フッ素化モノマーと親水性モノマーのポリマー
フッ素化モノマーと親水性モノマーのポリマーが提供される。また、フッ素化モノマーのポリマーと生体適合性ポリマーを含むポリマーブレンドが提供される。ここに記載されるフッ素化モノマーのポリマー又はポリマーブレンド及び任意による生体活性薬剤は、薬剤送達ステント等の埋め込み型用具のコーティングを形成することが可能である。埋め込み型用具は、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開または穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、卵円孔開存症、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせ等の疾患の治療や予防のために使用することが可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、例えばステント等の埋め込み型用具をコートするために有用な高分子材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは機械的に良く作用するが、長期的な問題として再狭窄や、これより頻度は低下するもののステント血栓症が依然として存在する。薬物送達ステントという形式を取る薬理学的な治療はこれらの生物学的事項に由来する問題に対応するための実現可能な手段であると考えられる。ステントに付与される高分子コーティングは薬物貯留層、及び薬物の放出制御の両方のとして機能する。市販されている高分子がコートされた製品の一例は、ボストンサイエンティフィックにより製造されるステントである。例えば、ボストンサイエンティフィックコーポレイション（Boston Scientific Corporation）に発行された米国特許５，８６９，１２７号、同６，０９９，５６３号、同６，１７９，８１７号、及び同６，１９７，０５１号は医療用具のコーティングのためのあらゆる組成を開示している。これらの組成は、これに開示されているステントに対して生体適合性の向上と、任意で生体活性な薬剤を含むことを可能にする。サイムドライフシステムズインク（Scimed Life Systems, Inc.）に発行された米国特許６，２３１，５９０号は、生体活性な薬剤、コラーゲン材料、又は任意で他の生体活性な薬剤を含有もしくはコートされたコラーゲンコーティングを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
コーティングポリマーの性質はコーティングの表面性能を規定する上で重量な役割を担っている。例えば、非常に低いTgでは、アモルファスコーティング材料は圧着、バルーン拡張等の機械的動揺において許容不可能なレオロジー挙動を有し得る。他方で、高いTgもしくは高結晶性では、コーティング材料はステントパターンの歪みが高い領域に脆い破損をもたらす。
【０００４】
生体材料における最近の代表例は、移植表面へのたんぱく質の吸着を制御することである。無制御なたんぱく質吸着は、部分的に変性したたんぱく質の混合層となるものであり、最近の生体材料の移植時の際立った特徴である。このような表面はフィブロゲンや免疫グロブリンG等の吸着された血漿タンパクから異なる結合部位を提供する。血小板や、単球／マクロファージ及び好中球等の炎症細胞はこれらの表面に付着する。非付着性の表面を使用することによって好ましくない事象を制御することが可能である。これらは、主にその表面の親水性によってほとんどたんぱく質を吸着しない材料である。
【０００５】
現在の薬物送達ステントにおけるもう一つの限界は、ステントが異物であるということに由来する。薬物送達ステントの使用は、再狭窄を制御するための抗増殖性又は抗炎症性の薬剤の放出制御によって有用であることが確かめられている。しかしながら、薬剤送達ステントは依然として、僅かではあるが、測定可能な亜急性血栓症の発生頻度を有する。さらに、薬物送達ステントは、特により困難な患者部分集合である糖尿病患者や小さな血管及び／又は長い拡散病変を有する患者等において再狭窄をゼロの水準に引き下げるに至っていない。薬物送達ステントの成果をさらに向上させるための医用材料を基にした方策は、ステントコーティングにおいて生体有益性材料又は表面を使用することである。生体有益性材料とは、薬剤活性な物質の放出に依存することなく、非付着性、血液適合性、抗血栓形成活性、抗炎症性、であることによって用具の生体適合性を向上するものである。
【０００６】
現在使用されている（ビニリデン−ヘキサフルオロプロペン）共重合体等の高分子税量は、良好な機械特性と許容可能な生体適合性を有するが、薬剤に対する浸透性が低い。この問題を改善する方法として提案されている一つの方法は、親水性ポリマーを混合することである。しかしながら、ポリエチレンオキシドたヒアルロン酸等の多くの親水性材料は水溶性であり、組成から溶出することによりコーティングの生体への有益性が失われる可能性があることはこの技術分野において既知である。このようなポリマーブレンドは低下した機械特性、具体的には究極の伸長を有する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は埋め込み型用具のコーティングのための高分子材料を提供することによって上記の問題に対処するものである。
【０００８】
フッ素化モノマー及び親水性モノマーから形成されるポリマーが提供される。フッ素化モノマーは機械的強度及び／または柔軟性、生体適合性、及び生理学的な耐性をポリマーに付与可能である。親水性モノマーは薬剤浸透性を与えることが可能であり、さらなる生体有益な特性を付与することも可能である。
【０００９】
一つの実施形態において、ポリマーは下記式１に示される一般式を有するランダム又はブロックポリマーであり得る。
【化１】
ｍ及びｎは０又は正の整数（例えば１〜１００，０００）かつｍ＋ｎ≠０であり、oは正の整数（例えば、１〜１００，０００）である。
【００１０】
強化フッ素化モノマーは一般的に−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲＦ−等のフッ素化エチレンモノマーであり、Ｒはフェニル基、環状アルキル基、ヘテロ環、ヘテロアリール基、フッ素化環状アルキル基、又はフッ素化ヘテロ環である。
【００１１】
柔軟性フッ素化モノマーは一般的に置換基（R）、−ＣＦ２−ＣＲＦ−、−CHF−CRF−、及び−ＣＦ２−ＣＲH−を付与された置換フッ素化エチレンモノマーである。Rはトリフルオロメチル、F、Cl、Br、I、C2〜C１２の短鎖アルキル基、フッ素化したC2〜C１２の短鎖アルキル基、及びこれらの組み合わせであり得る。
【００１２】
親水性モノマーはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）、ヒドロキシル基、又は、電荷もしくはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコーリ）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基から成る群の一つを有する置換基が付与されたいかなるビニルモノマーでもよい。親水性モノマーのいくつかの例としては、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、及びPEG−メタクリレートが挙げられる。電荷を付与された置換基のいくつかの例としては、コリン、ホスホリルコリン、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、及びスチレンスルホネートが挙げられる。
【００１３】
強化のためのモノマーは、一般的にポリマーを形成する全モノマーの約６０モル百分率から約９０モル百分率を占める。柔軟性のためのモノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約４０モル百分率を占める。浸透性を向上させるための親水性モノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約２０モル百分率を占める。ポリマーの三つの構成要素のモル百分率を変化させることによって、ポリマーの物理的特性を調節することが可能である。
【００１４】
別の実施形態においては、フッ素化モノマーと少なくとも一つの他の生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーブレンドが提供される。一つの実施形態においては、フッ素化されたモノマーを有するポリマーは前記式１の構造を有する。
【００１５】
ここに開示されるポリマー又はポリマーブレンドは埋め込み型用具にコーティングを形成するのに使用することができる。ここに開示されるポリマー又はポリマーブレンドは、埋め込み型用具そのものを形成するのに使用することも可能である。埋め込み型用具は任意で生体活性薬剤を含み得る。生体活性薬剤のいくつかの例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。前記埋め込み型用具は、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせを治療もしくは予防するために患者に埋め込むことが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
フッ素化モノマー及び親水性モノマーのポリマー
本開示においてフッ素化モノマー及び親水性モノマーから形成されるポリマーが提供される。フッ素化モノマーは機械的強度及び／または柔軟性、生体適合性、及び生理学的な耐性をポリマーに付与可能である。親水性モノマーは薬剤浸透性を与えることが可能であり、さらなる生体有益な特性を付与することも可能である。
【００１７】
一つの実施形態において、ポリマーは下記式１に示される一般式を有するランダム又はブロックポリマーであり得る。
【化２】
ｍ及びｎは０又は正の整数（例えば１〜１００，０００）かつｍ＋ｎ≠０であり、oは正の整数（例えば、１〜１００，０００）である。強化フッ素化モノマーは約６０モル百分率から約９０モル百分率の範囲であり得る。柔軟性フッ素化モノマーは約０モル百分率から約４０モル百分率の範囲であり得る。親水性モノマーは約０モル百分率から約２０モル百分率の範囲であり得る。
【００１８】
強化フルオロモノマーは一般的に−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲＦ−等のフッ素化エチレンモノマーであり、Ｒはフェニル基、環状アルキル基、ヘテロ環、ヘテロアリール基、フッ素化環状アルキル基、又はフッ素化ヘテロ環である。
【００１９】
柔軟性フッ素化モノマーは一般的に置換基（R）、−ＣＦ２−ＣＲＦ−、−CHF−CRF−、及び−ＣＦ２−ＣＲH−を付与された置換フッ素化エチレンモノマーである。Rはトリフルオロメチル、F、Cl、Br、I、C2〜C１２の短鎖アルキル基、フッ素化したC2〜C１２の短鎖アルキル基、及びこれらの組み合わせであり得る。
【００２０】
親水性モノマーはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）、ヒドロキシル基、又は、電荷もしくはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコーリ）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基から成る群の一つを有する置換基が付与されたいかなるビニルモノマーでもよい。親水性モノマーのいくつかの例としては、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、及びPEG−メタクリレートが挙げられる。電荷を付与された置換基のいくつかの例としては、コリン、ホスホリルコリン、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、及びスチレンスルホネートが挙げられる。
【００２１】
強化のためのモノマーは、一般的にポリマーを形成する全モノマーの約６０モル百分率から約９０モル百分率を占める。柔軟性のためのモノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約４０モル百分率を占める。浸透性を向上させるための親水性モノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約２０モル百分率を占める。ポリマーの三つの構成要素のモル百分率を変化させることによって、ポリマーの物理的特性を調節することが可能である。
【００２２】
いくつかの実施形態においては、式１のポリマーは式２又は式３の構造を有する。
【化３】
ビニルピロリドンとビニリデンフルオライドとは、双方とも強い双極子相互作用を有するため、互いに混和性であることが知られている。従って、層分離を引き起こす大きな推進力は無い。ビニリデンフルオライドは、結晶性を有し、故にポリマーに強度を付与する。この強度は、結晶性を低下させ、ポリマーに柔軟性を導入するヘキサフルオロプロペンの量によって調節することが可能である。ピロリドンは親水性モノマーであり、ポリマーの吸水性を向上する。ポリマーの吸水性は、ポリマーの薬剤浸透性に大きく影響する。例えば、（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロペン）共重合体は０．０４W％未満程度の低い吸水性を有し、薬剤浸透性も低い。約１モル百分率〜約１０モル百分率の範囲内で少量のビニルピロリドンを添加することにより、ポリマーの薬剤浸透性をかなり変化させることが可能である。
【００２３】
式３において、ピロリドンはビニリデンフルオライドモノマーの結晶化を阻害し、ポリマーの柔軟性が向上する。ピロリドン基はまた、ポリマーに浸水性を付与し、ポリマーの薬剤浸透性を向上する。
【００２４】
別の実施形態においては、式１のポリマーは式４の構造を有する。
【化４】
このポリマーにおいては、テトラフルオロエチレンモノマーはポリマーに強度を付与し、ヘキサフルオロプロペンモノマーはポリマーに柔軟性を付与する。ポリマーの親水性は３−ヒドロキシプロピルメタクリレートの量によって調節することが可能である。さらに、５〜２５モル百分率の範囲内にある適正量の３−ヒドロキシプロピルメタクリレートを、５〜１５モル百分率のヘキサフルオロプロペンを有するターポリマーに組み込むと、このポリマーは溶媒可溶に出来る。
【００２５】
上記に述べたポリマーは当該技術分野において既知な方法によって合成可能である（例えば、D. Braun, et al., Polymer Synthesis: Theory and Practice. Fundamentals, Methods, Experiments. 3rd Ed., Springer, 2001; Hans R. Kricheldorf, Handbook of Polymer Synthesis, Marcel Dekker Inc., 1992; G. Odian, Principles of Polymerization, 3rd ed. John Wiley & Sons, 1991 を参照）。例えば、ポリマーを作成するのに使用可能な方法の一つとしては、フリーラジカル法（例えば、D. Braun, et al., Polymer Synthesis: Theory and Practice. Fundamentals, Methods, Experiments. 3rd Ed., Springer, 2001; Hans R. Kricheldorf, Handbook of Polymer Synthesis, Marcel Dekker Inc., 1992 を参照）が挙げられる。フリーラジカル開始剤を活用した懸濁重合又は乳化重合等による重合も一般的に適用される。ブロックコポリマー及びターポリマーは原子移動重合によって製造することが可能である。予め合成した（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロピレン）共重合体への親水性モノマーの接合は、まずフルオロポリマーをオゾン処理し、続いて親水性モノマーの熱誘発性グラフと重合によって達成される。ここに開示されるポリマーは、溶媒中における重合によっても合成可能である。
【００２６】
ポリマーブレンド
別の実施形態においては、ポリビニリデンフルオライド（PDVF）又は（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロピレン）共重合体（PVDF−co−HFP）等のフッ素化モノマーの疎水性ポリマーを、異なる親水性かつ／又は柔軟性を有する一つもしくはこれ以上の追加的な生体適合性ポリマーと混合することによって所望の柔軟性と薬剤浸透性を有するポリマーブレンドを生成することが出来る。一般に、フッ素化モノマーのポリマーと混合可能な有益なポリマーは実質的にフッ素化モノマーのポリマーと混合することが可能である。更なる実施形態においては、式１〜４のポリマーのいずれもが一つもしくはこれ以上の追加的な生体適合性ポリマーと混合することが可能である。以下に説明を行う。
【００２７】
前記追加的な生体適合性ポリマーは生体分解性（生体侵食可能と生体吸収可能の両方を含む）又は非分解性であり得、親水性又は疎水性であり得る。親水性は、δ値が約８．５以上、例えば、δ値が約８．５、約９．５、約１０．５、又は約１１．５であるとして規定される。
【００２８】
代表的な生態適合性ポリマーには、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート類(PHA)、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）等のポリ（３−ヒドロキシアルカノエート類）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）、及びここに記載される３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートのコポリマー又は混合体等のポリ（４−ヒドロキシアルカノエート類）、ポリエステル、ポリ（D，L−ラクチド）、ポリ（L−ラクチド）、ポリグリコライド、（D，L−ラクチド−グリコライド）共重合体、（L−ラクチド−グリコライド）共重合体、ポリカプロラクトン、（ラクチド−カプロラクトン）共重合体、（グリコライド−カプロラクトン）共重合体、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びこの誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びこの誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）共重合体、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリ塩化ビニリデン等のポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリビニルアセテート、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ABS樹脂、及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー等のポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー等のビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、ポリアミド、ナイロン６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（sec−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（tert-ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール（PEG）、コポリ（エーテル−エステル）（例えばPEO／PLA）等のポリエーテル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンオキザレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、HEMA、ヒドロキシプロピルメタクリレート（HPMA）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、PEGアクリレート（PEGA）、PEGメタクリレート、２−メタクリロイルエチルホスホリルコリン（MPC）及びｎ−ビニルピロリドン（VP）等のヒドロキシル基を付与されたモノマーのポリマー及びコポリマー、メタクリル酸（MA）、アクリル酸（AA）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（TMSPMA）等のカルボン酸を付与されたモノマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−PEG（SIS−PEG）、ポリスチレン−PEG、ポリイソブチレン−PEG、ポリカプロラクトン−PEG（PCL−PEG）、PLA−PEG、ポリ（メチルメタクリレート）−PEG（PMMA−PEG）、ジメチルシロキサン−PEG共重合体（PDMS−PEG）、PLURONIC（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ポリエチレングリコール）共重合体、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基含有ポリ（ビニルピロリドン）、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体等の生体分子、グリコサミノグリカン（GAG）、GAG誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
ここで使用されているように、ポリ（D，L−ラクチド）、ポリ（L−ラクチド）、（D，L−ラクチド−グリコライド）共重合体、及び（L−ラクチド−グリコライド）共重合体という用語は、それぞれポリ（D，L−乳酸）、ポリ（L−乳酸）、（D，L−乳酸−グリコライド）共重合体、及び（L−乳酸−グリコライド）共重合体という用語と交換可能に使用できる。
【００３０】
生体有益性材料
フッ素化モノマー及び親水性モノマーのコポリマーは、任意で生体有益性材料と共にコーティングを形成することが可能である。この組み合わせは、混合したり、ブレンドしたり、もしくは別の層でコートすることが可能である。ここに開示されるコーティングに有用な生体有益性材料は、高分子材料又は非高分子材料であり得る。生体有益性材料は、好ましくは非毒性、非抗原性、及び非免疫原生である。生体有益性材料とは、薬剤活性な物質の放出に依存することなく、非付着性、血液適合性、抗血栓形成活性、抗炎症性、であることによって用具の生体適合性を向上するものである。
【００３１】
代表的な生態有益性材料には、ポリ（エチレングリコール）、コポリ（エーテルエステル）（例えば、PEO/PLA等）等のポリエーテル、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）等のポリアルキレンオキサイド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（HPMA）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（PEGA）、PEGメタクリレート、２−メタクリロイルエチルホスホリルコリン（MPC）及びｎ−ビニルピロリドン（VP）等のヒドロキシル基を付与されたモノマー及びメタクリル酸（MA）、アクリル酸（AA）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（TMSPMA）、等のカルボン酸を付与されたモノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−PEG（SIS−PEG）、ポリスチレン−PEG、ポリイソブチレン−PEG、ポリカプロラクトン−PEG（PCL−PEG）、PLA−PEG、ポリ（メチルメタクリレート）−PEG（PMMA−PEG）、ジメチルシロキサン−PEG共重合体（PDMS−PEG）、ポリ（ビニリデンフルオライド）−PEG（PVDF−PEG）、PLURONIC（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ポリエチレングリコール）共重合体、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基含有ポリ（ビニルピロリドン）、フィブリン等の生体分子、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（GAG）、GAG誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸、シリコン、ポリアクティブ（商標）、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、コーティングは前記ポリマーのいずれを除いてもよい。
【００３２】
ポリアクティブ（商標）という用語は、柔軟なポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（PEGT/PBT）を有するブロックコポリマーを指す。ポリアクティブ（商標）は、PEG及びPBTのAB、ABA、BABコポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（PEG-PBT-PEG）を含むものであるとする。
【００３３】
好ましい実施形態においては、生体有益性材料はポリ（エチレングリコール）（PEG）又はポリアルキレンオキシド等のポリエーテルであり得る。
【００３４】
生体活性薬剤
ここに記載される高分子コーティング又は高分子材料は任意で一つ以上の生体活性薬剤を含み得る。これらの生体活性薬剤は、治療用、予防用、又は診断用の薬剤のいずれであってもよい。これらの薬剤は非増殖性または非炎症性の性質を有してもよく、または、抗悪性腫瘍性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗有糸分裂性、抗生物質、抗アレルギー性、酸化防止性、及び細胞成長抑制性等の他の性質を有してもよい。治療及び予防の薬剤に適した例には、治療的、予防的、または診断的活性を有する合成された無機及び有機化合物、たんぱく質、ペプチド、多糖類及び他の糖類、脂肪質、DNA及びRNA核酸配列が含まれる。核酸配列には、遺伝子、転写を阻害するために相補DNAと結合するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。他の生体活性薬剤の他の例には、抗体、レセプターリガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、阻害剤又はストレプトキナーゼや細胞プラスミノーゲン活性化因子等の塊溶解性薬剤、免疫のための抗原、ホルモンや成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチドやリボザイム等のオリゴヌクレオチド、遺伝子治療に用いられるレトロウイルスベクター等が含まれる。非増殖性の薬剤の例には、ラパマイシン及びこの機能的または構造的誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びこの機能的または構造的誘導体、パクリタキセルおよびこの機能的または構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例は、メチルラパマイシン（ABT−５７８）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、及び４０−O−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗悪性腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬の例には、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、抗体、組換えヒルジン、アンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（FGF）拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、（例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤であり、コレステロール低下剤である、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のメバコール（登録商標））、モノクローン抗体（例えば、血小由来成長因子（PDFG）レセプターを特異的に対象としたもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタクランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾピリミジン（PDGF拮抗剤）、一酸化窒素又は一酸化窒素ドナー、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−TEMPO）、エストラジオール、抗がん剤、あらゆるビタミン等の栄養補助食品、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症性薬剤を含む抗炎症性薬剤の例には、タクロリムス、デキサメタソン、クロベタゾール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。細胞成長抑止物質の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））、抗アレルギー薬の例には、ペルミロラスト（permirolast）カリウムが挙げられる。他の適当な治療物質又は薬剤には、アルファインターフェロン、生体活性RGD、及び遺伝子改変の類上皮細胞が含まれる。前述の物質は、これらのプロドラッグや二薬効成分ドラッグの形態で使用することも可能である。前述の物質は例として挙げられたものであり、これらに限定されるものではない。現在入手可能な活性薬剤や将来において開発される活性薬剤も同様に適用可能である。
【００３５】
好ましい治療効果を発現するのに必要な生体活性薬剤の投薬量もしくは濃度は、生体活性物質が毒性を発現するレベルより少なく、非治療的な結果が得られるレベルより多くあるべきである。生体活性薬剤の投薬量もしくは濃度は、患者の特定の状態、外傷の性質、望ましい治療の性質、投与された原料が血管において残留する時間等の要因に依存し、また、他の生体活性薬剤が投与される場合には、その物質の性質と種類、又は物質の組み合わせに依存する。治療効果のある投与は経験的に決定することが可能であり、例えば、適当な動物モデルシステムの血管に注入し、免疫組織化学的な、蛍光顕微鏡もしくは電子顕微鏡の手法を用いて薬剤とその作用を検出することで決定可能である。または、適切な生体外の研究を行うことによっても決定可能である。投薬量を決定するための標準的な薬理学試験手法は、当業者に既知である。
【００３６】
埋め込み型用具の例
ここで使用されているように、埋め込み型用具は、患者または患畜に埋め込み可能ないかなる適切な医用物質であってもよい。そのような埋め込み型用具の例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈のグラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び内心膜性のリード（lead）（例えば、カリフォルニア州、サンタクララのガイダントコーポレイションによるファインライン、エンドタック等）が含まれる。用具の基礎構造は実質上いかなるデザインでもよい。用具は、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、たとえば、バイオドゥール１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作成することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施形態と共に使用すればよい。例えばステント等の用具自体は、記載されている発明のポリマーやポリマーブレンドからも作成することができる。
【００３７】
使用方法
本発明の実施形態によると、例えば、ステントのような埋め込み型用具又は人工補装具の上に、記載された種々の実施形態のコーティングを形成することができる。１以上の活性剤を含むコーティングについては、薬剤は、用具の送達中及び拡張中は、ステントのような医療用具の上に保持され、埋め込んだ部位で所望の速度及び所定の持続時間で放出される。好ましくは、前記医療用具はステントである。上述のコーティングを有するステントは、例示の目的で、胆管、食道、気管／気管支及びそのほかの生体通路において腫瘍が原因で生じる閉塞の治療を含む、多様な医療処置に有用である。上述のコーティングを有するステントは、平滑筋細胞の異常なもしくは不適切な移動又は増殖により生ずる血管の閉塞箇所、血栓症、及び再狭窄を治療するのに特に有用である。ステントは、動脈及び静脈双方の多種多様な血管に留置してもよい。部位の代表例には、腸骨動脈、腎動脈及び冠状動脈が挙げられる。
【００３８】
ステントの埋め込みについては、先ず、血管造影を行ってステント療法の適当な位置取りを決定する。血管造影は通常、Ｘ線を利用しながら、動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを介して放射線不透過の造影剤を注入することによって達成される。次いで、ガイドワイヤを病変部又は提案された治療部位に進める。送達用カテーテルをガイドワイヤの上に通し、それによって折り畳んだ構造のステントを通路に挿入することができる。経皮的に又は外科的処置によって、送達カテーテルを大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光顕微鏡の案内のもと、血管系を通ってカテーテルを操縦することによって適切な血管の中に進める。次いで、治療の所望部位にて、上述のコーティングを有するステントを拡張してもよい。挿入後の血管造影を利用して適当な位置取りを確認してもよい。
【００３９】
実施例
以下に述べる予測的実施例によって本発明の実施形態を説明する。パラメータ及びデータはすべて本発明の実施形態の範囲を過度に限定するように解釈しないものとする。
【００４０】
実施例１ （ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロピレン−ビニルピロリドン）共重合体の合成 モル比８０／１５／５
２０ガロンのガラスラインオートクレーブを１１ガロンの脱イオン水により満たし、酸素を除去するために窒素によりスパージする。その後、オートクレーブに３．４７ｋｇのビニリデンフルオライド（VDF）と１．５３ｋｇのヘキサフルオロプロピレン（HFP）が投入する。３級ブチルヒドロペルオキシドの７０％水溶液４０ｇを脱イオン水によって２５０ｍｌに希釈する。メタ重亜硫酸ナトリウム３１ｇと硫酸第一鉄６．３ｇを脱イオン水によって２５０ｍｌに希釈する。これらの二つの溶液は別々に１０期間の時間をかけてオートクレーブへ加えられる。オートクレーブは重合中一貫して１５〜２５℃に保たれる。３０分後、重合系に、ビニルピロリドンがオートクレーブ内にポンプ輸送される。初期に添加したVDFとHFPを消費した後、VDFとHFPを化学量論比でオートクレーブに加え、反応器の圧力を５０〜１３０ｐｓｇに保つ。合わせて、２５ｋｇのVDF、１１ｋｇのHFP、及び２．７ｋｇのビニルピロリドンがオートクレーブに添加される。全てのモノマーを消費した後、オートクレーブを排気し、水が取り除かれる。ポリマーは２０リットルのメタノールで２回抽出し、減圧下で乾燥することにより精製する。
【００４１】
実施例２ 原子移動重合による（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロペン−ビニルピロリドン）共重合体の合成 モル比８０／１８／２
攪拌手段を備えた２．５ガロンのステンレススチール製オートクレーブに臭化銅（２８ｇ、０．１９５モル）、２，２’，−ビピリジン（６０．９ｇ、０．３９モル）、及び１，２−ジヨードエタン（５５ｇ、０．１９５モル）を加える。オートクレーブをアルゴンでパージし、酸素を全て除く。CO2を導入して１２００psigの圧力にし、オートクレーブを室温に保持する。その後、オートクレーブに１ｋｇのVDFと５２８ｇのHFPを加える。温度を４０℃に昇温し、反応を２０時間の間進行させる。ビニルピロリドンを加え（４３．４ｇ）、重合をさらに１１時間の間進行させる。オートクレーブを排気した後、ポリマーを５リットルのアセトンに溶解し、メタノールでの析出により単離する。
【００４２】
実施例３ 実施例１のポリマーを用いた薬剤溶出ステントコーティングの作成
例えば、約０．１質量％から約１５質量％のポリマー溶液、約２．０質量％のPBMAとバランス（balance）、アセトンとシクロヘキサノンの混合溶媒、約６０質量％のアセトンと約４０質量％のキシレンを含む混合溶媒を調整する。前記溶液をステントに塗布し、プライマー層を形成する。プライマー層を塗布する際には、例えばVALEMATE７０４０制御システムを備えたEFD７８０Sスプレーノズルスプレー装置（ロードアイランド、イーストプロビデンスのEFDInc．により製造）を使用することが可能である。EFD７８０Sスプレーノズルは、空気補助された外部攪拌噴霧器である。配合物を塗布する工程において、ステントは任意により縦軸で５０から約１００ｒｐｍの速度で回転させることが可能である。ステントは塗布の際同じ軸に沿って直線的に移動させることも可能である。
【００４３】
ポリ（ブチルメタクリレート）（PBMA）溶液を１２−ｍｍスモールVISIONステント（ガイダンドコーポレイションより入手可能）を一連の１０秒周期のパスにより塗布することが可能である。１スプレーパスにつき、例えば、１０μｇのコーティングを被覆することが可能である。スプレーパスの合間に、約６０℃の空気流によってステントを約１０秒間乾燥させる。スプレーバスを５回行うことが可能であり、続いてプライマー層を約８０℃で１時間かけて焼成する。結果として、約５０μｇの固体量を有するプライマー層を形成することが可能である。「固体」とは、全ての気化性有機化合物（例えば溶媒等）が除かれた後にステント上に被膜される乾燥残渣の量である。
【００４４】
以下を含む薬剤含有調合物を調整することが可能である。
・ 約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば２．０質量％の実施例１のポリマー
・ 約０．１質量％から約２質量％の間、例えば０．８質量％の活性薬剤、例えば、エベロリムス
・ バランスであって、アセトンの混合溶媒であり、約７０質量％のアセトンと約３０質量％のシクロヘキサノンを含有する混合溶媒
【００４５】
プライマー層の塗布と同じ方法で、スプレーパスを１９回行い、続いて薬剤ポリマー層を約５０℃で約２時間かけて焼成する。これにより、約３０μｇから７５０μｇの間の固体量、例えば、約１９０μｇ、及び約１０μｇから約２５０μｇの間の薬剤含有量、例えば５０μｇ、である薬剤ポリマー貯留層が形成される。
【００４６】
本発明の特定の実施形態を提示し説明を行ったが、当業者にとって本発明のより広い側面から逸脱することなく変更や改良を行うことが可能であることは自明である。従って、追記の請求項の範囲には、そのような変更や改良を本発明の真の精神と範囲に相当するものであるとして含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、例えばステント等の埋め込み型用具をコートするために有用な高分子材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは機械的に良く作用するが、長期的な問題として再狭窄や、これより頻度は低下するもののステント血栓症が依然として存在する。薬物送達ステントという形式を取る薬理学的な治療はこれらの生物学的事項に由来する問題に対応するための実現可能な手段であると考えられる。ステントに付与される高分子コーティングは薬物貯留層、及び薬物の放出制御の両方のとして機能する。市販されている高分子がコートされた製品の一例は、ボストンサイエンティフィックにより製造されるステントである。例えば、ボストンサイエンティフィックコーポレイション（Boston Scientific Corporation）に発行された米国特許５，８６９，１２７号、同６，０９９，５６３号、同６，１７９，８１７号、及び同６，１９７，０５１号は医療用具のコーティングのためのあらゆる組成を開示している。これらの組成は、これに開示されているステントに対して生体適合性の向上と、任意で生体活性な薬剤を含むことを可能にする。サイムドライフシステムズインク（Scimed Life Systems, Inc.）に発行された米国特許６，２３１，５９０号は、生体活性な薬剤、コラーゲン材料、又は任意で他の生体活性な薬剤を含有もしくはコートされたコラーゲンコーティングを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
コーティングポリマーの性質はコーティングの表面性能を規定する上で重量な役割を担っている。例えば、非常に低いTgでは、アモルファスコーティング材料は圧着、バルーン拡張等の機械的動揺において許容不可能なレオロジー挙動を有し得る。他方で、高いTgもしくは高結晶性では、コーティング材料はステントパターンの歪みが高い領域に脆い破損をもたらす。
【０００４】
生体材料における最近の代表例は、移植表面へのたんぱく質の吸着を制御することである。無制御なたんぱく質吸着は、部分的に変性したたんぱく質の混合層となるものであり、最近の生体材料の移植時の際立った特徴である。このような表面はフィブロゲンや免疫グロブリンG等の吸着された血漿タンパクから異なる結合部位を提供する。血小板や、単球／マクロファージ及び好中球等の炎症細胞はこれらの表面に付着する。非付着性の表面を使用することによって好ましくない事象を制御することが可能である。これらは、主にその表面の親水性によってほとんどたんぱく質を吸着しない材料である。
【０００５】
現在の薬物送達ステントにおけるもう一つの限界は、ステントが異物であるということに由来する。薬物送達ステントの使用は、再狭窄を制御するための抗増殖性又は抗炎症性の薬剤の放出制御によって有用であることが確かめられている。しかしながら、薬剤送達ステントは依然として、僅かではあるが、測定可能な亜急性血栓症の発生頻度を有する。さらに、薬物送達ステントは、特により困難な患者部分集合である糖尿病患者や小さな血管及び／又は長い拡散病変を有する患者等において再狭窄をゼロの水準に引き下げるに至っていない。薬物送達ステントの成果をさらに向上させるための医用材料を基にした方策は、ステントコーティングにおいて生体有益性材料又は表面を使用することである。生体有益性材料とは、薬剤活性な物質の放出に依存することなく、非付着性、血液適合性、抗血栓形成活性、抗炎症性、であることによって用具の生体適合性を向上するものである。
【０００６】
現在使用されている（ビニリデン−ヘキサフルオロプロペン）共重合体等の高分子税量は、良好な機械特性と許容可能な生体適合性を有するが、薬剤に対する浸透性が低い。この問題を改善する方法として提案されている一つの方法は、親水性ポリマーを混合することである。しかしながら、ポリエチレンオキシドたヒアルロン酸等の多くの親水性材料は水溶性であり、組成から溶出することによりコーティングの生体への有益性が失われる可能性があることはこの技術分野において既知である。このようなポリマーブレンドは低下した機械特性、具体的には究極の伸長を有する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は埋め込み型用具のコーティングのための高分子材料を提供することによって上記の問題に対処するものである。
【０００８】
フッ素化モノマー及び親水性モノマーから形成されるポリマーが提供される。フッ素化モノマーは機械的強度及び／または柔軟性、生体適合性、及び生理学的な耐性をポリマーに付与可能である。親水性モノマーは薬剤浸透性を与えることが可能であり、さらなる生体有益な特性を付与することも可能である。
【０００９】
一つの実施形態において、ポリマーは下記式１に示される一般式を有するランダム又はブロックポリマーであり得る。
【化１】
ｍ及びｎは０又は正の整数（例えば１〜１００，０００）かつｍ＋ｎ≠０であり、oは正の整数（例えば、１〜１００，０００）である。
【００１０】
強化フッ素化モノマーは一般的に−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲＦ−等のフッ素化エチレンモノマーであり、Ｒはフェニル基、環状アルキル基、ヘテロ環、ヘテロアリール基、フッ素化環状アルキル基、又はフッ素化ヘテロ環である。
【００１１】
柔軟性フッ素化モノマーは一般的に置換基（R）、−ＣＦ２−ＣＲＦ−、−CHF−CRF−、及び−ＣＦ２−ＣＲH−を付与された置換フッ素化エチレンモノマーである。Rはトリフルオロメチル、F、Cl、Br、I、C2〜C１２の短鎖アルキル基、フッ素化したC2〜C１２の短鎖アルキル基、及びこれらの組み合わせであり得る。
【００１２】
親水性モノマーはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）、ヒドロキシル基、又は、電荷もしくはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコーリ）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基から成る群の一つを有する置換基が付与されたいかなるビニルモノマーでもよい。親水性モノマーのいくつかの例としては、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、及びPEG−メタクリレートが挙げられる。電荷を付与された置換基のいくつかの例としては、コリン、ホスホリルコリン、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、及びスチレンスルホネートが挙げられる。
【００１３】
強化のためのモノマーは、一般的にポリマーを形成する全モノマーの約６０モル百分率から約９０モル百分率を占める。柔軟性のためのモノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約４０モル百分率を占める。浸透性を向上させるための親水性モノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約２０モル百分率を占める。ポリマーの三つの構成要素のモル百分率を変化させることによって、ポリマーの物理的特性を調節することが可能である。
【００１４】
別の実施形態においては、フッ素化モノマーと少なくとも一つの他の生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーブレンドが提供される。一つの実施形態においては、フッ素化されたモノマーを有するポリマーは前記式１の構造を有する。
【００１５】
ここに開示されるポリマー又はポリマーブレンドは埋め込み型用具にコーティングを形成するのに使用することができる。ここに開示されるポリマー又はポリマーブレンドは、埋め込み型用具そのものを形成するのに使用することも可能である。埋め込み型用具は任意で生体活性薬剤を含み得る。生体活性薬剤のいくつかの例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。前記埋め込み型用具は、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせを治療もしくは予防するために患者に埋め込むことが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
フッ素化モノマー及び親水性モノマーのポリマー
本開示においてフッ素化モノマー及び親水性モノマーから形成されるポリマーが提供される。フッ素化モノマーは機械的強度及び／または柔軟性、生体適合性、及び生理学的な耐性をポリマーに付与可能である。親水性モノマーは薬剤浸透性を与えることが可能であり、さらなる生体有益な特性を付与することも可能である。
【００１７】
一つの実施形態において、ポリマーは下記式１に示される一般式を有するランダム又はブロックポリマーであり得る。
【化２】
ｍ及びｎは０又は正の整数（例えば１〜１００，０００）かつｍ＋ｎ≠０であり、oは正の整数（例えば、１〜１００，０００）である。強化フッ素化モノマーは約６０モル百分率から約９０モル百分率の範囲であり得る。柔軟性フッ素化モノマーは約０モル百分率から約４０モル百分率の範囲であり得る。親水性モノマーは約０モル百分率から約２０モル百分率の範囲であり得る。
【００１８】
強化フルオロモノマーは一般的に−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲＦ−等のフッ素化エチレンモノマーであり、Ｒはフェニル基、環状アルキル基、ヘテロ環、ヘテロアリール基、フッ素化環状アルキル基、又はフッ素化ヘテロ環である。
【００１９】
柔軟性フッ素化モノマーは一般的に置換基（R）、−ＣＦ２−ＣＲＦ−、−CHF−CRF−、及び−ＣＦ２−ＣＲH−を付与された置換フッ素化エチレンモノマーである。Rはトリフルオロメチル、F、Cl、Br、I、C2〜C１２の短鎖アルキル基、フッ素化したC2〜C１２の短鎖アルキル基、及びこれらの組み合わせであり得る。
【００２０】
親水性モノマーはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）、ヒドロキシル基、又は、電荷もしくはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコーリ）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基から成る群の一つを有する置換基が付与されたいかなるビニルモノマーでもよい。親水性モノマーのいくつかの例としては、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、及びPEG−メタクリレートが挙げられる。電荷を付与された置換基のいくつかの例としては、コリン、ホスホリルコリン、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、及びスチレンスルホネートが挙げられる。
【００２１】
強化のためのモノマーは、一般的にポリマーを形成する全モノマーの約６０モル百分率から約９０モル百分率を占める。柔軟性のためのモノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約４０モル百分率を占める。浸透性を向上させるための親水性モノマーは一般的にポリマーを形成する全モノマーの約０モル百分率から約２０モル百分率を占める。ポリマーの三つの構成要素のモル百分率を変化させることによって、ポリマーの物理的特性を調節することが可能である。
【００２２】
いくつかの実施形態においては、式１のポリマーは式２又は式３の構造を有する。
【化３】
ビニルピロリドンとビニリデンフルオライドとは、双方とも強い双極子相互作用を有するため、互いに混和性であることが知られている。従って、層分離を引き起こす大きな推進力は無い。ビニリデンフルオライドは、結晶性を有し、故にポリマーに強度を付与する。この強度は、結晶性を低下させ、ポリマーに柔軟性を導入するヘキサフルオロプロペンの量によって調節することが可能である。ピロリドンは親水性モノマーであり、ポリマーの吸水性を向上する。ポリマーの吸水性は、ポリマーの薬剤浸透性に大きく影響する。例えば、（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロペン）共重合体は０．０４W％未満程度の低い吸水性を有し、薬剤浸透性も低い。約１モル百分率〜約１０モル百分率の範囲内で少量のビニルピロリドンを添加することにより、ポリマーの薬剤浸透性をかなり変化させることが可能である。
【００２３】
式３において、ピロリドンはビニリデンフルオライドモノマーの結晶化を阻害し、ポリマーの柔軟性が向上する。ピロリドン基はまた、ポリマーに浸水性を付与し、ポリマーの薬剤浸透性を向上する。
【００２４】
別の実施形態においては、式１のポリマーは式４の構造を有する。
【化４】
このポリマーにおいては、テトラフルオロエチレンモノマーはポリマーに強度を付与し、ヘキサフルオロプロペンモノマーはポリマーに柔軟性を付与する。ポリマーの親水性は３−ヒドロキシプロピルメタクリレートの量によって調節することが可能である。さらに、５〜２５モル百分率の範囲内にある適正量の３−ヒドロキシプロピルメタクリレートを、５〜１５モル百分率のヘキサフルオロプロペンを有するターポリマーに組み込むと、このポリマーは溶媒可溶に出来る。
【００２５】
上記に述べたポリマーは当該技術分野において既知な方法によって合成可能である（例えば、D. Braun, et al., Polymer Synthesis: Theory and Practice. Fundamentals, Methods, Experiments. 3rd Ed., Springer, 2001; Hans R. Kricheldorf, Handbook of Polymer Synthesis, Marcel Dekker Inc., 1992; G. Odian, Principles of Polymerization, 3rd ed. John Wiley & Sons, 1991 を参照）。例えば、ポリマーを作成するのに使用可能な方法の一つとしては、フリーラジカル法（例えば、D. Braun, et al., Polymer Synthesis: Theory and Practice. Fundamentals, Methods, Experiments. 3rd Ed., Springer, 2001; Hans R. Kricheldorf, Handbook of Polymer Synthesis, Marcel Dekker Inc., 1992 を参照）が挙げられる。フリーラジカル開始剤を活用した懸濁重合又は乳化重合等による重合も一般的に適用される。ブロックコポリマー及びターポリマーは原子移動重合によって製造することが可能である。予め合成した（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロピレン）共重合体への親水性モノマーの接合は、まずフルオロポリマーをオゾン処理し、続いて親水性モノマーの熱誘発性グラフと重合によって達成される。ここに開示されるポリマーは、溶媒中における重合によっても合成可能である。
【００２６】
ポリマーブレンド
別の実施形態においては、ポリビニリデンフルオライド（PDVF）又は（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロピレン）共重合体（PVDF−co−HFP）等のフッ素化モノマーの疎水性ポリマーを、異なる親水性かつ／又は柔軟性を有する一つもしくはこれ以上の追加的な生体適合性ポリマーと混合することによって所望の柔軟性と薬剤浸透性を有するポリマーブレンドを生成することが出来る。一般に、フッ素化モノマーのポリマーと混合可能な有益なポリマーは実質的にフッ素化モノマーのポリマーと混合することが可能である。更なる実施形態においては、式１〜４のポリマーのいずれもが一つもしくはこれ以上の追加的な生体適合性ポリマーと混合することが可能である。以下に説明を行う。
【００２７】
前記追加的な生体適合性ポリマーは生体分解性（生体侵食可能と生体吸収可能の両方を含む）又は非分解性であり得、親水性又は疎水性であり得る。親水性は、δ値が約８．５以上、例えば、δ値が約８．５、約９．５、約１０．５、又は約１１．５であるとして規定される。
【００２８】
代表的な生態適合性ポリマーには、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート類(PHA)、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）等のポリ（３−ヒドロキシアルカノエート類）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）、及びここに記載される３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートのコポリマー又は混合体等のポリ（４−ヒドロキシアルカノエート類）、ポリエステル、ポリ（D，L−ラクチド）、ポリ（L−ラクチド）、ポリグリコライド、（D，L−ラクチド−グリコライド）共重合体、（L−ラクチド−グリコライド）共重合体、ポリカプロラクトン、（ラクチド−カプロラクトン）共重合体、（グリコライド−カプロラクトン）共重合体、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びこの誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びこの誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）共重合体、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリ塩化ビニリデン等のポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリビニルアセテート、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ABS樹脂、及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー等のポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー等のビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、ポリアミド、ナイロン６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（sec−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（tert-ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール（PEG）、コポリ（エーテル−エステル）（例えばPEO／PLA）等のポリエーテル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンオキザレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、HEMA、ヒドロキシプロピルメタクリレート（HPMA）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、PEGアクリレート（PEGA）、PEGメタクリレート、２−メタクリロイルエチルホスホリルコリン（MPC）及びｎ−ビニルピロリドン（VP）等のヒドロキシル基を付与されたモノマーのポリマー及びコポリマー、メタクリル酸（MA）、アクリル酸（AA）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（TMSPMA）等のカルボン酸を付与されたモノマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−PEG（SIS−PEG）、ポリスチレン−PEG、ポリイソブチレン−PEG、ポリカプロラクトン−PEG（PCL−PEG）、PLA−PEG、ポリ（メチルメタクリレート）−PEG（PMMA−PEG）、ジメチルシロキサン−PEG共重合体（PDMS−PEG）、PLURONIC（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ポリエチレングリコール）共重合体、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基含有ポリ（ビニルピロリドン）、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体等の生体分子、グリコサミノグリカン（GAG）、GAG誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
ここで使用されているように、ポリ（D，L−ラクチド）、ポリ（L−ラクチド）、（D，L−ラクチド−グリコライド）共重合体、及び（L−ラクチド−グリコライド）共重合体という用語は、それぞれポリ（D，L−乳酸）、ポリ（L−乳酸）、（D，L−乳酸−グリコライド）共重合体、及び（L−乳酸−グリコライド）共重合体という用語と交換可能に使用できる。
【００３０】
生体有益性材料
フッ素化モノマー及び親水性モノマーのコポリマーは、任意で生体有益性材料と共にコーティングを形成することが可能である。この組み合わせは、混合したり、ブレンドしたり、もしくは別の層でコートすることが可能である。ここに開示されるコーティングに有用な生体有益性材料は、高分子材料又は非高分子材料であり得る。生体有益性材料は、好ましくは非毒性、非抗原性、及び非免疫原生である。生体有益性材料とは、薬剤活性な物質の放出に依存することなく、非付着性、血液適合性、抗血栓形成活性、抗炎症性、であることによって用具の生体適合性を向上するものである。
【００３１】
代表的な生態有益性材料には、ポリ（エチレングリコール）、コポリ（エーテルエステル）（例えば、PEO/PLA等）等のポリエーテル、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）等のポリアルキレンオキサイド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（HPMA）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（PEGA）、PEGメタクリレート、２−メタクリロイルエチルホスホリルコリン（MPC）及びｎ−ビニルピロリドン（VP）等のヒドロキシル基を付与されたモノマー及びメタクリル酸（MA）、アクリル酸（AA）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（TMSPMA）、等のカルボン酸を付与されたモノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−PEG（SIS−PEG）、ポリスチレン−PEG、ポリイソブチレン−PEG、ポリカプロラクトン−PEG（PCL−PEG）、PLA−PEG、ポリ（メチルメタクリレート）−PEG（PMMA−PEG）、ジメチルシロキサン−PEG共重合体（PDMS−PEG）、ポリ（ビニリデンフルオライド）−PEG（PVDF−PEG）、PLURONIC（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ポリエチレングリコール）共重合体、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基含有ポリ（ビニルピロリドン）、フィブリン等の生体分子、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（GAG）、GAG誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸、シリコン、ポリアクティブ（商標）、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、コーティングは前記ポリマーのいずれを除いてもよい。
【００３２】
ポリアクティブ（商標）という用語は、柔軟なポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（PEGT/PBT）を有するブロックコポリマーを指す。ポリアクティブ（商標）は、PEG及びPBTのAB、ABA、BABコポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（PEG-PBT-PEG）を含むものであるとする。
【００３３】
好ましい実施形態においては、生体有益性材料はポリ（エチレングリコール）（PEG）又はポリアルキレンオキシド等のポリエーテルであり得る。
【００３４】
生体活性薬剤
ここに記載される高分子コーティング又は高分子材料は任意で一つ以上の生体活性薬剤を含み得る。これらの生体活性薬剤は、治療用、予防用、又は診断用の薬剤のいずれであってもよい。これらの薬剤は非増殖性または非炎症性の性質を有してもよく、または、抗悪性腫瘍性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗有糸分裂性、抗生物質、抗アレルギー性、酸化防止性、及び細胞成長抑制性等の他の性質を有してもよい。治療及び予防の薬剤に適した例には、治療的、予防的、または診断的活性を有する合成された無機及び有機化合物、たんぱく質、ペプチド、多糖類及び他の糖類、脂肪質、DNA及びRNA核酸配列が含まれる。核酸配列には、遺伝子、転写を阻害するために相補DNAと結合するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。他の生体活性薬剤の他の例には、抗体、レセプターリガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、阻害剤又はストレプトキナーゼや細胞プラスミノーゲン活性化因子等の塊溶解性薬剤、免疫のための抗原、ホルモンや成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチドやリボザイム等のオリゴヌクレオチド、遺伝子治療に用いられるレトロウイルスベクター等が含まれる。非増殖性の薬剤の例には、ラパマイシン及びこの機能的または構造的誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びこの機能的または構造的誘導体、パクリタキセルおよびこの機能的または構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例は、メチルラパマイシン（ABT−５７８）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、及び４０−O−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗悪性腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬の例には、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、抗体、組換えヒルジン、アンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（FGF）拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、（例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤であり、コレステロール低下剤である、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のメバコール（登録商標））、モノクローン抗体（例えば、血小由来成長因子（PDFG）レセプターを特異的に対象としたもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタクランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾピリミジン（PDGF拮抗剤）、一酸化窒素又は一酸化窒素ドナー、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−TEMPO）、エストラジオール、抗がん剤、あらゆるビタミン等の栄養補助食品、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症性薬剤を含む抗炎症性薬剤の例には、タクロリムス、デキサメタソン、クロベタゾール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。細胞成長抑止物質の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））、抗アレルギー薬の例には、ペルミロラスト（permirolast）カリウムが挙げられる。他の適当な治療物質又は薬剤には、アルファインターフェロン、生体活性RGD、及び遺伝子改変の類上皮細胞が含まれる。前述の物質は、これらのプロドラッグや二薬効成分ドラッグの形態で使用することも可能である。前述の物質は例として挙げられたものであり、これらに限定されるものではない。現在入手可能な活性薬剤や将来において開発される活性薬剤も同様に適用可能である。
【００３５】
好ましい治療効果を発現するのに必要な生体活性薬剤の投薬量もしくは濃度は、生体活性物質が毒性を発現するレベルより少なく、非治療的な結果が得られるレベルより多くあるべきである。生体活性薬剤の投薬量もしくは濃度は、患者の特定の状態、外傷の性質、望ましい治療の性質、投与された原料が血管において残留する時間等の要因に依存し、また、他の生体活性薬剤が投与される場合には、その物質の性質と種類、又は物質の組み合わせに依存する。治療効果のある投与は経験的に決定することが可能であり、例えば、適当な動物モデルシステムの血管に注入し、免疫組織化学的な、蛍光顕微鏡もしくは電子顕微鏡の手法を用いて薬剤とその作用を検出することで決定可能である。または、適切な生体外の研究を行うことによっても決定可能である。投薬量を決定するための標準的な薬理学試験手法は、当業者に既知である。
【００３６】
埋め込み型用具の例
ここで使用されているように、埋め込み型用具は、患者または患畜に埋め込み可能ないかなる適切な医用物質であってもよい。そのような埋め込み型用具の例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈のグラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び内心膜性のリード（lead）（例えば、カリフォルニア州、サンタクララのガイダントコーポレイションによるファインライン、エンドタック等）が含まれる。用具の基礎構造は実質上いかなるデザインでもよい。用具は、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、たとえば、バイオドゥール１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作成することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施形態と共に使用すればよい。例えばステント等の用具自体は、記載されている発明のポリマーやポリマーブレンドからも作成することができる。
【００３７】
使用方法
本発明の実施形態によると、例えば、ステントのような埋め込み型用具又は人工補装具の上に、記載された種々の実施形態のコーティングを形成することができる。１以上の活性剤を含むコーティングについては、薬剤は、用具の送達中及び拡張中は、ステントのような医療用具の上に保持され、埋め込んだ部位で所望の速度及び所定の持続時間で放出される。好ましくは、前記医療用具はステントである。上述のコーティングを有するステントは、例示の目的で、胆管、食道、気管／気管支及びそのほかの生体通路において腫瘍が原因で生じる閉塞の治療を含む、多様な医療処置に有用である。上述のコーティングを有するステントは、平滑筋細胞の異常なもしくは不適切な移動又は増殖により生ずる血管の閉塞箇所、血栓症、及び再狭窄を治療するのに特に有用である。ステントは、動脈及び静脈双方の多種多様な血管に留置してもよい。部位の代表例には、腸骨動脈、腎動脈及び冠状動脈が挙げられる。
【００３８】
ステントの埋め込みについては、先ず、血管造影を行ってステント療法の適当な位置取りを決定する。血管造影は通常、Ｘ線を利用しながら、動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを介して放射線不透過の造影剤を注入することによって達成される。次いで、ガイドワイヤを病変部又は提案された治療部位に進める。送達用カテーテルをガイドワイヤの上に通し、それによって折り畳んだ構造のステントを通路に挿入することができる。経皮的に又は外科的処置によって、送達カテーテルを大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光顕微鏡の案内のもと、血管系を通ってカテーテルを操縦することによって適切な血管の中に進める。次いで、治療の所望部位にて、上述のコーティングを有するステントを拡張してもよい。挿入後の血管造影を利用して適当な位置取りを確認してもよい。
【００３９】
実施例
以下に述べる予測的実施例によって本発明の実施形態を説明する。パラメータ及びデータはすべて本発明の実施形態の範囲を過度に限定するように解釈しないものとする。
【００４０】
実施例１ （ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロピレン−ビニルピロリドン）共重合体の合成 モル比８０／１５／５
２０ガロンのガラスラインオートクレーブを１１ガロンの脱イオン水により満たし、酸素を除去するために窒素によりスパージする。その後、オートクレーブに３．４７ｋｇのビニリデンフルオライド（VDF）と１．５３ｋｇのヘキサフルオロプロピレン（HFP）が投入する。３級ブチルヒドロペルオキシドの７０％水溶液４０ｇを脱イオン水によって２５０ｍｌに希釈する。メタ重亜硫酸ナトリウム３１ｇと硫酸第一鉄６．３ｇを脱イオン水によって２５０ｍｌに希釈する。これらの二つの溶液は別々に１０期間の時間をかけてオートクレーブへ加えられる。オートクレーブは重合中一貫して１５〜２５℃に保たれる。３０分後、重合系に、ビニルピロリドンがオートクレーブ内にポンプ輸送される。初期に添加したVDFとHFPを消費した後、VDFとHFPを化学量論比でオートクレーブに加え、反応器の圧力を５０〜１３０ｐｓｇに保つ。合わせて、２５ｋｇのVDF、１１ｋｇのHFP、及び２．７ｋｇのビニルピロリドンがオートクレーブに添加される。全てのモノマーを消費した後、オートクレーブを排気し、水が取り除かれる。ポリマーは２０リットルのメタノールで２回抽出し、減圧下で乾燥することにより精製する。
【００４１】
実施例２ 原子移動重合による（ビニリデンフルオライド−ヘキサフルオロプロペン−ビニルピロリドン）共重合体の合成 モル比８０／１８／２
攪拌手段を備えた２．５ガロンのステンレススチール製オートクレーブに臭化銅（２８ｇ、０．１９５モル）、２，２’，−ビピリジン（６０．９ｇ、０．３９モル）、及び１，２−ジヨードエタン（５５ｇ、０．１９５モル）を加える。オートクレーブをアルゴンでパージし、酸素を全て除く。CO2を導入して１２００psigの圧力にし、オートクレーブを室温に保持する。その後、オートクレーブに１ｋｇのVDFと５２８ｇのHFPを加える。温度を４０℃に昇温し、反応を２０時間の間進行させる。ビニルピロリドンを加え（４３．４ｇ）、重合をさらに１１時間の間進行させる。オートクレーブを排気した後、ポリマーを５リットルのアセトンに溶解し、メタノールでの析出により単離する。
【００４２】
実施例３ 実施例１のポリマーを用いた薬剤溶出ステントコーティングの作成
例えば、約０．１質量％から約１５質量％のポリマー溶液、約２．０質量％のPBMAとバランス（balance）、アセトンとシクロヘキサノンの混合溶媒、約６０質量％のアセトンと約４０質量％のキシレンを含む混合溶媒を調整する。前記溶液をステントに塗布し、プライマー層を形成する。プライマー層を塗布する際には、例えばVALEMATE７０４０制御システムを備えたEFD７８０Sスプレーノズルスプレー装置（ロードアイランド、イーストプロビデンスのEFDInc．により製造）を使用することが可能である。EFD７８０Sスプレーノズルは、空気補助された外部攪拌噴霧器である。配合物を塗布する工程において、ステントは任意により縦軸で５０から約１００ｒｐｍの速度で回転させることが可能である。ステントは塗布の際同じ軸に沿って直線的に移動させることも可能である。
【００４３】
ポリ（ブチルメタクリレート）（PBMA）溶液を１２−ｍｍスモールVISIONステント（ガイダンドコーポレイションより入手可能）を一連の１０秒周期のパスにより塗布することが可能である。１スプレーパスにつき、例えば、１０μｇのコーティングを被覆することが可能である。スプレーパスの合間に、約６０℃の空気流によってステントを約１０秒間乾燥させる。スプレーバスを５回行うことが可能であり、続いてプライマー層を約８０℃で１時間かけて焼成する。結果として、約５０μｇの固体量を有するプライマー層を形成することが可能である。「固体」とは、全ての気化性有機化合物（例えば溶媒等）が除かれた後にステント上に被膜される乾燥残渣の量である。
【００４４】
以下を含む薬剤含有調合物を調整することが可能である。
・ 約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば２．０質量％の実施例１のポリマー
・ 約０．１質量％から約２質量％の間、例えば０．８質量％の活性薬剤、例えば、エベロリムス
・ バランスであって、アセトンの混合溶媒であり、約７０質量％のアセトンと約３０質量％のシクロヘキサノンを含有する混合溶媒
【００４５】
プライマー層の塗布と同じ方法で、スプレーパスを１９回行い、続いて薬剤ポリマー層を約５０℃で約２時間かけて焼成する。これにより、約３０μｇから７５０μｇの間の固体量、例えば、約１９０μｇ、及び約１０μｇから約２５０μｇの間の薬剤含有量、例えば５０μｇ、である薬剤ポリマー貯留層が形成される。
【００４６】
本発明の特定の実施形態を提示し説明を行ったが、当業者にとって本発明のより広い側面から逸脱することなく変更や改良を行うことが可能であることは自明である。従って、追記の請求項の範囲には、そのような変更や改良を本発明の真の精神と範囲に相当するものであるとして含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フッ素化モノマーと親水性モノマーを有する生体適合性ポリマー。
【請求項２】
式１：
【化１】
の構造を有し、式中、
強化フッ素化モノマーは−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲＦ−から成る群から選択され、Ｒはフェニル基、環状アルキル基、ヘテロ環、ヘテロアリール基、フッ素化環状アルキル基、又はフッ素化ヘテロ環であり得、
柔軟性フッ素化モノマーは置換基を付与された置換フッ素化エチレンモノマーから選択され、
親水性モノマーはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン酸基、スルホン基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基、又は、電荷もしくはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコーリ）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基又はこれらの組み合わせを有するビニルモノマーから成る群から選択される、
請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項３】
前記柔軟性モノマーは−ＣＦ２−ＣＲＦ−、−ＣHＦ−ＣＲＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲH−もしくはこれらの組み合わせであり得、Rはトリフルオロメチル、F、Cl、Br、I、C2〜C１２の短鎖アルキル基、フッ素化したC2〜C１２の短鎖アルキル基、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項４】
前記親水性ポリマーはビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、PEG−メタクリレート、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、スチレンスルホネート、電荷を付与されたモノマー、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項５】
前記親水性ポリマーはビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、PEG−メタクリレート、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、スチレンスルホネート、電荷を付与されたモノマー、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項６】
式２〜式４：
【化２】
のいずれかの構造を有する請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項７】
前記強化フッ素化モノマーが約６０モル百分率から約９０モル百分率の範囲内にあり、
前記柔軟性フッ素化モノマーが約０モル百分率から約４０モル百分率の範囲内にあり、
前記親水性モノマーが約０モル百分率から約２０モル百分率の範囲内にある、
請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項８】
フッ素化モノマーと少なくとも一つの他の生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項９】
前記他の生体適合性ポリマーは親水性ポリマーである請求項８に記載の生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項１０】
前記生体適合性ポリマーがポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート類(PHA)、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート類）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート類），３−ヒドロキシプロパノエート，３−ヒドロキシブチレート，３−ヒドロキシバレレート，３−ヒドロキシヘキサノエート，３−ヒドロキシヘプタノエート，３−ヒドロキシオクタノエート，４−ヒドロキシブチレート，４−ヒドロキシバレレート，４−ヒドロキシヘキサノエート，４−ヒドロキシヘプタノエート，及び４−ヒドロキシオクタノエートからなる群から選択されるモノマーを含むポリマー及びコポリマー、ポリエステル、ポリ（D，L−ラクチド）、ポリ（L−ラクチド）、ポリグリコライド、（D，L−ラクチド−グリコライド）共重合体、（L−ラクチド−グリコライド）共重合体、ポリカプロラクトン、（ラクチド−カプロラクトン）共重合体、（グリコライド−カプロラクトン）共重合体、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びこの誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びこの誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）共重合体、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル，ポリビニルエーテル，ポリビニルメチルエーテル，ポリハロゲン化ビニリデン，（フッ化ビニリデン−ヘキサフルオロプロピレン）共重合体，ポリ塩化ビニリデン等のハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリビニルアセテート、ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（sec−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（tert-ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアミド、ナイロン６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、ポリ（エーテル−エステル）、（エチレンオキシド−乳酸）共重合体（PEO／PLA）、ポリアルキレンオキシド、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリアルキレンオキザレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシル基を付与されたモノマー，HEMA，ヒドロキシプロピルメタクリレート（HPMA），ヒドロキシプロピルメタクリルアミド，PEGアクリレート（PEGA），PEGメタクリレート，２−メタクリロイルエチルホスホリルコリン（MPC）及びｎ−ビニルピロリドン（VP）のポリマー及びコポリマー、カルボン酸を付与されたモノマー、メタクリル酸（MA）、アクリル酸（AA）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（TMSPMA）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−PEG（SIS−PEG）、ポリスチレン−PEG、ポリイソブチレン−PEG、ポリカプロラクトン−PEG（PCL−PEG）、PLA−PEG、ポリ（メチルメタクリレート）−PEG（PMMA−PEG）、ジメチルシロキサン−PEG共重合体（PDMS−PEG）、PLURONIC（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ポリエチレングリコール）共重合体、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基含有ポリ（ビニルピロリドン）、グリコサミノグリカン（GAG）、GAG誘導体、シリコン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項８に記載の生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項１１】
請求項１に規定されるフッ素化モノマーのポリマー、生体適合性ポリマー、及び任意で生体有益性材料を有するポリマーブレンド。
【請求項１２】
請求項２に規定されるフッ素化モノマーのポリマー、生体適合性ポリマー、及び任意で生体有益性材料を有するポリマーブレンド。
【請求項１３】
請求項６に規定されるフッ素化モノマーのポリマー、生体適合性ポリマー、及び任意で生体有益性材料を有するポリマーブレンド。
【請求項１４】
請求項１に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１５】
請求項２に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１６】
請求項３に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１７】
請求項４に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１８】
請求項５に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１９】
請求項６に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２０】
請求項７に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２１】
請求項８に規定されるポリマーブレンドを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２２】
請求項９に規定されるポリマーブレンドを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２３】
請求項１０に規定されるポリマーブレンドを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２４】
薬剤送達ステントである請求項１４に記載の埋め込み型用具であって、前記コーティングはさらに生体活性な薬剤を含む埋め込み型用具。
【請求項２５】
薬剤送達ステントである請求項１５に記載の埋め込み型用具であって、前記コーティングはさらに生体活性な薬剤を含む埋め込み型用具。
【請求項２６】
前記生体活性な薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２４に記載の薬剤送達ステント。
【請求項２７】
前記生体活性な薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２５に記載の薬剤送達ステント。
【請求項２８】
請求項２４に記載の薬剤送達ステントを患者に埋め込むことを含む、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、卵円孔開存症、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療する方法。
【請求項２９】
請求項２５に記載の薬剤送達ステントを患者に埋め込むことを含む、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、卵円孔開存症、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療する方法。
【請求項１】
フッ素化モノマーと親水性モノマーを有する生体適合性ポリマー。
【請求項２】
式１：
【化１】
の構造を有し、式中、
強化フッ素化モノマーは−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲＦ−から成る群から選択され、Ｒはフェニル基、環状アルキル基、ヘテロ環、ヘテロアリール基、フッ素化環状アルキル基、又はフッ素化ヘテロ環であり得、
柔軟性フッ素化モノマーは置換基を付与された置換フッ素化エチレンモノマーから選択され、
親水性モノマーはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン酸基、スルホン基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基、又は、電荷もしくはピロリドン基、カルボキシル基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシル基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコーリ）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基又はこれらの組み合わせを有するビニルモノマーから成る群から選択される、
請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項３】
前記柔軟性モノマーは−ＣＦ２−ＣＲＦ−、−ＣHＦ−ＣＲＦ−、及び−ＣＦ２−ＣＲH−もしくはこれらの組み合わせであり得、Rはトリフルオロメチル、F、Cl、Br、I、C2〜C１２の短鎖アルキル基、フッ素化したC2〜C１２の短鎖アルキル基、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項４】
前記親水性ポリマーはビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、PEG−メタクリレート、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、スチレンスルホネート、電荷を付与されたモノマー、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項５】
前記親水性ポリマーはビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、N−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ビニルアセテート、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、PEG−メタクリレート、２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロライド、N−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロライド、２−N−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、スチレンスルホネート、電荷を付与されたモノマー、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項６】
式２〜式４：
【化２】
のいずれかの構造を有する請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項７】
前記強化フッ素化モノマーが約６０モル百分率から約９０モル百分率の範囲内にあり、
前記柔軟性フッ素化モノマーが約０モル百分率から約４０モル百分率の範囲内にあり、
前記親水性モノマーが約０モル百分率から約２０モル百分率の範囲内にある、
請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項８】
フッ素化モノマーと少なくとも一つの他の生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーを有する生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項９】
前記他の生体適合性ポリマーは親水性ポリマーである請求項８に記載の生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項１０】
前記生体適合性ポリマーがポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート類(PHA)、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート類）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート類），３−ヒドロキシプロパノエート，３−ヒドロキシブチレート，３−ヒドロキシバレレート，３−ヒドロキシヘキサノエート，３−ヒドロキシヘプタノエート，３−ヒドロキシオクタノエート，４−ヒドロキシブチレート，４−ヒドロキシバレレート，４−ヒドロキシヘキサノエート，４−ヒドロキシヘプタノエート，及び４−ヒドロキシオクタノエートからなる群から選択されるモノマーを含むポリマー及びコポリマー、ポリエステル、ポリ（D，L−ラクチド）、ポリ（L−ラクチド）、ポリグリコライド、（D，L−ラクチド−グリコライド）共重合体、（L−ラクチド−グリコライド）共重合体、ポリカプロラクトン、（ラクチド−カプロラクトン）共重合体、（グリコライド−カプロラクトン）共重合体、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びこの誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びこの誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）共重合体、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル，ポリビニルエーテル，ポリビニルメチルエーテル，ポリハロゲン化ビニリデン，（フッ化ビニリデン−ヘキサフルオロプロピレン）共重合体，ポリ塩化ビニリデン等のハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリビニルアセテート、ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（sec−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（tert-ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアミド、ナイロン６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、ポリ（エーテル−エステル）、（エチレンオキシド−乳酸）共重合体（PEO／PLA）、ポリアルキレンオキシド、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリアルキレンオキザレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシル基を付与されたモノマー，HEMA，ヒドロキシプロピルメタクリレート（HPMA），ヒドロキシプロピルメタクリルアミド，PEGアクリレート（PEGA），PEGメタクリレート，２−メタクリロイルエチルホスホリルコリン（MPC）及びｎ−ビニルピロリドン（VP）のポリマー及びコポリマー、カルボン酸を付与されたモノマー、メタクリル酸（MA）、アクリル酸（AA）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（TMSPMA）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−PEG（SIS−PEG）、ポリスチレン−PEG、ポリイソブチレン−PEG、ポリカプロラクトン−PEG（PCL−PEG）、PLA−PEG、ポリ（メチルメタクリレート）−PEG（PMMA−PEG）、ジメチルシロキサン−PEG共重合体（PDMS−PEG）、PLURONIC（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ポリエチレングリコール）共重合体、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基含有ポリ（ビニルピロリドン）、グリコサミノグリカン（GAG）、GAG誘導体、シリコン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項８に記載の生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項１１】
請求項１に規定されるフッ素化モノマーのポリマー、生体適合性ポリマー、及び任意で生体有益性材料を有するポリマーブレンド。
【請求項１２】
請求項２に規定されるフッ素化モノマーのポリマー、生体適合性ポリマー、及び任意で生体有益性材料を有するポリマーブレンド。
【請求項１３】
請求項６に規定されるフッ素化モノマーのポリマー、生体適合性ポリマー、及び任意で生体有益性材料を有するポリマーブレンド。
【請求項１４】
請求項１に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１５】
請求項２に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１６】
請求項３に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１７】
請求項４に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１８】
請求項５に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項１９】
請求項６に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２０】
請求項７に規定される生体適合性ポリマーを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２１】
請求項８に規定されるポリマーブレンドを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２２】
請求項９に規定されるポリマーブレンドを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２３】
請求項１０に規定されるポリマーブレンドを有する生体適合性コーティングが付与された埋め込み型用具。
【請求項２４】
薬剤送達ステントである請求項１４に記載の埋め込み型用具であって、前記コーティングはさらに生体活性な薬剤を含む埋め込み型用具。
【請求項２５】
薬剤送達ステントである請求項１５に記載の埋め込み型用具であって、前記コーティングはさらに生体活性な薬剤を含む埋め込み型用具。
【請求項２６】
前記生体活性な薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２４に記載の薬剤送達ステント。
【請求項２７】
前記生体活性な薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２５に記載の薬剤送達ステント。
【請求項２８】
請求項２４に記載の薬剤送達ステントを患者に埋め込むことを含む、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、卵円孔開存症、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療する方法。
【請求項２９】
請求項２５に記載の薬剤送達ステントを患者に埋め込むことを含む、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、卵円孔開存症、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療する方法。
【公表番号】特表２００８−５１１７３３（Ｐ２００８−５１１７３３Ａ）
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３０２０６（Ｐ２００７−５３０２０６）
【出願日】平成１７年８月２６日（２００５．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３０５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２６５２１
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２６日（２００５．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３０５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２６５２１
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
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