｎｍ）
・カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（L−カラム ODS）。
・カラム温度：２５℃付近の一定温度
・移動相Ａ：リン酸二水素アンモニウム５．８ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液にアンモニア試液を加えてｐＨ７．０に調整し、ｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム緩衝液とする。この液４容量に液体クロマトグラフ用メタノールを１容量加える。
・移動相Ｂ：リン酸二水素アンモニウム５．８ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液にアンモニア試液を加えてｐＨ７．０に調整し、ｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム緩衝液とする。この液３容量に液体クロマトグラフ用メタノールを２容量加える。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
【００５９】
【表２】
流量：毎分１．０ｍＬ（シアノコバラミンの保持時間が約１４分）
定量用シアノコバラミンは、日局「シアノコバラミン」に適合したものを使用した。ただし、定量時において、換算した乾燥物に対し、シアノコバラミン９９．０％以上を含む。減圧・０．６７ｋＰａ以下、酸化リン（Ｖ）、１００℃、４時間乾燥したものをデシケーター（シリカゲル）で保存する。
【００６０】
（シアノコバラミン［ビタミンＢ１２類］の残存率測定結果）
シアノコバラミン［ビタミンＢ１２類］を配合した上記錠剤を経時試験し、シアノコバラミンの残存率を測定した。表３に実施例１および比較例１の残存率を示す。
【００６１】
【表３】
上記の結果、保存１および２週間後において、比較例１のビタミンＢ１２類の残存率は約９４％程度まで低下したが、実施例１のビタミンＢ１２類の残存率は、試験開始２週間後であっても、ほぼ１００％であった。実施例１および比較例１の差は、フィルムコーティング層中に軽質無水ケイ酸であるカープレックス＃６７を含んでいるか、いないかの差であり、フィルムコーティング層中に軽質無水ケイ酸を含むことによって、ビタミンＢ１２類を安定化できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
ビタミンＢ１２類を安定化させた本発明の錠剤は、医薬品のみならず、健康食品等にも使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする、素錠の表面に被覆層を形成した錠剤。
【請求項２】
ビタミンＢ１２類がシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミンからなる群から選択される１または２以上である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
ビタミンＢ１２類がシアノコバラミンである請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
軽質無水ケイ酸のｐHが５〜８である請求項４記載の錠剤。
【請求項６】
軽質無水ケイ酸のｐHが７〜８である請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
軽質無水ケイ酸の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である請求項４〜６のいずれかに記載の錠剤。
【請求項８】
軽質無水ケイ酸の比表面積が３００ｍ2／ｇ以上である請求項７記載の錠剤。
【請求項９】
軽質無水ケイ酸の添加量が、ビタミンＢ１２類に対し、重量比で３０倍〜１００倍である請求項４〜８のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１０】
被覆層中に水溶性セルロース誘導体を含む請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上である請求項１０記載の錠剤。
【請求項１２】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１１記載の錠剤。
【請求項１３】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１１記載の錠剤。
【請求項１４】
素錠にビタミンＢ６類を含み、かつ被覆層中にビタミンB６類を含まない請求項１〜１３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１５】
素錠にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類の１または２以上を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１〜１３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１６】
錠剤中にα化デンプン類および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをいずれも含まず、かつビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤。
【請求項１７】
ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層形成用組成物。
【請求項１８】
ビタミンＢ１２類、中性の賦形剤および水溶性セルロース誘導体を含む請求項１７記載の被覆層形成用組成物。
【請求項１９】
中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である請求項１７または１８記載の被覆層形成用組成物。
【請求項２０】
ビタミンＢ１２類を安定化させるための軽質無水ケイ酸の使用。
【請求項１】
ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層を有することを特徴とする、素錠の表面に被覆層を形成した錠剤。
【請求項２】
ビタミンＢ１２類がシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンおよびメコバラミンからなる群から選択される１または２以上である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
ビタミンＢ１２類がシアノコバラミンである請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
軽質無水ケイ酸のｐHが５〜８である請求項４記載の錠剤。
【請求項６】
軽質無水ケイ酸のｐHが７〜８である請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
軽質無水ケイ酸の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である請求項４〜６のいずれかに記載の錠剤。
【請求項８】
軽質無水ケイ酸の比表面積が３００ｍ2／ｇ以上である請求項７記載の錠剤。
【請求項９】
軽質無水ケイ酸の添加量が、ビタミンＢ１２類に対し、重量比で３０倍〜１００倍である請求項４〜８のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１０】
被覆層中に水溶性セルロース誘導体を含む請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上である請求項１０記載の錠剤。
【請求項１２】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１１記載の錠剤。
【請求項１３】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１１記載の錠剤。
【請求項１４】
素錠にビタミンＢ６類を含み、かつ被覆層中にビタミンB６類を含まない請求項１〜１３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１５】
素錠にビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびビタミンＥ類の１または２以上を含み、かつ被覆層中にビタミンＢ１２類、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１〜１３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１６】
錠剤中にα化デンプン類および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをいずれも含まず、かつビタミンＢ１２類および軽質無水ケイ酸を含む錠剤。
【請求項１７】
ビタミンＢ１２類および中性の賦形剤を含む被覆層形成用組成物。
【請求項１８】
ビタミンＢ１２類、中性の賦形剤および水溶性セルロース誘導体を含む請求項１７記載の被覆層形成用組成物。
【請求項１９】
中性の賦形剤が軽質無水ケイ酸である請求項１７または１８記載の被覆層形成用組成物。
【請求項２０】
ビタミンＢ１２類を安定化させるための軽質無水ケイ酸の使用。
【公開番号】特開２００７−２２３９７２（Ｐ２００７−２２３９７２Ａ）
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−４８８１６（Ｐ２００６−４８８１６）
【出願日】平成１８年２月２４日（２００６．２．２４）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２４日（２００６．２．２４）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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