ブテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む薬剤組成物、および脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療のための使用
本発明は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、明細書中で定義された通りである式（Ｉ）のブテン酸誘導体、ならびにその調製方法、それらを含む薬剤組成物、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療のためのその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用できる不飽和カルボン酸誘導体、それらを含む薬剤組成物、およびこれらの化合物の調製方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療を目的とする薬剤の調製のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの国で、心血管疾患は、依然として主要疾患および主要死因の一つである。約３分の１の男性が６０歳以前に主な心血管疾患を発症し、女性はより低いリスクを示す（１対１０の比）。年をとると（６５歳以降では、女性も男性と全く同じように心血管疾患にかかり易くなり）、この疾患は比率がさらに増大する。冠動脈疾患、脳卒中、動脈硬化症および末梢血管疾患などの血管性疾患は、世界中で依然として死亡およびハンディキャップの主要原因である。
【０００４】
食物および生活様式が心血管疾患の発症を加速し得るが、脂質代謝異常をもたらす遺伝的素因が心血管偶発症候および死亡の重要な要因である。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症の発症は、血漿中の異常な濃度のリポタンパク質を意味する脂質代謝異常に主に関連付けられように思われる。この機能障害は、冠動脈疾患、糖尿病および肥満症において特に明白である。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症の発症の説明を意図する考え方は、主に、コレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に焦点を合わせている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、Ｒａｎｄｌｅらの研究以降（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３年、７８５〜７８９頁）、新しい概念、すなわち、トリグリセリドおよびコレステロールに関する脂質代謝と、グルコースの酸素化の間の平衡の調節を説明する、グルコース−脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクルが提案されてきた。本発明者らは、この概念に従って、脂質代謝およびグルコース代謝に同時に作用する新規の化合物を発見することを目的とする新しい計画を展開してきた。
【０００８】
フィブラートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介する作用機序を有するよく知られている治療剤である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子（ＰＰＡＲαアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ））である。この１０年間、チアゾリジンジオンは、ヒトおよび動物における強力な血糖降下剤と評されている。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲの別のアイソフォーム、ＰＰＡＲγの強力な選択的活性化因子であることが報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９５年）、２７０巻、１２９５３〜１２９５６頁）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化因子である新規なクラスの化合物を発見した。この活性の結果、これらの化合物は実質上の血中脂質降下および血糖降下効果作用を有する。
【００１０】
より具体的には、本発明は、式Ｉのブテン酸誘導化合物
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を場合によって含む飽和または不飽和、単環式または多環式の、５〜８員核に場合によって縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基であって、前記核自体が場合によって置換されたアリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族５〜８員単環式の複素環基；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表し；あるいは、Ｒ2とＲ3は共にＣ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す］、
および酸または塩基とのこれらの塩に関するものであって、
以下の化合物（Ｒ3＝フェニル；Ｒ＝エチル；Ｒ1＝エチルまたはフェニル；およびＲ2＝Ｈである場合）は、保護から除外されるものと理解される。
【００１３】
式Ｉの化合物の塩を形成するために使用することができる酸は、無機または有機酸である。得られる塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩がある。
【００１４】
式Ｉの化合物の塩を形成するために使用することができる塩基は、無機または有機塩基である。得られる塩には、例えば、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）と、あるいは、塩基、例えばアンモニアまたは第２級または第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）と、または塩基性アミノ酸と、またはオサミン（メグルミンなど）と、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）と形成された塩がある。
【００１５】
本発明は、特に、薬剤として許容される塩のみならず、キラルアミンで得た塩などの、式Ｉの化合物の適当な分離または結晶化を可能にする塩も包含される。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の光学活性形態、立体異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物およびジアステレオアイソマー、ならびにこれらの形態のすべての比率の混合物も包含する。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の水和物または溶媒和物誘導体も含む。「溶媒和物誘導体」という用語は、式Ｉの化合物への１モルまたは複数モルの不活性溶媒の付加生成物であって、これら相互の引力のために形成された生成物を意味する。溶媒和物誘導体には、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、等、あるいはアルコラートがある。
【００１８】
したがって、本発明には、薬剤の分野で使用可能なおよび許容される、式Ｉの化合物の誘導体すべて、例えば、塩のみならずこれらの化合物の「プロドラッグ」も含まれる。
【００１９】
「プロドラッグ」という用語は、例えば、特にアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで変性された式Ｉの化合物であって、これらが、体内で迅速に放出されて本発明による活性成分に戻る基である化合物を示す。
【００２０】
「プロドラッグ」にはまた、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ、１１５巻、６１〜６７頁、（１９９５年）に記載のものなどの、生分解性ポリマーの形態の本発明の化合物の誘導体も含まれる。
【００２１】
本発明はまた、上記で定義した一般式Ｉの化合物のすべての比率、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の混合物、特に２種の光学活性形態、例えば２種のジアステレオアイソマーの混合物に関する。
【００２２】
したがって、本発明には、式Ｉの化合物、ならびに薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体およびその立体異性体が含まれ、すべての割合のそれらの混合物も含まれる。
【００２３】
本発明によれば、「アリール基」という用語は、好ましくは６〜１８個の炭素原子を含む、単環式または多環式の炭素環芳香族基を意味する。挙げることができるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基がある。
【００２４】
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝の炭化水素系の鎖を意味する。
【００２５】
アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルがある。
【００２６】
複素環基は、場合によって酸化された形態の（ＳおよびＮの場合）、一般にＯ、ＳおよびＮ、から選択されるヘテロ原子を含む単環式または多環式基である。
【００２７】
複素環を構成する少なくとも１つの単環は、好ましくは１〜４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００２８】
本発明によれば、多環式複素環核は、それぞれが５〜８員である１つまたは複数の単環を含む。
【００２９】
５〜８員の単環式芳香族複素環基の例には、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールなどのヘテロアリールがある。
【００３０】
挙げることができる好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル核がある。
【００３１】
飽和または不飽和の複素環基は、それぞれ、不飽和を含まないか、または上記で定義した芳香族複素環基由来の１つまたは複数の不飽和を含む複素環基である。
【００３２】
「Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基」という用語は、１つまたは複数のエチレン性タイプの不飽和、好ましくは１〜３つのエチレン性不飽和を含む脂肪族炭化水素系の基を意味する。こうしたＣ2〜Ｃ10アルケニル基の好ましい例には、特にビニル基およびＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2＝ＣＨ−基がある。
【００３３】
Ｒ2とＲ3が共にＣ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す場合は、Ｒ2、Ｒ3およびこれらが結合する炭素（複数）は、シクロペンテンまたはシクロヘキセンを形成することが好ましい。
【００３４】
アリール、複素環基および複素環核は、１種または複数の以下の基：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、以下に定義される１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−［式中、Ｈｅｔは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した芳香族複素環基を表す］；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−［式中、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す］；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ［式中、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｃは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した飽和または不飽和の複素環に縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、それが飽和または不飽和の複素環を置換している場合は、オキソを表すことができ、あるいはＴは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−［式中、ｎは０または１である］を表す。
【００３５】
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基は、場合によって酸化された形態の（ＳおよびＮの場合）、一般にＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含むことが好ましい。複素環を構成する少なくとも１つの単環は、好ましくは１〜４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００３６】
複素環は、好ましくは、それぞれが５〜８員である、１つまたは複数の単環を含む。
【００３７】
５〜８員の単環式ヘテロアリールの例には、特に、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールがある。
【００３８】
各単環が５〜８員である二環式ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンから選択される。
【００３９】
挙げることができる好ましいヘテロアリールとしては、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリルがある。
【００４０】
各単環が５〜８員である三環式ヘテロアリールは、例えば、アクリジン、フェナジンおよびカルバゾールから選択される。
【００４１】
「アルキレンジイル鎖」という用語は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除くことにより誘導された、直鎖または分枝の脂肪族炭化水素系タイプの２価基を意味する。アルキレンジイル鎖の好ましい例には、鎖−（ＣＨ2）k−［式中、ｋは２、３、４、５および６から選択される整数を表す］および＞Ｃ（ＣＨ3）2および−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−鎖がある。アルキレンジオキシ鎖は、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−鎖［式中、Ａｌｋは直鎖または分枝のアルキレンを表し、アルキレンは、アルキレンジイルについて上記で定義した通りであると理解される］を示す。−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−の好ましい意味は、例えば、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
【００４２】
「アルケニレン」という用語は、１つまたは複数のエチレン性不飽和、好ましくは１つから３つのエチレン性不飽和を含む不飽和アルキレン鎖と定義される。アルキレン鎖の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４３】
Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基の例には、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロデシル基がある。
【００４４】
飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環は、芳香族複素環の飽和または不飽和の誘導体である。
【００４５】
特に、モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソオキサゾリジン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンを挙げることができる。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数のアセチレンタイプの不飽和を含む脂肪族炭化水素系基を意味する。好ましい例は−Ｃ≡Ｃ−である。
【００４７】
本発明の化合物の他の好ましい群は、Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、場合によってそれ自体が置換された炭素環または複素環の単環式５〜８員核に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、好ましくはフェニル；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；水素原子を表し；Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、好ましくは場合によって置換されたフェニルを表し；または、Ｒ2とＲ3は共に、Ｃ5〜Ｃ8アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す、
式Ｉの化合物から成る。
【００４８】
本発明の化合物の他の好ましいサブグループは、Ｒ1が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す場合は、アリール核が１つまたは複数の以下の基：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、以下に定義される１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−［式中、Ｈｅｔは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した芳香族複素環基を表す］；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−［式中、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す］；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ［式中、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｃは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した飽和または不飽和の複素環に縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、飽和または不飽和の複素環を、置換している場合は、オキソを表すことができ、あるいは、Ｔは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−［式中、ｎは０または１である］を表す、
式Ｉの化合物から成る。
【００４９】
好ましい化合物の他の群は、Ｒ1がアリールを表す場合は、Ｒ1がフェニルである、式Ｉの化合物から成る。
【００５０】
好ましい化合物の他の群は、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表す化合物から成る。
【００５１】
好ましい化合物の他の群は、Ｒ2はＨであり、Ｒ3は、非置換アリール、好ましくは非置換フェニルを表す化合物から成る。
【００５２】
好ましい化合物の他の群は、Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール、好ましくはベンジルを表す場合は、Ｒ1およびＲ3は、非置換アリール、好ましくはフェニルを表す化合物から成る。
【００５３】
本発明の化合物の第１のより好ましい群は、Ｒ1は非置換アリール基を表し、Ｒ2はＨを表し、Ｒ3は非置換アリールを表し、ＲはＨである式Ｉの化合物から成る。
【００５４】
本発明の化合物の第２のより好ましい群は、Ｒ1は非置換アリールを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルである式Ｉの化合物から成る。
【００５５】
本発明の化合物の第３のより好ましい群は、Ｒ1＝非置換アリールであり、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3＝非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルアリールである式Ｉの化合物から成る。
【００５６】
本発明の化合物の第４のより好ましい群は、Ｒ1＝置換されたアリールであり、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3＝非置換アリールであり、Ｒ＝Ｈである式Ｉの化合物から成る。
【００５７】
本発明の化合物の第５のより好ましい群は、Ｒ１は置換されたアリールを表し、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルである式Ｉの化合物から成る。
【００５８】
本発明の化合物の第６のより好ましい群は、Ｒ1は置換されたアリールを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルアリールである式Ｉの化合物から成る。
【００５９】
本発明の化合物の第７のより好ましい群は、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝Ｈである式Ｉの化合物から成る。
【００６０】
本発明の化合物の第８のより好ましい群は、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルである式Ｉの化合物から成る。
【００６１】
本発明の化合物の第９のより好ましい群は、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルアリールである式Ｉの化合物から成る。
【００６２】
より特に好ましい化合物は、
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸（ＺおよびＥ形）
から選択される。
【００６３】
本発明の化合物は、式ＩＩの化合物
【００６４】
【化２】
【００６５】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りであり、Ｘは、−ＯＨまたは塩素などのハロゲン原子を表す］の、式Ｒ1−ＯＨのアルコールとの反応により調製することができる。
【００６６】
この反応は、好ましくは、直鎖または環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタン、あるいはジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で実施され、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタンが好ましい。
【００６７】
本発明の好ましい一実施形態によれば、式ＩＩの化合物対アルコールＲ1−ＯＨのモル比は、１と１．５の間の範囲にあり、１と１．３の間、好ましくは１と１．１の間のほぼ化学量論比が望ましい。
【００６８】
この反応を容易にするために、低級アルキル（すなわち、Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ジアゾジカルボキシレート、例えばエチルジアゾジカルボキシレートなどのカップリング剤を媒体に加えることが望ましい。
【００６９】
カップリング剤が反応媒体中に存在する場合は、これは、式ＩＩの化合物の最初の量に対して１〜５当量の比率で、より好ましくは１〜３当量の比率で、例えば１〜２モル当量の比率で媒体中に取り込まれる。
【００７０】
好ましくは、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンを反応媒体中に導入することもまた推奨される。この場合は、トリフェニルホスフィン対式ＩＩの化合物のモル比は、好ましくは１と５の間、例えば１と３の間、特に１と２の間に維持される。
【００７１】
Ｘが−ＯＨを表す場合は、反応温度は一般に−１５℃と５０℃の間の範囲にあり、カップリング剤の存在下では、−１５℃と１０℃の間の温度が望ましいことを理解されたい。
【００７２】
Ｘがハロゲン原子を表す場合は、式ＩＩの化合物は、以下の式ＩＩHal
【００７３】
【化３】
【００７４】
［式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］により表される。
【００７５】
上記で定義した式ＩＩHalの化合物と共に、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選択される無機塩基を反応媒体中に導入する。通常、塩基対式ＩＩの化合物のモル比は、１と５の間、より好ましくは１と３の間の範囲にある。
【００７６】
Ｘがハロゲン原子を表す場合は、反応温度は一般に１０℃と１２０℃の間、例えば６０℃と１００℃の間、より好ましくは７０℃と９０℃の間の範囲にある。
【００７７】
Ｘがハロゲン、例えば塩素を表す場合は、本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム［ただし、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである］に従って得ることができる。
【００７８】
【化４】
【００７９】
式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物
【００８０】
【化５】
【００８１】
［式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、上記で定義した通りである］において、官能基−ＣＯＯＲに対してα位のオキソ官能基の、適当な水素化物の作用による選択的還元、それに続いて、形成されたヒドロキシル官能基をアルキル化することにより調製することができる。
【００８２】
適当な水素化物の例には、特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素トリブチルアンモニウム、トリエチル水素化ホウ素リチウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムがあり、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００８３】
この反応は、好ましくは、メタノールまたはプロパノールなどの低級アルカノールなどの溶媒中で、−１５℃と２０℃の間、好ましくは−１０℃と＋１０℃の間の温度で行われる。
【００８４】
この反応では、水素化物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、０．１と１０当量の間の範囲にある。水素化物がＮａＢＨ4の場合は、０．２〜０．５当量のＮａＢＨ4で十分である。
【００８５】
水素化物の作用で得た中間体化合物
【００８６】
【化６】
【００８７】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りである］のアルキル化は、それ自体が通常である方法で実施することができる。
【００８８】
この方法を実施する１つの方法は、単に、酸化銀、Ａｇ2Ｏの存在下で、式ＩＶの中間体化合物を式Ｒ1−Ｙ［式中、Ｙはハロゲン原子、好ましくはヨウ素である］の適当なアルキルハロゲン化物と反応させることから成る。
【００８９】
この反応では、大幅に過剰な式Ｒ1−Ｙのアルキル化剤、例えば、式ＩＶの化合物の最初の量に対して５〜２００当量、より好ましくは１００と１５０当量の間を使用することが有利である。
【００９０】
Ａｇ2Ｏの量に関しては、それが２と１２当量の間、例えば４と１０当量の間の範囲にあることが望ましい。
【００９１】
式Ｉの化合物はまた、式Ｒｈ2（ＯＡｃ）4の四酢酸ロジウムＩＩなどの、ロジウムＩＩ錯体の存在下で、式Ｖの化合物
【００９２】
【化７】
【００９３】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、上記で定義した通りである］への、式Ｒ1−ＯＨのアルコールの作用により調製することができる。
【００９４】
この反応は、好ましくは、場合によって塩素化された芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの、極性非プロトン性溶媒中で実施され、ベンゼンが好ましい。
【００９５】
この反応では好ましくは、１と１０の間、例えば１と５間、より好ましくは２と４の間の範囲のアルコールＲ1−ＯＨ対式Ｖの化合物のモル比が使用される。
【００９６】
ロジウム錯体は、式Ｖの化合物に対して１０-3〜１０-1当量の比率で存在することが望ましく、０．０１と０．１０の間、より好ましくは０．０１と０．０５の間のロジウム錯体対式Ｖの化合物の比が好ましい。
【００９７】
反応温度は、通常５０℃と１２０℃の間、例えば６０℃と１００℃の間にある。
【００９８】
ＲがＨを表す式Ｉの化合物は、ＲがＣ1〜Ｃ10アルキルを表す、式Ｉの対応する化合物の鹸化により得ることができる。鹸化は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3から選択される無機塩基などの、塩基の作用により実施することができる。使用される塩基のモル量は、選択される塩基の強度に応じて、一般に１〜２０当量、好ましくは１〜１２当量の範囲にある。
【００９９】
より詳細には、ＬｉＯＨの場合は、反応媒体中に存在する式Ｉのエステルの量に対して、８〜１２当量の塩基を使用することが好ましい。
【０１００】
この反応は、好ましくは極性プロトン性タイプの溶媒中で、より好ましくは、エタノールと水またはメタノールと水の混合物などの、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノールと水の混合物中で実施される。
【０１０１】
反応温度は、３５℃と１２０℃の間、より好ましくは４０℃と１００℃の間の範囲にあることが有利である。
【０１０２】
Ｒ1が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、上記で定義した１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式芳香族複素環基で置換されたアリールを表し、あるいは、Ｒ1は、１個または複数の基Ｔで場合によって置換されたアリール基を表す式Ｉの化合物は、Ｒ1が、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子で置換されたアリールを表す対応する式Ｉの化合物の、式ＶＩの化合物
【０１０３】
【化８】
【０１０４】
［式中、最終化合物においてＲ1が次の複素環基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、上記で定義した１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基を表し、あるいは、最終化合物においてＲ1が、１個または複数の基Ｔによりそれ自体場合によって置換されたアリール基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換されたアリールを表す］の作用による反応により調製することができる。
【０１０５】
有利には、反応媒体中に存在する式Ｉの化合物の量に対して、１．５〜５当量、好ましくは１．５〜３当量の式ＶＩの化合物が使用される。
【０１０６】
この反応は、好ましくは、パラジウム（０）錯体および塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で実施される。
【０１０７】
上記で定義したものなどの、直鎖または環状のエーテルが溶媒として特に適当である。ジメトキシエタンが好ましい。
【０１０８】
使用される塩基は、上記の任意の無機塩基、有利にはＮａ2ＣＯ3である。例えば、式Ｉの化合物の量に対して１．５〜５当量、好ましくは１．５〜３当量の塩基を反応媒体中に導入することができる。
【０１０９】
好ましい一実施形態によれば、塩基および式ＶＩの化合物の量は当量である。使用されるパラジウム（０）錯体の量は触媒量である。通常、０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．１当量の前記錯体が使用される。使用することができるパラジウム（０）錯体の例は、テトラフェニルパラジウム（０）である。
【０１１０】
反応温度は、５０℃と１２０℃の間、好ましくは７０℃と９０℃の間の範囲にあることが有利である。
【０１１１】
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の薬剤としての有効量と組み合せて、１種または複数の薬剤として許容されるビヒクルを含む薬剤組成物に関する。
【０１１２】
本発明の説明では、「薬剤としての有効量」という表現は、動物またはヒトの組織または系の生物学的または医学的応答を誘発することを可能にする、活性物質または薬剤の量を定義するものであって、この生物学的または医学的応答は、例えば研究者または臨床医による所望の応答に対応するものと理解されたい。
【０１１３】
さらに、「治療上有効な量」という表現は、こうした量を与えられなかった対応する各人とは対照的に、治療の改善、治癒、より良好な予防、あるいは、病理学的状態、障害または１種または複数の副作用の改善がもたらされ、あるいは、疾患または病理学的障害の進行度が低下する任意の量に対応する。上記の表現には、正常な生理学的機能を改善するのに有効な量もその意味中に含まれる。
【０１１４】
したがって、本発明による薬剤組成物は、即放性または徐放性の錠剤、ゲルカプセル剤または顆粒剤の形態で経口で、注射可能な溶液の形態で静脈内に、粘着性経皮デバイスの形態で経皮的に、または液剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与することができる。
【０１１５】
経口投与用の固体組成物は、活性成分に充填剤、および適切な場合には、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤または香味増強剤を加え、この混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセル剤の形にすることにより調製される。
【０１１６】
充填剤の例としては、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素があり、結合剤の例としては、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンがある。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油がある。着色剤は、薬剤への使用が認可された任意のものでよい。香味増強剤の例としては、ココア粉末、ハーブの形のミント、芳香植物粉末、油状ミント、ボルネオールおよびシナモン粉末がある。当然、錠剤または顆粒剤は、糖、ゼラチン等で適切に被覆し得る。
【０１１７】
活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適切な場合には、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤および／または保存剤と混合し、この混合物を、標準的な方法に従って静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に転換することにより調製される。適切な場合には、得られた注射可能な形態を標準的な方法により凍結乾燥することもできる。
【０１１８】
懸濁剤の例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末状トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートがある。
【０１１９】
可溶化剤の例としては、ポリオキシエチレンで固化されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルがある。
【０１２０】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェニル、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０１２１】
本発明の対象はまた、本発明の式Ｉの化合物を、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防または治療を目的とする薬剤の調製のために使用することである。
【０１２２】
以下の実施例は、非限定的に本発明を例示する。
【０１２３】
プロトン核磁気共鳴のデータでは（３００ ＭＨｚ ＮＭＲ）、以下の略号を使用した。一重線はｓ、二重線はｄ、三重線はｔ、四重線はｑ、八重線はｏ、複雑な多重線はｍ。化学シフトδはｐｐｍで表され、ｍ．ｐ．は融点を表す。
【実施例】
【０１２４】
実施例１：（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製方法
１．１ ２−オキソ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製
２ｍｌの濃硫酸を、５．９ｇ（３０ミリモル）の２−オキソ−４−フェニルブタ−３−エン酸ナトリウム（１）（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９９６年）、２６巻（１１）、２２３１頁）のメタノール１００ｍｌ懸濁液に滴下する。この混合物を８時間還流し、室温で一晩攪拌する。わずかな不溶性物質をろ過して除き、ろ液をその体積の半分に濃縮し、３００ｍｌの水中に注ぐ。得られたペースト状固体をジクロロメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウム５％水溶液、次いで水で洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥する。溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣（４．２ｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、７０／３０ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）により精製する。
７０〜７１℃で融解する、１．７ｇ（収率３０％）の明るい黄色固体が得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：３．８６（３Ｈ，ｓ）；７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；７．２７〜７．５８（５Ｈ，ｍ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。
１．２ （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製方法
０．２７ｇ（７ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを、４．２ｇ（２２ミリモル）の２−オキソ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルのメタノール１５０ｍｌ溶液に約１０分にわたり分けて加え、０℃に冷却する。この混合物を０℃と＋５℃の間で１０分間攪拌し、次いで室温にまで温まるようにしておく。得られた混合物を真空下４０℃で蒸発させ、残渣を１００ｍｌの水に溶解し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥する。この溶媒を真空下蒸発除去する。残渣（３．７ｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０／２０ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。
２．２ｇ（収率５２％）の黄色の油が得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：３．００（１Ｈ，ＯＨ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）；４．７３〜４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．１１〜６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．６７〜６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；７．１５〜７．３０（５Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
実施例２：（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製方法
１．８ｇ（８ミリモル）の新しく調製した酸化銀を、２２５ｍｇ（１．２ミリモル）の実施例１で得られた化合物のヨウ化メチル１０ｍｌ溶液に加える。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで１０ｍｌのジクロロメタンで希釈する。不溶性物質をろ過して除き、次いでろ液を真空下で蒸発する。２１０ｍｇ（収率８５％）の無色の油が得られる。
【０１２６】
実施例３：（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸の調製方法
４２ｍｌ（４２ミリモル）の１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液を、０．８７ｇ（４．２ミリモル）の実施例２で得られた化合物のメタノール８０ｍｌ溶液に加える。この混合物を４時間還流する。一晩静置させた後、混合物を真空下で蒸発し、残渣を４０ｍｌの水に溶解する。この混合物を２×３０ｍｌのエチルエーテルで洗浄し、水性相を希塩酸で酸性化する。得られた水性相をエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣（０．６５ｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製する。
５０ｍｇ（収率６％）の黄色い油が得られる。
【０１２７】
実施例４：（Ｒ，Ｓ）−２−ｎ−プロポキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸の調製方法
４８０ｍｇ（２ミリモル）の実施例３で得られた化合物、１０ｍｌのエタノール、１ｍｌの水および２７０ｍｇ（４ミリモル）の水酸化カリウムペレットを４時間還流する。この混合物を真空下で蒸発し、残渣を２５ｍｌの水に溶解する。この混合物をエチルエーテルで洗浄し、水性相を希塩酸で酸性化する。得られた混合物をエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣（３１０ｍｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０／２０ ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。４５ｍｇ（収率１０％）の黄色がかった油が得られる。
実施例１から４の反応スキームの例示、Ｒ1＝アルキル
【０１２８】
【化９】
【０１２９】
実施例５：（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタ−３−エン酸メチルの調製方法
３００ｍｇ（０．６７ミリモル）の二量体の酢酸ロジウムを、１４．６ｇの４−トリフルオロメチルフェノールのベンゼン１５０ｍｌ溶液に加える。この混合物を還流させ、６．２ｇ（３０ミリモル）の４−フェニル−２−ジアゾブタ−３−エン酸メチル（６）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９８８年）、２９巻（９）、９７５〜９７８頁）のベンゼン６０ｍｌ溶液を１時間にわたり滴下する。この混合物を室温まで冷却させておき、次いで溶媒を真空下で蒸発して除く。この残渣をフラシュクロマトグラフィーにより２回精製する。４６０ｍｇ（収率４．６％）の結晶化する黄色の油が得られる。
【０１３０】
実施例６：（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタ−３−エン酸の調製方法
１２．２ｍｌ（１２．２ミリモル）の１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液を、４１０ｍｇ（１．２２ミリモル）の実施例５で得られた化合物の２０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液に加える。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣を２０ｍｌの水に溶解し、得られた溶液をエチルエーテルで洗浄する。水性相を希塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製する。
ＺおよびＥの２つの形態に対応する、２種の純粋な生成物（８）および（９）（それぞれ５．５ｍｇおよび７．８ｍｇ）が回収される。
実施例５および６の反応スキームの例示、Ｒ1＝置換アリール（トリフルオロメチルフェニル）、ステップａ）およびｂ）
【０１３１】
【化１０】
【０１３２】
結果
血中脂質降下および血糖低下効果をもたらす本発明の化合物の活性を、以下の試験を実施することにより ｉｎ ｖｉｔｒｏ で実証した。
【０１３３】
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０巻、（１９９５年）、１２９５３〜１２９５６頁）により記載された技法に従って実施した。
【０１３４】
ＣＶ−１細胞（サルの腎臓細胞）を、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４に対する発現ベクターで、およびＧａｌ４応答配列を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミドで同時トランスフェクトする。
【０１３５】
細胞を９６−ウエルミクロプレート中に播種し、市販の試薬を用いて、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）で、およびキメラタンパク質（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）に対する発現ベクターで同時トランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウエルに加える。２４時間後、培地を除去し、試験生成物（最終濃度５０μＭ）を含む全培地で置き換える。この生成物を細胞と１８時間接触させたままにする。次いで細胞を溶解し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。次いで、生成物により誘発されたレポーター遺伝子発現の活性化を用いて、ＰＰＡＲ活性化係数を計算することができる（生成物をなにも入れていない対照細胞と比較して）。
【０１３６】
一例として、化合物
【０１３７】
【化１１】
【０１３８】
の５０μＭの濃度のものは、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ−４を２．３倍だけ、キメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を６．４倍だけ活性化する。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγリガンドに対する結合領域がない場合は（ベクターはＧａｌ４のみを発現する）、この生成物の存在下で測定されたルシフェラーゼ活性はゼロである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用できる不飽和カルボン酸誘導体、それらを含む薬剤組成物、およびこれらの化合物の調製方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療を目的とする薬剤の調製のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの国で、心血管疾患は、依然として主要疾患および主要死因の一つである。約３分の１の男性が６０歳以前に主な心血管疾患を発症し、女性はより低いリスクを示す（１対１０の比）。年をとると（６５歳以降では、女性も男性と全く同じように心血管疾患にかかり易くなり）、この疾患は比率がさらに増大する。冠動脈疾患、脳卒中、動脈硬化症および末梢血管疾患などの血管性疾患は、世界中で依然として死亡およびハンディキャップの主要原因である。
【０００４】
食物および生活様式が心血管疾患の発症を加速し得るが、脂質代謝異常をもたらす遺伝的素因が心血管偶発症候および死亡の重要な要因である。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症の発症は、血漿中の異常な濃度のリポタンパク質を意味する脂質代謝異常に主に関連付けられように思われる。この機能障害は、冠動脈疾患、糖尿病および肥満症において特に明白である。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症の発症の説明を意図する考え方は、主に、コレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に焦点を合わせている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、Ｒａｎｄｌｅらの研究以降（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３年、７８５〜７８９頁）、新しい概念、すなわち、トリグリセリドおよびコレステロールに関する脂質代謝と、グルコースの酸素化の間の平衡の調節を説明する、グルコース−脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクルが提案されてきた。本発明者らは、この概念に従って、脂質代謝およびグルコース代謝に同時に作用する新規の化合物を発見することを目的とする新しい計画を展開してきた。
【０００８】
フィブラートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介する作用機序を有するよく知られている治療剤である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子（ＰＰＡＲαアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ））である。この１０年間、チアゾリジンジオンは、ヒトおよび動物における強力な血糖降下剤と評されている。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲの別のアイソフォーム、ＰＰＡＲγの強力な選択的活性化因子であることが報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９５年）、２７０巻、１２９５３〜１２９５６頁）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化因子である新規なクラスの化合物を発見した。この活性の結果、これらの化合物は実質上の血中脂質降下および血糖降下効果作用を有する。
【００１０】
より具体的には、本発明は、式Ｉのブテン酸誘導化合物
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を場合によって含む飽和または不飽和、単環式または多環式の、５〜８員核に場合によって縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基であって、前記核自体が場合によって置換されたアリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族５〜８員単環式の複素環基；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表し；あるいは、Ｒ2とＲ3は共にＣ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す］、
および酸または塩基とのこれらの塩に関するものであって、
以下の化合物（Ｒ3＝フェニル；Ｒ＝エチル；Ｒ1＝エチルまたはフェニル；およびＲ2＝Ｈである場合）は、保護から除外されるものと理解される。
【００１３】
式Ｉの化合物の塩を形成するために使用することができる酸は、無機または有機酸である。得られる塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩がある。
【００１４】
式Ｉの化合物の塩を形成するために使用することができる塩基は、無機または有機塩基である。得られる塩には、例えば、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）と、あるいは、塩基、例えばアンモニアまたは第２級または第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）と、または塩基性アミノ酸と、またはオサミン（メグルミンなど）と、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）と形成された塩がある。
【００１５】
本発明は、特に、薬剤として許容される塩のみならず、キラルアミンで得た塩などの、式Ｉの化合物の適当な分離または結晶化を可能にする塩も包含される。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の光学活性形態、立体異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物およびジアステレオアイソマー、ならびにこれらの形態のすべての比率の混合物も包含する。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の水和物または溶媒和物誘導体も含む。「溶媒和物誘導体」という用語は、式Ｉの化合物への１モルまたは複数モルの不活性溶媒の付加生成物であって、これら相互の引力のために形成された生成物を意味する。溶媒和物誘導体には、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、等、あるいはアルコラートがある。
【００１８】
したがって、本発明には、薬剤の分野で使用可能なおよび許容される、式Ｉの化合物の誘導体すべて、例えば、塩のみならずこれらの化合物の「プロドラッグ」も含まれる。
【００１９】
「プロドラッグ」という用語は、例えば、特にアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで変性された式Ｉの化合物であって、これらが、体内で迅速に放出されて本発明による活性成分に戻る基である化合物を示す。
【００２０】
「プロドラッグ」にはまた、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ、１１５巻、６１〜６７頁、（１９９５年）に記載のものなどの、生分解性ポリマーの形態の本発明の化合物の誘導体も含まれる。
【００２１】
本発明はまた、上記で定義した一般式Ｉの化合物のすべての比率、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の混合物、特に２種の光学活性形態、例えば２種のジアステレオアイソマーの混合物に関する。
【００２２】
したがって、本発明には、式Ｉの化合物、ならびに薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体およびその立体異性体が含まれ、すべての割合のそれらの混合物も含まれる。
【００２３】
本発明によれば、「アリール基」という用語は、好ましくは６〜１８個の炭素原子を含む、単環式または多環式の炭素環芳香族基を意味する。挙げることができるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基がある。
【００２４】
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝の炭化水素系の鎖を意味する。
【００２５】
アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルがある。
【００２６】
複素環基は、場合によって酸化された形態の（ＳおよびＮの場合）、一般にＯ、ＳおよびＮ、から選択されるヘテロ原子を含む単環式または多環式基である。
【００２７】
複素環を構成する少なくとも１つの単環は、好ましくは１〜４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００２８】
本発明によれば、多環式複素環核は、それぞれが５〜８員である１つまたは複数の単環を含む。
【００２９】
５〜８員の単環式芳香族複素環基の例には、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールなどのヘテロアリールがある。
【００３０】
挙げることができる好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル核がある。
【００３１】
飽和または不飽和の複素環基は、それぞれ、不飽和を含まないか、または上記で定義した芳香族複素環基由来の１つまたは複数の不飽和を含む複素環基である。
【００３２】
「Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基」という用語は、１つまたは複数のエチレン性タイプの不飽和、好ましくは１〜３つのエチレン性不飽和を含む脂肪族炭化水素系の基を意味する。こうしたＣ2〜Ｃ10アルケニル基の好ましい例には、特にビニル基およびＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2＝ＣＨ−基がある。
【００３３】
Ｒ2とＲ3が共にＣ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す場合は、Ｒ2、Ｒ3およびこれらが結合する炭素（複数）は、シクロペンテンまたはシクロヘキセンを形成することが好ましい。
【００３４】
アリール、複素環基および複素環核は、１種または複数の以下の基：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、以下に定義される１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−［式中、Ｈｅｔは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した芳香族複素環基を表す］；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−［式中、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す］；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ［式中、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｃは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した飽和または不飽和の複素環に縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、それが飽和または不飽和の複素環を置換している場合は、オキソを表すことができ、あるいはＴは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−［式中、ｎは０または１である］を表す。
【００３５】
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基は、場合によって酸化された形態の（ＳおよびＮの場合）、一般にＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含むことが好ましい。複素環を構成する少なくとも１つの単環は、好ましくは１〜４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００３６】
複素環は、好ましくは、それぞれが５〜８員である、１つまたは複数の単環を含む。
【００３７】
５〜８員の単環式ヘテロアリールの例には、特に、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールがある。
【００３８】
各単環が５〜８員である二環式ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンから選択される。
【００３９】
挙げることができる好ましいヘテロアリールとしては、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリルがある。
【００４０】
各単環が５〜８員である三環式ヘテロアリールは、例えば、アクリジン、フェナジンおよびカルバゾールから選択される。
【００４１】
「アルキレンジイル鎖」という用語は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除くことにより誘導された、直鎖または分枝の脂肪族炭化水素系タイプの２価基を意味する。アルキレンジイル鎖の好ましい例には、鎖−（ＣＨ2）k−［式中、ｋは２、３、４、５および６から選択される整数を表す］および＞Ｃ（ＣＨ3）2および−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−鎖がある。アルキレンジオキシ鎖は、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−鎖［式中、Ａｌｋは直鎖または分枝のアルキレンを表し、アルキレンは、アルキレンジイルについて上記で定義した通りであると理解される］を示す。−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−の好ましい意味は、例えば、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
【００４２】
「アルケニレン」という用語は、１つまたは複数のエチレン性不飽和、好ましくは１つから３つのエチレン性不飽和を含む不飽和アルキレン鎖と定義される。アルキレン鎖の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４３】
Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基の例には、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロデシル基がある。
【００４４】
飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環は、芳香族複素環の飽和または不飽和の誘導体である。
【００４５】
特に、モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソオキサゾリジン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンを挙げることができる。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数のアセチレンタイプの不飽和を含む脂肪族炭化水素系基を意味する。好ましい例は−Ｃ≡Ｃ−である。
【００４７】
本発明の化合物の他の好ましい群は、Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、場合によってそれ自体が置換された炭素環または複素環の単環式５〜８員核に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、好ましくはフェニル；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；水素原子を表し；Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、好ましくは場合によって置換されたフェニルを表し；または、Ｒ2とＲ3は共に、Ｃ5〜Ｃ8アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す、
式Ｉの化合物から成る。
【００４８】
本発明の化合物の他の好ましいサブグループは、Ｒ1が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す場合は、アリール核が１つまたは複数の以下の基：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、以下に定義される１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−［式中、Ｈｅｔは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した芳香族複素環基を表す］；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−［式中、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す］；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ［式中、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｃは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した飽和または不飽和の複素環に縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、飽和または不飽和の複素環を、置換している場合は、オキソを表すことができ、あるいは、Ｔは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−［式中、ｎは０または１である］を表す、
式Ｉの化合物から成る。
【００４９】
好ましい化合物の他の群は、Ｒ1がアリールを表す場合は、Ｒ1がフェニルである、式Ｉの化合物から成る。
【００５０】
好ましい化合物の他の群は、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表す化合物から成る。
【００５１】
好ましい化合物の他の群は、Ｒ2はＨであり、Ｒ3は、非置換アリール、好ましくは非置換フェニルを表す化合物から成る。
【００５２】
好ましい化合物の他の群は、Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール、好ましくはベンジルを表す場合は、Ｒ1およびＲ3は、非置換アリール、好ましくはフェニルを表す化合物から成る。
【００５３】
本発明の化合物の第１のより好ましい群は、Ｒ1は非置換アリール基を表し、Ｒ2はＨを表し、Ｒ3は非置換アリールを表し、ＲはＨである式Ｉの化合物から成る。
【００５４】
本発明の化合物の第２のより好ましい群は、Ｒ1は非置換アリールを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルである式Ｉの化合物から成る。
【００５５】
本発明の化合物の第３のより好ましい群は、Ｒ1＝非置換アリールであり、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3＝非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルアリールである式Ｉの化合物から成る。
【００５６】
本発明の化合物の第４のより好ましい群は、Ｒ1＝置換されたアリールであり、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3＝非置換アリールであり、Ｒ＝Ｈである式Ｉの化合物から成る。
【００５７】
本発明の化合物の第５のより好ましい群は、Ｒ１は置換されたアリールを表し、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルである式Ｉの化合物から成る。
【００５８】
本発明の化合物の第６のより好ましい群は、Ｒ1は置換されたアリールを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルアリールである式Ｉの化合物から成る。
【００５９】
本発明の化合物の第７のより好ましい群は、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝Ｈである式Ｉの化合物から成る。
【００６０】
本発明の化合物の第８のより好ましい群は、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルである式Ｉの化合物から成る。
【００６１】
本発明の化合物の第９のより好ましい群は、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3は非置換アリールであり、Ｒ＝アルキルアリールである式Ｉの化合物から成る。
【００６２】
より特に好ましい化合物は、
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸（ＺおよびＥ形）
から選択される。
【００６３】
本発明の化合物は、式ＩＩの化合物
【００６４】
【化２】
【００６５】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りであり、Ｘは、−ＯＨまたは塩素などのハロゲン原子を表す］の、式Ｒ1−ＯＨのアルコールとの反応により調製することができる。
【００６６】
この反応は、好ましくは、直鎖または環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタン、あるいはジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で実施され、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタンが好ましい。
【００６７】
本発明の好ましい一実施形態によれば、式ＩＩの化合物対アルコールＲ1−ＯＨのモル比は、１と１．５の間の範囲にあり、１と１．３の間、好ましくは１と１．１の間のほぼ化学量論比が望ましい。
【００６８】
この反応を容易にするために、低級アルキル（すなわち、Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ジアゾジカルボキシレート、例えばエチルジアゾジカルボキシレートなどのカップリング剤を媒体に加えることが望ましい。
【００６９】
カップリング剤が反応媒体中に存在する場合は、これは、式ＩＩの化合物の最初の量に対して１〜５当量の比率で、より好ましくは１〜３当量の比率で、例えば１〜２モル当量の比率で媒体中に取り込まれる。
【００７０】
好ましくは、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンを反応媒体中に導入することもまた推奨される。この場合は、トリフェニルホスフィン対式ＩＩの化合物のモル比は、好ましくは１と５の間、例えば１と３の間、特に１と２の間に維持される。
【００７１】
Ｘが−ＯＨを表す場合は、反応温度は一般に−１５℃と５０℃の間の範囲にあり、カップリング剤の存在下では、−１５℃と１０℃の間の温度が望ましいことを理解されたい。
【００７２】
Ｘがハロゲン原子を表す場合は、式ＩＩの化合物は、以下の式ＩＩHal
【００７３】
【化３】
【００７４】
［式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］により表される。
【００７５】
上記で定義した式ＩＩHalの化合物と共に、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選択される無機塩基を反応媒体中に導入する。通常、塩基対式ＩＩの化合物のモル比は、１と５の間、より好ましくは１と３の間の範囲にある。
【００７６】
Ｘがハロゲン原子を表す場合は、反応温度は一般に１０℃と１２０℃の間、例えば６０℃と１００℃の間、より好ましくは７０℃と９０℃の間の範囲にある。
【００７７】
Ｘがハロゲン、例えば塩素を表す場合は、本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム［ただし、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである］に従って得ることができる。
【００７８】
【化４】
【００７９】
式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物
【００８０】
【化５】
【００８１】
［式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、上記で定義した通りである］において、官能基−ＣＯＯＲに対してα位のオキソ官能基の、適当な水素化物の作用による選択的還元、それに続いて、形成されたヒドロキシル官能基をアルキル化することにより調製することができる。
【００８２】
適当な水素化物の例には、特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素トリブチルアンモニウム、トリエチル水素化ホウ素リチウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムがあり、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００８３】
この反応は、好ましくは、メタノールまたはプロパノールなどの低級アルカノールなどの溶媒中で、−１５℃と２０℃の間、好ましくは−１０℃と＋１０℃の間の温度で行われる。
【００８４】
この反応では、水素化物対式ＩＩＩの化合物のモル比は、０．１と１０当量の間の範囲にある。水素化物がＮａＢＨ4の場合は、０．２〜０．５当量のＮａＢＨ4で十分である。
【００８５】
水素化物の作用で得た中間体化合物
【００８６】
【化６】
【００８７】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りである］のアルキル化は、それ自体が通常である方法で実施することができる。
【００８８】
この方法を実施する１つの方法は、単に、酸化銀、Ａｇ2Ｏの存在下で、式ＩＶの中間体化合物を式Ｒ1−Ｙ［式中、Ｙはハロゲン原子、好ましくはヨウ素である］の適当なアルキルハロゲン化物と反応させることから成る。
【００８９】
この反応では、大幅に過剰な式Ｒ1−Ｙのアルキル化剤、例えば、式ＩＶの化合物の最初の量に対して５〜２００当量、より好ましくは１００と１５０当量の間を使用することが有利である。
【００９０】
Ａｇ2Ｏの量に関しては、それが２と１２当量の間、例えば４と１０当量の間の範囲にあることが望ましい。
【００９１】
式Ｉの化合物はまた、式Ｒｈ2（ＯＡｃ）4の四酢酸ロジウムＩＩなどの、ロジウムＩＩ錯体の存在下で、式Ｖの化合物
【００９２】
【化７】
【００９３】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、上記で定義した通りである］への、式Ｒ1−ＯＨのアルコールの作用により調製することができる。
【００９４】
この反応は、好ましくは、場合によって塩素化された芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの、極性非プロトン性溶媒中で実施され、ベンゼンが好ましい。
【００９５】
この反応では好ましくは、１と１０の間、例えば１と５間、より好ましくは２と４の間の範囲のアルコールＲ1−ＯＨ対式Ｖの化合物のモル比が使用される。
【００９６】
ロジウム錯体は、式Ｖの化合物に対して１０-3〜１０-1当量の比率で存在することが望ましく、０．０１と０．１０の間、より好ましくは０．０１と０．０５の間のロジウム錯体対式Ｖの化合物の比が好ましい。
【００９７】
反応温度は、通常５０℃と１２０℃の間、例えば６０℃と１００℃の間にある。
【００９８】
ＲがＨを表す式Ｉの化合物は、ＲがＣ1〜Ｃ10アルキルを表す、式Ｉの対応する化合物の鹸化により得ることができる。鹸化は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3から選択される無機塩基などの、塩基の作用により実施することができる。使用される塩基のモル量は、選択される塩基の強度に応じて、一般に１〜２０当量、好ましくは１〜１２当量の範囲にある。
【００９９】
より詳細には、ＬｉＯＨの場合は、反応媒体中に存在する式Ｉのエステルの量に対して、８〜１２当量の塩基を使用することが好ましい。
【０１００】
この反応は、好ましくは極性プロトン性タイプの溶媒中で、より好ましくは、エタノールと水またはメタノールと水の混合物などの、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノールと水の混合物中で実施される。
【０１０１】
反応温度は、３５℃と１２０℃の間、より好ましくは４０℃と１００℃の間の範囲にあることが有利である。
【０１０２】
Ｒ1が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、上記で定義した１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式芳香族複素環基で置換されたアリールを表し、あるいは、Ｒ1は、１個または複数の基Ｔで場合によって置換されたアリール基を表す式Ｉの化合物は、Ｒ1が、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子で置換されたアリールを表す対応する式Ｉの化合物の、式ＶＩの化合物
【０１０３】
【化８】
【０１０４】
［式中、最終化合物においてＲ1が次の複素環基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、上記で定義した１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基を表し、あるいは、最終化合物においてＲ1が、１個または複数の基Ｔによりそれ自体場合によって置換されたアリール基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換されたアリールを表す］の作用による反応により調製することができる。
【０１０５】
有利には、反応媒体中に存在する式Ｉの化合物の量に対して、１．５〜５当量、好ましくは１．５〜３当量の式ＶＩの化合物が使用される。
【０１０６】
この反応は、好ましくは、パラジウム（０）錯体および塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で実施される。
【０１０７】
上記で定義したものなどの、直鎖または環状のエーテルが溶媒として特に適当である。ジメトキシエタンが好ましい。
【０１０８】
使用される塩基は、上記の任意の無機塩基、有利にはＮａ2ＣＯ3である。例えば、式Ｉの化合物の量に対して１．５〜５当量、好ましくは１．５〜３当量の塩基を反応媒体中に導入することができる。
【０１０９】
好ましい一実施形態によれば、塩基および式ＶＩの化合物の量は当量である。使用されるパラジウム（０）錯体の量は触媒量である。通常、０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．１当量の前記錯体が使用される。使用することができるパラジウム（０）錯体の例は、テトラフェニルパラジウム（０）である。
【０１１０】
反応温度は、５０℃と１２０℃の間、好ましくは７０℃と９０℃の間の範囲にあることが有利である。
【０１１１】
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の薬剤としての有効量と組み合せて、１種または複数の薬剤として許容されるビヒクルを含む薬剤組成物に関する。
【０１１２】
本発明の説明では、「薬剤としての有効量」という表現は、動物またはヒトの組織または系の生物学的または医学的応答を誘発することを可能にする、活性物質または薬剤の量を定義するものであって、この生物学的または医学的応答は、例えば研究者または臨床医による所望の応答に対応するものと理解されたい。
【０１１３】
さらに、「治療上有効な量」という表現は、こうした量を与えられなかった対応する各人とは対照的に、治療の改善、治癒、より良好な予防、あるいは、病理学的状態、障害または１種または複数の副作用の改善がもたらされ、あるいは、疾患または病理学的障害の進行度が低下する任意の量に対応する。上記の表現には、正常な生理学的機能を改善するのに有効な量もその意味中に含まれる。
【０１１４】
したがって、本発明による薬剤組成物は、即放性または徐放性の錠剤、ゲルカプセル剤または顆粒剤の形態で経口で、注射可能な溶液の形態で静脈内に、粘着性経皮デバイスの形態で経皮的に、または液剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与することができる。
【０１１５】
経口投与用の固体組成物は、活性成分に充填剤、および適切な場合には、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤または香味増強剤を加え、この混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセル剤の形にすることにより調製される。
【０１１６】
充填剤の例としては、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素があり、結合剤の例としては、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンがある。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油がある。着色剤は、薬剤への使用が認可された任意のものでよい。香味増強剤の例としては、ココア粉末、ハーブの形のミント、芳香植物粉末、油状ミント、ボルネオールおよびシナモン粉末がある。当然、錠剤または顆粒剤は、糖、ゼラチン等で適切に被覆し得る。
【０１１７】
活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適切な場合には、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤および／または保存剤と混合し、この混合物を、標準的な方法に従って静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に転換することにより調製される。適切な場合には、得られた注射可能な形態を標準的な方法により凍結乾燥することもできる。
【０１１８】
懸濁剤の例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末状トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートがある。
【０１１９】
可溶化剤の例としては、ポリオキシエチレンで固化されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルがある。
【０１２０】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェニル、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０１２１】
本発明の対象はまた、本発明の式Ｉの化合物を、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防または治療を目的とする薬剤の調製のために使用することである。
【０１２２】
以下の実施例は、非限定的に本発明を例示する。
【０１２３】
プロトン核磁気共鳴のデータでは（３００ ＭＨｚ ＮＭＲ）、以下の略号を使用した。一重線はｓ、二重線はｄ、三重線はｔ、四重線はｑ、八重線はｏ、複雑な多重線はｍ。化学シフトδはｐｐｍで表され、ｍ．ｐ．は融点を表す。
【実施例】
【０１２４】
実施例１：（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製方法
１．１ ２−オキソ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製
２ｍｌの濃硫酸を、５．９ｇ（３０ミリモル）の２−オキソ−４−フェニルブタ−３−エン酸ナトリウム（１）（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９９６年）、２６巻（１１）、２２３１頁）のメタノール１００ｍｌ懸濁液に滴下する。この混合物を８時間還流し、室温で一晩攪拌する。わずかな不溶性物質をろ過して除き、ろ液をその体積の半分に濃縮し、３００ｍｌの水中に注ぐ。得られたペースト状固体をジクロロメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウム５％水溶液、次いで水で洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥する。溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣（４．２ｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、７０／３０ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）により精製する。
７０〜７１℃で融解する、１．７ｇ（収率３０％）の明るい黄色固体が得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：３．８６（３Ｈ，ｓ）；７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；７．２７〜７．５８（５Ｈ，ｍ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。
１．２ （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製方法
０．２７ｇ（７ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを、４．２ｇ（２２ミリモル）の２−オキソ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルのメタノール１５０ｍｌ溶液に約１０分にわたり分けて加え、０℃に冷却する。この混合物を０℃と＋５℃の間で１０分間攪拌し、次いで室温にまで温まるようにしておく。得られた混合物を真空下４０℃で蒸発させ、残渣を１００ｍｌの水に溶解し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥する。この溶媒を真空下蒸発除去する。残渣（３．７ｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０／２０ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。
２．２ｇ（収率５２％）の黄色の油が得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：３．００（１Ｈ，ＯＨ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）；４．７３〜４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．１１〜６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．６７〜６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；７．１５〜７．３０（５Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
実施例２：（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸メチルの調製方法
１．８ｇ（８ミリモル）の新しく調製した酸化銀を、２２５ｍｇ（１．２ミリモル）の実施例１で得られた化合物のヨウ化メチル１０ｍｌ溶液に加える。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで１０ｍｌのジクロロメタンで希釈する。不溶性物質をろ過して除き、次いでろ液を真空下で蒸発する。２１０ｍｇ（収率８５％）の無色の油が得られる。
【０１２６】
実施例３：（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸の調製方法
４２ｍｌ（４２ミリモル）の１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液を、０．８７ｇ（４．２ミリモル）の実施例２で得られた化合物のメタノール８０ｍｌ溶液に加える。この混合物を４時間還流する。一晩静置させた後、混合物を真空下で蒸発し、残渣を４０ｍｌの水に溶解する。この混合物を２×３０ｍｌのエチルエーテルで洗浄し、水性相を希塩酸で酸性化する。得られた水性相をエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣（０．６５ｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製する。
５０ｍｇ（収率６％）の黄色い油が得られる。
【０１２７】
実施例４：（Ｒ，Ｓ）−２−ｎ−プロポキシ−４−フェニルブタ−３−エン酸の調製方法
４８０ｍｇ（２ミリモル）の実施例３で得られた化合物、１０ｍｌのエタノール、１ｍｌの水および２７０ｍｇ（４ミリモル）の水酸化カリウムペレットを４時間還流する。この混合物を真空下で蒸発し、残渣を２５ｍｌの水に溶解する。この混合物をエチルエーテルで洗浄し、水性相を希塩酸で酸性化する。得られた混合物をエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣（３１０ｍｇ）をフラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０／２０ ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。４５ｍｇ（収率１０％）の黄色がかった油が得られる。
実施例１から４の反応スキームの例示、Ｒ1＝アルキル
【０１２８】
【化９】
【０１２９】
実施例５：（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタ−３−エン酸メチルの調製方法
３００ｍｇ（０．６７ミリモル）の二量体の酢酸ロジウムを、１４．６ｇの４−トリフルオロメチルフェノールのベンゼン１５０ｍｌ溶液に加える。この混合物を還流させ、６．２ｇ（３０ミリモル）の４−フェニル−２−ジアゾブタ−３−エン酸メチル（６）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９８８年）、２９巻（９）、９７５〜９７８頁）のベンゼン６０ｍｌ溶液を１時間にわたり滴下する。この混合物を室温まで冷却させておき、次いで溶媒を真空下で蒸発して除く。この残渣をフラシュクロマトグラフィーにより２回精製する。４６０ｍｇ（収率４．６％）の結晶化する黄色の油が得られる。
【０１３０】
実施例６：（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタ−３−エン酸の調製方法
１２．２ｍｌ（１２．２ミリモル）の１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液を、４１０ｍｇ（１．２２ミリモル）の実施例５で得られた化合物の２０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液に加える。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣を２０ｍｌの水に溶解し、得られた溶液をエチルエーテルで洗浄する。水性相を希塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して除く。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製する。
ＺおよびＥの２つの形態に対応する、２種の純粋な生成物（８）および（９）（それぞれ５．５ｍｇおよび７．８ｍｇ）が回収される。
実施例５および６の反応スキームの例示、Ｒ1＝置換アリール（トリフルオロメチルフェニル）、ステップａ）およびｂ）
【０１３１】
【化１０】
【０１３２】
結果
血中脂質降下および血糖低下効果をもたらす本発明の化合物の活性を、以下の試験を実施することにより ｉｎ ｖｉｔｒｏ で実証した。
【０１３３】
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０巻、（１９９５年）、１２９５３〜１２９５６頁）により記載された技法に従って実施した。
【０１３４】
ＣＶ−１細胞（サルの腎臓細胞）を、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４に対する発現ベクターで、およびＧａｌ４応答配列を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミドで同時トランスフェクトする。
【０１３５】
細胞を９６−ウエルミクロプレート中に播種し、市販の試薬を用いて、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）で、およびキメラタンパク質（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）に対する発現ベクターで同時トランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウエルに加える。２４時間後、培地を除去し、試験生成物（最終濃度５０μＭ）を含む全培地で置き換える。この生成物を細胞と１８時間接触させたままにする。次いで細胞を溶解し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。次いで、生成物により誘発されたレポーター遺伝子発現の活性化を用いて、ＰＰＡＲ活性化係数を計算することができる（生成物をなにも入れていない対照細胞と比較して）。
【０１３６】
一例として、化合物
【０１３７】
【化１１】
【０１３８】
の５０μＭの濃度のものは、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ−４を２．３倍だけ、キメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を６．４倍だけ活性化する。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγリガンドに対する結合領域がない場合は（ベクターはＧａｌ４のみを発現する）、この生成物の存在下で測定されたルシフェラーゼ活性はゼロである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
式中、
Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を場合によって含む飽和または不飽和、単環式または多環式の５〜８員核に場合によって縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基であって、前記核自体が場合によって置換されたアリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族５〜８員単環式の複素環基；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表し；または、Ｒ2とＲ3は共に、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す、
および酸または塩基とのその塩、
但し、以下の化合物（Ｒ3＝フェニル；Ｒ＝エチル；Ｒ1＝エチルまたはフェニル；およびＲ2＝Ｈである場合）は、保護から除外されるものと理解される、
そしてまた、薬剤として許容されるその誘導体、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む場合によってそれ自体が置換された炭素環または複素環の単環式５〜８員核に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、好ましくはフェニル；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；水素原子を表し；
Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、好ましくは場合によって置換されたフェニルを表し；または、Ｒ2とＲ3は共に、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す式Ｉの請求項１に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ1が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す場合は、アリール核が１つまたは複数の以下の基：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、そして以下に定義される１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−［式中、Ｈｅｔは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した芳香族複素環基を表す］；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−［式中、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す］；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ［式中、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、そしてアリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｃは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、そしてアリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した飽和または不飽和の複素環に縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシル；そしてＴは、飽和または不飽和の複素環を置換している場合は、オキソを表すことができ；あるいは、Ｔは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−［式中、ｎは０または１である］、
によって置換されていることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ1がアリールである場合は、Ｒ1はフェニルを表すことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表すことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ2はＨであり、Ｒ3は、非置換アリール、好ましくは非置換フェニルを表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール、好ましくはベンジルを表す場合は、Ｒ1およびＲ3は、非置換アリール、好ましくはフェニルを表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項８】
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸（ＺおよびＥ形）、
である式Ｉの請求項１に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項９】
酸化銀の存在下で、式Ｒ1−Ｙ［式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである］のハロゲン化物を、以下の式を有する化合物
【化２】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて請求項１で定義した通りである］と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１０】
Ｒ1が、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、それ自体が場合によって置換された単環式複素環の、飽和または不飽和５〜８員核に場合によって縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、四酢酸ロジウムの存在下で、次式の化合物
【化３】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて請求項１で定義した通りである］を、次式の化合物
Ｒ1−ＯＨ
［式中、Ｒ1は、上記で定義した通りである］と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
トリフェニルホスフィンおよびエチルジアゾジカルボキシレートの存在下で、請求項９で定義した式の化合物を式Ｒ1−ＯＨの化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１２】
式ＩＩHalの化合物
【化４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて請求項１で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］を、式Ｒ1−ＯＨの化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１３】
以下の反応スキーム
【化５】
［反応スキーム中、最終化合物においてＲ1が次の複素環基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、上記で定義した１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基を表し、あるいは、最終化合物においてＲ1が、１個または複数の基Ｔによりそれ自体が場合によって置換されたアリール基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、請求項３で定義された、１個または複数の基Ｔで場合によって置換されたアリールを表し、
Ｈａｌはハロゲン原子を表し、
Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、請求項１で定義した通りである］により、Ｈａｌがハロゲン原子であり、第１ステップが、パラジウム（０）錯体および塩基の存在下の極性非プロトン性溶媒で実施され、第２ステップが鹸化である、請求項３に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれか一項に記載の、あるいは請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法で得た、少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量を、少なくとも１種の薬剤として許容されるビヒクルと組み合せて含む薬剤組成物。
【請求項１５】
脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の、あるいは請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法で得た、式Ｉの化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
式中、
Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を場合によって含む飽和または不飽和、単環式または多環式の５〜８員核に場合によって縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基であって、前記核自体が場合によって置換されたアリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族５〜８員単環式の複素環基；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表し；または、Ｒ2とＲ3は共に、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す、
および酸または塩基とのその塩、
但し、以下の化合物（Ｒ3＝フェニル；Ｒ＝エチル；Ｒ1＝エチルまたはフェニル；およびＲ2＝Ｈである場合）は、保護から除外されるものと理解される、
そしてまた、薬剤として許容されるその誘導体、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1は、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む場合によってそれ自体が置換された炭素環または複素環の単環式５〜８員核に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、好ましくはフェニル；場合によって置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル基；水素原子を表し；
Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、好ましくは場合によって置換されたフェニルを表し；または、Ｒ2とＲ3は共に、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表し；
Ｒは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ10アルキル基；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表す式Ｉの請求項１に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ1が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す場合は、アリール核が１つまたは複数の以下の基：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、そして以下に定義される１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−［式中、Ｈｅｔは、１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した芳香族複素環基を表す］；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−［式中、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す］；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ［式中、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、アリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｂは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、そしてアリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−［式中、ｎは０または１であり、Ｃは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、そしてアリールは１個または複数の基Ｔで場合によって置換されている］；１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、上記で定義した飽和または不飽和の複素環に縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔは、ハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシル；そしてＴは、飽和または不飽和の複素環を置換している場合は、オキソを表すことができ；あるいは、Ｔは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−［式中、ｎは０または１である］、
によって置換されていることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ1がアリールである場合は、Ｒ1はフェニルを表すことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表すことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ2はＨであり、Ｒ3は、非置換アリール、好ましくは非置換フェニルを表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール、好ましくはベンジルを表す場合は、Ｒ1およびＲ3は、非置換アリール、好ましくはフェニルを表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項８】
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
ベンジル（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エノエート
（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸
（Ｒ，Ｓ）−２−トリフルオロメチルフェノキシ−４−フェニルブト−３−エン酸（ＺおよびＥ形）、
である式Ｉの請求項１に記載の化合物、
およびまた、薬剤として許容されるその誘導体、塩、溶媒和物誘導体および立体異性体、ならびにすべての割合のそれらの混合物。
【請求項９】
酸化銀の存在下で、式Ｒ1−Ｙ［式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである］のハロゲン化物を、以下の式を有する化合物
【化２】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて請求項１で定義した通りである］と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１０】
Ｒ1が、場合によって置換され、および／またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、それ自体が場合によって置換された単環式複素環の、飽和または不飽和５〜８員核に場合によって縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、四酢酸ロジウムの存在下で、次式の化合物
【化３】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて請求項１で定義した通りである］を、次式の化合物
Ｒ1−ＯＨ
［式中、Ｒ1は、上記で定義した通りである］と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
トリフェニルホスフィンおよびエチルジアゾジカルボキシレートの存在下で、請求項９で定義した式の化合物を式Ｒ1−ＯＨの化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１２】
式ＩＩHalの化合物
【化４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式Ｉについて請求項１で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］を、式Ｒ1−ＯＨの化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１３】
以下の反応スキーム
【化５】
［反応スキーム中、最終化合物においてＲ1が次の複素環基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、上記で定義した１個または複数の基Ｔで場合によって置換された、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基を表し、あるいは、最終化合物においてＲ1が、１個または複数の基Ｔによりそれ自体が場合によって置換されたアリール基で置換されたアリールを表す場合は、Ｇは、請求項３で定義された、１個または複数の基Ｔで場合によって置換されたアリールを表し、
Ｈａｌはハロゲン原子を表し、
Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、請求項１で定義した通りである］により、Ｈａｌがハロゲン原子であり、第１ステップが、パラジウム（０）錯体および塩基の存在下の極性非プロトン性溶媒で実施され、第２ステップが鹸化である、請求項３に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれか一項に記載の、あるいは請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法で得た、少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量を、少なくとも１種の薬剤として許容されるビヒクルと組み合せて含む薬剤組成物。
【請求項１５】
脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の、あるいは請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法で得た、式Ｉの化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５０１１９０（Ｐ２００７−５０１１９０Ａ）
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２２５５（Ｐ２００６−５２２２５５）
【出願日】平成１６年７月１４日（２００４．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００７７７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５２１
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１４日（２００４．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００７７７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５２１
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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