ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体を含む、組成物
本発明は、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体を含む固定された組み合わせ、およびそれらの医薬としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体の固定された組み合わせ、医薬としてのそれらの使用、特に、それらの上昇した眼圧(ＩＯＰ)の低下における相乗効果に関する。
【０００２】
本明細書で使用する、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸはＣＨ２またはＣＯであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)、ＣＨ２またはＯ−ＣＨ２であり、そして
Ｒは式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)または(ｉ)
【化２】
(式中、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ２はＨ、低級アルキル、またはチエニル、例えば２−チエニルであり、
Ｚ１はＯまたはＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮである）である。〕
の化合物に関する。
【０００３】
上記で定義の低級アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピル、より好ましくはメチルを意味する。
【０００４】
本明細書で使用する接頭語“低級”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含むラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖であるか、または一緒または複数箇所分枝しているかのいずれかである。
【０００５】
ＡおよびＢが各々Ｈであるとき、Ｘ−Ｙ−Ｒ置換基は、好ましくは３Ｒ立体配置で存在する。
【０００６】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。本発明で使用するための適当な酸付加塩は、例えば塩酸塩を含む。
【０００７】
好ましくは、式(Ｉ)の化合物において、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸはＣＨ２であり、
ＹはＳであり、そして
Ｒは式(ｅ)、(ｆ)、または(ｈ)
【化３】
(ここで、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｚ１はＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２はＨ、または低級アルキルである)
である。
【０００８】
好ましいベンゾ[ｇ]キノリンは：
【化４】
から成る群から選択される。
【０００９】
上記のベンゾ[ｇ]キノリン化合物は、ＥＰ７７７５４、ＷＯ９８／０１４４４、ＷＯ００／３７５７１、ＷＯ０３／００６４５８およびＷＯ０３／０７４５１１に記載であるおよび／またはこれらの記載に従って得られる。
【００１０】
本明細書で使用するプロスタグランジン誘導体は、式(II)
【化５】
〔式中、
ＧはＯＨ、低級アルコキシ、アミノ−低級−アルキルであり、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＬはＣＯ、ＣＨＯＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)であり、
ＭはＯ、Ｓ、(ＣＨ２)ｎ(ｎは１〜６である)であり、
ＱはＨまたはＡｒであり、ここで、Ａｒは、好ましくは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ−低級−アルキル、例えばトリハロメチルにより１個またはそれ以上置換されているフェニルである。〕
の化合物に関する。
【００１１】
好ましいプロスタグランジン誘導体は：
【化６】
から成る群から選択される。
【００１２】
上記の好ましいプロスタグランジンは当分野で記載されている。故に、その元々から由来の化学構造または上記の構造式に誤りがある場合、上記は付与されている一般名に従って解釈すべきである。
【００１３】
特に、本発明音組み合わせにおいて、プロスタグランジンはラタノプロスト、トラバプロスト、ビマトプロストおよびケトラタノプロスト、より好ましくはラタノプロストおよびトラバプロスト、そして特に好ましくはラタノプロストから選択される。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物と式(II)の化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩の組み合わせは、以後、本発明の薬剤と呼ぶが、動物実験において価値のある薬理学的特性を有し、従って、医薬として有用である。
【００１５】
ベンゾ[ｇ]キノリンとラタノプロストの好ましい組み合わせは：
【化７】
とラタノプロストである。
【００１６】
ベンゾ[ｇ]キノリンとラタノプロストの他の好ましい組み合わせは：
【化８】
とラタノプロストである。
【００１７】
ベンゾ[ｇ]キノリンとラタノプロストの他の好ましい組み合わせは：
【化９】
とラタノプロストである。
【００１８】
特に、本発明の薬剤が産生であるとき、塩は薬理学的に許容される非毒性塩基から製造できる。塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む、全ての安定な形の無機塩基に由来する。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩は、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩を含む。
【００１９】
本発明の薬剤が塩基性であるとき、塩は、薬学的に許容される非毒性酸から製造できる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。塩基性塩はまた有機塩基との、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、および、アルギニンおよびリシンのようなアミノ酸との塩を含む。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化メチル、ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、長鎖ハライド、例えばステアリルクロライド、およびアラルキルハライド、例えばベンジルクロライドのような試薬で４級化できる。
【００２０】
本明細書で使用する式(Ｉ)の化合物と式(II)の化合物の組み合わせは、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物が、少なくとも１個の式(II)の化合物と組み合わさっていることを意味する。
【００２１】
本明細書で使用するアリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性部分を意味し、例えば、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、低級アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されているフェニルまたはナフチルである。
【００２２】
本明細書で使用するアリールは、また、所望により部分的に水素化された５−または６−員単環式ヘテロアリールまたは５−または６員環を含む二環式ヘテロアリールである、非置換または置換ヘテロ芳香族性ラジカル、例えば、対応するフリル、低級アルキルフリル、例えば４−メチルフル−２−イル、チエニル、イミダゾリル、例えばイミダゾール−４−イル、オキサゾリル、カルボキシ−低級アルキル(オキソ)オキサゾリル、例えば２,５−ジヒドロ−３−オキソ−１,２−オキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、例えば４,５−ジヒドロチアゾリル、カルボキシ−低級アルキルチアゾリル、例えば４−カルボキシメチルチアゾリル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチアゾリル、例えば４−メトキシカルボニルメチルチアゾリルまたは４−エトキシカルボニル−メチルチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、例えばインドール−３−イル、キノリニル、例えばキノリン−４−イル、ベンズアゼピニルまたはカルボキシ−低級アルキル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ、例えば１−カルボキシメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノも意味する。
【００２３】
好ましくは、アリールは、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、低級アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されているフェニル、ピリジル、チエニルまたはナフチルである。
【００２４】
低級アルケニルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、例えばビニル、１,３−プロプ−２−エニル、１,２−プロプ−２−エニル、１,４−ブト−２−エニル、１,２−ブト−３−エニル、１,２−ペント−４−エニル、１,２−ヘキセ−４−エニルまたは１,２−ヘキセ−５−エニルである。好ましいのは、ビニル、１,３−プロプ−２−エニル、１,２−プロプ−２−エニルまたは１,４−ブト−２−エニル、より好ましいのはビニル、１,３−プロプ−２−エニル、または１,２−プロプ−２−エニルである。
【００２５】
低級アルキニルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、例えばエチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−４−イルなどである。好ましいのはエチニル、１−プロピン−１−イル、または１−プロピン−３−イルである。より好ましいのはエチニルまたは１−プロピン−３−イルである。
【００２６】
低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはブチルオキシだけでなく、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたはペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基でもあり得る。
【００２７】
本明細書で使用するハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、より好ましくはフッ素、または塩素、非常に好ましくはフッ素である。
【００２８】
２つの化合物の組み合わせにおいて、式(Ｉ)および(II)の２個の化合物は、典型的に５０：１から１：５０までの比率で存在する。このような比率の例は、２０：１、１０：１、５：１、２：１,１：１、１：２、１：３、１：５、１：７、１：１０、１：２０および１：５０である。該比率は活性成分の総量の重量％である。
【００２９】
本発明の薬剤の驚くべき効果は、相乗的ＩＯＰ−低下効果である。
【００３０】
生物学的部分
特に、本発明の薬剤は、ヒトにおける眼圧(ＩＯＰ)の低下を誘導する。例えば、両側性原発性開放隅角緑内障または高眼圧症の対象において、該薬剤は、例えば０.１％眼溶液(例えば各眼に１滴１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.))として眼に局所的に適用したとき、典型的にＩＯＰを基底に対して約２０％まで低下させる。上記活性剤の組み合わせ(ベンゾ[ｇ]キノリン−誘導体およびプロスタグランジン−誘導体)は、相乗的ＩＯＰ低下効果を有する。
【００３１】
本発明の薬剤は、したがって、緑内障処置に有用である。
【００３２】
上記の適応症に関して、適当な投与量はもちろん例えば用いる化合物、宿主、投与形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化するであろう。
【００３３】
本発明の薬剤は遊離形または薬学的に許容される塩の形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３４】
従って、本発明は、例えば、緑内障の処置のための、医薬として使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００３５】
本発明の薬剤のさらに驚くべき発見は、脈絡網膜および視神経血流の改善である。視神経乳頭血液灌流の減少が、正常眼圧緑内障(ＮＴＧ)、視野障害、視神経乳頭陥凹の病因の可能性のある因子である。故に、本発明の薬剤はまたＮＴＧの処置におよび視野障害および／または視神経乳頭の陥凹の予防にも有用である。好ましい局面において、本発明の薬剤は、ＮＴＧの処置に有用である。
【００３６】
本発明は、さらに、本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製剤できる。
【００３７】
本発明の薬剤は、任意の慣用の経路で、例えば非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、または経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または局所的に、例えば溶液、軟膏または月として投与できる。
【００３８】
より好ましくは、それらは、眼に局所的に約０.０００１〜１％眼科用液として適用する。
【００３９】
眼用媒体は、本化合物が、本化合物が眼の角膜および内部領域に浸透するのに十分な時間、眼の表面と接触して維持されるようなものである。
【００４０】
薬学的に許容される眼用媒体は、例えば軟膏、植物油または封入材料であり得る。
【００４１】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における緑内障を処置する方法であり、該対象に治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
任意の適当な投与経路を、有効量の本発明音薬剤を哺乳類、とりわけヒトに提供するために使用できる。例えば、経口、直腸、局所、非経腸、眼、肺、経鼻などの経路を用い得る。投与形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。
【００４３】
担体は、投与のために望まれる製剤の性質、すなわち、経口、非経腸などに依存して広範囲の形を取り得る。経口投与形の製造において、通常の医薬媒体、例えば、液体製剤(例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液)の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用し得る。固体経口製剤は、液体経口製剤よりも好ましい。それらの投与の容易さから、錠剤およびカプセルは好ましい経口投与単位形である。所望により、カプセルを標準水性または非水性技術によりコーティングし得る。
【００４４】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々粉末または顆粒形の予定された量の活性成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤のような別々の単位として、または、水性または非水性液体中のまたは水中油型または油中水型エマルジョン中の溶液または懸濁液として、製造できる。このような組成物は薬の分野で既知の任意の方法により製造し得る。一般に、本組成物は活性成分と液体担体、微粉化固体担体、または両方と均質にかつ密接に混合し、次いで、必要であれば、製品を所望の形に形作ることにより製造する。例えば、錠剤は、圧縮または鋳造により、所望により１種またはそれ以上の助剤と共に製造できる。圧縮錠剤は、適当な機械で、所望により滑剤、不活性希釈剤または界面活性剤もしくは分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由に流動する形の活性成分を圧縮することにより製造できる。鋳造された錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適当な機械で鋳造することにより、製造できる。
【００４５】
眼用インサートは、例えばCarver Pressで、活性成分とＨＰＣの混合物を、１２,０００ポンド(gauge)に、１４９℃で１−４分付すことにより製造した圧縮成型フィルムから製造できる。例示として、フィルムをプラテン中、循環冷水を付すことにより加圧下冷ます。次いで、インサートを個々にフィルムから棒形パンチにより切断する。各インサートをバイアルに入れ、それを次いで湿潤キャビネット(８８％相対湿度、３０℃)に２−４日間入れる。キャビネットから出した後、バイアルに蓋をし、次いで１２１℃で０.５時間オートクレーブする。
【００４６】
組み合わせが局所用組成物であるとき、それは当分野の当業者に既知の局所的に許容される賦形剤または添加剤、例えば眼用担体、張性増強剤とも呼ばれる等張剤、緩衝剤、防腐剤、錯化剤、可溶化剤および他の非毒性賦形剤を含み得る。
【００４７】
特に眼投与のための液体医薬用の担体は、例えば水、水と水混和性溶媒、０.５〜５重量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニル−ピロリドンおよび、例えば、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサンおよびスクレログルカン、ポリサッカライド、例えばヒアルロン酸、アクリレートまたはメタクリレート、例えばポリアクリル酸もしくはアクリル酸エチルの塩、ポリアクリルアミド、天然産物、例えばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシア、デンプン誘導体、例えばデンプンアセテートおよびヒドロキシプロピルデンプン、およびまた他の合成産物、例えばpoloxamer、例えばPoloxamer F127、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸、例えば中性Carbopol、またはこれらのポリマーの混合物のような眼用使用のための他の非毒性水溶性ポリマー、例えばＣ１−からＣ７−アルカノールを含む、植物油または鉱油である。好ましい担体は水、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、中性Carbopol、またはこれらの混合物である。担体の濃度は、例えば、活性成分の濃度の０.１〜１０００００倍である。
【００４８】
可溶化剤もまた本発明の眼用組成物に使用でき、例えば、シクロデキストリン、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはこれらの化合物の混合物である。とりわけ好ましい可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物、例えば市販品Cremophor EL(登録商標)またはCremophor RH 40(登録商標)である。ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応産物は、眼に非常によく耐用される、特に良好な可溶化剤であることが証明されている。他の好ましい可溶化剤は、シクロデキストリンおよびチロキサポールである。使用する量は、とりわけ活性成分の量に依存する。添加する量は、典型的に活性成分を可溶化するのに十分である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０.１〜５０００倍である。
【００４９】
緩衝剤の例は、アセテート、アスコルベート、ボレート、ハイドロゲンカーボネート／カーボネート、シトレート、グルコネート、ラクテート、ホスフェート、プロピオネートおよびＴＲＩＳ(トロメタミン)緩衝剤である。トロメタミンおよびボレート緩衝剤が好ましい緩衝剤である。添加する緩衝剤の量は、例えば、生理学的に耐用のｐＨ範囲を確実にし、維持するのに必要な量である。ｐＨ範囲は、典型的に５〜９、好ましくは６〜８.５およびより好ましくは６.５〜８.２の範囲である。
【００５０】
張性増強剤は、例えば、イオン性化合物、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属ハライド、例えば、例えば、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒまたはＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４またはホウ酸である。非イオン性張性増強剤は、例えば、ウレア、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールまたはデキストロースである。例えば、十分な張性増強剤を、約５０〜１０００mOsmol、好ましくは１００〜４００mOsmol、より好ましくは２００〜４００mOsmolおよびよりさらに好ましくは２５０〜３５０mOsmolの浸透圧を直ぐ使用できる眼用組成物に付与するように添加する。
【００５１】
防腐剤の例は、４級アンモニウム塩、例えばセパゾニウムクロライド、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド(セトリミド)、セチルピリジニウムクロライド、ベンズオキソニウムクロライド、ベンゼチオニウムクロライド、ドミフェンブロマイド(Bradosol(登録商標))または塩化ベンザルコニウム、チオサリチル酸のアルキル−水銀塩、例えば、例えば、チオメルサール、フェニル水銀ニトレート、フェニル水銀アセテートまたはフェニル水銀ボレート、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなパラベン、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールのようなアルコール、例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアナイドのようなグアニジン誘導体、ナトリウムペルボレート、Germal(登録商標)IIまたはソルビン酸である。好ましい防腐剤は、４級アンモニウム塩、アルキル−水銀塩およびパラベンである。適当であるとき、十分な量の防腐剤を眼用組成物に添加し、使用中の細菌または真菌による二次汚染に対する保護を確実にする。
【００５２】
眼用組成物は、さらに、例えば、２００、３００、４００および６００と名付けられたポリエチレングリコール、または１０００、１５００、４０００、６０００および１００００と名付けられたCarbowaxのような、例えば、乳化剤、湿潤剤または増量剤のような他の非毒性賦形剤を含み得る。所望により使用し得る他の賦形剤は、下記に示すが、それらは可能性のある賦形剤の範囲をいかなる方法でも限定するものではない。それらはとりわけ錯化剤、例えばジナトリウム−ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエンまたはアルファ−トコフェロールアセテート；安定化剤、例えばチオウレア、チオソルビトール、ナトリウムジオクチルスルホスクシネートまたはモノチオグリセロール；または例えば、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエートまたはパルミチン酸エステルのような他の賦形剤である。好ましい賦形剤は、錯化剤、例えばジナトリウム−ＥＤＴＡである。添加する賦形剤の量およびタイプは、特定の要求に従い、一般に、約０.０００１〜９０重量％の範囲である。
【００５３】
製剤例(Galenic example)
後記の実施例ＩからＶにおいて、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体は、式III、
【化１０】
の化合物であり、プロスタグランジン誘導体はラタノプロストである。
【００５４】
実施例Ｉ：
経口投与形の医薬組成物：錠剤
【表１】
【００５５】
実施例II：
液体投与形の医薬組成物：非経腸投与(％ｗ／ｗ)
【表２】
【００５６】
実施例III：
液体投与形の医薬組成物：点眼(％ｗ／ｗ)
【表３】
【００５７】
実施例IV：
局所投与用医薬組成物：眼用軟膏(％ｗ／ｗ)
【表４】
【００５８】
実施例Ｖ：
局所投与用医薬組成物：眼用ゲル(％ｗ／ｗ)
【表５】
【００５９】
本明細書で使用する“処置”または“処置する”なる用語は、予防的または防止的処置ならびに治癒的または疾患修飾処置の両方を意味し、疾患を発症する危険性のあるまたは疾患を発症している疑いのある患者ならびに病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態を有すると診断されている患者の処置を含む。
【００６０】
本発明はまた、特に上昇したＩＯＰを有する対象であるが、これらに限定されない対象における、緑内障を処置および／または予防する方法であり、該患者にベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体を含む医薬を投与することを含む、方法に関する。
【００６１】
他の態様は、特許請求の範囲の独立項および従属項にのみ記載しているかもしれないが、同等に本発明の一部であるべきである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体の固定された組み合わせ、医薬としてのそれらの使用、特に、それらの上昇した眼圧(ＩＯＰ)の低下における相乗効果に関する。
【０００２】
本明細書で使用する、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸはＣＨ２またはＣＯであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)、ＣＨ２またはＯ−ＣＨ２であり、そして
Ｒは式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)または(ｉ)
【化２】
(式中、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ２はＨ、低級アルキル、またはチエニル、例えば２−チエニルであり、
Ｚ１はＯまたはＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮである）である。〕
の化合物に関する。
【０００３】
上記で定義の低級アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピル、より好ましくはメチルを意味する。
【０００４】
本明細書で使用する接頭語“低級”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含むラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖であるか、または一緒または複数箇所分枝しているかのいずれかである。
【０００５】
ＡおよびＢが各々Ｈであるとき、Ｘ−Ｙ−Ｒ置換基は、好ましくは３Ｒ立体配置で存在する。
【０００６】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。本発明で使用するための適当な酸付加塩は、例えば塩酸塩を含む。
【０００７】
好ましくは、式(Ｉ)の化合物において、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸはＣＨ２であり、
ＹはＳであり、そして
Ｒは式(ｅ)、(ｆ)、または(ｈ)
【化３】
(ここで、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｚ１はＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２はＨ、または低級アルキルである)
である。
【０００８】
好ましいベンゾ[ｇ]キノリンは：
【化４】
から成る群から選択される。
【０００９】
上記のベンゾ[ｇ]キノリン化合物は、ＥＰ７７７５４、ＷＯ９８／０１４４４、ＷＯ００／３７５７１、ＷＯ０３／００６４５８およびＷＯ０３／０７４５１１に記載であるおよび／またはこれらの記載に従って得られる。
【００１０】
本明細書で使用するプロスタグランジン誘導体は、式(II)
【化５】
〔式中、
ＧはＯＨ、低級アルコキシ、アミノ−低級−アルキルであり、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＬはＣＯ、ＣＨＯＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)であり、
ＭはＯ、Ｓ、(ＣＨ２)ｎ(ｎは１〜６である)であり、
ＱはＨまたはＡｒであり、ここで、Ａｒは、好ましくは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ−低級−アルキル、例えばトリハロメチルにより１個またはそれ以上置換されているフェニルである。〕
の化合物に関する。
【００１１】
好ましいプロスタグランジン誘導体は：
【化６】
から成る群から選択される。
【００１２】
上記の好ましいプロスタグランジンは当分野で記載されている。故に、その元々から由来の化学構造または上記の構造式に誤りがある場合、上記は付与されている一般名に従って解釈すべきである。
【００１３】
特に、本発明音組み合わせにおいて、プロスタグランジンはラタノプロスト、トラバプロスト、ビマトプロストおよびケトラタノプロスト、より好ましくはラタノプロストおよびトラバプロスト、そして特に好ましくはラタノプロストから選択される。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物と式(II)の化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩の組み合わせは、以後、本発明の薬剤と呼ぶが、動物実験において価値のある薬理学的特性を有し、従って、医薬として有用である。
【００１５】
ベンゾ[ｇ]キノリンとラタノプロストの好ましい組み合わせは：
【化７】
とラタノプロストである。
【００１６】
ベンゾ[ｇ]キノリンとラタノプロストの他の好ましい組み合わせは：
【化８】
とラタノプロストである。
【００１７】
ベンゾ[ｇ]キノリンとラタノプロストの他の好ましい組み合わせは：
【化９】
とラタノプロストである。
【００１８】
特に、本発明の薬剤が産生であるとき、塩は薬理学的に許容される非毒性塩基から製造できる。塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む、全ての安定な形の無機塩基に由来する。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩は、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩を含む。
【００１９】
本発明の薬剤が塩基性であるとき、塩は、薬学的に許容される非毒性酸から製造できる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。塩基性塩はまた有機塩基との、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、および、アルギニンおよびリシンのようなアミノ酸との塩を含む。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化メチル、ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、長鎖ハライド、例えばステアリルクロライド、およびアラルキルハライド、例えばベンジルクロライドのような試薬で４級化できる。
【００２０】
本明細書で使用する式(Ｉ)の化合物と式(II)の化合物の組み合わせは、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物が、少なくとも１個の式(II)の化合物と組み合わさっていることを意味する。
【００２１】
本明細書で使用するアリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性部分を意味し、例えば、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、低級アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されているフェニルまたはナフチルである。
【００２２】
本明細書で使用するアリールは、また、所望により部分的に水素化された５−または６−員単環式ヘテロアリールまたは５−または６員環を含む二環式ヘテロアリールである、非置換または置換ヘテロ芳香族性ラジカル、例えば、対応するフリル、低級アルキルフリル、例えば４−メチルフル−２−イル、チエニル、イミダゾリル、例えばイミダゾール−４−イル、オキサゾリル、カルボキシ−低級アルキル(オキソ)オキサゾリル、例えば２,５−ジヒドロ−３−オキソ−１,２−オキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、例えば４,５−ジヒドロチアゾリル、カルボキシ−低級アルキルチアゾリル、例えば４−カルボキシメチルチアゾリル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチアゾリル、例えば４−メトキシカルボニルメチルチアゾリルまたは４−エトキシカルボニル−メチルチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、例えばインドール−３−イル、キノリニル、例えばキノリン−４−イル、ベンズアゼピニルまたはカルボキシ−低級アルキル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ、例えば１−カルボキシメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノも意味する。
【００２３】
好ましくは、アリールは、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、低級アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されているフェニル、ピリジル、チエニルまたはナフチルである。
【００２４】
低級アルケニルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、例えばビニル、１,３−プロプ−２−エニル、１,２−プロプ−２−エニル、１,４−ブト−２−エニル、１,２−ブト−３−エニル、１,２−ペント−４−エニル、１,２−ヘキセ−４−エニルまたは１,２−ヘキセ−５−エニルである。好ましいのは、ビニル、１,３−プロプ−２−エニル、１,２−プロプ−２−エニルまたは１,４−ブト−２−エニル、より好ましいのはビニル、１,３−プロプ−２−エニル、または１,２−プロプ−２−エニルである。
【００２５】
低級アルキニルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、例えばエチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−４−イルなどである。好ましいのはエチニル、１−プロピン−１−イル、または１−プロピン−３−イルである。より好ましいのはエチニルまたは１−プロピン−３−イルである。
【００２６】
低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはブチルオキシだけでなく、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたはペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基でもあり得る。
【００２７】
本明細書で使用するハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、より好ましくはフッ素、または塩素、非常に好ましくはフッ素である。
【００２８】
２つの化合物の組み合わせにおいて、式(Ｉ)および(II)の２個の化合物は、典型的に５０：１から１：５０までの比率で存在する。このような比率の例は、２０：１、１０：１、５：１、２：１,１：１、１：２、１：３、１：５、１：７、１：１０、１：２０および１：５０である。該比率は活性成分の総量の重量％である。
【００２９】
本発明の薬剤の驚くべき効果は、相乗的ＩＯＰ−低下効果である。
【００３０】
生物学的部分
特に、本発明の薬剤は、ヒトにおける眼圧(ＩＯＰ)の低下を誘導する。例えば、両側性原発性開放隅角緑内障または高眼圧症の対象において、該薬剤は、例えば０.１％眼溶液(例えば各眼に１滴１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.))として眼に局所的に適用したとき、典型的にＩＯＰを基底に対して約２０％まで低下させる。上記活性剤の組み合わせ(ベンゾ[ｇ]キノリン−誘導体およびプロスタグランジン−誘導体)は、相乗的ＩＯＰ低下効果を有する。
【００３１】
本発明の薬剤は、したがって、緑内障処置に有用である。
【００３２】
上記の適応症に関して、適当な投与量はもちろん例えば用いる化合物、宿主、投与形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化するであろう。
【００３３】
本発明の薬剤は遊離形または薬学的に許容される塩の形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３４】
従って、本発明は、例えば、緑内障の処置のための、医薬として使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００３５】
本発明の薬剤のさらに驚くべき発見は、脈絡網膜および視神経血流の改善である。視神経乳頭血液灌流の減少が、正常眼圧緑内障(ＮＴＧ)、視野障害、視神経乳頭陥凹の病因の可能性のある因子である。故に、本発明の薬剤はまたＮＴＧの処置におよび視野障害および／または視神経乳頭の陥凹の予防にも有用である。好ましい局面において、本発明の薬剤は、ＮＴＧの処置に有用である。
【００３６】
本発明は、さらに、本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製剤できる。
【００３７】
本発明の薬剤は、任意の慣用の経路で、例えば非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、または経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または局所的に、例えば溶液、軟膏または月として投与できる。
【００３８】
より好ましくは、それらは、眼に局所的に約０.０００１〜１％眼科用液として適用する。
【００３９】
眼用媒体は、本化合物が、本化合物が眼の角膜および内部領域に浸透するのに十分な時間、眼の表面と接触して維持されるようなものである。
【００４０】
薬学的に許容される眼用媒体は、例えば軟膏、植物油または封入材料であり得る。
【００４１】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における緑内障を処置する方法であり、該対象に治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
任意の適当な投与経路を、有効量の本発明音薬剤を哺乳類、とりわけヒトに提供するために使用できる。例えば、経口、直腸、局所、非経腸、眼、肺、経鼻などの経路を用い得る。投与形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。
【００４３】
担体は、投与のために望まれる製剤の性質、すなわち、経口、非経腸などに依存して広範囲の形を取り得る。経口投与形の製造において、通常の医薬媒体、例えば、液体製剤(例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液)の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用し得る。固体経口製剤は、液体経口製剤よりも好ましい。それらの投与の容易さから、錠剤およびカプセルは好ましい経口投与単位形である。所望により、カプセルを標準水性または非水性技術によりコーティングし得る。
【００４４】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々粉末または顆粒形の予定された量の活性成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤のような別々の単位として、または、水性または非水性液体中のまたは水中油型または油中水型エマルジョン中の溶液または懸濁液として、製造できる。このような組成物は薬の分野で既知の任意の方法により製造し得る。一般に、本組成物は活性成分と液体担体、微粉化固体担体、または両方と均質にかつ密接に混合し、次いで、必要であれば、製品を所望の形に形作ることにより製造する。例えば、錠剤は、圧縮または鋳造により、所望により１種またはそれ以上の助剤と共に製造できる。圧縮錠剤は、適当な機械で、所望により滑剤、不活性希釈剤または界面活性剤もしくは分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由に流動する形の活性成分を圧縮することにより製造できる。鋳造された錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適当な機械で鋳造することにより、製造できる。
【００４５】
眼用インサートは、例えばCarver Pressで、活性成分とＨＰＣの混合物を、１２,０００ポンド(gauge)に、１４９℃で１−４分付すことにより製造した圧縮成型フィルムから製造できる。例示として、フィルムをプラテン中、循環冷水を付すことにより加圧下冷ます。次いで、インサートを個々にフィルムから棒形パンチにより切断する。各インサートをバイアルに入れ、それを次いで湿潤キャビネット(８８％相対湿度、３０℃)に２−４日間入れる。キャビネットから出した後、バイアルに蓋をし、次いで１２１℃で０.５時間オートクレーブする。
【００４６】
組み合わせが局所用組成物であるとき、それは当分野の当業者に既知の局所的に許容される賦形剤または添加剤、例えば眼用担体、張性増強剤とも呼ばれる等張剤、緩衝剤、防腐剤、錯化剤、可溶化剤および他の非毒性賦形剤を含み得る。
【００４７】
特に眼投与のための液体医薬用の担体は、例えば水、水と水混和性溶媒、０.５〜５重量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニル−ピロリドンおよび、例えば、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサンおよびスクレログルカン、ポリサッカライド、例えばヒアルロン酸、アクリレートまたはメタクリレート、例えばポリアクリル酸もしくはアクリル酸エチルの塩、ポリアクリルアミド、天然産物、例えばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシア、デンプン誘導体、例えばデンプンアセテートおよびヒドロキシプロピルデンプン、およびまた他の合成産物、例えばpoloxamer、例えばPoloxamer F127、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸、例えば中性Carbopol、またはこれらのポリマーの混合物のような眼用使用のための他の非毒性水溶性ポリマー、例えばＣ１−からＣ７−アルカノールを含む、植物油または鉱油である。好ましい担体は水、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、中性Carbopol、またはこれらの混合物である。担体の濃度は、例えば、活性成分の濃度の０.１〜１０００００倍である。
【００４８】
可溶化剤もまた本発明の眼用組成物に使用でき、例えば、シクロデキストリン、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはこれらの化合物の混合物である。とりわけ好ましい可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物、例えば市販品Cremophor EL(登録商標)またはCremophor RH 40(登録商標)である。ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応産物は、眼に非常によく耐用される、特に良好な可溶化剤であることが証明されている。他の好ましい可溶化剤は、シクロデキストリンおよびチロキサポールである。使用する量は、とりわけ活性成分の量に依存する。添加する量は、典型的に活性成分を可溶化するのに十分である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０.１〜５０００倍である。
【００４９】
緩衝剤の例は、アセテート、アスコルベート、ボレート、ハイドロゲンカーボネート／カーボネート、シトレート、グルコネート、ラクテート、ホスフェート、プロピオネートおよびＴＲＩＳ(トロメタミン)緩衝剤である。トロメタミンおよびボレート緩衝剤が好ましい緩衝剤である。添加する緩衝剤の量は、例えば、生理学的に耐用のｐＨ範囲を確実にし、維持するのに必要な量である。ｐＨ範囲は、典型的に５〜９、好ましくは６〜８.５およびより好ましくは６.５〜８.２の範囲である。
【００５０】
張性増強剤は、例えば、イオン性化合物、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属ハライド、例えば、例えば、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒまたはＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４またはホウ酸である。非イオン性張性増強剤は、例えば、ウレア、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールまたはデキストロースである。例えば、十分な張性増強剤を、約５０〜１０００mOsmol、好ましくは１００〜４００mOsmol、より好ましくは２００〜４００mOsmolおよびよりさらに好ましくは２５０〜３５０mOsmolの浸透圧を直ぐ使用できる眼用組成物に付与するように添加する。
【００５１】
防腐剤の例は、４級アンモニウム塩、例えばセパゾニウムクロライド、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド(セトリミド)、セチルピリジニウムクロライド、ベンズオキソニウムクロライド、ベンゼチオニウムクロライド、ドミフェンブロマイド(Bradosol(登録商標))または塩化ベンザルコニウム、チオサリチル酸のアルキル−水銀塩、例えば、例えば、チオメルサール、フェニル水銀ニトレート、フェニル水銀アセテートまたはフェニル水銀ボレート、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなパラベン、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールのようなアルコール、例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアナイドのようなグアニジン誘導体、ナトリウムペルボレート、Germal(登録商標)IIまたはソルビン酸である。好ましい防腐剤は、４級アンモニウム塩、アルキル−水銀塩およびパラベンである。適当であるとき、十分な量の防腐剤を眼用組成物に添加し、使用中の細菌または真菌による二次汚染に対する保護を確実にする。
【００５２】
眼用組成物は、さらに、例えば、２００、３００、４００および６００と名付けられたポリエチレングリコール、または１０００、１５００、４０００、６０００および１００００と名付けられたCarbowaxのような、例えば、乳化剤、湿潤剤または増量剤のような他の非毒性賦形剤を含み得る。所望により使用し得る他の賦形剤は、下記に示すが、それらは可能性のある賦形剤の範囲をいかなる方法でも限定するものではない。それらはとりわけ錯化剤、例えばジナトリウム−ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエンまたはアルファ−トコフェロールアセテート；安定化剤、例えばチオウレア、チオソルビトール、ナトリウムジオクチルスルホスクシネートまたはモノチオグリセロール；または例えば、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエートまたはパルミチン酸エステルのような他の賦形剤である。好ましい賦形剤は、錯化剤、例えばジナトリウム−ＥＤＴＡである。添加する賦形剤の量およびタイプは、特定の要求に従い、一般に、約０.０００１〜９０重量％の範囲である。
【００５３】
製剤例(Galenic example)
後記の実施例ＩからＶにおいて、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体は、式III、
【化１０】
の化合物であり、プロスタグランジン誘導体はラタノプロストである。
【００５４】
実施例Ｉ：
経口投与形の医薬組成物：錠剤
【表１】
【００５５】
実施例II：
液体投与形の医薬組成物：非経腸投与(％ｗ／ｗ)
【表２】
【００５６】
実施例III：
液体投与形の医薬組成物：点眼(％ｗ／ｗ)
【表３】
【００５７】
実施例IV：
局所投与用医薬組成物：眼用軟膏(％ｗ／ｗ)
【表４】
【００５８】
実施例Ｖ：
局所投与用医薬組成物：眼用ゲル(％ｗ／ｗ)
【表５】
【００５９】
本明細書で使用する“処置”または“処置する”なる用語は、予防的または防止的処置ならびに治癒的または疾患修飾処置の両方を意味し、疾患を発症する危険性のあるまたは疾患を発症している疑いのある患者ならびに病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態を有すると診断されている患者の処置を含む。
【００６０】
本発明はまた、特に上昇したＩＯＰを有する対象であるが、これらに限定されない対象における、緑内障を処置および／または予防する方法であり、該患者にベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体を含む医薬を投与することを含む、方法に関する。
【００６１】
他の態様は、特許請求の範囲の独立項および従属項にのみ記載しているかもしれないが、同等に本発明の一部であるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体および／または薬学的に許容されるその塩と、プロスタグランジン誘導体および／または薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせ。
【請求項２】
該ベンゾ[ｇ]キノリンが、遊離塩基形または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸはＣＨ２またはＣＯであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)、ＣＨ２またはＯ−ＣＨ２であり、そして
Ｒは、式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)または(ｉ)
【化２】
(式中、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ２はＨ、低級アルキル、またはチエニル、例えば２−チエニルであり、
Ｚ１はＯまたはＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮである）である。〕
の化合物および／または薬学的に許容されるその塩であり、そして、該プロスタグランジン誘導体が、式(II)、
【化３】
〔式中、
ＧはＯＨ、低級アルコキシ、アミノ−低級−アルキルを意味し、
ＡおよびＢは互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＬはＣＯ、ＣＨＯＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)であり、
ＭはＯ、Ｓ、(ＣＨ２)ｎ(ｎは１〜６である)であり、
ＱはＨまたはＡｒであり、ここで、Ａｒは、好ましくは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ−低級−アルキル、例えばトリハロメチルにより１個またはそれ以上置換されているフェニルである。〕
の化合物および／または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
該ベンゾ[ｇ]キノリンが：
【化４】
から成る群から選択されるいずれかの化合物であり、そして、該プロスタグランジンが：
【化５】
から成る群から選択されるいずれかの化合物である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項４】
該ベンゾ[ｇ]キノリンが、式(Ｉ)
【化６】
〔式中、
ＡおよびＢが、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸがＣＨ２であり、
ＹがＳであり、そして
Ｒが式(ｅ)、(ｆ)、または(ｈ)
【化７】
(式中、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｚ１はＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２はＨ、または低級アルキルである)
である。〕
の化合物および／または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項５】
プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ビマトプロストおよびケトラタノプロスト、好ましくはラタノプロストおよびトラバプロスト、より好ましくはラタノプロストから選択される、請求項４記載の組み合わせ。
【請求項６】
【化８】
およびラタノプロストを含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項７】
【化９】
およびラタノプロストを含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項８】
【化１０】
およびラタノプロストを含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項９】
緑内障、例えば眼圧(ＩＯＰ)の上昇に基づくものの処置用医薬の製造のための、請求項１から８のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
対象における緑内障を処置および／または予防する方法であり、該患者に、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体から成る医薬を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
該対象が上昇したＩＯＰを有する、請求項５記載の方法。
【請求項１２】
正常眼圧緑内障(ＮＴＧ)を処置する方法であり、該患者に、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体から成る医薬を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
該患者の脈絡網膜のおよび／または視神経の血流が障害されている、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該投与が、局所的眼投与である、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
眼用組成物である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項１６】
眼用インサートである、請求項１５記載の組み合わせ。
【請求項１７】
式(Ｉ)および(II)の化合物が、５０：１から１：５０までの比率で存在する、請求項１から２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１】
ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体および／または薬学的に許容されるその塩と、プロスタグランジン誘導体および／または薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせ。
【請求項２】
該ベンゾ[ｇ]キノリンが、遊離塩基形または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＡおよびＢは、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸはＣＨ２またはＣＯであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)、ＣＨ２またはＯ−ＣＨ２であり、そして
Ｒは、式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)または(ｉ)
【化２】
(式中、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ２はＨ、低級アルキル、またはチエニル、例えば２−チエニルであり、
Ｚ１はＯまたはＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮである）である。〕
の化合物および／または薬学的に許容されるその塩であり、そして、該プロスタグランジン誘導体が、式(II)、
【化３】
〔式中、
ＧはＯＨ、低級アルコキシ、アミノ−低級−アルキルを意味し、
ＡおよびＢは互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＬはＣＯ、ＣＨＯＲ１(Ｒ１はＨまたは低級アルキルである)であり、
ＭはＯ、Ｓ、(ＣＨ２)ｎ(ｎは１〜６である)であり、
ＱはＨまたはＡｒであり、ここで、Ａｒは、好ましくは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ−低級−アルキル、例えばトリハロメチルにより１個またはそれ以上置換されているフェニルである。〕
の化合物および／または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
該ベンゾ[ｇ]キノリンが：
【化４】
から成る群から選択されるいずれかの化合物であり、そして、該プロスタグランジンが：
【化５】
から成る群から選択されるいずれかの化合物である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項４】
該ベンゾ[ｇ]キノリンが、式(Ｉ)
【化６】
〔式中、
ＡおよびＢが、互いにＨであるか、または一体となってさらなる結合を形成し、
ＸがＣＨ２であり、
ＹがＳであり、そして
Ｒが式(ｅ)、(ｆ)、または(ｈ)
【化７】
(式中、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、
Ｚ１はＳであり、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２はＨ、または低級アルキルである)
である。〕
の化合物および／または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項５】
プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ビマトプロストおよびケトラタノプロスト、好ましくはラタノプロストおよびトラバプロスト、より好ましくはラタノプロストから選択される、請求項４記載の組み合わせ。
【請求項６】
【化８】
およびラタノプロストを含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項７】
【化９】
およびラタノプロストを含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項８】
【化１０】
およびラタノプロストを含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項９】
緑内障、例えば眼圧(ＩＯＰ)の上昇に基づくものの処置用医薬の製造のための、請求項１から８のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
対象における緑内障を処置および／または予防する方法であり、該患者に、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体から成る医薬を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
該対象が上昇したＩＯＰを有する、請求項５記載の方法。
【請求項１２】
正常眼圧緑内障(ＮＴＧ)を処置する方法であり、該患者に、ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体とプロスタグランジン誘導体から成る医薬を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
該患者の脈絡網膜のおよび／または視神経の血流が障害されている、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該投与が、局所的眼投与である、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
眼用組成物である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項１６】
眼用インサートである、請求項１５記載の組み合わせ。
【請求項１７】
式(Ｉ)および(II)の化合物が、５０：１から１：５０までの比率で存在する、請求項１から２のいずれかに記載の組み合わせ。
【公表番号】特表２００７−５０４１９８（Ｐ２００７−５０４１９８Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５１２４（Ｐ２００６−５２５１２４）
【出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３２５８
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３２５８
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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