ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体
式Ｉ：
で表され、可変基が本明細書に記載のものである、ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を提供する。このような化合物はインビボ及びインビトロにおいて、特異的に受容体活性を調節するために使用できるリガンドであり、そしてヒト、ペット及び家畜における病的な受容体活性に関連する疾患の治療に特に有用である。このような化合物を用いた上記疾患を治療する医薬組成物及びその方法、さらに受容体局在化研究にこのようなリガンドを用いる方法も提供する。
で表され、可変基が本明細書に記載のものである、ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を提供する。このような化合物はインビボ及びインビトロにおいて、特異的に受容体活性を調節するために使用できるリガンドであり、そしてヒト、ペット及び家畜における病的な受容体活性に関連する疾患の治療に特に有用である。このような化合物を用いた上記疾患を治療する医薬組成物及びその方法、さらに受容体局在化研究にこのようなリガンドを用いる方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、有用な薬理学的性質を有するヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体活性に関連する疾患の治療に、カプサイシン受容体に結合するその他の薬剤を同定するために、そしてカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は痛覚（侵害受容）には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。しかしながら、侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
【０００３】
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
【０００４】
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんど効を奏さない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、呼吸障害、情緒変調；便秘、悪心、嘔吐を伴った腸運動の低下；並びに内分泌及び自律神経系の変調だけでなく、身体的嗜癖、退薬性といった副作用のために限られたものとなっている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンは、なす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在するとされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用するものとされており、カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答がバニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー・ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃位以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号公報及び２００３年７月３１日公開の同第ＷＯ０３／０６２２０９号公報を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、更に催涙ガス及び他の刺激への暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような疾患の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
【化０２３】
（式中、
【化０２４】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる。）
で表されるヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体、更にこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
ある態様において、式Ｉの化合物はＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体の結合試験において、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉを示し、及び／又はカプサイシン受容体作動薬又は拮抗薬活性の測定試験において、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
【００１２】
ある態様において、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、ＶＲ１拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において、検出可能な程の作動活性を示さない。
ある態様において、本明細書に記載されているような化合物は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００１３】
他の態様によると、本発明は更に本明細書に記載されているような、少なくとも１つの化合物（つまり、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩）を、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００１４】
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されているような、少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量と接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロで実施してもよい。
【００１５】
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検出可能な程阻害する条件下及び量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることよりなる。他のこのような態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内のカプサイシン受容体を発現している細胞を、インビトロでバニロイドリガンドのクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞との結合を検出可能な程阻害するのに十分な量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させ、これにより患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる。
【００１６】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００１７】
他の態様において、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００１８】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ又はそれ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
【００１９】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つＶＲ１調節剤の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
【００２０】
更に、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定するための方法として：（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような標識されたＶＲ１調節剤と接触させて、これにより結合した標識ＶＲ１調節剤を生成する；（ｂ）試験試料の非存在下の、結合した標識ＶＲ１調節剤に相当するシグナルを検出する；（ｃ）結合した標識ＶＲ１調節剤を試験試料と接触させる；（ｄ）試験試料の存在下の、結合した標識ＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；そして、それらからカプサイシン受容体に結合する薬剤を同定する。
【００２１】
更なる態様によれば、本発明は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で、試料を本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤と接触させる；そして（ｂ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合するレベルを検出する；からなる、試料中に於けるカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該化合物を使用するための使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００２３】
更に他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の調製方法を提供する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明はヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ又はインビボでカプサイシン受容体活性を調節する（好ましくは、阻害する）ために様々な状況下で使用できる。
【００２５】
（用語）
化合物は一般に、本明細書には標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書には、化合物は可変基（例えば、Ｊ１、Ａ、Ｘ）を含む一般式を用いて記載されている。そのような式の可変基の各々は、特に定められていない限り、他の可変基からそれぞれ独立して定義され、式中に一回以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
【００２６】
本明細書で用いられる「ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体」という用語は、式Ｉで表される全ての化合物、更に本明細書で提供される他の式の化合物及びこれら化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。
【００２７】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）等のような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者には、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということは認識されるものである。
【００２８】
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００２９】
式Ｉで表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、各種の結晶形及び多形体は本発明の範囲内である。式Ｉで表される化合物のプロドラッグも本発明で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式Ｉ又は他の式で表される化合物を生ずるものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
【００３０】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。
「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合（Ｃ０）又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を示す。本発明の例では、アルキル基の置換基は具体的に指示されている。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
【００３１】
「アルキレン」は、上記で定義されるような２価のアルキル基を示す。Ｃ０−Ｃ８アルキレンは、単共有結合又は１から８個の炭素原子を有するアルキレン基であり；そして、Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、単共有結合又は１から４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素の二重結合が存在する、直鎖又は分枝鎖のアルケン基である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有し、それらの少なくとも１つが三重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
【００３３】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル及びシクロヘキセニルのようなこれらの部分飽和変異体のような、全ての環員が炭素である、飽和又は部分飽和の環状の基である。このような基は一般に、３から約１０個の炭素原子を含み；ある様態においては、このような基は、３から７員の炭素原子（つまり、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。もし、置換されているならば、どの環員の炭素原子も指示された置換基と結合できる。
【００３４】
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して結合している上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。
【００３５】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）−へ変換したものである。
【００３６】
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルで表される基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。メチルスルホニルは、アルキルスルホニル基の一具体例である。
【００３７】
「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド」という用語は、硫黄原子が結合点であり、そして、１つのＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のＲが水素又はそれぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルである、式：−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２で表される基を示す。
【００３８】
「アルカノイル」という用語は、ケト基の炭素原子を介して結合する、直鎖又は分枝鎖状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００３９】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は、構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４０】
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は、構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４１】
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここに於いて、アルキルの各々は同一でも異なっていてもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここに於いて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよく、そして１から８個の炭素原子を含み、またモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。「（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）アミノ」は、窒素原子が５から６員のシクロアルキルで置換されているアミノ基である。
【００４２】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、アルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここに於いて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよい。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合するモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【化０２５】
【００４３】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ８アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ８アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００４５】
「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、分枝鎖又は直鎖のアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は１から８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は１から４個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合した、上記で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ」基は、１から４個の炭素原子を有する。
【００４６】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００４７】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素である。
【００４８】
「炭素環」又は「炭素環基」は、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示す）を少なくとも１つ含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環中の炭素環の環の各々は、飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は、１個の環又は２個の縮合環を有している。通常は、環の各々は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は、通常９から１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例は、前述のようなシクロアルキルである。他の炭素環は、アリール（すなわち、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
ある炭素環は、Ｃ０−Ｃ４アルキレン基（すなわち、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基）である。このような基は、例えば、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル基である。
【００４９】
「複素環」又は「複素環基」は、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、それらの環の少なくとも１つが複素環（すなわち、１つ又はそれ以上の環員原子がヘテロ原子で、残りの環員原子が炭素原子である）である。一般に、複素環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子からなり；ある態様によれば、複素環の各々は、環当り１又は２個のヘテロ原子を有する。複素環の各々は、一般に３から８個の環員原子を含み（ある態様では、４又は５から７個の環員原子を有する環が列記されている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有しており、ある態様においては、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、上記で示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、環の各々が飽和又は部分飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の少なくとも１つの環が芳香族である）であってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、いくつかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ−結合複素環基は、環成分の窒素原子を介して結合している。
【００５０】
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００５１】
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、直接の結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している複素環基である。（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルは、直接の結合又は１から４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している、５から７個の環員を有する複素環基である。このような基は、（５から７員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルを含む。
【００５２】
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で考察されている他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００５３】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ又はそれ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位が、１つ又はそれ以上の適当な基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここに於いて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００５４】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、更に他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００５５】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示される）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。ＶＲ１調節剤は、ＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は、本明細書の実施例４に提供されている。
【００５６】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例５で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、「拮抗薬」と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例５に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は、ニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を包含する。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も提供されている。
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。化合物のバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害する能力は、実施例４にある結合試験のような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例５の試験のような、カルシウム非固定化試験により測定することができる。
【００５７】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１に於けるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例５に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性の低下が１０％以下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは２％以下、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストは、バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００５８】
本発明の「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例５で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は、実施例５で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体作動薬も提供されている。
【００５９】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ以下のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００６０】
「治療有効量」（又は用量）とは、患者に投与することにより、患者に認識できる程の利点（例えば、治療中の疾患を検出可能な程軽減する）をもたらすのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いての測定）を変化させるのに十分な量である、ある濃度の化合物を存在させることである。
【００６１】
「患者」とは、本発明の化合物で治療される個人であり、ペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物だけでなくヒトも包含する。患者は、カプサイシン受容体調節応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はそのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
【００６２】
（ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体）
上述のように、本発明は、疼痛（例えば、神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染（例えば、たばこの煙）、感染性物質（ウイルス、バクテリア及びイーストを含む）、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できる、ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００６３】
本発明のある特定の化合物は、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。このような調節剤は、バニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例５に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいＶＲ１調節剤は、更に高い親和性でＶＲ１と結合し、ヒトＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【００６４】
ある様態において、式Ｉの化合物はさらに式ＩＩ：
【化０２６】
（式中、
Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、Ｂ及びＥは、一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の部分的に飽和の環を形成しており；
Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＲ３と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又は式：Ｌ−Ｍで表される基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド、又はＱと一緒になって、縮合の、置換していてもよい、５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素及びヒドロキシ；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；そして、
残りの変数は、式Ｉに記載の通りである。）
で表される化学式を満足するか、又はこれら化合物の薬学的に許容される塩である。
【００６５】
式Ｉ及び式ＩＩで表されるある特定の化合物に於いて、
【化０２７】
の各々は、二重結合を示す。
式Ｉ及び式ＩＩで表されるある特定の化合物に於いて、
【化０２８】
で表される基は、
【化０２９】
で表されるような、置換していてもよいフェニル又はピリジル環を示す。
ある特定のこのような化合物に於いて、Ｗ、Ｙ及びＺはＣＲ１であり、このＷ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から、それぞれ独立して選ばれる。例えば、Ｗ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ぶことができる。ある特定の化合物に於いては、ＸはＮ又はＣＨである。他の化合物に於いては、Ｗ及びＺはそれぞれＣＨであり、ＸはＮ又はＣＨであり、そしてＹはＣＲ１である。さらにこのような化合物において、Ｗ及びＹ（又は、Ｗ、Ｙ及びＺ）はそれぞれＣＨであり、そしてＸはＮ又はＣＨである。
【００６６】
他のこのような化合物に於いて、ＷはＮであり、かつＸ、Ｙ及びＺはＣＲ１であり、このＸ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミド、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から、それぞれ独立して選ばれる。例えば、Ｘ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ぶことができる。
上記に述べたように、可変のＬはそれぞれ独立して、単共有結合、及び
【化０３０】
で表される基から選ばれる。
上記式中において、ｍは０、１又は２であり、そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。ある特定の化合物では、Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれる。
以下の置換基は下記の式で表される構造を有することを、示すことにより明確になる。
【化０３１】
【００６７】
ある様態では、式Ｉ中の
【化０３２】
で表される基は、ＡがＣＲ２であり、このＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又は上記で述べた式：Ｌ−Ｍで表される基から選ばれる。
このような化合物及び式ＩＩの化合物の
【化０３３】
で表される基は、好ましくは、
【化０３４】
で表されるような置換されたフェニル又はピリジル基であるか、又は
【化０３５】
で表されるような置換されていてもよい、ＧがＮであるピリジル又はピリミジルである。
ある様態に於いて、Ｂ及びＤはＣＲ１であり、このＢ及びＤのＲ１は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる。ある様態に於いて、ＥはＮ又はＣＲ１であり、このＥのＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；好ましくは、このＥのＲ１は、水素である。ある様態に於いて、Ｂ、Ｅ及びＤはＣＨであり；更なる様態では、Ｂ、Ｅ、Ｄ、Ｙ及びＷは、ＣＨである。
【００６８】
ある特定の化合物では、Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ＮＨＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）アミノ、（５又は６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２である。ある特定のこのような化合物では、Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、オキサジアゾリル、シクロペンチルアミノ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル）２である。更なるこのような化合物では、Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノメチル、シクロペンチルメチル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２である。代表的なＲ２基には、ハロゲン、メチル、シアノ及びトリフルオロメチルが含まれる。
【００６９】
式Ｉのある特定の化合物では、Ｐは、式ＩＩで定義されているようなＲ３であるＣＲ３である。このような化合物では、式ＩＩの化合物と同様に、
【化０３６】
で表される基は、例えば、
【化０３７】
で表される基である。
ある様態に於いて、Ｔ及びＶは、それぞれ独立してＮ又はＣＨである。このような化合物のＲ３は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＱと一緒になって縮合の５又は６員の炭素環又は複素環を形成している。ある様態に於いて、Ｒ３はハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。ある様態に於けるＱ、Ｖ及びＴのＲ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
【００７０】
−Ｊ１−Ｕ−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎと表される基は、Ｊ１位置に１つのヘテロ原子、及びＪ１から１から３個のアルキレン残基分を離れて第二のヘテロ原子を含む、上記で述べたような置換基で置換されていてもよい種々のヘテロアルキル基である。Ｊ１は一般に、Ｏ、Ｎ又はＳであり；ある様態では、Ｊ１はＯである。ある様態に於いて、Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ２アルキルであり；このような代表的なＵ残基には、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。ある様態に於いて、−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎは、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、並びに（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、から選ばれる。
代表的な−Ｊ１−Ｕ−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎと表される基は、例として下記式で表される基を含む。
【化０３８】
【００７１】
式Ｉ及び式ＩＩのある特定の化合物はさらに式ＩＩＩ：
【化０３９】
（式中、
Ｇ及びＴは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）又はＣ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）であり；
Ｊ１は、Ｏ又はＮＨであり；そして、
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎは、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、から選ばれる。
式ＩＩＩのある特定の化合物に於いて、Ｊ１はＯである。更なるこのような化合物に於いて、Ｘ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；ＧはＮであり；そして、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。）
で表される化学式を満足する。
【００７２】
本発明の代表的なヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体は、実施例１及び２に具体的に記載されているものを包含するが、これに限定されない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離塩基として、又は薬学的に許容される塩として存在するものである。
【００７３】
本発明のある様態に於いて、本発明のヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体は、カルシウム非固定化試験、脊髄後根神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験のような、インビトロのＶＲ１機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。このような活性のための初期選別として、ＶＲ１リガンド結合試験が適用される。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例４で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は、実施例５に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合に結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【００７４】
上記のように、ＶＲ１拮抗薬である化合物が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例５で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料 [両方とも、Molecular Probes社（Eugene, OR）から購入可能]で、共にカルシウムイオンと結合すると蛍光シグナルを生成する）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０値と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【００７５】
その他の態様においては、カプサイシン受容体の作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体の作動薬活性は一般に、実施例５に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【００７６】
ＶＲ１調節の活性も同様に、また一方では、実施例８に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例９に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明の化合物は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
【００７７】
ある態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤は、ヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０値又はＩＣ４０値は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【００７８】
本発明の好ましいＶＲ１調節剤は、非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例９に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明のＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【００７９】
必要に応じて、本発明のＶＲ１調節剤は、幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤は、治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は、化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期を示す）を包含する。更に、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験は、これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、本明細書の実施例６で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【００８０】
上記のように、本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；又は（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
【００８１】
本発明で用いられている、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、本明細書の実施例７で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例７で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【００８２】
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又は、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【００８３】
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を、５〜１０日間毎日投与する治療を施しても、対応対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％以下であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【００８４】
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを、偽治療を施した対照の１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応の偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【００８５】
他の態様において、ある好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【００８６】
ある好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。他の態様において、ある好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
【００８７】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で、置き換えられる１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【００８８】
（化合物の調製）
ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、以下のスキームの何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。以下のスキーム中の各可変基は、本発明に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
【００８９】
「触媒（catalyst）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、適当な遷移金属触媒を示すが、これに限定されるものではない。さらに、この触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンドを含有することができるが、これらに限定されるものではなく、更に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属−触媒反応は、常温又は高温下で、これらに限定されないが、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチルピロリジノン、エチレグリコールジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを包含する各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。よく用いられる試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95: 2457）及びアリールトリアルキルスズ／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；T. N. Mitchell (1992) Synthesis 9: 803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
【００９０】
「活性化する（activate）」という用語は、カルボン酸残基を適当な反応性カルボニル基、例えば、脱離基が「Ｌ」と示される、酸塩化物又は混合の酸無水物に変える合成的な変換を示す。これらの反応性カルボニルの官能基は、適当なアリール−アミンの求核試薬と反応して、対応するアリールアミドを形成することができる。カルボン酸に対するアミン求核試薬の活性化及び実質的な結合に用いられる試薬は、有機合成分野の当業者にはよく知られており、これに限定されないが、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、二塩化オキサリル、ＢＯＰ試薬、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）を包含する。
【００９１】
「加水分解する」という語は、水との反応によりニトリル又はエステル官能基を酸官能基に変換することを示す。水との反応は、有機合成分野の当業者にはよく知られている、種々の酸又は塩基による触媒作用を受ける。
【００９２】
下記のスキーム及び本明細書中で用いられるその他の定義は、以下の通りである。
ＢＯＰ ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＭＳ 質量分析
（Ｍ＋１） 質量＋１
ｐＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＳＯ（又はＯＴＢＳ）ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００９３】
【化０４０】
【００９４】
【化０４１】
【００９５】
【化０４２】
【００９６】
【化０４３】
【００９７】
【化０４４】
【００９８】
【化０４５】
【００９９】
ある態様において、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、１つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。１つの鏡像異性体を製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
【０１００】
化合物は、放射性同位体である原子を少なくとも１つ含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換、を介する触媒作用によって調製することができる。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム・ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に調製することができる。
【０１０１】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上のヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を、少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、他の有効成分を、本発明の医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
【０１０２】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤 [膀胱内投与（intravesicular administratin）]は、尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１０３】
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を、１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１０４】
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は有効成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１０５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤の混合物に、活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１０６】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１０７】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も挙げられる。
【０１０８】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油相は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１０９】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
【０１１０】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) 及び Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１１１】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を、包含する多様な物理的形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は、硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
【０１１２】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１１３】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム（泡）として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
【０１１４】
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１１５】
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として、調製することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１１６】
化合物は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１１７】
医薬組成物は、徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、並びに治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１１８】
更に又は上記投与方法と共に、調節剤は、（例えば、（イヌ又はネコのような）ペット及び家畜を含むヒト以外の動物への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
【０１１９】
化合物は一般に、治療有効量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１２０】
単回投与単位を製造するために、担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に、約１０μｇから約５００ｍｇの有効成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０１２１】
医薬組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンド又は他の刺激物への暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器、及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
【０１２２】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）バニロイドリガンド作動薬がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。ＶＲ１調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例４で提供される試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例５で提供される試験を用いて）を、変化させるのに十分な濃度で存在する。カプサイシン受容体は、溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の少なくとも１つの体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与が可能である。
【０１２３】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本発明で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤は一般に、本明細書で記載されるようなインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０１２４】
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節している間、動物の少なくとも１つの体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、ＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０１２５】
本発明は更に、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防（すなわち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）であるが、を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１２６】
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与が望ましい。一般に、１日２回の投与が更に望ましく、１日１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気の重症度を含む、種々の要因によって異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
【０１２７】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者、及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス、感染性物質若しくは空気汚染のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１２８】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛、例えば、癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み
）を含む、を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１２９】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１３０】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある治療方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１３１】
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は、外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳血管疾患並びにある種の感染症を包含する。
【０１３２】
このような併用療法において、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファ抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。ある特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン・リン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０１３３】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（つまり、最小治療有効量を減少させる）。従って、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量は、この最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０１３４】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。
【０１３５】
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤との併用で用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は、麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれら薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１３６】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１３７】
更に特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk, CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus, OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
【０１３８】
更なる態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上のロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する薬剤）との併用で用いることができる。ＣｙｓＬＴ１拮抗薬は、モンテルカスト（Montelukast：ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；Merck & Co., Inc.）を包含する。このような併用は、喘息のような肺疾患の治療に使用できることが見出されている。
【０１３９】
本発明は、更に尿失禁の治療としての併用療法を提供する。このような態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）；Pharmacia Corporation）のようなムスカリン性拮抗薬、又はオキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）；Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ）のような抗コリン剤との併用で用いることができる。
【０１４０】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は、一般に上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上述のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０１４１】
ＶＲ１作動薬である化合物は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化され、使用される。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物についての様々なインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中で）のためのプローブとして使用できる。更に、適当な反応性の基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）を包含する本発明の化合物は、受容体結合部位の光親和性標識の研究に使用できる。更に、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は、対象生物のカプサイシン受容体を特定化するために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そして試料と共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物はオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するためには分光方法が使用できる）により検出する。対照として、標識された化合物及び多量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応の試料を同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｋｕｈａｒによる記載（Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1〜8.1.9）のようにして行うことができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、これによりインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）させてもよい。１つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０１４４】
本発明のＶＲ１調節剤は更に、カプサイシン受容体に結合する他の薬剤を同定するための試験に使用できる。一般に、このような試験は、標識されたＶＲ１調節剤の結合が、試験化合物によって置き換えられる、標準の競合結合試験である。つまり、このような試験は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合可能な条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような放射性標識したＶＲ１調節剤と接触させて、これにより標識されたＶＲ１調節剤を結合させる；（ｂ）試験薬の非存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；（ｃ）標識されたＶＲ１調節剤の結合したものを試験薬と接触させる；（ｄ）試験薬の存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；ことによって実施され、これによりカプサイシン受容体に結合している薬剤を同定する。
【０１４５】
以下の実施例は、説明の目的で提供されているもので、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本発明で提供される他の化合物を製造することができる。
（実施例）
【実施例１】
【０１４６】
代表的なヘテロアルキル置換のビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体の調製
当該実施例は、Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）− エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（シス）の合成を説明している。
【０１４７】
１． ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン
【化０４６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃にして、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にｔｅｒｔ−（ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を放置して、室温に戻し、一晩撹拌する。そして、残留物を酢酸エチルと１Ｍの水酸化ナトリウムの間で分配し、更に酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、減圧下において濃縮する。残留物をシリカ・ゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（９５％ヘキサン／５％エーテル）により精製し標題の化合物を得る。
【０１４８】
２． ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニルアラニン
【化０４７】
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１３１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に、鉄粉（６６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を２時間還流し、冷却しセライトで濾過する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで再溶解し、塩水で洗浄する。そして、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得る。
【０１４９】
３． ４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【化０４８】
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシルベンゼンボロン酸（５．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸カリウム （３０ｍＬ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間加熱する。反応混合物を冷却し、蒸発させて容積を減じる。ジクロロメタンとの間で分配し、水層を濃塩酸で酸性化する。沈殿物を濾過によって採取し、標題の化合物を得る。
【０１５０】
４． Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化０４９】
４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルージメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニルアミン（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸（１．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌する。その反応化合物を酢酸エチルと水に分配し、更に酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わして、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄する。残留物をクロマトグラフィーで処理し、（９５％クロロフォルム／５％メタノール）で溶出させて、標題の化合物を得る。
【０１５１】
５． Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド）
【化０５０】
Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（５７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（７５ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液を６０℃で１８時間加熱する。蒸発乾固し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。水溶液を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄する。残留物をクロマトグラフィーで処理し、（７５％酢酸エチル／２５％ヘキサン）で溶出させて、標題の化合物を得る。
ＭＳ ４５９（Ｍ＋１）
３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ、９Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）
【０１５２】
６． Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（シス）
【化０５１】
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、１時間撹拌する。蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル（４ｍｌ）で再溶解する。炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とシス−ジメチルモルホリン（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１２時間加熱する。蒸発乾固し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配する。水溶液を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄する。残留物をクロマトグラフィーで処理し、（９５％クロロフォルム／５％メタノール）で溶出させて、標題の化合物を得る。
ＭＳ ５５６（Ｍ＋１）
３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｄ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）
【実施例２】
【０１５３】
追加の代表的なヘテロアルキル置換のビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体
出発物質を変更することにより、また、追加の工程を導入することにより通常の修飾方法を用いて、本発明のその他の化合物を調製することができる。表１に記載された化合物は、このような方法により調製されたものである。「ＩＣ５０」欄の星印（＊）は、実施例５に示されているようにして測定された化合物のＩＣ５０値が、１マイクロモル以下であることを示している。（すなわち、あるＩＣ５０値を有するカプサイシンに曝された際に、細胞の蛍光応答を５０％減少させる化合物の濃度が、１マイクロモル以下であるということである。）「ＭＳ」欄に表示されている質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られたエレクトロスプレーＭＳである。データ収集及び分析には、ＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアを用いる。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、流速６ｍｌ／ｍｉｎで、２相の直線グラジエントで溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲の総吸収量から試料を検出する。
溶出条件は、
移動相Ａ： ９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ： ５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．５ １００
１．２ １００
１．２１ １０
総ランタイムは、注入から注入まで２分である。
【０１５４】
【表１】
【実施例３】
【０１５５】
ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
当該実施例により、結合試験（実施例４）及び機能試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及び膜調合液の調製方法を説明するものである。
【０１５６】
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンする。
【０１５７】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入する。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得る。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験で用いる、安定にクローン化された細胞系を得る。
【０１５８】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％集密になるまで増殖させる。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集める。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管する。
【０１５９】
先に凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにする。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得る。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁する。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）］による蛋白濃度測定に用いる。
【実施例４】
【０１６０】
カプサイシン受容体結合試験
当該実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合は、実質的には、「Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888」に記載されているようにして検討はされる。この手順では、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
【０１６１】
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、「Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD」で合成されたものを入手する。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者からも入手できる。（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）。
【０１６２】
実施例３の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有する結合試験用の混合物を氷上に備え、上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で最終容量を５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）存在下に生じるものであると定義する。飽和結合用に、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈にて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０１６３】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後、管を氷の上で冷却して終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から分離し、同様に、α１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥させて、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０１６４】
平衡結合変数は、Ｓｚａｌｌａｓｉら（J. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 678-683 (1993)）に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出する。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例５】
【０１６５】
カルシウム非固定化試験
当該実施例は、カプサイシン及び他のカプサイシン受容体のバニロイドリガンドに対するカプサイシン受容体発現の細胞の応答を観察するため、さらに試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
【０１６６】
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例３に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで増殖させる。９６ウェルプレートから培養液をとり除き、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：ＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）をクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈し、希釈液をウェル当たり５０μｌ加える）。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％のＣＯ２を含有する環境下で、３７℃で１〜２時間培養する。培養後、プレートから染料を除き、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、ＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０１６７】
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
カプサイシン受容体を発現している細胞に於いて、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる試料化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのＥＣ５０値を測定する。上記のようにして調製した各ウェルの細胞に、更に２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを追加する。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンを、ＦＬＩＰＲ装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを用いて、カプサイシンの最終濃度１ｎＭ〜３ｎＭに於ける、８濃度−反応曲線を作成する。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめ、応答に対して５０％の反応率を示す濃度（ＥＣ５０値）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
【０１６８】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０値の濃度）を、陽性対照として同様の９６ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０１６９】
カプサイシン受容体を発現している細胞に於ける、化合物が誘発する蛍光応答を測定することにより、カプサイシン受容体の作動薬として作用する試験化合物の能力を化合物濃度の関数として決定する。このデータを上記のように当てはめてＥＣ５０値を得る。一般に、このＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する、特定の濃度（通常、１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０１７０】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載される試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な拮抗薬活性がないことが示されるように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０１７１】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５〜６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したＥＣ５０値の２倍濃度の、ＫＲＨ緩衝液中のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は、１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０値の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０値であり、この値は１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な作動薬活性がないことが示されるように、実質的に作動薬活性がない拮抗薬である。
【実施例６】
【０１７２】
ミクロソームインビトロ半減期
当該実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いて、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明する。
プールされたヒト肝ミクロソームは、「XenoTech LLC (Kansas City, KS)」から入手する。このような肝ミクロソームは、「In Vitro Technologies (Baltimore, MD)」 又は「Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ)」からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍｌ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍｌ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌ含有する、６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ＤＩＡＺＥＰＡＭ又はＣＬＯＺＡＰＩＮＥ）の１００μＭ溶液を５μｌ含有する、陽性対照としての７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）及びグルコース−６−リン酸（４５．４ｍｇ）を１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍｌ）に希釈して、コファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）の２１４．３μｌを蒸留水（１２８５．７μｌ）に希釈して、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）の７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２（７１μｌ）を６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル（７５μｌ）を含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例７】
【０１７３】
ＭＤＣＫ毒性試験
当該実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
１μｌの試験化合物を透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
【０１７４】
ＭＤＣＫ細胞、つまりＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で、細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットから）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。
【０１７５】
毒性を生じる化合物は、非処理の細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させる。処理及び非処理のＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰの産生を測定するためには、一般に、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットを製造会社の説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温にて平衡化させる。平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例８】
【０１７６】
脊髄後根神経節細胞試験
当該実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Rｅsearch 570: 61-67）を用いて培養する。細胞を４８時間培養した後、一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えることにより、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
【０１７７】
拮抗薬試験については、種々の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。作動薬試験については、種々の濃度の化合物をカプサイシンを添加していない細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物は、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。ＥＣ５０値、又はカプサイシン活性化応答の最大シグナルの５０％を達成する濃度は、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満が好ましい。
【実施例９】
【０１７８】
疼痛緩和確認のための動物実験
当該実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
疼痛の緩和を評価するために以下の方法を用いる。
【０１７９】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎら（J. Newrosci. Methods 53: 55-63（1994)）並びに Ｔａｌ及びＥｌｉａｖ（Pain 64 (3): 511-518 (1998)）に記載のように評価する。各種の硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、一組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で３秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０１８０】
このような化合物で処置されたラットが陽性の異痛応答を示すのに、非処置の又は賦形剤で処置された対照のラットに比べて、より硬度の高いフォン・フライのフィラメントでの刺激を要すれば、化合物は機械的異痛様の症状の改善又は予防に有効であると言える。また更には、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛を試験することができる。このような試験に於いて有効な化合物とは、化合物で処置する前に応答を引き起こす、又は、慢性疼痛であるが未処置のままか賦形剤で処置されている動物に応答を引き起こす場合と較べて、化合物で処置した後に応答を引き起こすのに、より硬度の高いフィラメントを要するものである。試験化合物は疼痛が発現する前又は後に投与するが、疼痛発現の後に試験化合物を投与する場合は、投与後１０分から３時間経過した後に試験を行うようにする。
【０１８１】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら（Analgesia 2 (3): 157-164 (1996)）の記載のように評価する。ラットを暖められた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。両後足の足底面に中程度に針を刺したてから、後足を引っ込めている状態が持続している時間（すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量）を測定する。
【０１８２】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少されば、化合物は機械的痛覚過敏を減弱させると言える。試験化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分から３時間後に行う。
【０１８３】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Hargreavesら（Pain. 32 (1): 77-88 (1988)）の記載のように測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（即ち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間）、熱閾値（thermal threshold or latency）とも言える、が動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
【０１８４】
後足を引っ込める時間に於いて統計学的に有意な増加が認められれば（すなわち、反応に対する熱閾値が増加すれば）、化合物は熱的痛覚過敏を減弱させると言える。試験化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分から３時間後に行う。
【０１８５】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び少なくとも１つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも１つの試験方法によって確認されるように、統計的に有意に疼痛を減弱させる。
【０１８６】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルは、カラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら（Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997)）の記載のように導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射して３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減弱させる。
【０１８７】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは、下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら（Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999））及びＳｔｅｉｎら（Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 (1998））による記載のように、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら（J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 (1994））による記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
【０１８８】
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０１８９】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が、陽性対照として適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験する前の数日間、１日当たり１回、２回又は３回投与することができる。動物に薬剤を、経口若しくは何れかの非経口経路を介して又は局所的に投与する。
【０１９０】
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０１９１】
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Pain 33: 87-107 (1988））らの記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばりと切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験する前の数日間、１日当り１回、２回又は３回投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に緩和する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、有用な薬理学的性質を有するヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体活性に関連する疾患の治療に、カプサイシン受容体に結合するその他の薬剤を同定するために、そしてカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は痛覚（侵害受容）には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。しかしながら、侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
【０００３】
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
【０００４】
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんど効を奏さない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、呼吸障害、情緒変調；便秘、悪心、嘔吐を伴った腸運動の低下；並びに内分泌及び自律神経系の変調だけでなく、身体的嗜癖、退薬性といった副作用のために限られたものとなっている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンは、なす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在するとされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用するものとされており、カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答がバニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー・ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃位以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号公報及び２００３年７月３１日公開の同第ＷＯ０３／０６２２０９号公報を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、更に催涙ガス及び他の刺激への暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような疾患の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
【化０２３】
（式中、
【化０２４】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる。）
で表されるヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体、更にこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
ある態様において、式Ｉの化合物はＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体の結合試験において、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉを示し、及び／又はカプサイシン受容体作動薬又は拮抗薬活性の測定試験において、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
【００１２】
ある態様において、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、ＶＲ１拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において、検出可能な程の作動活性を示さない。
ある態様において、本明細書に記載されているような化合物は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００１３】
他の態様によると、本発明は更に本明細書に記載されているような、少なくとも１つの化合物（つまり、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩）を、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００１４】
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されているような、少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量と接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロで実施してもよい。
【００１５】
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検出可能な程阻害する条件下及び量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることよりなる。他のこのような態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内のカプサイシン受容体を発現している細胞を、インビトロでバニロイドリガンドのクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞との結合を検出可能な程阻害するのに十分な量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させ、これにより患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる。
【００１６】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００１７】
他の態様において、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００１８】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ又はそれ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
【００１９】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つＶＲ１調節剤の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
【００２０】
更に、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定するための方法として：（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような標識されたＶＲ１調節剤と接触させて、これにより結合した標識ＶＲ１調節剤を生成する；（ｂ）試験試料の非存在下の、結合した標識ＶＲ１調節剤に相当するシグナルを検出する；（ｃ）結合した標識ＶＲ１調節剤を試験試料と接触させる；（ｄ）試験試料の存在下の、結合した標識ＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；そして、それらからカプサイシン受容体に結合する薬剤を同定する。
【００２１】
更なる態様によれば、本発明は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で、試料を本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤と接触させる；そして（ｂ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合するレベルを検出する；からなる、試料中に於けるカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該化合物を使用するための使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００２３】
更に他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の調製方法を提供する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明はヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ又はインビボでカプサイシン受容体活性を調節する（好ましくは、阻害する）ために様々な状況下で使用できる。
【００２５】
（用語）
化合物は一般に、本明細書には標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書には、化合物は可変基（例えば、Ｊ１、Ａ、Ｘ）を含む一般式を用いて記載されている。そのような式の可変基の各々は、特に定められていない限り、他の可変基からそれぞれ独立して定義され、式中に一回以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
【００２６】
本明細書で用いられる「ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体」という用語は、式Ｉで表される全ての化合物、更に本明細書で提供される他の式の化合物及びこれら化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。
【００２７】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）等のような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者には、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということは認識されるものである。
【００２８】
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００２９】
式Ｉで表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、各種の結晶形及び多形体は本発明の範囲内である。式Ｉで表される化合物のプロドラッグも本発明で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式Ｉ又は他の式で表される化合物を生ずるものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
【００３０】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。
「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合（Ｃ０）又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を示す。本発明の例では、アルキル基の置換基は具体的に指示されている。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
【００３１】
「アルキレン」は、上記で定義されるような２価のアルキル基を示す。Ｃ０−Ｃ８アルキレンは、単共有結合又は１から８個の炭素原子を有するアルキレン基であり；そして、Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、単共有結合又は１から４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素の二重結合が存在する、直鎖又は分枝鎖のアルケン基である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有し、それらの少なくとも１つが三重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
【００３３】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル及びシクロヘキセニルのようなこれらの部分飽和変異体のような、全ての環員が炭素である、飽和又は部分飽和の環状の基である。このような基は一般に、３から約１０個の炭素原子を含み；ある様態においては、このような基は、３から７員の炭素原子（つまり、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。もし、置換されているならば、どの環員の炭素原子も指示された置換基と結合できる。
【００３４】
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して結合している上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。
【００３５】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）−へ変換したものである。
【００３６】
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルで表される基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。メチルスルホニルは、アルキルスルホニル基の一具体例である。
【００３７】
「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド」という用語は、硫黄原子が結合点であり、そして、１つのＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のＲが水素又はそれぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルである、式：−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２で表される基を示す。
【００３８】
「アルカノイル」という用語は、ケト基の炭素原子を介して結合する、直鎖又は分枝鎖状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００３９】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は、構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４０】
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は、構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４１】
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここに於いて、アルキルの各々は同一でも異なっていてもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここに於いて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよく、そして１から８個の炭素原子を含み、またモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。「（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）アミノ」は、窒素原子が５から６員のシクロアルキルで置換されているアミノ基である。
【００４２】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、アルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここに於いて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよい。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合するモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【化０２５】
【００４３】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ８アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ８アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００４５】
「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、分枝鎖又は直鎖のアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は１から８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は１から４個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合した、上記で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ」基は、１から４個の炭素原子を有する。
【００４６】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００４７】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素である。
【００４８】
「炭素環」又は「炭素環基」は、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示す）を少なくとも１つ含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環中の炭素環の環の各々は、飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は、１個の環又は２個の縮合環を有している。通常は、環の各々は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は、通常９から１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例は、前述のようなシクロアルキルである。他の炭素環は、アリール（すなわち、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
ある炭素環は、Ｃ０−Ｃ４アルキレン基（すなわち、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基）である。このような基は、例えば、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル基である。
【００４９】
「複素環」又は「複素環基」は、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、それらの環の少なくとも１つが複素環（すなわち、１つ又はそれ以上の環員原子がヘテロ原子で、残りの環員原子が炭素原子である）である。一般に、複素環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子からなり；ある態様によれば、複素環の各々は、環当り１又は２個のヘテロ原子を有する。複素環の各々は、一般に３から８個の環員原子を含み（ある態様では、４又は５から７個の環員原子を有する環が列記されている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有しており、ある態様においては、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、上記で示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、環の各々が飽和又は部分飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の少なくとも１つの環が芳香族である）であってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、いくつかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ−結合複素環基は、環成分の窒素原子を介して結合している。
【００５０】
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００５１】
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、直接の結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している複素環基である。（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルは、直接の結合又は１から４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している、５から７個の環員を有する複素環基である。このような基は、（５から７員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルを含む。
【００５２】
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で考察されている他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００５３】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ又はそれ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位が、１つ又はそれ以上の適当な基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここに於いて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００５４】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、更に他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００５５】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示される）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。ＶＲ１調節剤は、ＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は、本明細書の実施例４に提供されている。
【００５６】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例５で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、「拮抗薬」と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例５に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は、ニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を包含する。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も提供されている。
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。化合物のバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害する能力は、実施例４にある結合試験のような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例５の試験のような、カルシウム非固定化試験により測定することができる。
【００５７】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１に於けるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例５に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性の低下が１０％以下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは２％以下、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストは、バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００５８】
本発明の「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例５で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は、実施例５で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体作動薬も提供されている。
【００５９】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ以下のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００６０】
「治療有効量」（又は用量）とは、患者に投与することにより、患者に認識できる程の利点（例えば、治療中の疾患を検出可能な程軽減する）をもたらすのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いての測定）を変化させるのに十分な量である、ある濃度の化合物を存在させることである。
【００６１】
「患者」とは、本発明の化合物で治療される個人であり、ペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物だけでなくヒトも包含する。患者は、カプサイシン受容体調節応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はそのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
【００６２】
（ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体）
上述のように、本発明は、疼痛（例えば、神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染（例えば、たばこの煙）、感染性物質（ウイルス、バクテリア及びイーストを含む）、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できる、ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００６３】
本発明のある特定の化合物は、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。このような調節剤は、バニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例５に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいＶＲ１調節剤は、更に高い親和性でＶＲ１と結合し、ヒトＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【００６４】
ある様態において、式Ｉの化合物はさらに式ＩＩ：
【化０２６】
（式中、
Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、Ｂ及びＥは、一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の部分的に飽和の環を形成しており；
Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＲ３と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又は式：Ｌ−Ｍで表される基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド、又はＱと一緒になって、縮合の、置換していてもよい、５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素及びヒドロキシ；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；そして、
残りの変数は、式Ｉに記載の通りである。）
で表される化学式を満足するか、又はこれら化合物の薬学的に許容される塩である。
【００６５】
式Ｉ及び式ＩＩで表されるある特定の化合物に於いて、
【化０２７】
の各々は、二重結合を示す。
式Ｉ及び式ＩＩで表されるある特定の化合物に於いて、
【化０２８】
で表される基は、
【化０２９】
で表されるような、置換していてもよいフェニル又はピリジル環を示す。
ある特定のこのような化合物に於いて、Ｗ、Ｙ及びＺはＣＲ１であり、このＷ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から、それぞれ独立して選ばれる。例えば、Ｗ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ぶことができる。ある特定の化合物に於いては、ＸはＮ又はＣＨである。他の化合物に於いては、Ｗ及びＺはそれぞれＣＨであり、ＸはＮ又はＣＨであり、そしてＹはＣＲ１である。さらにこのような化合物において、Ｗ及びＹ（又は、Ｗ、Ｙ及びＺ）はそれぞれＣＨであり、そしてＸはＮ又はＣＨである。
【００６６】
他のこのような化合物に於いて、ＷはＮであり、かつＸ、Ｙ及びＺはＣＲ１であり、このＸ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミド、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から、それぞれ独立して選ばれる。例えば、Ｘ、Ｙ及びＺのＲ１各々は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ぶことができる。
上記に述べたように、可変のＬはそれぞれ独立して、単共有結合、及び
【化０３０】
で表される基から選ばれる。
上記式中において、ｍは０、１又は２であり、そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。ある特定の化合物では、Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれる。
以下の置換基は下記の式で表される構造を有することを、示すことにより明確になる。
【化０３１】
【００６７】
ある様態では、式Ｉ中の
【化０３２】
で表される基は、ＡがＣＲ２であり、このＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又は上記で述べた式：Ｌ−Ｍで表される基から選ばれる。
このような化合物及び式ＩＩの化合物の
【化０３３】
で表される基は、好ましくは、
【化０３４】
で表されるような置換されたフェニル又はピリジル基であるか、又は
【化０３５】
で表されるような置換されていてもよい、ＧがＮであるピリジル又はピリミジルである。
ある様態に於いて、Ｂ及びＤはＣＲ１であり、このＢ及びＤのＲ１は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる。ある様態に於いて、ＥはＮ又はＣＲ１であり、このＥのＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり；好ましくは、このＥのＲ１は、水素である。ある様態に於いて、Ｂ、Ｅ及びＤはＣＨであり；更なる様態では、Ｂ、Ｅ、Ｄ、Ｙ及びＷは、ＣＨである。
【００６８】
ある特定の化合物では、Ｒ２は、シアノ、ニトロ、ＮＨＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）アミノ、（５又は６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２である。ある特定のこのような化合物では、Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、オキサジアゾリル、シクロペンチルアミノ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル）２である。更なるこのような化合物では、Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノメチル、シクロペンチルメチル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２である。代表的なＲ２基には、ハロゲン、メチル、シアノ及びトリフルオロメチルが含まれる。
【００６９】
式Ｉのある特定の化合物では、Ｐは、式ＩＩで定義されているようなＲ３であるＣＲ３である。このような化合物では、式ＩＩの化合物と同様に、
【化０３６】
で表される基は、例えば、
【化０３７】
で表される基である。
ある様態に於いて、Ｔ及びＶは、それぞれ独立してＮ又はＣＨである。このような化合物のＲ３は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＱと一緒になって縮合の５又は６員の炭素環又は複素環を形成している。ある様態に於いて、Ｒ３はハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。ある様態に於けるＱ、Ｖ及びＴのＲ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
【００７０】
−Ｊ１−Ｕ−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎと表される基は、Ｊ１位置に１つのヘテロ原子、及びＪ１から１から３個のアルキレン残基分を離れて第二のヘテロ原子を含む、上記で述べたような置換基で置換されていてもよい種々のヘテロアルキル基である。Ｊ１は一般に、Ｏ、Ｎ又はＳであり；ある様態では、Ｊ１はＯである。ある様態に於いて、Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ２アルキルであり；このような代表的なＵ残基には、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。ある様態に於いて、−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎは、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、並びに（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、から選ばれる。
代表的な−Ｊ１−Ｕ−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎと表される基は、例として下記式で表される基を含む。
【化０３８】
【００７１】
式Ｉ及び式ＩＩのある特定の化合物はさらに式ＩＩＩ：
【化０３９】
（式中、
Ｇ及びＴは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）又はＣ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）であり；
Ｊ１は、Ｏ又はＮＨであり；そして、
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎは、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、から選ばれる。
式ＩＩＩのある特定の化合物に於いて、Ｊ１はＯである。更なるこのような化合物に於いて、Ｘ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；ＧはＮであり；そして、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。）
で表される化学式を満足する。
【００７２】
本発明の代表的なヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体は、実施例１及び２に具体的に記載されているものを包含するが、これに限定されない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離塩基として、又は薬学的に許容される塩として存在するものである。
【００７３】
本発明のある様態に於いて、本発明のヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体は、カルシウム非固定化試験、脊髄後根神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験のような、インビトロのＶＲ１機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。このような活性のための初期選別として、ＶＲ１リガンド結合試験が適用される。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例４で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は、実施例５に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合に結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【００７４】
上記のように、ＶＲ１拮抗薬である化合物が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例５で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料 [両方とも、Molecular Probes社（Eugene, OR）から購入可能]で、共にカルシウムイオンと結合すると蛍光シグナルを生成する）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０値と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【００７５】
その他の態様においては、カプサイシン受容体の作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体の作動薬活性は一般に、実施例５に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【００７６】
ＶＲ１調節の活性も同様に、また一方では、実施例８に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例９に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明の化合物は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
【００７７】
ある態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤は、ヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０値又はＩＣ４０値は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【００７８】
本発明の好ましいＶＲ１調節剤は、非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例９に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明のＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【００７９】
必要に応じて、本発明のＶＲ１調節剤は、幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤は、治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は、化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期を示す）を包含する。更に、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験は、これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、本明細書の実施例６で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【００８０】
上記のように、本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；又は（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
【００８１】
本発明で用いられている、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、本明細書の実施例７で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例７で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【００８２】
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又は、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【００８３】
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を、５〜１０日間毎日投与する治療を施しても、対応対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％以下であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【００８４】
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを、偽治療を施した対照の１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応の偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【００８５】
他の態様において、ある好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【００８６】
ある好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。他の態様において、ある好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
【００８７】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で、置き換えられる１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【００８８】
（化合物の調製）
ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、以下のスキームの何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。以下のスキーム中の各可変基は、本発明に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
【００８９】
「触媒（catalyst）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、適当な遷移金属触媒を示すが、これに限定されるものではない。さらに、この触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンドを含有することができるが、これらに限定されるものではなく、更に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属−触媒反応は、常温又は高温下で、これらに限定されないが、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチルピロリジノン、エチレグリコールジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを包含する各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。よく用いられる試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95: 2457）及びアリールトリアルキルスズ／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；T. N. Mitchell (1992) Synthesis 9: 803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
【００９０】
「活性化する（activate）」という用語は、カルボン酸残基を適当な反応性カルボニル基、例えば、脱離基が「Ｌ」と示される、酸塩化物又は混合の酸無水物に変える合成的な変換を示す。これらの反応性カルボニルの官能基は、適当なアリール−アミンの求核試薬と反応して、対応するアリールアミドを形成することができる。カルボン酸に対するアミン求核試薬の活性化及び実質的な結合に用いられる試薬は、有機合成分野の当業者にはよく知られており、これに限定されないが、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、二塩化オキサリル、ＢＯＰ試薬、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）を包含する。
【００９１】
「加水分解する」という語は、水との反応によりニトリル又はエステル官能基を酸官能基に変換することを示す。水との反応は、有機合成分野の当業者にはよく知られている、種々の酸又は塩基による触媒作用を受ける。
【００９２】
下記のスキーム及び本明細書中で用いられるその他の定義は、以下の通りである。
ＢＯＰ ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＭＳ 質量分析
（Ｍ＋１） 質量＋１
ｐＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＳＯ（又はＯＴＢＳ）ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００９３】
【化０４０】
【００９４】
【化０４１】
【００９５】
【化０４２】
【００９６】
【化０４３】
【００９７】
【化０４４】
【００９８】
【化０４５】
【００９９】
ある態様において、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、１つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。１つの鏡像異性体を製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
【０１００】
化合物は、放射性同位体である原子を少なくとも１つ含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換、を介する触媒作用によって調製することができる。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム・ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に調製することができる。
【０１０１】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上のヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を、少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、他の有効成分を、本発明の医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
【０１０２】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤 [膀胱内投与（intravesicular administratin）]は、尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１０３】
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を、１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１０４】
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は有効成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１０５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤の混合物に、活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１０６】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１０７】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も挙げられる。
【０１０８】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油相は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１０９】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
【０１１０】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) 及び Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１１１】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を、包含する多様な物理的形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は、硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
【０１１２】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１１３】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム（泡）として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
【０１１４】
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１１５】
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として、調製することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１１６】
化合物は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１１７】
医薬組成物は、徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、並びに治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１１８】
更に又は上記投与方法と共に、調節剤は、（例えば、（イヌ又はネコのような）ペット及び家畜を含むヒト以外の動物への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
【０１１９】
化合物は一般に、治療有効量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１２０】
単回投与単位を製造するために、担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に、約１０μｇから約５００ｍｇの有効成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０１２１】
医薬組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンド又は他の刺激物への暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器、及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
【０１２２】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）バニロイドリガンド作動薬がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。ＶＲ１調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例４で提供される試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例５で提供される試験を用いて）を、変化させるのに十分な濃度で存在する。カプサイシン受容体は、溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の少なくとも１つの体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与が可能である。
【０１２３】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本発明で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤は一般に、本明細書で記載されるようなインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０１２４】
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節している間、動物の少なくとも１つの体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、ＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０１２５】
本発明は更に、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防（すなわち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）であるが、を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１２６】
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与が望ましい。一般に、１日２回の投与が更に望ましく、１日１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気の重症度を含む、種々の要因によって異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
【０１２７】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者、及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス、感染性物質若しくは空気汚染のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１２８】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛、例えば、癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み
）を含む、を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１２９】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１３０】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある治療方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１３１】
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は、外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳血管疾患並びにある種の感染症を包含する。
【０１３２】
このような併用療法において、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファ抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。ある特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン・リン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０１３３】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（つまり、最小治療有効量を減少させる）。従って、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量は、この最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０１３４】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。
【０１３５】
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤との併用で用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は、麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれら薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１３６】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１３７】
更に特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk, CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus, OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
【０１３８】
更なる態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上のロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する薬剤）との併用で用いることができる。ＣｙｓＬＴ１拮抗薬は、モンテルカスト（Montelukast：ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；Merck & Co., Inc.）を包含する。このような併用は、喘息のような肺疾患の治療に使用できることが見出されている。
【０１３９】
本発明は、更に尿失禁の治療としての併用療法を提供する。このような態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）；Pharmacia Corporation）のようなムスカリン性拮抗薬、又はオキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）；Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ）のような抗コリン剤との併用で用いることができる。
【０１４０】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は、一般に上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上述のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０１４１】
ＶＲ１作動薬である化合物は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化され、使用される。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物についての様々なインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中で）のためのプローブとして使用できる。更に、適当な反応性の基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）を包含する本発明の化合物は、受容体結合部位の光親和性標識の研究に使用できる。更に、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は、対象生物のカプサイシン受容体を特定化するために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そして試料と共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物はオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するためには分光方法が使用できる）により検出する。対照として、標識された化合物及び多量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応の試料を同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｋｕｈａｒによる記載（Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1〜8.1.9）のようにして行うことができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、これによりインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）させてもよい。１つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０１４４】
本発明のＶＲ１調節剤は更に、カプサイシン受容体に結合する他の薬剤を同定するための試験に使用できる。一般に、このような試験は、標識されたＶＲ１調節剤の結合が、試験化合物によって置き換えられる、標準の競合結合試験である。つまり、このような試験は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合可能な条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような放射性標識したＶＲ１調節剤と接触させて、これにより標識されたＶＲ１調節剤を結合させる；（ｂ）試験薬の非存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；（ｃ）標識されたＶＲ１調節剤の結合したものを試験薬と接触させる；（ｄ）試験薬の存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；ことによって実施され、これによりカプサイシン受容体に結合している薬剤を同定する。
【０１４５】
以下の実施例は、説明の目的で提供されているもので、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本発明で提供される他の化合物を製造することができる。
（実施例）
【実施例１】
【０１４６】
代表的なヘテロアルキル置換のビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体の調製
当該実施例は、Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）− エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（シス）の合成を説明している。
【０１４７】
１． ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン
【化０４６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃にして、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にｔｅｒｔ−（ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を放置して、室温に戻し、一晩撹拌する。そして、残留物を酢酸エチルと１Ｍの水酸化ナトリウムの間で分配し、更に酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、減圧下において濃縮する。残留物をシリカ・ゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（９５％ヘキサン／５％エーテル）により精製し標題の化合物を得る。
【０１４８】
２． ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニルアラニン
【化０４７】
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１３１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に、鉄粉（６６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を２時間還流し、冷却しセライトで濾過する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで再溶解し、塩水で洗浄する。そして、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得る。
【０１４９】
３． ４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【化０４８】
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシルベンゼンボロン酸（５．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸カリウム （３０ｍＬ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間加熱する。反応混合物を冷却し、蒸発させて容積を減じる。ジクロロメタンとの間で分配し、水層を濃塩酸で酸性化する。沈殿物を濾過によって採取し、標題の化合物を得る。
【０１５０】
４． Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化０４９】
４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルージメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニルアミン（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸（１．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌する。その反応化合物を酢酸エチルと水に分配し、更に酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わして、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄する。残留物をクロマトグラフィーで処理し、（９５％クロロフォルム／５％メタノール）で溶出させて、標題の化合物を得る。
【０１５１】
５． Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド）
【化０５０】
Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（５７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（７５ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液を６０℃で１８時間加熱する。蒸発乾固し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。水溶液を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄する。残留物をクロマトグラフィーで処理し、（７５％酢酸エチル／２５％ヘキサン）で溶出させて、標題の化合物を得る。
ＭＳ ４５９（Ｍ＋１）
３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ、９Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）
【０１５２】
６． Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（シス）
【化０５１】
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、１時間撹拌する。蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル（４ｍｌ）で再溶解する。炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とシス−ジメチルモルホリン（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１２時間加熱する。蒸発乾固し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配する。水溶液を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄する。残留物をクロマトグラフィーで処理し、（９５％クロロフォルム／５％メタノール）で溶出させて、標題の化合物を得る。
ＭＳ ５５６（Ｍ＋１）
３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｄ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）
【実施例２】
【０１５３】
追加の代表的なヘテロアルキル置換のビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体
出発物質を変更することにより、また、追加の工程を導入することにより通常の修飾方法を用いて、本発明のその他の化合物を調製することができる。表１に記載された化合物は、このような方法により調製されたものである。「ＩＣ５０」欄の星印（＊）は、実施例５に示されているようにして測定された化合物のＩＣ５０値が、１マイクロモル以下であることを示している。（すなわち、あるＩＣ５０値を有するカプサイシンに曝された際に、細胞の蛍光応答を５０％減少させる化合物の濃度が、１マイクロモル以下であるということである。）「ＭＳ」欄に表示されている質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られたエレクトロスプレーＭＳである。データ収集及び分析には、ＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアを用いる。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、流速６ｍｌ／ｍｉｎで、２相の直線グラジエントで溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲の総吸収量から試料を検出する。
溶出条件は、
移動相Ａ： ９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ： ５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．５ １００
１．２ １００
１．２１ １０
総ランタイムは、注入から注入まで２分である。
【０１５４】
【表１】
【実施例３】
【０１５５】
ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
当該実施例により、結合試験（実施例４）及び機能試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及び膜調合液の調製方法を説明するものである。
【０１５６】
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンする。
【０１５７】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入する。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得る。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験で用いる、安定にクローン化された細胞系を得る。
【０１５８】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％集密になるまで増殖させる。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集める。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管する。
【０１５９】
先に凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにする。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得る。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁する。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）］による蛋白濃度測定に用いる。
【実施例４】
【０１６０】
カプサイシン受容体結合試験
当該実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合は、実質的には、「Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888」に記載されているようにして検討はされる。この手順では、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
【０１６１】
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、「Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD」で合成されたものを入手する。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者からも入手できる。（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）。
【０１６２】
実施例３の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有する結合試験用の混合物を氷上に備え、上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で最終容量を５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）存在下に生じるものであると定義する。飽和結合用に、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈にて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０１６３】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後、管を氷の上で冷却して終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から分離し、同様に、α１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥させて、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０１６４】
平衡結合変数は、Ｓｚａｌｌａｓｉら（J. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 678-683 (1993)）に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出する。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例５】
【０１６５】
カルシウム非固定化試験
当該実施例は、カプサイシン及び他のカプサイシン受容体のバニロイドリガンドに対するカプサイシン受容体発現の細胞の応答を観察するため、さらに試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
【０１６６】
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例３に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで増殖させる。９６ウェルプレートから培養液をとり除き、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：ＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）をクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈し、希釈液をウェル当たり５０μｌ加える）。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％のＣＯ２を含有する環境下で、３７℃で１〜２時間培養する。培養後、プレートから染料を除き、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、ＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０１６７】
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
カプサイシン受容体を発現している細胞に於いて、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる試料化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのＥＣ５０値を測定する。上記のようにして調製した各ウェルの細胞に、更に２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを追加する。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンを、ＦＬＩＰＲ装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを用いて、カプサイシンの最終濃度１ｎＭ〜３ｎＭに於ける、８濃度−反応曲線を作成する。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめ、応答に対して５０％の反応率を示す濃度（ＥＣ５０値）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
【０１６８】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０値の濃度）を、陽性対照として同様の９６ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０１６９】
カプサイシン受容体を発現している細胞に於ける、化合物が誘発する蛍光応答を測定することにより、カプサイシン受容体の作動薬として作用する試験化合物の能力を化合物濃度の関数として決定する。このデータを上記のように当てはめてＥＣ５０値を得る。一般に、このＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する、特定の濃度（通常、１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０１７０】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載される試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な拮抗薬活性がないことが示されるように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０１７１】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５〜６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したＥＣ５０値の２倍濃度の、ＫＲＨ緩衝液中のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は、１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０値の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０値であり、この値は１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な作動薬活性がないことが示されるように、実質的に作動薬活性がない拮抗薬である。
【実施例６】
【０１７２】
ミクロソームインビトロ半減期
当該実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いて、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明する。
プールされたヒト肝ミクロソームは、「XenoTech LLC (Kansas City, KS)」から入手する。このような肝ミクロソームは、「In Vitro Technologies (Baltimore, MD)」 又は「Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ)」からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍｌ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍｌ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌ含有する、６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ＤＩＡＺＥＰＡＭ又はＣＬＯＺＡＰＩＮＥ）の１００μＭ溶液を５μｌ含有する、陽性対照としての７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）及びグルコース−６−リン酸（４５．４ｍｇ）を１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍｌ）に希釈して、コファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）の２１４．３μｌを蒸留水（１２８５．７μｌ）に希釈して、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）の７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２（７１μｌ）を６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル（７５μｌ）を含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例７】
【０１７３】
ＭＤＣＫ毒性試験
当該実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
１μｌの試験化合物を透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
【０１７４】
ＭＤＣＫ細胞、つまりＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で、細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットから）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。
【０１７５】
毒性を生じる化合物は、非処理の細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させる。処理及び非処理のＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰの産生を測定するためには、一般に、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットを製造会社の説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温にて平衡化させる。平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例８】
【０１７６】
脊髄後根神経節細胞試験
当該実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Rｅsearch 570: 61-67）を用いて培養する。細胞を４８時間培養した後、一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えることにより、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
【０１７７】
拮抗薬試験については、種々の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。作動薬試験については、種々の濃度の化合物をカプサイシンを添加していない細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物は、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。ＥＣ５０値、又はカプサイシン活性化応答の最大シグナルの５０％を達成する濃度は、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満が好ましい。
【実施例９】
【０１７８】
疼痛緩和確認のための動物実験
当該実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
疼痛の緩和を評価するために以下の方法を用いる。
【０１７９】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎら（J. Newrosci. Methods 53: 55-63（1994)）並びに Ｔａｌ及びＥｌｉａｖ（Pain 64 (3): 511-518 (1998)）に記載のように評価する。各種の硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、一組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で３秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０１８０】
このような化合物で処置されたラットが陽性の異痛応答を示すのに、非処置の又は賦形剤で処置された対照のラットに比べて、より硬度の高いフォン・フライのフィラメントでの刺激を要すれば、化合物は機械的異痛様の症状の改善又は予防に有効であると言える。また更には、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛を試験することができる。このような試験に於いて有効な化合物とは、化合物で処置する前に応答を引き起こす、又は、慢性疼痛であるが未処置のままか賦形剤で処置されている動物に応答を引き起こす場合と較べて、化合物で処置した後に応答を引き起こすのに、より硬度の高いフィラメントを要するものである。試験化合物は疼痛が発現する前又は後に投与するが、疼痛発現の後に試験化合物を投与する場合は、投与後１０分から３時間経過した後に試験を行うようにする。
【０１８１】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら（Analgesia 2 (3): 157-164 (1996)）の記載のように評価する。ラットを暖められた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。両後足の足底面に中程度に針を刺したてから、後足を引っ込めている状態が持続している時間（すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量）を測定する。
【０１８２】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少されば、化合物は機械的痛覚過敏を減弱させると言える。試験化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分から３時間後に行う。
【０１８３】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Hargreavesら（Pain. 32 (1): 77-88 (1988)）の記載のように測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（即ち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間）、熱閾値（thermal threshold or latency）とも言える、が動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
【０１８４】
後足を引っ込める時間に於いて統計学的に有意な増加が認められれば（すなわち、反応に対する熱閾値が増加すれば）、化合物は熱的痛覚過敏を減弱させると言える。試験化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分から３時間後に行う。
【０１８５】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び少なくとも１つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも１つの試験方法によって確認されるように、統計的に有意に疼痛を減弱させる。
【０１８６】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルは、カラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら（Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997)）の記載のように導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射して３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減弱させる。
【０１８７】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは、下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら（Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999））及びＳｔｅｉｎら（Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 (1998））による記載のように、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら（J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 (1994））による記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
【０１８８】
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０１８９】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が、陽性対照として適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験する前の数日間、１日当たり１回、２回又は３回投与することができる。動物に薬剤を、経口若しくは何れかの非経口経路を介して又は局所的に投与する。
【０１９０】
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０１９１】
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Pain 33: 87-107 (1988））らの記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばりと切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験する前の数日間、１日当り１回、２回又は３回投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に緩和する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化００１】
（式中、
【化００２】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、Ｂ及びＥは、一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成しており；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＲ３と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又は式：Ｌ−Ｍで表される基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド、又はＱと一緒になって、縮合の、置換していてもよい、５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素及びヒドロキシ；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、
ｎが１で、そして、
Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、
ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素、及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化００３】
が、二重結合である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｂ、Ｅ、Ｄ、Ｙ及びＷが、ＣＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｔ及びＶが、それぞれ独立してＮ又はＣＨである、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
ＧがＮである、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ２が、シアノ、ニトロ、ＮＨＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）アミノ、（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２である、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ２が、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、オキサジアゾリル、シクロペンチルアミノ、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル）２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ２が、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノメチル、シクロペンチルアミノ、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲン、メチル、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｊ１がＯである、請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｕが、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ２アルキルである、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｕが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｕが、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎが、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；から選ばれる、請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＱと一緒になって、縮合の５若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成している、請求項１〜１４の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、ハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
式：
【化００４】
（式中、
Ｇ及びＴは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）又はＣ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）であり；
Ｊ１は、Ｏ又はＮＨであり；そして、
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎが、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；から選ばれる）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｊ１がＯである、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｘ及びＺが、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｇが、Ｎであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ]−フェニル}−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（ｃｉｓ）；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−{２−[ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−エトキシ}−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ]−フェニル}−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル]−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ]−フェニル}−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（ｃｉｓ）；及び
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
カプサイシン受容体作動のインビトロ試験に於いて、検出可能な作動活性を示さない、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜４５の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
請求項１〜２０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に包含する医薬組成物。
【請求項２５】
注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして処方されている、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式：
【化００５】
（式中、
【化００６】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減することを包含する、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減する方法。
【請求項２７】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
細胞を、動物体内でインビトロ接触させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
細胞が神経細胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
動物がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
化合物を経口で投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
式：
【化００７】
（式中、
【化００８】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体と接触させて、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項３６】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式：
【化００９】
（式中、
【化０１０】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりバニロイドリガンドが患者中のカプサイシン受容体に結合するのを阻害することで、バニロイドリガンドが患者中のカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項３８】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
式：
【化０１１】
（式中、
【化０１２】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ若しくはＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を患者に投与し、これにより患者の疾患を軽減して、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
【請求項４１】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染、感染性物質又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症を患っている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
式：
【化０１３】
（式中、
【化０１４】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ又はＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成している；かの（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減して、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項４５】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
化合物が、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
患者が神経因性疼痛を患っている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び外傷から選ばれる疾患に関連しているものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
患者がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
式：
【化０１５】
（式中、
【化０１６】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減して、患者の痒みを治療する方法。
【請求項５１】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式：
【化０１７】
（式中、
【化０１８】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減して、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項５３】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式：
【化０１９】
（式中、
【化０２０】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減して、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
【請求項５５】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式：
【化０２１】
（式中、
【化０２２】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の減量を促進して、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項５７】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
化合物又は塩が放射線標識されている、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５９】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩と、試料を接触させること；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それによって試料中のカプサイシン受容体の有無を決定すること；
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
【請求項６０】
化合物が、請求項５８に記載の放射性標識されている化合物であり、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出すること；
の工程からなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６２】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６３】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を肥満症の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６４】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６５】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する製剤を製造するための、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項６６】
疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、感染性物質、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項６５に記載の使用。
【請求項１】
式：
【化００１】
（式中、
【化００２】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、Ｂ及びＥは、一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成しており；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＲ３と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又は式：Ｌ−Ｍで表される基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド、又はＱと一緒になって、縮合の、置換していてもよい、５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素及びヒドロキシ；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、
ｎが１で、そして、
Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、
ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素、及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化００３】
が、二重結合である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｂ、Ｅ、Ｄ、Ｙ及びＷが、ＣＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｔ及びＶが、それぞれ独立してＮ又はＣＨである、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
ＧがＮである、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ２が、シアノ、ニトロ、ＮＨＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）アミノ、（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２である、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ２が、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、オキサジアゾリル、シクロペンチルアミノ、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル）２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ２が、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノメチル、シクロペンチルアミノ、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲン、メチル、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｊ１がＯである、請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｕが、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ２アルキルである、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｕが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｕが、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎが、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；から選ばれる、請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＱと一緒になって、縮合の５若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成している、請求項１〜１４の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、ハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
式：
【化００４】
（式中、
Ｇ及びＴは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）又はＣ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）であり；
Ｊ１は、Ｏ又はＮＨであり；そして、
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎが、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；から選ばれる）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｊ１がＯである、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｘ及びＺが、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｇが、Ｎであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ]−フェニル}−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（ｃｉｓ）；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−{２−[ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−エトキシ}−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ]−フェニル}−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル]−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ]−フェニル}−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（ｃｉｓ）；及び
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
カプサイシン受容体作動のインビトロ試験に於いて、検出可能な作動活性を示さない、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜４５の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
請求項１〜２０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に包含する医薬組成物。
【請求項２５】
注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして処方されている、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式：
【化００５】
（式中、
【化００６】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減することを包含する、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減する方法。
【請求項２７】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
細胞を、動物体内でインビトロ接触させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
細胞が神経細胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
動物がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
化合物を経口で投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
式：
【化００７】
（式中、
【化００８】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体と接触させて、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項３６】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式：
【化００９】
（式中、
【化０１０】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりバニロイドリガンドが患者中のカプサイシン受容体に結合するのを阻害することで、バニロイドリガンドが患者中のカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項３８】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
式：
【化０１１】
（式中、
【化０１２】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ若しくはＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を患者に投与し、これにより患者の疾患を軽減して、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
【請求項４１】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染、感染性物質又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症を患っている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
式：
【化０１３】
（式中、
【化０１４】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ又はＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成している；かの（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減して、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項４５】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
化合物が、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
患者が神経因性疼痛を患っている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び外傷から選ばれる疾患に関連しているものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
患者がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
式：
【化０１５】
（式中、
【化０１６】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減して、患者の痒みを治療する方法。
【請求項５１】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式：
【化０１７】
（式中、
【化０１８】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減して、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項５３】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式：
【化０１９】
（式中、
【化０２０】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減して、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
【請求項５５】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式：
【化０２１】
（式中、
【化０２２】
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の減量を促進して、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項５７】
化合物が、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
化合物又は塩が放射線標識されている、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５９】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩と、試料を接触させること；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それによって試料中のカプサイシン受容体の有無を決定すること；
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
【請求項６０】
化合物が、請求項５８に記載の放射性標識されている化合物であり、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出すること；
の工程からなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６２】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６３】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を肥満症の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６４】
（ａ）容器中の請求項２４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６５】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する製剤を製造するための、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項６６】
疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、感染性物質、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項６５に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５２６３３２（Ｐ２００７−５２６３３２Ａ）
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０１９９５（Ｐ２００７−５０１９９５）
【出願日】平成１７年３月２日（２００５．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００６９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８４３６８
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（５０００１５４５６）ニューロジェン・コーポレーション (48)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２日（２００５．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００６９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８４３６８
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（５０００１５４５６）ニューロジェン・コーポレーション (48)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]