ビタミンＤ３ラクタム誘導体
骨パジェット病、高カルシウム血症、または骨粗鬆症の治療に有効な下記式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物。
構造式中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。
構造式中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ３ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。さらに詳しくは、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨パジェット病のうちのいずれかまたは複数の疾患の治療に有効なビタミンＤ３ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。
【背景技術】
骨パジェット病は、骨盤、大腿骨、頭蓋骨などで骨吸収が異常に亢進する結果、骨変形や骨痛などの症状が現れる原因不明の疾患である。現在用いられている骨パジェット病治療剤は、骨粗鬆症治療剤としても用いられているビスホスホネート製剤やカルシトニン製剤などであるが、前者は骨粗鬆症患者に対する使用量の４−５倍量必要であって服用コンプライアンスに課題を残し、後者は十分な骨吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。さらに、これら製剤は薬剤の骨吸収抑制作用に立脚した対症療法剤であるため、疾患を根治することは期待できない。
近年、骨パジェット病患者から採取した破骨細胞前駆細胞は１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプターを有すること、および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対する感受性が正常人の破骨細胞前駆細胞より１０−１００倍増強していることが明らかにされた（Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１５巻、２２８−２３６頁（２０００年））。さらに、骨パジェット病患者の血中１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、正常人と同濃度存在することから、骨パジェット病の発症には内因性の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による骨吸収亢進が重要な役割を演じていることが推察された。したがって、破骨細胞前駆細胞に対する１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の作用を抑制する化合物、すなわちビタミンＤアンタゴニストのような化合物は、骨パジェット病患者の亢進した骨吸収をより根本的に抑制でき、現在の骨吸収抑制剤よりも優れた治療効果が期待できる。
一方、各種疾患、例えばリンパ腫（Ｂｌｏｏｄ、８２巻、１３８３−１３９４頁、１９９３年）、結核（Ｎ．Ｉｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３１１巻、１６８３−１６８５頁、１９８４年）、サルコイドーシス（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、６０巻、９６０−９６６頁、１９８５年）、カンジダ症（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、７４巻、７２１−７２４頁、１９８３年）、肉芽腫（Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１３巻、２７５−２７７頁、１９９３年）、癩（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．、１０５巻、８９０−８９１頁、１９８６年）、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍などの疾患によりビタミンＤ産生が亢進すると高カルシウム血症が発症する。血中カルシウム濃度は活性型ビタミンＤ３の作用により上昇することが知られているので、高カルシウム血症を治療するには活性型ビタミンＤ３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３アンタゴニストが有効であると考えられる。
さらに、ビタミンＤ３アンタゴニストは骨粗鬆症の治療剤としても有効と考えられる。本疾患は骨吸収が骨形成を上回った結果骨量が減少するもので、多くは閉経後や加齢に伴って発症する。治療薬剤としては、ビスホスホネート、ビタミンＤ３誘導体、エストロゲン、カルシトニンなどが用いられている。さらに近年、これまでにない強力な骨形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が臨床の場に登場し、より効果的な薬物治療が可能となってきた。しかしながらＰＴＨは注射剤であるため、利便性、薬剤コンプライアンス、価格等の面で問題がある。したがって、ＰＴＨと同等の作用を安価な経口剤で達成できれば有用な薬剤となりえる。ところで、ＰＴＨは血中カルシウムや活性型ビタミンＤ３である１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって分泌制御を受けており、これらの濃度低下に伴ってＰＴＨ分泌量が増加する。したがって、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３アンタゴニストはＰＴＨ分泌を促進させ、上記ＰＴＨ製剤と同様な作用を発揮することが期待できる。
ところで、第２２回メディシナルケミストリーシンポジウム＆第１１回日本薬学会医薬化学部会年会（その要旨は２００２年１１月５日に発行）には、後述する式（１）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅに相当する化合物、およびＲ１＝ＢｎかつＲ２＝Ｍｅに相当する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は本発明の範囲に含まれない。なお、この開示ではビタミンＤ３アンタゴニスト活性についての示唆はない。
また、国際公開ＷＯ００／２４７１２号明細書には、側鎖にラクタム構造を有するビタミンＤ３誘導体が開示されている。しかし、この化合物はラクトン環窒素原子が無置換である点および２５位の置換基に水酸基が含まれていない点で本発明化合物とは化学構造が異なる。この開示においてもビタミンＤ３アンタゴニスト活性についての示唆はない。
ビタミンＤ３アンタゴニスト活性をもつビタミンＤ３誘導体としては、国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書、国際公開ＷＯ０３／０７０７１６号明細書、国際公開ＷＯ９４／０７８５３号明細書、国際公開ＷＯ９７／００２４２号明細書、および国際公開ＷＯ９７／４１０９６号明細書記載の化合物が知られている。しかし、前二者は側鎖にα−エキソメチレンラクトン構造を有している点で、後三者は側鎖に２２−エン−２４−ヒドロキシ構造を有している点で、本発明化合物とは化学構造上、明らかに異なるものである。
また、国際公開ＷＯ０３／０００６３４号明細書にもビタミンＤ３アンタゴニスト活性をもつビタミンＤ３誘導体が開示されているが、このものは１位にエステル基が結合している点で本発明化合物と異なる。
ビタミンＤ３誘導体は興味深い多様な生理活性をもつことが知られており、これまでにも多くの研究者により多彩なビタミンＤ３誘導体が合成されてきている。にもかかわらず、ビタミンＤ３アンタゴニスト活性が認められたのは、わずかにこれら３群の、相互に共通性のない狭い範囲の誘導体のみであった。すなわち、ビタミンＤ３誘導体の化学構造とビタミンＤ３アンタゴニスト活性との関係についての知見は何も蓄積されていないということができる。あるビタミンＤ３化合物にビタミンＤ３アンタゴニスト活性が認められたとしても、少し化学構造を変えたものについてはビタミンＤ３アンタゴニスト活性を期待することはできないのである。
【発明の開示】
本発明の目的は、活性型ビタミンＤ３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３アンタゴニストを提供することである。かかるビタミンＤ３アンタゴニストは、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症の治療剤の有効成分として有用と考えられる。
本発明者らは、上記目的で研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
式（１）中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。
ただし、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基である上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を除く。
２３位および２５位の立体配置はそれぞれ独立に（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。本発明にはこれら立体異性体の任意の割合による混合物も含まれる。
また、本発明は上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、および骨粗鬆症からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤である。なお、ここではＲ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分とするものも含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明における用語の定義は以下の通りである。
アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。Ｃ２−Ｃ１０のアルキル基とは、単素数２から１０のアルキル基を意味し、例えばエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。同様に、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができ、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基とは、炭素数１から６の直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素オキシ基を表す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを具体的な基として挙げることができる。
Ｃ７−Ｃ１５のアラルキル基とは、芳香族炭化水素基の置換した直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基であって、炭素数の合計が７から１５であるものを表す。例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、３−（１−ナフチル）プロピル基、３−（２−ナフチル）プロピル基、４−（１−ナフチル）ブチル基、４−（２−ナフチル）ブチル基、５−（１−ナフチル）ペンチル基、５−（２−ナフチル）ペンチル基などを具体的な基として挙げることができる。
本明細書においては、ベンジル基を「Ｂｎ」と表記することがある。
上記式（１）中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。これらの中でもイソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−ナフチルメチル基、４−メトキシベンジル基が好ましく、特にベンジル基、フェネチル基、４−フェニルブチル基、４−メトキシベンジル基が好ましい。
上記式（１）中、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。これらの中でもメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。
上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置はそれぞれ独立に（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよいが、２３（Ｒ）かつ２５（Ｒ）配置の化合物、および２３（Ｓ）かつ２５（Ｓ）配置の化合物が好ましく、特に２３（Ｓ）かつ２５（Ｓ）配置の化合物が好ましい。
本発明の式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の好適な具体例としては、次表に示される化合物を挙げることができる。なお、表中の化合物における２３位および２５位の立体配置は、特に指定がない限り、（Ｓ）配置、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。
上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の製造は、いかなる方法で行ってもよいが、例えばスキーム１に示したように行うことができる。すなわち、ビタミンＤ２から文献既知の方法（例えば国際公開ＷＯ２００４／０６７５２５号明細書）で得られる化合物（２）とＲ１が結合したヒドロキシルアミンをトリエチルアミン存在下に反応させ、ニトロン（３）を得る。これにＲ２が置換したアクリル酸エステル（４）を付加させ、イソオキサゾリジン誘導体（５）を得る。これをＲがメチル基でない場合はメチル基に変換し、次いでＮ−Ｏ結合を還元してラクタム環を形成し、最後にＴＢＳ基を脱保護することにより、目的物（１）を得ることができる。
また、スキーム２に示したようにも行うことができる。すなわち、ビタミンＤ２から文献既知の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（６）を用いてスキーム１と同様の反応を行い、ラクタム環上水酸基の保護をＴＭＳ基で行って、ラクタム環を有するブロモメチレン誘導体（９）を得る。これをＴｒｏｓｔらの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２年、１１４巻、ｐ．９８３６−ｐ．９８４５）に従い、エンイン化合物（１０）（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５巻、ｐ．８１１９−ｐ．８１２２に合成法記載）とパラジウム触媒存在下にカップリングさせ、引き続きＴＢＳ基を脱保護することにより、目的物（１）を得ることができる。
以上のようにして得られるビタミンＤ３誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、および酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の化合物は医薬有効成分として通常の医薬製剤化を行うことにより、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与することができる。本発明化合物の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．００１−１０００μｇ／日程度、より好適には０．０１−１００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１−３回／日である。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。各実施例における化合物番号は、前記の表に示した化合物番号、あるいは前記スキーム１もしくは２における化合物番号に対応する。
［参考例１］
２−フェニルエチルヒロドキシルアミンの製造
窒素雰囲気下、ＢＨ３−ＴＨＦのＴＨＦ溶液１．１ｍＬ（１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）にトランス−β−ニトロスチレン １６０．０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃で滴下した。ＮａＢＨ４ ３．３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。水 ５ｍＬを０℃で加えたのち、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて溶液を酸性にし、６５℃で４時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に１５％ ＮａＯＨ水溶液とＮａＣｌを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（６２．７ｍｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
［参考例２］
３−フェニルプロピルヒロドキシルアミンの製造
（１）３−フェニルプロピオンアルデヒド ０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液 ５．０ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 １６６．７ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ ０．７ｍＬ（５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。０℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａを白色結晶として得た（１９０．０ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ）．
（２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａ ４６．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液 ２．０ｍＬに、ＮａＢＨ３ＣＮ １３．８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２Ｍ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液を加え、ｐＨ３を維持しながら、室温で２時間撹拌した。１５％ ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、ベンゼンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（３０．７ｍｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）．
［参考例３］
４−フェニルブチルヒロドキシルアミンの製造
（１）窒素雰囲気下、ＣＨ３ＮＯ２（８．１ｍＬ）にＥｔ３Ｎ ０．２７ｍＬ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌した。０℃で３−フェニルプロピオンアルデヒド ２．０ｍＬ（１５．０８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂを白色結晶として得た（２．７２ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
（２）窒素雰囲気下、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂ ５００．０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液 １０．０ｍＬに、Ｅｔ３Ｎ １．４ｍＬ（１０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でＭｓＣｌ ０．６ｍＬ（７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｃを白色結晶として得た（３９６．１ｍｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．７Ｈｚ，２Ｈ）．
（３）窒素雰囲気下、１．０２ＭのＢＨ３−ＴＨＦ ２．２ｍＬ（２．２４ｍｍｏｌ）溶液にＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｃ ３９６．１ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液 ２０．０ｍＬを０℃で滴下した。ＮａＢＨ４ ３．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水 ２０ｍＬを０℃で加えた後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて溶液を酸性にし、６５℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に１５％ ＮａＯＨ水溶液と塩化ナトリウムを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（２８６．２ｍｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）．
［参考例４］
４−メトキシベンジルヒロドキシルアミンの製造
（１）４−メトキシベンズアルデヒド １．４ｍＬ（１１．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液 ５０．０ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 １．３９ｇ（２０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ ５．５ｍＬ（３９．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。０°Ｃで飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄを白色結晶として得た（１．８７ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
（２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄ ７７．８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液 １．０ｍＬに、ＮａＢＨ３ＣＮ ２２．７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２Ｍ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液を加え、ｐＨ３を維持しながら室温で３時間撹拌した。１５％ ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（７３．５ｍｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
［参考例５］
フタルイミドメチル ２−エチルアクリレート（スキーム１の化合物（４）（Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｐｉｍ））の製造
２−エチルアクリル酸 ２５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド ８．０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモメチルフタルイミド ６６０．０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム ２９１．０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水 ８０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物を得た（４６３．１ｍｇ、７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
［参考例６］
フタルイミドメチル ２−プロピルアクリレート（スキーム１の化合物（４）（Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｐｉｍ））の製造
２−プロピルアクリル酸（３００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を用いて参考例５と同様の反応を行い、目的物を得た（６４３．２ｍｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
［実施例１］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−イソプロピル（化合物Ｎｏ．１１）の製造
（１）窒素雰囲気下、文献記載の方法（例えば国際公開ＷＯ２００４／０６７５２５号明細書）で得られる化合物（２）５３．７ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２．０ｍＬにイソプロピルヒドロキシルアミン ２０．５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ ０．０５ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０°Ｃに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物（３）（Ｒ１＝ｉＰｒ）を無色透明な油状物質として得た（４７．１ｍｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｍ，１８Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｍ，１２Ｈ）．
（２）窒素雰囲気下、上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝ｉＰｒ）４７．１ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液 ３．０ｍＬに、メタクリル酸メチルエステル（化合物（４）（Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）０．０７８ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１０：１）にて精製し、化合物（５）（Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（５１．８ｍｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１８（ｂｒｓ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．３７（ｍ），４．２０（ｍ），３．７４（ｍ），３．２５（ｍ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．７Ｈｚ），３．０１−２．９３（ｍ），２．８０（ｍ），２．４５（ｍ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈｚ），２．０２−０．９４（ｍ），１．５１（ｍ），０．８９（ｍ）０．５５（ｍ），０．０７（ｍ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）５１．８ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水混合溶媒（７：１、３．５ｍＬ）にモリブデンヘキサカルボニル ６６．７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４ ０．５ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間加熱還流した。セライトろ過後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製することによりラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（２３．９ｍｇ、４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８６（ｓ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），３．９６−３．１６（ｍ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．３６−１．２６（ｍ），１．００（ｍ），０．８８（ｍ），０．５４（ｍ），０．０７（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ４０．５ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液 ３．０ｍＬに、０°ＣでＨＦ・Ｐｙ ２ｍＬを加え、３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、固体重曹と飽和重曹水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、化合物Ｎｏ．１１を無色透明な油状物質として得た（１６．６ｍｇ、６０％）。このようにして得られる化合物Ｎｏ．１１を１８．８ｍｇ用いて逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ＝０．５％Ｈ２Ｏ／６０％ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ；Ｂ＝７５％）でジアステレオマーを分離精製することにより、化合物Ｎｏ．１１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１．６ｍｇ（５．１％）、化合物Ｎｏ．１１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１．８ｍｇ（５．８％）、化合物Ｎｏ．１１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．９ｍｇ（６．１％）、化合物Ｎｏ．１１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）２．２ｍｇ（７．１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．１１ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．２２（ｍ，２５Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．０８（ｍ，２５Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．２０（ｍ，２５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．１５（ｍ，２５Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
［参考例７］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−ベンジル（化合物Ｎｏ．５１）の製造
（１）化合物（２）６３．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とベンジルヒドロキシルアミン３５．０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｂｎ）を無色透明な油状物質として得た（７７．７ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．１９（ｍ，１６Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２１Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｂｎ）７７．７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（６８．０ｍｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３１（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．１８（ｍ），４．８６（ｍ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），４．１３−３．８８（ｍ），３．７６（ｓ），３．１３−１．２６（ｍ），０．８９（ｓ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．５４−０．５０（ｍ），０．０６（ｓ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）４１．０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（２１．７ｍｇ、１５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２０（ｍ），６．２３−６．２１（ｍ），６．０２−５．９９（ｍ），５．１８（ｓ），４．８６（ｍ），４．３７（ｍ），４．１９（ｍ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．５２（ｍ），３．３０（ｍ），２．８１（ｍ），２．４３（ｍ），２．２７−１．２５（ｍ），１．１０−０．８７（ｍ），０．５４−０．４６（ｍ），０．１０−０．０６（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ２１．７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３５／５２／１３あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝５１／４５／４）にて実施）、化合物Ｎｏ．５１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）２．３ｍｇ（１５％）、化合物Ｎｏ．５１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）２．３ｍｇ（１５％）、化合物Ｎｏ．５１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．５ｍｇ（９．９％）、化合物Ｎｏ．５１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）０．６ｍｇ（３．８％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．５１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋３．５４（ｃ０．２０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．１７（ｍ，１２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．５１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋１３．７３（ｃ０．３２，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．５１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋１３．７５（ｃ０．１５５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．５１ｄ：
［α］２４Ｄ＝−１１．３８（ｃ０．０５８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．２２（ｍ，１１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６１）の製造
（１）化合物（２）２７．４ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と参考例１で得られる２−フェネチルヒドロキシルアミン １３．０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）を無色透明な油状物質として得た（３３．５ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．１７（ｍ，１４Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）７３．５ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（７５．７ｍｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．１９（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８６（ｓ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），３．７８−３．７６（ｍ），３．０８−１．２４（ｍ），０．９４−０．８８（ｍ）０．５３−０．５０（ｍ），０．０６（ｓ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）７５．７ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（２８．８ｍｇ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１９（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．０２−６．００（ｍ），５．１９−５．１８（ｍ），４．８７−４．８６（ｍ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），４．０１−３．７６（ｍ），３．４９（ｍ），３．２８（ｍ），３．２０−３．０７（ｍ），２．９３−２．７２（ｍ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３５−１．１４（ｍ），０．９８−０．８７（ｍ），０．５６−０．５２（ｍ），０．０８−０．０６（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ２８．８ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３５／５２／１３あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１４／８１／５）にて実施）、化合物Ｎｏ．６１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）５．２ｍｇ（２６％）、化合物Ｎｏ．６１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）５．７ｍｇ（２８％）、化合物Ｎｏ．６１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．６ｍｇ（７．９％）、化合物Ｎｏ．６１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）２．２ｍｇ（１１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋１１．７８（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．２１（ｍ，２０Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋３２．１２（ｃ０．５７，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．２０（ｍ，１９Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋５６．１３（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．１３（ｍ，１９Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｄ：
［α］２４Ｄ＝＋１．８１（ｃ０．２２，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．１３（ｍ，１８Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
［実施例３］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（３−フェニル）プロピル（化合物Ｎｏ．７１）の製造
（１）化合物（２）１２０．７ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）と参考例２で得られる３−フェニルプロピルヒドロキシルアミン ６３．０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３）を無色透明な油状物質として得た（１６６．０ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．３２（ｍ，１４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１８Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３）１６６．０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（１５１．２ｍｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１４（ｍ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１９（ｍ），４．８７（ｍ），４．３８（ｍ），４．２０（ｍ），３．７６−３．７２（ｍ），２．８５−２．４４（ｍ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．７Ｈｚ），１．９７−１．２６（ｍ），０．９０−０．８８（ｍ），０．５４−０．５１（ｍ），０．０７（ｍ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）１５１．２ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（１０９．４ｍｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．１８（ｍ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．２３（ｓ），５．２１（ｓ），４．９１（ｓ），４．９０（ｓ），４．４１（ｍ），４．２３（ｍ），３．７２−３．４４（ｍ），３．０３（ｍ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．６１（ｍ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４３−２．２２（ｍ），２．０１−１．２７（ｍ），０．９２（ｍ），０．５９−０．５５（ｍ），０．０８（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ９５．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール−３２／５８／１０あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１９／７８／３）にて実施）、化合物Ｎｏ．７１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１４．２ｍｇ（２１％）、化合物Ｎｏ．７１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１４．４ｍｇ（２１％）、化合物Ｎｏ．７１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）９．２ｍｇ（１４％）、化合物Ｎｏ．７１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）７．６ｍｇ（１１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．７１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋１０．４７（ｃ０．４５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７，Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．２５（ｍ，２１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．７１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋２６．１９（ｃ０．５７，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．２５（ｍ，２１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．７１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋５６．２１（ｃ０．６５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．２４（ｍ，２２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．７１ｄ：
［α］２４Ｄ＝＋３．５８（ｃ０．２４，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．０６（ｍ，２１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例４］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（４−フェニル）ブチル（化合物Ｎｏ．８１）の製造
（１）化合物（２）１１２．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と参考例３で得られる４−フェニルブチルヒドロキシルアミン ６３．０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４）を無色透明な油状物質として得た（１４３ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．３０（ｍ，１４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４）１４３．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（１１３．８ｍｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１６（ｍ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８７（ｓ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），３．７３（ｍ），３．００−１．２６（ｍ），０．９５−０．８８（ｍ），０．５４（ｓ），０．０６（ｓ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）１１３．８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（９３．６ｍｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１６（ｍ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．２０（ｍ），４．８９（ｍ），４．３９（ｍ），４．２０（ｍ），３．６６−２．９４（ｍ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．６７−２．６１（ｍ），２．４６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．３７−１．２７（ｍ），０．９９−０．８９（ｍ），０．５７−０．５４（ｍ），０．０８（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ９３．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３０／６０／１０あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１５／８２／３）にて実施）、化合物Ｎｏ．８１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１１．３ｍｇ（１７％）、化合物Ｎｏ．８１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１１．５ｍｇ（１７％）、化合物Ｎｏ．８１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）８．３ｍｇ（１２％）、化合物Ｎｏ．８１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）６．９ｍｇ（１０％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．８１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋１２．８９（ｃ０．９４，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．２５（ｍ，２４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｂｒｓ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．８１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋２４．２７（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．１７（ｍ，２３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．８１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋４４．３４（ｃ０．６１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．２０（ｍ，２５Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．８１ｄ：
［α］２４Ｄ＝−５．８７（ｃ０．４１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．２５（ｍ，２３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
［実施例５］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（４−メトキシ）ベンジル（化合物Ｎｏ．１０１）の製造
（１）化合物（２）１０７．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と参考例４で得られる４−メトキシベンジルヒドロキシルアミン ５６．０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２）を無色透明な油状物質として得た（１６４．６ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．２８（ｍ，１６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｍ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２）１６４．６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（１０３．０ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２８（ｍ），６．８６−６．８２（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８６（ｓ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．３Ｈｚ），４．１９（ｍ），４．１３−３．８７（ｍ），３．８０−３．７６（ｍ），３．１３−２．８９（ｍ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６１−１．１９（ｍ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），０．９１−０．８８（ｍ），０．５４−０．５０（ｍ），０．０７（ｍ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）１０３．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（６５．９ｍｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１７−７．０８（ｍ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１９（ｓ），４．９８−４．８７（ｍ），４．３８（ｍ），４．２０（ｍ），４．０１−３．８６（ｍ），３．８１−３．７９（ｍ），３．５１（ｍ），３．２６（ｍ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．３５−１．２７（ｍ），０．９０−０．８９（ｍ），０．５４−０．５０（ｍ），０．０８（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ６５．９ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ））を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３５／５２／１３あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１５／８２／３）にて実施）、化合物Ｎｏ．１０１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）８．２ｍｇ（１７％）、化合物Ｎｏ．１０１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１１．９ｍｇ（２５％）、化合物Ｎｏ．１０１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）６．４ｍｇ（１４％）、化合物Ｎｏ．１０１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）６．６ｍｇ（１４％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．１０１ａ：
［α］２４Ｄ＝−１１．６８（ｃ０．６８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．２５（ｍ，１５Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，５Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１０１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋１７．００（ｃ１．１０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−０．９９（ｍ，１４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１０１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋１５．５８（ｃ０．４６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．１４（ｍ，２０Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１０１ｄ：
［α］２４Ｄ＝＋３．４９（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ １Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−１．２２（ｍ，２１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２７−ホモ−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６２）の製造
（１）文献既知の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（５）７８８．２ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）と参考例１で得られる２−フェネチルヒドロキシルアミン ７２２．０ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（１）と同様な方法により、化合物（７）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）を無色透明な油状物質として得た（１．２８ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．１３（ｍ，１２Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（７）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）５７７．０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を無水トルエン １０．０ｍＬに溶解した。これに、参考例５で得られた化合物（４）（Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｐｉｍ（フタルイミドメチル））４６３．１ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液 ５．０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で粗精製した。得られた化合物をｎ−ブタノール ２５．０ｍＬに溶解し、エチレンジアミン ３．３ｍＬを加え、９０℃で１時間攪拌した。反応液に水 ３０ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ 塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で粗精製した。得られた化合物をベンゼン ４．５ｍＬとメタノール ０．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン １．０ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧濃縮し、化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｍｅ）を得た（２６９．１ｍｇ、４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．１０−０．７２（ｍ，３０Ｈ），０．５７−０．５２（ｍ，３Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｍｅ）２６９．１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル ７．０ｍＬと水 １．０ｍＬの混合溶媒に溶解し、モリブデンヘキサカルボニル ２０５．０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ラクタム環化体を得た（１３２．２ｍｇ、５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２８−０．８２（ｍ，２４Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，３Ｈ）．
得られたラクタム環化体 １３２．２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン５．０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルイミダゾール ０．２ｍＬ（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。反応液に水を０℃で加えて攪拌した後にジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ）を得た（１３３．３ｍｇ、８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．６８−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２３−０．７５（ｍ，２４Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），０．１６−０．１０（ｍ，９Ｈ）．
（４）トリフェニルホスフィン ３７．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物 ２２．０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を無水トルエン １．８ｍＬおよびトリエチルアミン １．８ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応液に上記で得られた化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ）６７．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、およびＴｒｏｓｔらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５巻、４４号、８１１９−８１２２頁）により合成される化合物（１０）５２．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の無水トルエン １．８ｍＬ溶液を加え、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で粗精製した。得られた残渣９２．５ｍｇを無水テトラヒドロフラン ３．０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液 ０．４４ｍｌ（１Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製し、化合物Ｎｏ．６２を２２．５ｍｇ得た。得られた化合物Ｎｏ．６２を順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：３０％エタノール／ｎ−ヘキサン）、および逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７０％）、順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：１５％エタノール／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６２ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１．２ｍｇ（２％）、化合物Ｎｏ．６２ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）２．２ｍｇ（３％）、化合物Ｎｏ．６２ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）０．６ｍｇ（１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６２ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．１０（ｍ，１９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６２ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．１５（ｍ，１９Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６２ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．０６（ｍ，１８Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例７］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２７−ビスホモ−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６３）の製造
（１）実施例７で得られた化合物（７）７００．０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）と参考例６で得られた化合物（４）（Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｐｉｍ（フタルイミドメチル））６４３．２ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（２）と同様な方法により、化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｍｅ）を得た（２６９．０ｍｇ、３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．１０−０．８０（ｍ，３２Ｈ），０．５７−０．５１（ｍ，３Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｍｅ）３０７．３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を得た（１７０．６ｍｇ、５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２９−０．８３（ｍ，２６Ｈ），０．６０−０．５５（ｍ，３Ｈ）．
得られたラクタム環化体１７０．６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（３）と同様な方法により、化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ）を得た（７３．８ｍｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６８−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２３−０．８６（ｍ，２６Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．１５−０．１１（ｍ，９Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ）８６．９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（４）と同様な方法により、化合物Ｎｏ．６３を２９．０ｍｇ得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７０％）、および順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：３０％エタノール／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６３ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）４．５ｍｇ（５％）、化合物Ｎｏ．６３ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）５．１ｍｇ（６％）、化合物Ｎｏ．６３ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．６ｍｇ（２％）、化合物Ｎｏ．６３ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）２．７ｍｇ（３％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６３ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−１．１０（ｍ，２２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．１１（ｍ，２０Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，６Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．１０（ｍ，１９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．０５（ｍ，１９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例８］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２７−フェニル−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６４）の製造
（１）実施例７で得られた化合物（７）２３９．７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を脱水トルエン ５．０ｍＬに溶解し、これにＢａｓａｖａｉａｈらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２巻、４７７−４７９頁）により合成される化合物（４）（Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ＝Ｍｅ）５３０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間攪拌した後、９０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すると、化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ＝Ｍｅ）の粗体が得られた。
（２）得られた化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ＝Ｍｅ）の粗体をアセトニトリル １０．５ｍＬと水 １．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、これにモリブデンヘキサカルボニルを２４０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）加え、９０℃で１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ラクタム環化体を得た（１７８．１ｍｇ、５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．１７−１．００（ｍ，１６Ｈ），０．８６−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．５４−０．５０（ｍ，３Ｈ）．
得られたラクタム環化体 １７８．１ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン３．５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下０℃で２，６−ルチジン ５５μＬ（０．４７３ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル ７０μＬ（０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ）を得た（１８９．９ｍｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．０２（ｍ，１６Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．５５−０．４３（ｍ，３Ｈ），０．２６−０．１５（ｍ，９Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ）９９．１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（４）と同様な方法により、化合物Ｎｏ．６４を２８．４ｍｇ得た。これを、順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：２０％エタノール／ｎ−ヘキサン）、および逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７５％）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６４ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）３．０ｍｇ（４％）、化合物Ｎｏ．６４ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）４．４ｍｇ（５％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６４ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３８−１．１２（ｍ，１９Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６４ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．０５（ｍ，１７Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例９］
ニワトリ小腸粘膜細胞内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプター（ＶＤＲ）に対する結合親和性
石塚ら、ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、３７巻、３３−４３頁、１９８２年に記載の方法に従って行った。すなわち、１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに１５０００ｄｐｍの〔２６、２７−メチル−３Ｈ〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の１０μｌエタノール溶液と、本発明化合物の４０μｌエタノール溶液を加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプター蛋白質 ０．２ｍｇとゼラチン １ｍｇを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。４０％ポリエチレングリコール６０００溶液 １ｍｌをチューブに加え、激しく撹拌後、４℃、２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーター用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加え、放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値よりレセプターに対する〔２６、２７−メチル−３Ｈ〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度を求め、この濃度を１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の５０％阻害濃度を１としたときの相対強度比で示した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物はＶＤＲに非常に高い親和性で結合することが明らかになった。したがって、後述の本発明化合物のアンタゴニスト作用を考慮すると、これらは高いビタミンＤ３アンタゴニスト作用が期待でき、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症に対する治療剤として有効であることが示された。
［実施例１０］
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によるＨＬ−６０細胞分化誘導作用を指標としたビタミンＤ３アンタゴニスト作用
（１）ＨＬ−６０細胞は、細胞バンク（ジャパニーズ・キャンサー・リサーチ・リソース・バンク、細胞番号：ＪＣＲＢ００８５）から購入したものを用いた。細胞は、継代培養による細胞特性の変化を防ぐために凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。実験には継代１ヶ月から半年程度のものを用いた。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に１／１００程度（１−２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の濃度に希釈することで実施した。培養液として１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。
（２）（１）で継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに分散させ、２４ウェル培養シャーレに１ｍｌ／ウェルで播種した。この系に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を１×１０−５Ｍ、本発明の化合物を１×１０−４Ｍから３×１０−３Ｍでエタノール溶液としたものをウェルあたり１μｌで添加した（最終濃度：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が１×１０−８Ｍ、本発明化合物が１×１０−７Ｍから３×１０−６Ｍ）。コントロールにはエタノールをウェルあたり１μｌ添加した。３７℃、５％ＣＯ２存在下で４日間培養した後、細胞を遠心回収した。
（３）ＨＬ−６０細胞の分化誘導作用の指標としてニトロブルーテトラゾリウム（以下ＮＢＴ）還元活性の誘導を用いた。ＮＢＴ還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、ＮＢＴ ０．１％、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート １００ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で２５分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色をおこない、光学顕微鏡下でＮＢＴ還元活性陽性細胞の比率を求めた。１×１０−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３単独処理での陽性細胞比率に対する、１×１０−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と１×１０−７Ｍから３×１０−６Ｍの本発明化合物の同時処理による陽性細胞比率のパーセント比を本発明化合物の処理濃度に対してプロットし、パーセント比が５０％となる本発明化合物の処理濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）として算出した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって引き起こされる細胞分化誘導作用を抑制することがわかった。すなわち本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対するアンタゴニストとして作用することが示された。
骨パジェット病、高カルシウム血症は活性型ビタミンＤ３の作用が亢進した結果引き起こされるので、本発明の化合物はこれら疾患の治療剤として有用である。また、ＰＴＨは活性型ビタミンＤ３の生体内濃度の下降に応じて上昇し、ＰＴＨは骨形成作用を有するので、本発明の化合物は骨粗鬆症治療剤として有用である。
産業上の利用分野
本発明化合物は医薬品の有効成分として用いることができる。本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、骨パジェット病、高カルシウム血症、および骨粗鬆症からなる群より選ばれる一つまたは複数の疾患の治療剤として用いられる。
【技術分野】
本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ３ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。さらに詳しくは、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨パジェット病のうちのいずれかまたは複数の疾患の治療に有効なビタミンＤ３ラクタム誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物に関する。
【背景技術】
骨パジェット病は、骨盤、大腿骨、頭蓋骨などで骨吸収が異常に亢進する結果、骨変形や骨痛などの症状が現れる原因不明の疾患である。現在用いられている骨パジェット病治療剤は、骨粗鬆症治療剤としても用いられているビスホスホネート製剤やカルシトニン製剤などであるが、前者は骨粗鬆症患者に対する使用量の４−５倍量必要であって服用コンプライアンスに課題を残し、後者は十分な骨吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。さらに、これら製剤は薬剤の骨吸収抑制作用に立脚した対症療法剤であるため、疾患を根治することは期待できない。
近年、骨パジェット病患者から採取した破骨細胞前駆細胞は１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプターを有すること、および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対する感受性が正常人の破骨細胞前駆細胞より１０−１００倍増強していることが明らかにされた（Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１５巻、２２８−２３６頁（２０００年））。さらに、骨パジェット病患者の血中１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、正常人と同濃度存在することから、骨パジェット病の発症には内因性の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による骨吸収亢進が重要な役割を演じていることが推察された。したがって、破骨細胞前駆細胞に対する１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の作用を抑制する化合物、すなわちビタミンＤアンタゴニストのような化合物は、骨パジェット病患者の亢進した骨吸収をより根本的に抑制でき、現在の骨吸収抑制剤よりも優れた治療効果が期待できる。
一方、各種疾患、例えばリンパ腫（Ｂｌｏｏｄ、８２巻、１３８３−１３９４頁、１９９３年）、結核（Ｎ．Ｉｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３１１巻、１６８３−１６８５頁、１９８４年）、サルコイドーシス（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、６０巻、９６０−９６６頁、１９８５年）、カンジダ症（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、７４巻、７２１−７２４頁、１９８３年）、肉芽腫（Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１３巻、２７５−２７７頁、１９９３年）、癩（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．、１０５巻、８９０−８９１頁、１９８６年）、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍などの疾患によりビタミンＤ産生が亢進すると高カルシウム血症が発症する。血中カルシウム濃度は活性型ビタミンＤ３の作用により上昇することが知られているので、高カルシウム血症を治療するには活性型ビタミンＤ３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３アンタゴニストが有効であると考えられる。
さらに、ビタミンＤ３アンタゴニストは骨粗鬆症の治療剤としても有効と考えられる。本疾患は骨吸収が骨形成を上回った結果骨量が減少するもので、多くは閉経後や加齢に伴って発症する。治療薬剤としては、ビスホスホネート、ビタミンＤ３誘導体、エストロゲン、カルシトニンなどが用いられている。さらに近年、これまでにない強力な骨形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が臨床の場に登場し、より効果的な薬物治療が可能となってきた。しかしながらＰＴＨは注射剤であるため、利便性、薬剤コンプライアンス、価格等の面で問題がある。したがって、ＰＴＨと同等の作用を安価な経口剤で達成できれば有用な薬剤となりえる。ところで、ＰＴＨは血中カルシウムや活性型ビタミンＤ３である１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって分泌制御を受けており、これらの濃度低下に伴ってＰＴＨ分泌量が増加する。したがって、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３アンタゴニストはＰＴＨ分泌を促進させ、上記ＰＴＨ製剤と同様な作用を発揮することが期待できる。
ところで、第２２回メディシナルケミストリーシンポジウム＆第１１回日本薬学会医薬化学部会年会（その要旨は２００２年１１月５日に発行）には、後述する式（１）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅに相当する化合物、およびＲ１＝ＢｎかつＲ２＝Ｍｅに相当する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は本発明の範囲に含まれない。なお、この開示ではビタミンＤ３アンタゴニスト活性についての示唆はない。
また、国際公開ＷＯ００／２４７１２号明細書には、側鎖にラクタム構造を有するビタミンＤ３誘導体が開示されている。しかし、この化合物はラクトン環窒素原子が無置換である点および２５位の置換基に水酸基が含まれていない点で本発明化合物とは化学構造が異なる。この開示においてもビタミンＤ３アンタゴニスト活性についての示唆はない。
ビタミンＤ３アンタゴニスト活性をもつビタミンＤ３誘導体としては、国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書、国際公開ＷＯ０３／０７０７１６号明細書、国際公開ＷＯ９４／０７８５３号明細書、国際公開ＷＯ９７／００２４２号明細書、および国際公開ＷＯ９７／４１０９６号明細書記載の化合物が知られている。しかし、前二者は側鎖にα−エキソメチレンラクトン構造を有している点で、後三者は側鎖に２２−エン−２４−ヒドロキシ構造を有している点で、本発明化合物とは化学構造上、明らかに異なるものである。
また、国際公開ＷＯ０３／０００６３４号明細書にもビタミンＤ３アンタゴニスト活性をもつビタミンＤ３誘導体が開示されているが、このものは１位にエステル基が結合している点で本発明化合物と異なる。
ビタミンＤ３誘導体は興味深い多様な生理活性をもつことが知られており、これまでにも多くの研究者により多彩なビタミンＤ３誘導体が合成されてきている。にもかかわらず、ビタミンＤ３アンタゴニスト活性が認められたのは、わずかにこれら３群の、相互に共通性のない狭い範囲の誘導体のみであった。すなわち、ビタミンＤ３誘導体の化学構造とビタミンＤ３アンタゴニスト活性との関係についての知見は何も蓄積されていないということができる。あるビタミンＤ３化合物にビタミンＤ３アンタゴニスト活性が認められたとしても、少し化学構造を変えたものについてはビタミンＤ３アンタゴニスト活性を期待することはできないのである。
【発明の開示】
本発明の目的は、活性型ビタミンＤ３の作用に拮抗する化合物、すなわちビタミンＤ３アンタゴニストを提供することである。かかるビタミンＤ３アンタゴニストは、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症の治療剤の有効成分として有用と考えられる。
本発明者らは、上記目的で研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
式（１）中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。
ただし、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基である上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を除く。
２３位および２５位の立体配置はそれぞれ独立に（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。本発明にはこれら立体異性体の任意の割合による混合物も含まれる。
また、本発明は上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、および骨粗鬆症からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤である。なお、ここではＲ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分とするものも含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明における用語の定義は以下の通りである。
アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。Ｃ２−Ｃ１０のアルキル基とは、単素数２から１０のアルキル基を意味し、例えばエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。同様に、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができ、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基とは、炭素数１から６の直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素オキシ基を表す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを具体的な基として挙げることができる。
Ｃ７−Ｃ１５のアラルキル基とは、芳香族炭化水素基の置換した直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基であって、炭素数の合計が７から１５であるものを表す。例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、３−（１−ナフチル）プロピル基、３−（２−ナフチル）プロピル基、４−（１−ナフチル）ブチル基、４−（２−ナフチル）ブチル基、５−（１−ナフチル）ペンチル基、５−（２−ナフチル）ペンチル基などを具体的な基として挙げることができる。
本明細書においては、ベンジル基を「Ｂｎ」と表記することがある。
上記式（１）中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。これらの中でもイソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−ナフチルメチル基、４−メトキシベンジル基が好ましく、特にベンジル基、フェネチル基、４−フェニルブチル基、４−メトキシベンジル基が好ましい。
上記式（１）中、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。これらの中でもメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。
上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置はそれぞれ独立に（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよいが、２３（Ｒ）かつ２５（Ｒ）配置の化合物、および２３（Ｓ）かつ２５（Ｓ）配置の化合物が好ましく、特に２３（Ｓ）かつ２５（Ｓ）配置の化合物が好ましい。
本発明の式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の好適な具体例としては、次表に示される化合物を挙げることができる。なお、表中の化合物における２３位および２５位の立体配置は、特に指定がない限り、（Ｓ）配置、（Ｒ）配置のいずれであってもよい。
上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の製造は、いかなる方法で行ってもよいが、例えばスキーム１に示したように行うことができる。すなわち、ビタミンＤ２から文献既知の方法（例えば国際公開ＷＯ２００４／０６７５２５号明細書）で得られる化合物（２）とＲ１が結合したヒドロキシルアミンをトリエチルアミン存在下に反応させ、ニトロン（３）を得る。これにＲ２が置換したアクリル酸エステル（４）を付加させ、イソオキサゾリジン誘導体（５）を得る。これをＲがメチル基でない場合はメチル基に変換し、次いでＮ−Ｏ結合を還元してラクタム環を形成し、最後にＴＢＳ基を脱保護することにより、目的物（１）を得ることができる。
また、スキーム２に示したようにも行うことができる。すなわち、ビタミンＤ２から文献既知の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（６）を用いてスキーム１と同様の反応を行い、ラクタム環上水酸基の保護をＴＭＳ基で行って、ラクタム環を有するブロモメチレン誘導体（９）を得る。これをＴｒｏｓｔらの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２年、１１４巻、ｐ．９８３６−ｐ．９８４５）に従い、エンイン化合物（１０）（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５巻、ｐ．８１１９−ｐ．８１２２に合成法記載）とパラジウム触媒存在下にカップリングさせ、引き続きＴＢＳ基を脱保護することにより、目的物（１）を得ることができる。
以上のようにして得られるビタミンＤ３誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、および酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の化合物は医薬有効成分として通常の医薬製剤化を行うことにより、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与することができる。本発明化合物の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．００１−１０００μｇ／日程度、より好適には０．０１−１００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１−３回／日である。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。各実施例における化合物番号は、前記の表に示した化合物番号、あるいは前記スキーム１もしくは２における化合物番号に対応する。
［参考例１］
２−フェニルエチルヒロドキシルアミンの製造
窒素雰囲気下、ＢＨ３−ＴＨＦのＴＨＦ溶液１．１ｍＬ（１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）にトランス−β−ニトロスチレン １６０．０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃で滴下した。ＮａＢＨ４ ３．３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。水 ５ｍＬを０℃で加えたのち、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて溶液を酸性にし、６５℃で４時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に１５％ ＮａＯＨ水溶液とＮａＣｌを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（６２．７ｍｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
［参考例２］
３−フェニルプロピルヒロドキシルアミンの製造
（１）３−フェニルプロピオンアルデヒド ０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液 ５．０ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 １６６．７ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ ０．７ｍＬ（５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。０℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａを白色結晶として得た（１９０．０ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ）．
（２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａ ４６．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液 ２．０ｍＬに、ＮａＢＨ３ＣＮ １３．８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２Ｍ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液を加え、ｐＨ３を維持しながら、室温で２時間撹拌した。１５％ ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、ベンゼンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（３０．７ｍｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）．
［参考例３］
４−フェニルブチルヒロドキシルアミンの製造
（１）窒素雰囲気下、ＣＨ３ＮＯ２（８．１ｍＬ）にＥｔ３Ｎ ０．２７ｍＬ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌した。０℃で３−フェニルプロピオンアルデヒド ２．０ｍＬ（１５．０８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂを白色結晶として得た（２．７２ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
（２）窒素雰囲気下、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂ ５００．０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液 １０．０ｍＬに、Ｅｔ３Ｎ １．４ｍＬ（１０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でＭｓＣｌ ０．６ｍＬ（７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｃを白色結晶として得た（３９６．１ｍｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．７Ｈｚ，２Ｈ）．
（３）窒素雰囲気下、１．０２ＭのＢＨ３−ＴＨＦ ２．２ｍＬ（２．２４ｍｍｏｌ）溶液にＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｃ ３９６．１ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液 ２０．０ｍＬを０℃で滴下した。ＮａＢＨ４ ３．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水 ２０ｍＬを０℃で加えた後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて溶液を酸性にし、６５℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、水層に１５％ ＮａＯＨ水溶液と塩化ナトリウムを加え、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（２８６．２ｍｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）．
［参考例４］
４−メトキシベンジルヒロドキシルアミンの製造
（１）４−メトキシベンズアルデヒド １．４ｍＬ（１１．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液 ５０．０ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩 １．３９ｇ（２０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ ５．５ｍＬ（３９．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。０°Ｃで飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄを白色結晶として得た（１．８７ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
（２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄ ７７．８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液 １．０ｍＬに、ＮａＢＨ３ＣＮ ２２．７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２Ｍ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液を加え、ｐＨ３を維持しながら室温で３時間撹拌した。１５％ ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした後、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、目的物を白色結晶として得た（７３．５ｍｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
［参考例５］
フタルイミドメチル ２−エチルアクリレート（スキーム１の化合物（４）（Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｐｉｍ））の製造
２−エチルアクリル酸 ２５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド ８．０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモメチルフタルイミド ６６０．０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム ２９１．０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水 ８０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物を得た（４６３．１ｍｇ、７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
［参考例６］
フタルイミドメチル ２−プロピルアクリレート（スキーム１の化合物（４）（Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｐｉｍ））の製造
２−プロピルアクリル酸（３００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を用いて参考例５と同様の反応を行い、目的物を得た（６４３．２ｍｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
［実施例１］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−イソプロピル（化合物Ｎｏ．１１）の製造
（１）窒素雰囲気下、文献記載の方法（例えば国際公開ＷＯ２００４／０６７５２５号明細書）で得られる化合物（２）５３．７ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２．０ｍＬにイソプロピルヒドロキシルアミン ２０．５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ ０．０５ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０°Ｃに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物（３）（Ｒ１＝ｉＰｒ）を無色透明な油状物質として得た（４７．１ｍｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｍ，１８Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｍ，１２Ｈ）．
（２）窒素雰囲気下、上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝ｉＰｒ）４７．１ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液 ３．０ｍＬに、メタクリル酸メチルエステル（化合物（４）（Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）０．０７８ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１０：１）にて精製し、化合物（５）（Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（５１．８ｍｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１８（ｂｒｓ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．３７（ｍ），４．２０（ｍ），３．７４（ｍ），３．２５（ｍ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．７Ｈｚ），３．０１−２．９３（ｍ），２．８０（ｍ），２．４５（ｍ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈｚ），２．０２−０．９４（ｍ），１．５１（ｍ），０．８９（ｍ）０．５５（ｍ），０．０７（ｍ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）５１．８ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水混合溶媒（７：１、３．５ｍＬ）にモリブデンヘキサカルボニル ６６．７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４ ０．５ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間加熱還流した。セライトろ過後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製することによりラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（２３．９ｍｇ、４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８６（ｓ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），３．９６−３．１６（ｍ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．３６−１．２６（ｍ），１．００（ｍ），０．８８（ｍ），０．５４（ｍ），０．０７（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ４０．５ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液 ３．０ｍＬに、０°ＣでＨＦ・Ｐｙ ２ｍＬを加え、３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、固体重曹と飽和重曹水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、化合物Ｎｏ．１１を無色透明な油状物質として得た（１６．６ｍｇ、６０％）。このようにして得られる化合物Ｎｏ．１１を１８．８ｍｇ用いて逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ＝０．５％Ｈ２Ｏ／６０％ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ；Ｂ＝７５％）でジアステレオマーを分離精製することにより、化合物Ｎｏ．１１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１．６ｍｇ（５．１％）、化合物Ｎｏ．１１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１．８ｍｇ（５．８％）、化合物Ｎｏ．１１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．９ｍｇ（６．１％）、化合物Ｎｏ．１１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）２．２ｍｇ（７．１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．１１ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．２２（ｍ，２５Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．０８（ｍ，２５Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．２０（ｍ，２５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１１ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．１５（ｍ，２５Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
［参考例７］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−ベンジル（化合物Ｎｏ．５１）の製造
（１）化合物（２）６３．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とベンジルヒドロキシルアミン３５．０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｂｎ）を無色透明な油状物質として得た（７７．７ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．１９（ｍ，１６Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２１Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｂｎ）７７．７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（６８．０ｍｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３１（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．１８（ｍ），４．８６（ｍ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），４．１３−３．８８（ｍ），３．７６（ｓ），３．１３−１．２６（ｍ），０．８９（ｓ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．５４−０．５０（ｍ），０．０６（ｓ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）４１．０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（２１．７ｍｇ、１５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２０（ｍ），６．２３−６．２１（ｍ），６．０２−５．９９（ｍ），５．１８（ｓ），４．８６（ｍ），４．３７（ｍ），４．１９（ｍ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．５２（ｍ），３．３０（ｍ），２．８１（ｍ），２．４３（ｍ），２．２７−１．２５（ｍ），１．１０−０．８７（ｍ），０．５４−０．４６（ｍ），０．１０−０．０６（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ２１．７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３５／５２／１３あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝５１／４５／４）にて実施）、化合物Ｎｏ．５１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）２．３ｍｇ（１５％）、化合物Ｎｏ．５１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）２．３ｍｇ（１５％）、化合物Ｎｏ．５１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．５ｍｇ（９．９％）、化合物Ｎｏ．５１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）０．６ｍｇ（３．８％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．５１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋３．５４（ｃ０．２０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．１７（ｍ，１２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．５１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋１３．７３（ｃ０．３２，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．５１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋１３．７５（ｃ０．１５５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．５１ｄ：
［α］２４Ｄ＝−１１．３８（ｃ０．０５８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．２２（ｍ，１１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６１）の製造
（１）化合物（２）２７．４ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と参考例１で得られる２−フェネチルヒドロキシルアミン １３．０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）を無色透明な油状物質として得た（３３．５ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．１７（ｍ，１４Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）７３．５ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（７５．７ｍｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．１９（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８６（ｓ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），３．７８−３．７６（ｍ），３．０８−１．２４（ｍ），０．９４−０．８８（ｍ）０．５３−０．５０（ｍ），０．０６（ｓ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）７５．７ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（２８．８ｍｇ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１９（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．０２−６．００（ｍ），５．１９−５．１８（ｍ），４．８７−４．８６（ｍ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），４．０１−３．７６（ｍ），３．４９（ｍ），３．２８（ｍ），３．２０−３．０７（ｍ），２．９３−２．７２（ｍ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３５−１．１４（ｍ），０．９８−０．８７（ｍ），０．５６−０．５２（ｍ），０．０８−０．０６（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ２８．８ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３５／５２／１３あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１４／８１／５）にて実施）、化合物Ｎｏ．６１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）５．２ｍｇ（２６％）、化合物Ｎｏ．６１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）５．７ｍｇ（２８％）、化合物Ｎｏ．６１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．６ｍｇ（７．９％）、化合物Ｎｏ．６１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）２．２ｍｇ（１１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋１１．７８（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．２１（ｍ，２０Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋３２．１２（ｃ０．５７，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．２０（ｍ，１９Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋５６．１３（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．１３（ｍ，１９Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６１ｄ：
［α］２４Ｄ＝＋１．８１（ｃ０．２２，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．１３（ｍ，１８Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
［実施例３］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（３−フェニル）プロピル（化合物Ｎｏ．７１）の製造
（１）化合物（２）１２０．７ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）と参考例２で得られる３−フェニルプロピルヒドロキシルアミン ６３．０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３）を無色透明な油状物質として得た（１６６．０ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．３２（ｍ，１４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１８Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３）１６６．０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（１５１．２ｍｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１４（ｍ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１９（ｍ），４．８７（ｍ），４．３８（ｍ），４．２０（ｍ），３．７６−３．７２（ｍ），２．８５−２．４４（ｍ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．７Ｈｚ），１．９７−１．２６（ｍ），０．９０−０．８８（ｍ），０．５４−０．５１（ｍ），０．０７（ｍ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）３、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）１５１．２ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（１０９．４ｍｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．１８（ｍ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．２３（ｓ），５．２１（ｓ），４．９１（ｓ），４．９０（ｓ），４．４１（ｍ），４．２３（ｍ），３．７２−３．４４（ｍ），３．０３（ｍ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．６１（ｍ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４３−２．２２（ｍ），２．０１−１．２７（ｍ），０．９２（ｍ），０．５９−０．５５（ｍ），０．０８（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ９５．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール−３２／５８／１０あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１９／７８／３）にて実施）、化合物Ｎｏ．７１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１４．２ｍｇ（２１％）、化合物Ｎｏ．７１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１４．４ｍｇ（２１％）、化合物Ｎｏ．７１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）９．２ｍｇ（１４％）、化合物Ｎｏ．７１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）７．６ｍｇ（１１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．７１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋１０．４７（ｃ０．４５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７，Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．２５（ｍ，２１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．７１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋２６．１９（ｃ０．５７，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．２５（ｍ，２１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．７１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋５６．２１（ｃ０．６５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．２４（ｍ，２２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．７１ｄ：
［α］２４Ｄ＝＋３．５８（ｃ０．２４，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．０６（ｍ，２１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例４］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（４−フェニル）ブチル（化合物Ｎｏ．８１）の製造
（１）化合物（２）１１２．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と参考例３で得られる４−フェニルブチルヒドロキシルアミン ６３．０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４）を無色透明な油状物質として得た（１４３ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．３０（ｍ，１４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４）１４３．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（１１３．８ｍｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１６（ｍ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８７（ｓ），４．３８（ｍ），４．１９（ｍ），３．７３（ｍ），３．００−１．２６（ｍ），０．９５−０．８８（ｍ），０．５４（ｓ），０．０６（ｓ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）１１３．８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（９３．６ｍｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１６（ｍ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．２０（ｍ），４．８９（ｍ），４．３９（ｍ），４．２０（ｍ），３．６６−２．９４（ｍ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．６７−２．６１（ｍ），２．４６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．３７−１．２７（ｍ），０．９９−０．８９（ｍ），０．５７−０．５４（ｍ），０．０８（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ９３．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３０／６０／１０あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１５／８２／３）にて実施）、化合物Ｎｏ．８１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１１．３ｍｇ（１７％）、化合物Ｎｏ．８１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１１．５ｍｇ（１７％）、化合物Ｎｏ．８１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）８．３ｍｇ（１２％）、化合物Ｎｏ．８１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）６．９ｍｇ（１０％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．８１ａ：
［α］２４Ｄ＝＋１２．８９（ｃ０．９４，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．２５（ｍ，２４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｂｒｓ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．８１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋２４．２７（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．１７（ｍ，２３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．８１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋４４．３４（ｃ０．６１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．２０（ｍ，２５Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．８１ｄ：
［α］２４Ｄ＝−５．８７（ｃ０．４１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．２５（ｍ，２３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
［実施例５］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（４−メトキシ）ベンジル（化合物Ｎｏ．１０１）の製造
（１）化合物（２）１０７．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と参考例４で得られる４−メトキシベンジルヒドロキシルアミン ５６．０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１）と同様な方法により、化合物（３）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２）を無色透明な油状物質として得た（１６４．６ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．２８（ｍ，１６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｍ，１２Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（３）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２）１６４．６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（２）と同様な方法により、化合物（５）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）を無色透明な油状物質として得た（１０３．０ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２８（ｍ），６．８６−６．８２（ｍ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．８６（ｓ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．３Ｈｚ），４．１９（ｍ），４．１３−３．８７（ｍ），３．８０−３．７６（ｍ），３．１３−２．８９（ｍ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６１−１．１９（ｍ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），０．９１−０．８８（ｍ），０．５４−０．５０（ｍ），０．０７（ｍ）．
（３）上記で得られた化合物（５）（Ｒ１＝４−ＭｅＯ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２、Ｒ２＝Ｒ＝Ｍｅ）１０３．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を無色透明な油状物質として得た（６５．９ｍｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１７−７．０８（ｍ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１９（ｓ），４．９８−４．８７（ｍ），４．３８（ｍ），４．２０（ｍ），４．０１−３．８６（ｍ），３．８１−３．７９（ｍ），３．５１（ｍ），３．２６（ｍ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．３５−１．２７（ｍ），０．９０−０．８９（ｍ），０．５４−０．５０（ｍ），０．０８（ｍ）．
得られたラクタム環化体 ６５．９ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ））を用いて実施例１（３）と同様な方法により（ジアステレオマー分離は順相ＨＰＬＣ（シリカカラム、移動相：ヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝３５／５２／１３あるいはヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール＝１５／８２／３）にて実施）、化合物Ｎｏ．１０１ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）８．２ｍｇ（１７％）、化合物Ｎｏ．１０１ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）１１．９ｍｇ（２５％）、化合物Ｎｏ．１０１ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）６．４ｍｇ（１４％）、化合物Ｎｏ．１０１ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）６．６ｍｇ（１４％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．１０１ａ：
［α］２４Ｄ＝−１１．６８（ｃ０．６８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．２５（ｍ，１５Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，５Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１０１ｂ：
［α］２４Ｄ＝＋１７．００（ｃ１．１０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−０．９９（ｍ，１４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１０１ｃ：
［α］２４Ｄ＝＋１５．５８（ｃ０．４６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．１４（ｍ，２０Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１０１ｄ：
［α］２４Ｄ＝＋３．４９（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ １Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−１．２２（ｍ，２１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２７−ホモ−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６２）の製造
（１）文献既知の方法（例えば国際公開ＷＯ９５／３３７１６号明細書）で得られる化合物（５）７８８．２ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）と参考例１で得られる２−フェネチルヒドロキシルアミン ７２２．０ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（１）と同様な方法により、化合物（７）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）を無色透明な油状物質として得た（１．２８ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．１３（ｍ，１２Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（７）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２）５７７．０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を無水トルエン １０．０ｍＬに溶解した。これに、参考例５で得られた化合物（４）（Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｐｉｍ（フタルイミドメチル））４６３．１ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液 ５．０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で粗精製した。得られた化合物をｎ−ブタノール ２５．０ｍＬに溶解し、エチレンジアミン ３．３ｍＬを加え、９０℃で１時間攪拌した。反応液に水 ３０ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ 塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で粗精製した。得られた化合物をベンゼン ４．５ｍＬとメタノール ０．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン １．０ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧濃縮し、化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｍｅ）を得た（２６９．１ｍｇ、４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．１０−０．７２（ｍ，３０Ｈ），０．５７−０．５２（ｍ，３Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ＝Ｍｅ）２６９．１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル ７．０ｍＬと水 １．０ｍＬの混合溶媒に溶解し、モリブデンヘキサカルボニル ２０５．０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ラクタム環化体を得た（１３２．２ｍｇ、５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２８−０．８２（ｍ，２４Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，３Ｈ）．
得られたラクタム環化体 １３２．２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン５．０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルイミダゾール ０．２ｍＬ（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。反応液に水を０℃で加えて攪拌した後にジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ）を得た（１３３．３ｍｇ、８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．６８−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２３−０．７５（ｍ，２４Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），０．１６−０．１０（ｍ，９Ｈ）．
（４）トリフェニルホスフィン ３７．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物 ２２．０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を無水トルエン １．８ｍＬおよびトリエチルアミン １．８ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応液に上記で得られた化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｅｔ）６７．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、およびＴｒｏｓｔらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５巻、４４号、８１１９−８１２２頁）により合成される化合物（１０）５２．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の無水トルエン １．８ｍＬ溶液を加え、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で粗精製した。得られた残渣９２．５ｍｇを無水テトラヒドロフラン ３．０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液 ０．４４ｍｌ（１Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製し、化合物Ｎｏ．６２を２２．５ｍｇ得た。得られた化合物Ｎｏ．６２を順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：３０％エタノール／ｎ−ヘキサン）、および逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７０％）、順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：１５％エタノール／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６２ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）１．２ｍｇ（２％）、化合物Ｎｏ．６２ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）２．２ｍｇ（３％）、化合物Ｎｏ．６２ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）０．６ｍｇ（１％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６２ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．１０（ｍ，１９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６２ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．１５（ｍ，１９Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６２ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．０６（ｍ，１８Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例７］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２７−ビスホモ−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６３）の製造
（１）実施例７で得られた化合物（７）７００．０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）と参考例６で得られた化合物（４）（Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｐｉｍ（フタルイミドメチル））６４３．２ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（２）と同様な方法により、化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｍｅ）を得た（２６９．０ｍｇ、３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．１０−０．８０（ｍ，３２Ｈ），０．５７−０．５１（ｍ，３Ｈ）．
（２）上記で得られた化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ、Ｒ＝Ｍｅ）３０７．３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（３）と同様な方法により、ラクタム環化体を得た（１７０．６ｍｇ、５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２９−０．８３（ｍ，２６Ｈ），０．６０−０．５５（ｍ，３Ｈ）．
得られたラクタム環化体１７０．６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（３）と同様な方法により、化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ）を得た（７３．８ｍｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６８−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２３−０．８６（ｍ，２６Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．１５−０．１１（ｍ，９Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｐｒ）８６．９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（４）と同様な方法により、化合物Ｎｏ．６３を２９．０ｍｇ得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７０％）、および順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：３０％エタノール／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６３ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）４．５ｍｇ（５％）、化合物Ｎｏ．６３ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）５．１ｍｇ（６％）、化合物Ｎｏ．６３ｃ（２３Ｓ，２５Ｒ体）１．６ｍｇ（２％）、化合物Ｎｏ．６３ｄ（２３Ｒ，２５Ｓ体）２．７ｍｇ（３％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６３ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−１．１０（ｍ，２２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．１１（ｍ，２０Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，６Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．１０（ｍ，１９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６３ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．０５（ｍ，１９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例８］
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２７−フェニル−２６，２３−ラクタム−Ｎ−（２−フェネチル）（化合物Ｎｏ．６４）の製造
（１）実施例７で得られた化合物（７）２３９．７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を脱水トルエン ５．０ｍＬに溶解し、これにＢａｓａｖａｉａｈらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２巻、４７７−４７９頁）により合成される化合物（４）（Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ＝Ｍｅ）５３０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間攪拌した後、９０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すると、化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ＝Ｍｅ）の粗体が得られた。
（２）得られた化合物（８）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ、Ｒ＝Ｍｅ）の粗体をアセトニトリル １０．５ｍＬと水 １．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、これにモリブデンヘキサカルボニルを２４０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）加え、９０℃で１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ラクタム環化体を得た（１７８．１ｍｇ、５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．１７−１．００（ｍ，１６Ｈ），０．８６−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．５４−０．５０（ｍ，３Ｈ）．
得られたラクタム環化体 １７８．１ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン３．５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下０℃で２，６−ルチジン ５５μＬ（０．４７３ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル ７０μＬ（０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ）を得た（１８９．９ｍｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．０２（ｍ，１６Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．５５−０．４３（ｍ，３Ｈ），０．２６−０．１５（ｍ，９Ｈ）．
（３）上記で得られた化合物（９）（Ｒ１＝Ｐｈ（ＣＨ２）２、Ｒ２＝Ｂｎ）９９．１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（４）と同様な方法により、化合物Ｎｏ．６４を２８．４ｍｇ得た。これを、順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、移動相：２０％エタノール／ｎ−ヘキサン）、および逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝６／４（０．５％Ｈ２Ｏ）；Ｂ＝７５％）で精製することにより、化合物Ｎｏ．６４ａ（２３Ｓ，２５Ｓ体）３．０ｍｇ（４％）、化合物Ｎｏ．６４ｂ（２３Ｒ，２５Ｒ体）４．４ｍｇ（５％）をそれぞれ得た。
化合物Ｎｏ．６４ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３８−１．１２（ｍ，１９Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．６４ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．０５（ｍ，１７Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例９］
ニワトリ小腸粘膜細胞内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプター（ＶＤＲ）に対する結合親和性
石塚ら、ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、３７巻、３３−４３頁、１９８２年に記載の方法に従って行った。すなわち、１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに１５０００ｄｐｍの〔２６、２７−メチル−３Ｈ〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の１０μｌエタノール溶液と、本発明化合物の４０μｌエタノール溶液を加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レセプター蛋白質 ０．２ｍｇとゼラチン １ｍｇを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。４０％ポリエチレングリコール６０００溶液 １ｍｌをチューブに加え、激しく撹拌後、４℃、２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーター用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加え、放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値よりレセプターに対する〔２６、２７−メチル−３Ｈ〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度を求め、この濃度を１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の５０％阻害濃度を１としたときの相対強度比で示した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物はＶＤＲに非常に高い親和性で結合することが明らかになった。したがって、後述の本発明化合物のアンタゴニスト作用を考慮すると、これらは高いビタミンＤ３アンタゴニスト作用が期待でき、骨パジェット病、高カルシウム血症、骨粗鬆症に対する治療剤として有効であることが示された。
［実施例１０］
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によるＨＬ−６０細胞分化誘導作用を指標としたビタミンＤ３アンタゴニスト作用
（１）ＨＬ−６０細胞は、細胞バンク（ジャパニーズ・キャンサー・リサーチ・リソース・バンク、細胞番号：ＪＣＲＢ００８５）から購入したものを用いた。細胞は、継代培養による細胞特性の変化を防ぐために凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。実験には継代１ヶ月から半年程度のものを用いた。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に１／１００程度（１−２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の濃度に希釈することで実施した。培養液として１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。
（２）（１）で継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに分散させ、２４ウェル培養シャーレに１ｍｌ／ウェルで播種した。この系に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を１×１０−５Ｍ、本発明の化合物を１×１０−４Ｍから３×１０−３Ｍでエタノール溶液としたものをウェルあたり１μｌで添加した（最終濃度：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が１×１０−８Ｍ、本発明化合物が１×１０−７Ｍから３×１０−６Ｍ）。コントロールにはエタノールをウェルあたり１μｌ添加した。３７℃、５％ＣＯ２存在下で４日間培養した後、細胞を遠心回収した。
（３）ＨＬ−６０細胞の分化誘導作用の指標としてニトロブルーテトラゾリウム（以下ＮＢＴ）還元活性の誘導を用いた。ＮＢＴ還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、ＮＢＴ ０．１％、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート １００ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で２５分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色をおこない、光学顕微鏡下でＮＢＴ還元活性陽性細胞の比率を求めた。１×１０−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３単独処理での陽性細胞比率に対する、１×１０−８Ｍの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と１×１０−７Ｍから３×１０−６Ｍの本発明化合物の同時処理による陽性細胞比率のパーセント比を本発明化合物の処理濃度に対してプロットし、パーセント比が５０％となる本発明化合物の処理濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）として算出した。結果を次表に示す。
この結果から、本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって引き起こされる細胞分化誘導作用を抑制することがわかった。すなわち本発明の化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対するアンタゴニストとして作用することが示された。
骨パジェット病、高カルシウム血症は活性型ビタミンＤ３の作用が亢進した結果引き起こされるので、本発明の化合物はこれら疾患の治療剤として有用である。また、ＰＴＨは活性型ビタミンＤ３の生体内濃度の下降に応じて上昇し、ＰＴＨは骨形成作用を有するので、本発明の化合物は骨粗鬆症治療剤として有用である。
産業上の利用分野
本発明化合物は医薬品の有効成分として用いることができる。本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、骨パジェット病、高カルシウム血症、および骨粗鬆症からなる群より選ばれる一つまたは複数の疾患の治療剤として用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
式（１）中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。
ただし、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基である上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を除く。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−ナフチルメチル基、または４−メトキシベンジル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がベンジル基、フェネチル基、４−フェニルブチル基、または４−メトキシベンジル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、またはベンジル基である請求項１から３のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が４−フェニルブチル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が４−メトキシベンジル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がエチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がプロピル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１０】
上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置がそれぞれ２３（Ｒ）、２５（Ｒ）配置である請求項１から９のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１１】
上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置がそれぞれ２３（Ｓ）、２５（Ｓ）配置である請求項１から９のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１２】
ビタミンＤ３アンタゴニスト活性を有する請求項１から１１のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、および骨粗鬆症からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症治療剤。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨パジェット病治療剤。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤。
【請求項１】
下記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
式（１）中、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０のアルキル基であるか、またはその芳香環上においてＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、もしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５のアラルキル基を表す。
ただし、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基である上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を除く。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−ナフチルメチル基、または４−メトキシベンジル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がベンジル基、フェネチル基、４−フェニルブチル基、または４−メトキシベンジル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、またはベンジル基である請求項１から３のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が４−フェニルブチル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が４−メトキシベンジル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がエチル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１がフェネチル基であり、Ｒ２がプロピル基である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１０】
上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置がそれぞれ２３（Ｒ）、２５（Ｒ）配置である請求項１から９のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１１】
上記式（１）中、２３位および２５位の立体配置がそれぞれ２３（Ｓ）、２５（Ｓ）配置である請求項１から９のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１２】
ビタミンＤ３アンタゴニスト活性を有する請求項１から１１のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症、骨パジェット病、および骨粗鬆症からなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治療剤。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、高カルシウム血症治療剤。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨パジェット病治療剤。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載のビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、あるいは上記式（１）において、Ｒ１がベンジル基であり、かつＲ２がメチル基であるビタミンＤ３誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２４８２
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【発行日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１５２２１（Ｐ２００５−５１５２２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１６６９５
【国際出願日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【発行日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１６６９５
【国際出願日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
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