プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての新規のＣ１８修飾レトロステロイド
本明細書ではプロゲステロン受容体モジュレーターを表す一般式（Ｉ）の新規のレトロステロイド化合物、およびそれらの生成、ならびにこれらの化合物を含有する医薬品を記述する。前述の化合物は、好ましくは、子宮内膜症および子宮筋腫等の良性婦人科障害の治療、ならびに女性の避妊およびホルモン補充療法で使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり、共にメチレン基を形成し；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され；
ここで、任意のヘテロアリールまたは任意のアリールが、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、または、
ここで、任意のアリールが、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり；付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は複数の縮合環系の任意の部分である］で示される化合物、ならびにそのすべての互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、およびその塩。
【請求項２】
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、
ここで、任意のアリールが、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、または
ここで、任意のアリールが、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、もしくは７−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０、１、もしくは２個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、この複素環は飽和または部分不飽和であり；および付加的なＮ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、フェニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択され、
ここで、任意のフェニルが、メタ位またはパラ位またはメタ位およびパラ位の両位で、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；または
ここで、任意のフェニルが、隣接する炭素原子に結合し、および飽和環状の５−、６−、または７−員環系に組み合わされ、任意に１または２個のＯ原子を含む２つの基によって任意に置換され、；および
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、飽和複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、それがＮおよびＯからなる群から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化２】
の化合物である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素である、または共にメチレン基を形成し；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、それは飽和、部分不飽和、または芳香族であり；および付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各０、１、もしくは２個であるＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は複数の縮合環系の任意の部分である］で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、水素および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲン、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され；ならびに
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、これは飽和または部分不飽和であり；付加的なＮ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項５に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項７】
化合物が一般式（Ｖ）
【化４】
である、請求項５および６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第３）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第５）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第６）、
１８−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第７）、
１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第８）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１０）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１１）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１２）、
１８−［２−（４−ホルムアミド−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１３）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１５）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１６）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１７）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１８）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１９）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２０）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２１）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２２）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２３）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２４）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２５）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２６）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２７）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２８）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２９）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３０）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３１）、
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３２）、および
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３３）の典型的な化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
活性成分として、請求項１から８までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの薬理的有効量および少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または少なくとも１つの薬学的に許容される補助物質を含む医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、少なくとも１つの低容量の天然または合成のエストロゲンまたはそのプロドラッグを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
使用される前記エストロゲンが、天然エストロゲンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、子宮内器具、経皮パッチまたはゲルの形態である、請求項９から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１４】
プロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な疾患もしくは状態の治療もしくは予防の薬剤の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
個体においてプロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の操作によって治療されることが可能な疾患もしくは状態の治療もしくは予防のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の有効量での使用。
【請求項１６】
プロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な前記疾患または前記状態が、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患から選択される、請求項１４または請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ホルモン依存性癌が、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
女性の避妊用、受胎能の調節用、または女性のホルモン補充療法用の薬剤の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの前記状態を治療する有効量を個体に投与することを含む、プロゲステロン受容体によって媒介される状態、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な前記状態を有する前記個体を治療する方法。
【請求項２０】
プロゲステロン受容体によって媒介される、また前記プロゲステロン受容体の調節によって治療することが可能な前記状態が、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ホルモン依存性癌が、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が、女性のホルモン補充療法で軽減される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の医薬的に有効量を個体に投与することを含む、前記個体での受胎能を調節する方法。
【請求項２４】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の医薬的に有効量を個体に投与することを含む、前記個体に避妊を提供する方法。
【請求項２５】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物を、プロゲステロン受容体を調節する有効量で個体に投与することを含む、前記個体でのプロゲステロン受容体を調節する方法。
【請求項２６】
前記調節が活性化である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物を標識すること；
（ｂ）細胞または細胞抽出物を標識した前記化合物と接触させること；
（ｃ）プロゲステロン受容体の存在を決定するために、接触させた前記細胞または前記細胞抽出物を試験すること、
とを含む細胞または細胞抽出物でのプロゲステロン受容体の存在を決定する方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり、共にメチレン基を形成し；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され；
ここで、任意のヘテロアリールまたは任意のアリールが、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、または、
ここで、任意のアリールが、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、７、もしくは８−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族であり；付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各々０、１、もしくは２個であるＮ、Ｏ，およびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は複数の縮合環系の任意の部分である］で示される化合物、ならびにそのすべての互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、およびその塩。
【請求項２】
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ６、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、
ここで、任意のアリールが、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、または
ここで、任意のアリールが、隣接する炭素原子に結合し、かつ飽和環または部分不飽和環の５、６、もしくは７−員環系に組み合わされ、Ｎ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０、１、もしくは２個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む２つの基によって任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、この複素環は飽和または部分不飽和であり；および付加的なＮ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、フェニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択され、
ここで、任意のフェニルが、メタ位またはパラ位またはメタ位およびパラ位の両位で、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲンおよび−Ｏ−Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；または
ここで、任意のフェニルが、隣接する炭素原子に結合し、および飽和環状の５−、６−、または７−員環系に組み合わされ、任意に１または２個のＯ原子を含む２つの基によって任意に置換され、；および
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、飽和複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、それがＮおよびＯからなる群から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化２】
の化合物である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素である、または共にメチレン基を形成し；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＮ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の４−、５−、６−、７−または８−員環系を形成し、それは飽和、部分不飽和、または芳香族であり；および付加的なＮ原子の数が０、１、２、もしくは３個であり、ＯおよびＳ原子の数が各０、１、もしくは２個であるＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、または３個の付加的なヘテロ原子を任意に含み；およびこの環は複数の縮合環系の任意の部分である］で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、水素および−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、両方ともに水素であり；
Ｒ５は、−ＣＨＯ；−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９；−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１４、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ハロゲン、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され；ならびに
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１２およびＲ１３が結合される窒素原子と共にＲ１２およびＲ１３は、複素環の５−、６−、または７−員環系を形成し、これは飽和または部分不飽和であり；付加的なＮ原子の数が０、１、もしくは２個であり、Ｏ原子の数が０もしくは１個であるＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含む、請求項５に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項７】
化合物が一般式（Ｖ）
【化４】
である、請求項５および６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２）、
１８−［２−（４−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第３）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第４）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−（（９β、１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第５）、
１８−［２−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−オキシイミノ−ホルミルフェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第６）、
１８−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第７）、
１８−（２−［４−ヒドロキシメチル−フェニル］−エチル）−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第８）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第９）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１０）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１１）、
１８−［２−（４−ホルミル−フェニル）−エチル］−３，２０−ジオキソ−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−１７−イル−炭酸エチルエステル（第１２）、
１８−［２−（４−ホルムアミド−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１３）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１４）、
１８−［２−（４−ギ酸−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１５）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１６）、
１８−［２−フェニル］−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１７）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第１８）、
１８−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第１９）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２０）、
１８−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２１）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２２）、
１８−［２−ピリジン−３−イル−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２３）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２４）、
１８−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２５）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２６）、
１８−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２７）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第２８）、
１８−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第２９）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３０）、
１８−［２−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−エチル］−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３１）、
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（第３２）、および
１８−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチル｝−（９β，１０α）−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（第３３）の典型的な化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
活性成分として、請求項１から８までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの薬理的有効量および少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または少なくとも１つの薬学的に許容される補助物質を含む医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、少なくとも１つの低容量の天然または合成のエストロゲンまたはそのプロドラッグを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
使用される前記エストロゲンが、天然エストロゲンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、子宮内器具、経皮パッチまたはゲルの形態である、請求項９から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１４】
プロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な疾患もしくは状態の治療もしくは予防の薬剤の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
個体においてプロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の操作によって治療されることが可能な疾患もしくは状態の治療もしくは予防のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の有効量での使用。
【請求項１６】
プロゲステロン受容体によって媒介される、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な前記疾患または前記状態が、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患から選択される、請求項１４または請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ホルモン依存性癌が、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
女性の避妊用、受胎能の調節用、または女性のホルモン補充療法用の薬剤の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの前記状態を治療する有効量を個体に投与することを含む、プロゲステロン受容体によって媒介される状態、または前記プロゲステロン受容体の調節によって治療されることが可能な前記状態を有する前記個体を治療する方法。
【請求項２０】
プロゲステロン受容体によって媒介される、また前記プロゲステロン受容体の調節によって治療することが可能な前記状態が、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、月経困難症、機能不全性子宮出血、月経過多、不正子宮出血、過多月経、顔面紅潮、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌、女性の骨粗鬆症、クッシング症候群、大うつ病、神経変性疾患、アルツハイマー病、および脱髄疾患から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ホルモン依存性癌が、女性の性ステロイド依存性癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が、女性のホルモン補充療法で軽減される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の医薬的に有効量を個体に投与することを含む、前記個体での受胎能を調節する方法。
【請求項２４】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の医薬的に有効量を個体に投与することを含む、前記個体に避妊を提供する方法。
【請求項２５】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物を、プロゲステロン受容体を調節する有効量で個体に投与することを含む、前記個体でのプロゲステロン受容体を調節する方法。
【請求項２６】
前記調節が活性化である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物を標識すること；
（ｂ）細胞または細胞抽出物を標識した前記化合物と接触させること；
（ｃ）プロゲステロン受容体の存在を決定するために、接触させた前記細胞または前記細胞抽出物を試験すること、
とを含む細胞または細胞抽出物でのプロゲステロン受容体の存在を決定する方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５１２６３３（Ｐ２００９−５１２６３３Ａ）
【公表日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２７８４（Ｐ２００８−５３２７８４）
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９５４４
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９１０２７６１９）ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０， Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９５４４
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９１０２７６１９）ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０， Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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