ベンダムスチンの調製方法
【解決手段】 ベンダムスチンおよびその薬学的な塩の新規の調製方法が記載されている。ベンダムスチンの調製に有用な新規な化合物もまた記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチン、特に、ベンダムスチン塩酸塩の向上した合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチン塩酸塩、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル｝酪酸塩酸塩：
【化１】
はドイツ民主共和国（ＧＤＲ）において１９６３年に最初に合成され、１９７１〜１９９２年には商品名Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）で入手可能であった。その当時から、独国においては商品名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）で市販されている。ベンダムスチン塩酸塩は現在、米国において商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｆｒａｚｅｒ，ＰＡ）で入手可能である。ベンダムスチンは、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳がんなどの疾患の治療において治療上の実用性を有すると見られているアルキル化剤である。
【０００３】
現在におけるベンダムスチン塩酸塩の商業的な調製では少なくとも９つの合成ステップが必要とされ、塩化チオニルなどの数々の有害で、悪臭を有する試薬の使用を伴う。例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，２０，１７８〜１８６ページ（１９６３年）およびＺｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｐｈａｒｍａｋｏｔｈｅｒａｐｉｅ ｕｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ，１１０（１０）、１０１３〜１０１９ページ（１９７１年）を参照のこと。独国におけるその長年にわたる使用に関わらず、合成ステップ数および作業員の有害な試薬への露出を低減させるためにベンダムスチンの合成を改変するための試みはほとんどなされてきていない。それ故、必要とされる合成ステップが少なく、有害な試薬の使用が少量である新規なベンダムスチンの合成に対する要望が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ベンダムスチンおよびその薬学的に許容可能な塩の調製に対する向上された方法に関する。いくつかの実施形態は、１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化２】
と、式Ｖの化合物：
【化３】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップを含む。
【０００５】
他の実施形態は、２，４−ジニトロアニリン：
【化５】
と、式Ｖの化合物：
【化６】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化７】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物：
【化８】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む。
【０００６】
他の実施形態は、２，４−ジニトロアニリン：
【化９】
と、式Ｖの化合物：
【化１０】
（式中、ＸはＯＨであると共に、Ｒは、マスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化１１】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物：
【化１２】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む。
【０００７】
本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式ＩＶの化合物：
【化１３】
を形成するステップ；
式ＩＶの化合物の生成に十分な時間および条件下で脱水して式ＩＩの化合物
【化１４】
を生成するステップ：
任意選択により式ＩＩの化合物を単離するステップ；
式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化１５】
を生成するステップ：
式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および、任意選択により、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップを含む。本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｒは、加水分解条件下でカルボン酸を形成することが可能であるマスキングされたカルボン酸である）を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および、任意選択により、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップを含む。特許請求の範囲に記載の方法により生成されたベンダムスチンおよびその薬学的に許容可能な塩もまた記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本明細書に記載の方法１により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２】図２は、本明細書に記載の方法２により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図３】図３は、本明細書に記載の方法３により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図４】図４は、本明細書に記載の方法４により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図５】図５は、本明細書に記載の方法５により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ベンダムスチン、特に、ベンダムスチン塩酸塩などのベンダムスチンの薬学的に許容可能な塩の新規な合成方法が開発されてきており、本明細書において開示されている。一定の実施形態において、ベンダムスチンは、市販されている出発材料から６つのステップで調製されることが可能である。特に、従来技術による方法がクロロエチル基の導入に少なくとも２つのステップを必要とするのに比して、ベンダムスチンのクロロエチル側鎖は単一の還元アルキル化ステップで導入される。これらの方法はまた、ベンダムスチンの非対称なベンズイミダゾール前駆体の新規な調製をも含む。これらの方法に関するさらなる詳細が、以下および添付のスキームに記載されている。
【化１６】
【００１０】
ベンダムスチンの薬学的に許容可能な塩の調製の例示的な方法は、スキーム１に示されているとおり、２，４−ジニトロアニリンから開始される。２，４−ジニトロアニリンは、Ｒがマスキングされたカルボン酸である式ＶＩの化合物に転化される。
【００１１】
本明細書において用いられるところ、「マスキングされたカルボン酸」という用語は、１回以上の化学形質転換でカルボン酸（−ＣＯＯＨ）官能基に転化されることが可能である任意の化学的部分を指す。マスキングされたカルボン酸の例としては、例えば、エステル、チオエステル、オキサゾール、ニトリル、アミド、アルキルアルコール、フェニル、エーテルおよびオルトエステルが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、Ｒは、Ｒ１の各々が、独立して、例えば、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であるマスキングされたカルボン酸である。
【００１２】
２，４−ジニトロアニリンは、式Ｖの化合物（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）との処理によって式ＶＩの化合物（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）に転化され、好ましくは、式Ｖの化合物において、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であると共に、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨード（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。好ましくは、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、最も好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、Ｘはクロロである。特に好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、メチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸である。フェニルをカルボン酸に転化するための例示的な条件は、例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１年，４６，３９３６〜３９３８ページに見出すことが可能である。
【００１３】
２，４−ジニトロアニリンからの式ＶＩの化合物の調製は、典型的には、有機溶剤の存在下に実施される。この反応はまた、典型的には、周囲温度を超える温度、好ましくは少なくとも約５０℃で実施され、最も好ましくは、反応温度は、約７５℃超または約１００℃超である。いくつかの実施形態において、この反応は、有機溶剤の沸点で実施される。好ましい有機溶剤としては、アセトニトリルおよびトルエンが挙げられる。
【００１４】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンなどのアミン塩基といった塩基の存在下に、２，４−ジニトロアニリンと組み合わされる。このような実施形態について好ましい有機溶剤としては、ジメチルアセタミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、または、これらの混合物が挙げられる。好ましくは、これらの反応は、例えば約５０℃といった周囲温度以上で実施される。
【００１５】
さらに他の実施形態において、２，４−ジニトロアニリンは、例えば、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３Ｒ（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸であって、例えば、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）といった好適なカルボン酸でのアニリンのカップリングステップを介して式ＶＩの化合物に転化されることが可能である。好ましくは、カルボン酸は、ペンタン二酸モノエチルエステルである。このようなカップリングステップは技術分野において周知であると共に、公知のカップリングステップ試薬を用いて達成可能である（例えば、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）と触媒性ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））。カップリングステップは、典型的には、例えば、ジクロロメタンまたはトルエンといった有機溶剤の存在下に、０℃〜周囲温度〜有機溶剤の沸点（すなわち、還流）の範囲の温度で実施される。代替的な実施形態において、２，４−ジニトロアニリンは、適切なカルボン酸と共に、硼酸の存在下でトルエンなどの溶剤中で、例えば還流といった高温でカップリングされることが可能である。
【００１６】
式ＶＩの化合物は所望の場合には単離可能であり、好ましくは無機塩基といったメチル化剤および塩基で処理されて、式ＩＩＩの化合物が生成される。好ましいメチル化剤としては、ヨウ化メチルおよびジメチル硫酸が挙げられる。例示的な塩基の１種は炭酸カリウムである。他の塩基としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウムおよび炭酸ルビジウムが挙げられる。典型的には、メチル化は、例えばアセトニトリルといった有機溶剤中で実施される。
【００１７】
【化１７】
式ＩＩＩの化合物の調製のための代替的な実施形態がスキーム２に示されている。１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼンの式Ｖの化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであると共に、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、最も好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である）での処理が式ＩＩＩの化合物をもたらすであろう。この反応は、一般に、例えばキシレンまたはキシレンの混合物といった有機溶剤の存在下に実施される。反応は、典型的には、例えば還流での周囲温度を超える温度で実施される。
【００１８】
他の実施形態において、１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼンは、例えば、ナトリウム、リチウムあるいはカリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、または、カリウムｔ−ブトキシドといった塩基の存在下での式Ｖの化合物での処理により式ＩＩＩの化合物に転化されることが可能である。好ましくは、この反応は、例えば、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物といった有機溶剤中で実施される。反応温度は、典型的には、約−６５℃〜約−２０℃〜約０℃の低い範囲から、周囲温度〜約５０℃の高い範囲である。
【００１９】
【化１８】
式ＩＩＩの化合物は、スキーム３に示されている方法を介して式ＩＩの化合物に転化されることが可能である。式ＩＩＩの化合物のニトロ基は、技術分野において公知である還元技術を用いて、対応するアミンに還元されることが可能である。好ましくは、この還元ステップは触媒水素化を介する。触媒水素化のための例示的な触媒はパラジウム、好ましくは、炭素に担持されたパラジウム（例えば、５％パラジウムまたは１０％パラジウム）または水酸化パラジウム（約２０％パラジウム）である。典型的には、触媒水素化は、大気圧を超える水素圧下で実施される。好ましい水素圧は、約２０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは少なくとも４０ｐｓｉである。水素化は、典型的には、例えばエタノールまたはメタノールといったＣ１〜６アルキルアルコールの存在下で実施され、ここで、メタノールが特に好ましい。テトラヒドロフランおよび水もまた好適な溶剤である。好ましい実施形態において、水素化は、周囲温度〜約６０℃で実施される。
【００２０】
他の実施形態において、還元は、亜ジチオン酸ナトリウムなどの試薬と酢酸などの酸とを採用することにより実施され得る。このような実施形態は、典型的には、周囲温度にて水溶液中で実施される。
【００２１】
Ｃ（２）（スキーム３を参照のこと）ニトロの還元は、一般に、インサイツでの環化をもたらして式ＩＶの化合物が形成される。式ＩＶの化合物は、任意選択により単離されてもよい。好ましくはろ過による任意の触媒の任意選択による除去の後、反応混合物（または、ろ過が採用された場合には濾液）は好ましくは濃酸といった酸で処理されて式ＩＶの化合物が脱水されて、式ＩＩの化合物が生成される。好ましくは、濃塩酸が脱水に用いられて、生成される式ＩＩの化合物の塩酸塩がもたらされる。硫酸、臭化水素酸およびリン酸などの他の酸もまた許容可能な酸であり、対応する塩を形成するであろう。好ましい溶剤としては、例えばメタノールおよびエタノールなどのアルコール、ならびに、テトラヒドロフランが挙げられる。溶剤の混合物もまた利用し得る。典型的には、この反応は、用いられる溶剤系の沸点で実施される。式ＩＩの化合物は、例えばテトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエーテルといった適切な逆溶剤の添加によって反応混合物から析出され得る。このステップは、任意選択により、ニトロ還元ステップの最中における酸の添加によって実施され得る。典型的には、このステップは、周囲温度を超える温度で実施される。
【００２２】
他の実施形態において、脱水は、例えば水酸化ナトリウムといった塩基の存在下に実施されることが可能である。他の実施形態において、脱水は、加熱によって達成されることが可能である。
【００２３】
【化１９】
スキーム４に示されているとおり、塩または遊離塩基での式ＩＩの化合物の、好ましくはクロロ酢酸の存在下での新規な還元アルキル化が式Ｉの化合物をもたらす。例示的な実施形態においては、クロロ酢酸が用いられると共に、還元剤は、ボラン、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素ナトリウムである。この反応は、一般に、例えばテトラヒドロフランといった有機溶剤の存在下に、例えば周囲温度〜約９０℃、好ましくは約４０〜６０℃での周囲温度以上の温度で実施される。
【００２４】
他の実施形態において、クロロアセトアルデヒドが、ボランシアノ水素化ホウ素ナトリウム（任意選択によりリン酸緩衝剤の存在下に）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、および、水素化ホウ素ナトリウム（例えば、例えばジグリムまたは水酸化ナトリウム水溶液といった溶液中の水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）または、水素化ホウ素リチウムおよびその溶液を含む好適な還元剤と共に用いられる。この反応の実施に好ましい溶剤としては、メタノール、ジクロロメタン、水、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合物が挙げられる。この反応は、典型的には、周囲温度または約０℃〜約６０℃で実施される。Ｐａｌａｎｉ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５、４８、４７４６；Ｄｅｌｆｏｕｒｎｅ，Ｅ．，Ｂｉｏｏｒ．& Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ２００４、１２、３９８７；Ｄｅｌｆｏｕｒｎｅ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２、４５、３７６５を参照のこと。
【００２５】
水素化を介した還元もまた好適である。好ましい水素化条件は、触媒として例えば炭素上に担持されたパラジウムを用いる触媒水素化を含む。水素が、大気圧〜約１４５ｐｓｉの範囲の圧力でＨ２ガスとして添加され得る。インサイツでの水素生成もまた利用され得る。この水素化は、典型的には、周囲温度で実施される。重炭酸アンモニウムおよび炭素上に担持されたパラジウムもまた好適である。
【００２６】
【化２０】
式Ｉの化合物からのベンダムスチンの調製は、スキーム５に記載の手法に従って行われることが可能である。マスキングされたカルボン酸基（Ｒ）は、当業者に公知の方法を用いて対応するカルボン酸に転化される。好ましい実施形態において、マスキングされたカルボン酸が加水分解条件でのカルボン酸の形成が可能である場合、式Ｉの化合物のマスキングされたカルボン酸は加水分解されて、ベンダムスチンまたは好ましくはその塩が生成される。カルボン酸の形成が可能であるマスキングされたカルボン酸を含む実施形態は、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であるものを含む。いくつかの実施形態において、Ｒは、加水分解を介してカルボン酸に転化される−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである。好ましくは、酸が加水分解に用いられると共に、この酸は好ましくは濃塩酸であって、これは、ベンダムスチンの塩酸塩を生成する。一般に、加水分解は、例えば、周囲温度〜還流、好ましくは約８０℃〜約１００℃といった周囲温度以上で実施される。好ましくは、生成される塩が塩酸塩である場合、塩は再結晶され得る。
【００２７】
あるいは、式Ｉの化合物の加水分解は、例えば水酸化リチウムといった水酸化物で、メタノールおよび水などの水含有溶媒混合物中で達成されることが可能である。この反応は、典型的には、例えば約０℃〜約１２℃といった室温より低温で実施される。
【００２８】
他の実施形態において、ベンダムスチンは、式ＩＩの化合物から直接的に調製されることが可能である。このような実施形態において、例えばＨＰＬＣによる観測で還元アルキル化が完了すると、溶剤の体積の約半分から四分の三が減圧で除去される。次いで、例えば塩酸といった濃酸、または、いずれかの他の好適な酸が添加される。この反応は、典型的には、還流まで加熱されてベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が生成される。
【００２９】
本発明の方法により調製されたベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィまたはＮＭＲといった任意の公知の分析方法により分析された場合に、少なくとも約８５％のベンダムスチン純度を有していることが好ましいであろう。最も好ましい実施形態において、この方法は、少なくとも約９０％の純度を有するベンダムスチンを生成するであろう。より好ましくは、この方法は、少なくとも約９５％の純度を有するベンダムスチンを生成するであろう。最も好ましくは、この方法は、少なくとも約９８％の純度を有するベンダムスチンを生成するであろう。
【００３０】
【化２１】
本明細書に記載の方法を用いるベンダムスチン塩酸塩の好ましい調製がスキーム６に示されている。２，４−ジニトロアニリンをメチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸（Ｖ−ａ）とトルエン中に還流で反応させて式ＶＩ−ａの化合物を生成した。炭酸カリウムを塩基として用いるアセトニトリル中での周囲温度でのＶＩ−ａの硫酸ジメチルでのメチル化は式ＩＩＩ−ａの化合物をもたらした。一定の実施形態において、ヨウ化メチルを硫酸ジメチルの代わりに用いることが可能である。炭素上に担持されたパラジウムおよび約４０ｐｓｉの水素を用いる周囲温度での、メタノールを溶剤として用いるＩＩＩ−ａの触媒水素化は式ＩＶ−ａの化合物をもたらした。還流で濃塩酸を用いる酸−媒介脱水は式ＩＩ−ａの化合物をもたらした。ボラン−テトラヒドロフランおよびクロロ酢酸を周囲温度で用いるＩＩ−ａの還元アルキル化は式Ｉ−ａの化合物をもたらした。濃塩酸を還流で用いる酸媒介加水分解はベンダムスチン塩酸塩をもたらした。
【００３１】
【化２２】
式ＩＩＩ−ａの化合物は、代わりに、スキーム７に示されているスキームに従って調製されることが可能である。１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼンとメチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸とのキシレン中での還流での反応は式ＩＩＩ−ａの化合物をもたらした。次いで、化合物ＩＩＩ−ａは、スキーム６に記載の反応シーケンスを用いてベンダムスチン塩酸塩に変換することが可能である。
【００３２】
以下の実施例は例示的であることが意図され、本発明の方法を限定しない。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例において言及されている高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法は以下のとおり実施した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
実施例１
４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルの調製：攪拌棒、加熱マントル、還流凝縮器、熱電対、およびＮ２スイープを備えた２５０ｍＬ丸底３首フラスコに、１０．０ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）の２，４−ジニトロアニリンおよび１００ｍＬ（１０倍量）のトルエンを室温で仕込んだ。この攪拌混合物に、９．０６ｍＬ（１０．７８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のメチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸をシリンジで添加した。次いで、この黄色の反応混合物を１１０℃で還流に加熱した。約１００℃で溶解が生じた。反応の進行は、高性能液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視した。反応は還流で１８．５時間後に終了し５０℃に冷却した。
【００３８】
次いで、およそ１００ｍＬの反応混合物を丸底フラスコ中の１００ｍＬの水に添加し、トルエンを減圧中で除去した。所望の生成物が黄色の固体として析出し、得られた生成物スラリーを室温で１時間攪拌した。次いで、固形分を減圧ろ過により単離し、６０℃で一晩乾燥させて、１６．６７ｇを得た（９８％、５３．６ｍｍｏｌ、９９．０ＨＰＬＣ面積％（ＨＰＬＣ法Ａ））。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７（ｓ，ｂ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【００３９】
実施例１ａ
４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルの調製：反応器は清浄化されて乾燥され、次いで、室温（１５〜２５℃）で制限剤である２，４−ジニトロアニリンを仕込んだ。反応器は不活性化されており、１０倍量のトルエンが仕込まれる。攪拌が開始されて固形分が懸濁され、１．２当量のメチルグルタリルクロリドが仕込まれる。バッチはゆっくりと還流まで加熱される。固形分は８０〜９０℃で溶解する。加熱の間、塩化水素ガスが発生し、ガス洗浄されなければならない。還流に達したら、バッチは、プロセス分析が１．０面積％未満の残留２，４−ジニトロアニリン（ＨＰＬＣ法Ａ）を示すまで、４〜６時間保持される。バッチは５５±５℃に冷却され、６倍量の１：１飽和重炭酸ナトリウム／塩水で洗浄される。層分離の後、減圧蒸留が実施されて、最初のトルエン仕込み量の三分の一が除去される。５０℃超の温度で、この同一の体積のヘプタンが逆溶剤として仕込まれる。次いで、バッチは４５℃に冷却され、０．１〜１．０重量％４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルがシード添加され、および、以下のプロファイルで５℃に冷却される前に３時間エージングされる：２℃／時間で３５℃まで、６℃／時間で２０℃まで、１５℃／時間で５℃まで、次いで、５℃で１時間保持。次いで、固形分が減圧ろ過により回収され、５℃の１倍量の２：１トルエン／ヘプタンで洗浄され、次いで５０℃の真空オーブン中で一定の重量となるまで乾燥される。収率は、典型的には、８５〜９５％であり、純度はＨＰＬＣ法Ａで９８〜９９面積％の範囲である。
【００４０】
実施例２
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：攪拌棒、熱電対およびＮ２スイープを備える１００ｍＬ丸底３首フラスコに、１６．６７ｇ（５３．６ｍｍｏｌ）の４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルおよび５０ｍＬ（対ジニトロアニリンで５倍量）のアセトニトリルを室温で仕込んだ。次いで、この清透な黄色の攪拌溶液に、６．０９ｍＬ（８．１０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチル硫酸および１４．８０ｇ（１０７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物は添加に伴って濃い赤みのあるオレンジ色に変色し、５℃未満の発熱を示した。この反応を、ＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視し、これは、室温で２２．５時間後に完了した。
【００４１】
反応混合物をろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、ウェットケーキをアセトニトリルで洗浄した。次いで、得られた６０ｍＬの濃い紫色の濾液を、滴下漏斗を介して２２５ｍＬ（出発材料に対して１３．５倍量）のＨ２Ｏに、室温で、激しく攪拌しながら１０分間かけて滴下した。所望の生成物は油を形成し、次いで、黄色の固体として析出した。これらの固形分を室温でさらに２時間攪拌し、減圧ろ過で回収し、および、６０℃で一晩乾燥させて、１４．９９ｇを得た（８６％、４６．１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ法Ａで９８．５面積％）。
【００４２】
実施例２ａ
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：反応器は清浄化されて乾燥され、次いで、制限剤である４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルがしこまれる。次いで、反応器が不活性化されて、３倍量のアセトニトリルが仕込まれる。攪拌が１００〜１５０ｒｐｍで開始され、バッチは固形分が溶解するまで３５℃に加熱される。１５〜２５℃に冷却した後、２．０当量の炭酸カリウム粉末が添加され、続いて、１．２当量のジメチル硫酸が添加される。次いで、バッチは、１５〜２５℃で３時間攪拌され、その時点で、追加の０．５当量の炭酸カリウム粉末が添加される。攪拌は、プロセス分析が１．０面積％未満の残留出発材料を示すまで継続される（ＨＰＬＣ法Ａ）。固体炭酸カリウムがろ過で除去され、塩基のウェットケーキが２倍量のアセトニトリルで洗浄される。同一のまたは第２の清浄で乾燥した反応器に、１０倍量の脱イオン水が仕込まれる。次いで、濾液がこの反応器に３０〜９０分間にわたって１５〜２５℃で仕込まれる。移動が完了したら、バッチは、１５〜２５℃で１８〜２４時間攪拌されて残存ジメチル硫酸が破砕される。このバッチはおよそ１時間かけて０〜１０℃に冷却され、次いで、ろ過によって単離される。ウェットケーキは１倍量の脱イオン水で洗浄され、次いで、一定重量になるまで５０℃にて減圧下で乾燥される。収率は、典型的には８５〜９５％であり、純度は、ＨＰＬＣで９７〜９９面積％の範囲である（ＨＰＬＣ法Ａ）。
【００４３】
実施例３
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：２，４−ジニトロアニリン（６．００ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の溶液に、メチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸（５．４４ｍＬ、３９．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を２０℃で、一度に添加した。次いで、この反応混合物を７５℃に加熱した。反応の進行はＨＰＬＣにより周期的に監視した（ＨＰＬＣ法Ａ）。この反応は、７５℃で２３時間攪拌した後に完了して、４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルが得られた。この反応混合物を２０℃に冷却し、次いで、溶剤の一部を減圧中で除去して、およそ２５ｍＬの総反応体積を得た。次いで、濃縮混合物に、炭酸カリウム（１３．５８ｇ、９８．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化メチル（１０．２０ｍＬ、１６３．４８ｍｍｏｌ、５．０当量）を２０℃で添加した。反応の進行はＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視した。反応は２０℃で１７時間に完了して４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルが得られた。この反応混合物をろ過して過剰量のＫ２ＣＯ３を除去し、濾液を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れて、オフホワイトの固体を得た。固体生成物を減圧ろ過により回収し、減圧／Ｎ２スイープ下に６０℃で一晩乾燥させて、８．９１４ｇ（８４％収率）を明るい黄褐色の固体として得た。
【００４４】
実施例４
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、メチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸（３．５０ｍＬ、２５．２８ｍｍｏｌ、５．０当量）を２０℃で添加した。次いで、この反応混合物をおよそ１３８℃の還流に加熱した。反応の進行はＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視した。反応は、１３８℃でおよそ２４時間攪拌した後に完了した。この反応混合物を０℃に冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加して、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを−１０℃〜０℃でおよそ１時間攪拌し、次いでろ過した。ウェットケーキを減圧／Ｎ２スイープ下に６０℃で一晩乾燥させて、１．３０ｇ（７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【００４５】
実施例５
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製：１リットルＢｕｃｈｉ反応器に、２０グラムの４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステル、１．０ｇの炭素上に担持されたパラジウム（乾量基準、１０％Ｐｄ）、および、１８０ｍＬのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を、４０ｐｓｉで一晩（約１８時間）、０．１２〜０．２８の水素物質同係数（ｋＬａ）での水素化に供した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４０の薄いパッドを通してろ過した。この濾液に、２．８ｍＬの濃塩酸（出発材料に対して１．１当量）を添加した。得られた混合物を還流下で３．５時間攪拌した。およそ３／４量の溶剤を減圧下で除去した。次いで、激しく攪拌しながら温かいテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）を添加した。析出物をろ過により回収し、減圧下で一晩乾燥させて、コーヒー色の固体（１６．１ｇ、収率９２％）をＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ法Ｂ）による９８面積％の純度で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＤＭＳＯと部分的に重畳），２．０７（五重項，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２４８（Ｍ＋１）。
【００４６】
実施例６
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製：２リットルＢｕｃｈｉ反応器に、４２．７ｇ（１３１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステル、２０ｇの１０％炭素上に担持されたパラジウム（出発材料に対して４．７％重量比パラジウム）、および６５０ｍＬのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を４０ｐｓｉで一晩、約１８時間、水素化に供した。ＨＰＬＣは、この反応は、約６〜７時間で完了したことを示した（ＨＰＬＣ法Ｂ）。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４０の薄い層を通してろ過した。この濾液に、１１ｍＬの濃塩酸（１．０当量）を添加した。得られた混合物を還流下で３．５時間攪拌した。溶剤のおよそ半量を減圧下で除去した。Ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、９００ｍＬ）を激しく攪拌しながら添加した。析出物を、ろ過により回収し、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥの混合物（１：１０）で洗浄した。生成物を６０℃のオーブンで一晩減圧下で乾燥させて、黄褐色の固体（３６．８ｇ、９９％収率）をＨＰＬＣ分析による９９面積％の純度で得た（ＨＰＬＣ法Ｂ）。
【００４７】
実施例６ａ
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製：１リットルＢｕｃｈｉ反応器に、４２．７ｇ（１３１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステル、２０ｇの１０％炭素上に担持されたパラジウム（出発材料に対して４．７％重量比パラジウム）および６５０ｍＬのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を４０ｐｓｉで一晩、約１８時間水素化に供した。ＨＰＬＣは、この反応は約６〜７時間で完了したことを示した（ＨＰＬＣ法Ｂ）。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４０の薄い層を通してろ過した。この濾液に、１２ｍＬの濃塩酸（１．１当量）を添加した。得られた混合物を還流下で３．５時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、固形分を、１８００ｍＬの２ｖｏｌ％のメタノール／Ｔ−ブチルメチルエーテル中に室温で一晩スラリー化した。固形分をろ過により回収した。この生成物を４５〜５０℃で一晩、減圧下で乾燥させて、コーヒー色の固体（３６．８ｇ、９９％収率）をＨＰＬＣ分析による９９面積％の純度で得た（ＨＰＬＣ法Ｂ）。
【００４８】
実施例７
４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステルの調製：攪拌バー、窒素スイープを備えるコンデンサ、温度コントローラを備える熱電対、および、加熱マントルを備えた１リットル三首丸底フラスコに、４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩（１５．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、および、クロロ酢酸（１０５．０ｇ、２１当量）、および、２２．５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を仕込んだ。このスラリーを水道水浴中で攪拌して、固形分のすべてを溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（３７０．０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ、７当量）を滴下漏斗を介してゆっくりと添加した。ＢＨ３−ＴＨＦの添加が完了したら、得られた反応溶液を室温で５時間攪拌し、メタノールで室温で急冷した。得られた溶液をおよそ三分の一の重量に蒸発させて濃縮し、氷水浴中で、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に中和した。黄褐色の固体を減圧ろ過により回収し、次いで、水およびメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。室内減圧（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）のロータリーエバポレータで室温にて一晩乾燥させた後、黄褐色の固体を、実質的に定量的な収率で、９７．８面積％の純度（ＨＰＬＣ法Ｃ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，８Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＤＭＳＯと部分的に重畳），２．０１（五重項，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７２（Ｍ＋１），ｍｐ６０〜６３℃。
【００４９】
実施例８
４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステルの再結晶：
空気式上部攪拌機、熱電対、還流凝縮器、および窒素雰囲気（ガスシール）を備えた５００ｍＬジャケット付き反応器に、２０．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）の粗４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステル（９８．３ＨＰＬＣ Ａ％）および４００ｍＬ（２０倍量）のＭＴＢＥを仕込んだ。この攪拌混合物をおよそ４０℃に加熱し、この時点で、１．００ｇ（５重量％）のＣｅｌｉｔｅを添加した。次いで、混合物を５０℃に加熱したところ、Ｃｅｌｉｔｅを除くすべての固形分が溶解した。５０℃でおよそ２時間攪拌した後、この混合物を４５℃でろ過してＣｅｌｉｔｅを除去した。反応器およびウェットケーキを１２０ｍＬ（６倍量）の温かいＭＴＢＥ（４５℃）で洗浄した。この組み合わせた濾液を反応器に戻し、４２０ｍＬ（２１倍量）のＭＴＢＥを４５℃での減圧蒸留により除去した。得られた溶液を曇り点である３５℃にゆっくりと冷却し、この時点で、バッチに既に再結晶された材料をシード添加した。次いで、冷却機を２２℃に設定した。バッチを冷却し、３３℃で析出させた。およそ３０℃で、１００ｍＬ（５倍量）のヘプタンを逆溶剤として９分間にわたって添加した。次いで、このバッチを０℃に冷却し、１．５時間攪拌した。固形分を減圧ろ過により回収し、ウェットケーキおよび反応器を８０ｍＬ（４倍量）のヘプタンで洗浄した。再結晶化させた生成物を一晩、３０℃の真空オーブン中で乾燥させて、１４．５ｇ、７２％の生成物を、ＨＰＬＣで９９．３面積％の純度（ＨＰＬＣ法Ｃ）を有する白色の結晶性固体として得た。
【００５０】
実施例９
ベンダムスチン塩酸塩の調製：４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステル（１０．０ｇ）および濃塩酸（４０ｍＬ）を還流で４時間加熱した。加水分解を、反応混合物中の溶剤の７０重量％を５８℃にて減圧下で蒸発させることにより完了させた。温水を添加した後、得られた混合物を０〜５℃に冷却させて、生成物を析出させた。減圧ろ過、ならびに、冷水次いで冷アセトンでの洗浄により、９９．１面積％の純度（ＨＰＬＣ法Ｃ）を有するオフホワイトの固体（８．６ｇ、８１％）を得た。この粗生成物を、エタノール中の炭と共に還流することによりさらに処理し、熱いうちにろ過し、冷却し、結晶をろ過により回収し、および、熱いアセトン（必要な場合には２〜４回）で洗浄して純度を高めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，８Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３５８（Ｍ＋１）。
【００５１】
実施例１０
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法１）：ベンダムスチンＨＣｌ（９．２ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：ＴＨＦの混合物（２：１、４０ｍＬ）中で、７５℃で約３０分間攪拌し、周囲温度に冷却し、および、固形分をろ過により回収した。回収した固形分をアセトン中で還流下に１時間加熱し、室温に冷却した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図１に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５２】
【表４】
【００５３】
実施例１１
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法２）：ベンダムスチンＨＣｌ（９．２ｇ）をＤＭＦ：ＴＨＦの混合物（２：１、４０ｍＬ）中に、７５℃で約３０分間攪拌し、周囲温度に冷却し、および、固形分をろ過により回収した。回収した固形分をアセトン中で周囲温度で約１時間攪拌した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図２に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５４】
【表５】
【００５５】
実施例１２
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法３）：ベンダムスチンＨＣｌ（３．０ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に還流で約９０分攪拌し、および、周囲温度に冷却した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図３に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５６】
【表６】
【００５７】
実施例１３
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法４）：ベンダムスチンＨＣｌ（０．５２ｇ）をＤＭＦ：ＴＨＦの混合物（３：７、２．６ｍＬ）中に周囲温度で約１時間攪拌した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図４に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５８】
【表７】
【００５９】
実施例１４
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法５）：ベンダムスチンＨＣｌ（０．５２ｇ）をＤＭＦ：ＴＨＦの混合物（１：９、２．６ｍＬ）中に、周囲温度で約２時間攪拌した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図５に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００６０】
【表８】
【００６１】
粉末Ｘ線回折法
粉末ＸＲＤパターンを、Ｘ'ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ'Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計でＣｕ Ｋα放射線を４０ｋＶおよび４０ｍＡで用いて記録した。Ｋα１放射線は、高配向結晶（Ｇｅ１１１）入射ビームモノクロメターで得た。１０ｍｍビームマスクおよび固定（１／４°）発散および散乱線除去（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。固定０．１０ｍｍ受光スリットを回折ビーム側に挿入した。Ｘ線粉末パターン走査を約２〜４０°２θから０．００８０°ステップサイズおよび９６．０６秒計測時間で回収したところ、およそ０．５°／分の走査速度となった。
【００６２】
サンプルを、ケイ素ゼロバックグラウンド（ＺＢＧ）プレート上に計測のために広げた。サンプルをＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＰＷ２０６４ Ｓｐｉｎｎｅｒ上で４°／分で回転させた。
【００６３】
データ集計の前のＳｉ参照用標準の計測は、２θについての値、および、十分に２８．３８<２θ<２８．５０の許容誤差内であると共に１５０ｃｐｓの最低ピーク高よりも顕著に大きい強度をもたらした。
【００６４】
本明細書に記載の方法により生成したベンダムスチン塩酸塩は、形態１異形体であるベンダムスチン塩酸塩の結晶形態をもたらした。この異形体は、本明細書において提供されるＸＲＰＤスペクトルへの参照と共に、形態１の特徴である１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の反射ピークによって特徴づけられ得る。
【００６５】
当業者が認識するであろうとおり、上記教示に鑑みて本発明の数多くの変更および変形が可能である。従って、添付の特許請求の範囲内において、本発明は本明細書における特定的な記載以外の態様でも実施され得、本発明の範囲は、このような変形のすべてを含むことが意図されていることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチン、特に、ベンダムスチン塩酸塩の向上した合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチン塩酸塩、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル｝酪酸塩酸塩：
【化１】
はドイツ民主共和国（ＧＤＲ）において１９６３年に最初に合成され、１９７１〜１９９２年には商品名Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）で入手可能であった。その当時から、独国においては商品名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）で市販されている。ベンダムスチン塩酸塩は現在、米国において商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｆｒａｚｅｒ，ＰＡ）で入手可能である。ベンダムスチンは、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳がんなどの疾患の治療において治療上の実用性を有すると見られているアルキル化剤である。
【０００３】
現在におけるベンダムスチン塩酸塩の商業的な調製では少なくとも９つの合成ステップが必要とされ、塩化チオニルなどの数々の有害で、悪臭を有する試薬の使用を伴う。例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，２０，１７８〜１８６ページ（１９６３年）およびＺｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｐｈａｒｍａｋｏｔｈｅｒａｐｉｅ ｕｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ，１１０（１０）、１０１３〜１０１９ページ（１９７１年）を参照のこと。独国におけるその長年にわたる使用に関わらず、合成ステップ数および作業員の有害な試薬への露出を低減させるためにベンダムスチンの合成を改変するための試みはほとんどなされてきていない。それ故、必要とされる合成ステップが少なく、有害な試薬の使用が少量である新規なベンダムスチンの合成に対する要望が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ベンダムスチンおよびその薬学的に許容可能な塩の調製に対する向上された方法に関する。いくつかの実施形態は、１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化２】
と、式Ｖの化合物：
【化３】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップを含む。
【０００５】
他の実施形態は、２，４−ジニトロアニリン：
【化５】
と、式Ｖの化合物：
【化６】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化７】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物：
【化８】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む。
【０００６】
他の実施形態は、２，４−ジニトロアニリン：
【化９】
と、式Ｖの化合物：
【化１０】
（式中、ＸはＯＨであると共に、Ｒは、マスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化１１】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物：
【化１２】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む。
【０００７】
本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式ＩＶの化合物：
【化１３】
を形成するステップ；
式ＩＶの化合物の生成に十分な時間および条件下で脱水して式ＩＩの化合物
【化１４】
を生成するステップ：
任意選択により式ＩＩの化合物を単離するステップ；
式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化１５】
を生成するステップ：
式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および、任意選択により、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップを含む。本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｒは、加水分解条件下でカルボン酸を形成することが可能であるマスキングされたカルボン酸である）を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および、任意選択により、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップを含む。特許請求の範囲に記載の方法により生成されたベンダムスチンおよびその薬学的に許容可能な塩もまた記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本明細書に記載の方法１により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２】図２は、本明細書に記載の方法２により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図３】図３は、本明細書に記載の方法３により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図４】図４は、本明細書に記載の方法４により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【図５】図５は、本明細書に記載の方法５により精製したベンダムスチン塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ベンダムスチン、特に、ベンダムスチン塩酸塩などのベンダムスチンの薬学的に許容可能な塩の新規な合成方法が開発されてきており、本明細書において開示されている。一定の実施形態において、ベンダムスチンは、市販されている出発材料から６つのステップで調製されることが可能である。特に、従来技術による方法がクロロエチル基の導入に少なくとも２つのステップを必要とするのに比して、ベンダムスチンのクロロエチル側鎖は単一の還元アルキル化ステップで導入される。これらの方法はまた、ベンダムスチンの非対称なベンズイミダゾール前駆体の新規な調製をも含む。これらの方法に関するさらなる詳細が、以下および添付のスキームに記載されている。
【化１６】
【００１０】
ベンダムスチンの薬学的に許容可能な塩の調製の例示的な方法は、スキーム１に示されているとおり、２，４−ジニトロアニリンから開始される。２，４−ジニトロアニリンは、Ｒがマスキングされたカルボン酸である式ＶＩの化合物に転化される。
【００１１】
本明細書において用いられるところ、「マスキングされたカルボン酸」という用語は、１回以上の化学形質転換でカルボン酸（−ＣＯＯＨ）官能基に転化されることが可能である任意の化学的部分を指す。マスキングされたカルボン酸の例としては、例えば、エステル、チオエステル、オキサゾール、ニトリル、アミド、アルキルアルコール、フェニル、エーテルおよびオルトエステルが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、Ｒは、Ｒ１の各々が、独立して、例えば、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であるマスキングされたカルボン酸である。
【００１２】
２，４−ジニトロアニリンは、式Ｖの化合物（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）との処理によって式ＶＩの化合物（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）に転化され、好ましくは、式Ｖの化合物において、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であると共に、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨード（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。好ましくは、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、最も好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、Ｘはクロロである。特に好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、メチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸である。フェニルをカルボン酸に転化するための例示的な条件は、例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１年，４６，３９３６〜３９３８ページに見出すことが可能である。
【００１３】
２，４−ジニトロアニリンからの式ＶＩの化合物の調製は、典型的には、有機溶剤の存在下に実施される。この反応はまた、典型的には、周囲温度を超える温度、好ましくは少なくとも約５０℃で実施され、最も好ましくは、反応温度は、約７５℃超または約１００℃超である。いくつかの実施形態において、この反応は、有機溶剤の沸点で実施される。好ましい有機溶剤としては、アセトニトリルおよびトルエンが挙げられる。
【００１４】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンなどのアミン塩基といった塩基の存在下に、２，４−ジニトロアニリンと組み合わされる。このような実施形態について好ましい有機溶剤としては、ジメチルアセタミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、または、これらの混合物が挙げられる。好ましくは、これらの反応は、例えば約５０℃といった周囲温度以上で実施される。
【００１５】
さらに他の実施形態において、２，４−ジニトロアニリンは、例えば、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３Ｒ（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸であって、例えば、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）といった好適なカルボン酸でのアニリンのカップリングステップを介して式ＶＩの化合物に転化されることが可能である。好ましくは、カルボン酸は、ペンタン二酸モノエチルエステルである。このようなカップリングステップは技術分野において周知であると共に、公知のカップリングステップ試薬を用いて達成可能である（例えば、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）と触媒性ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））。カップリングステップは、典型的には、例えば、ジクロロメタンまたはトルエンといった有機溶剤の存在下に、０℃〜周囲温度〜有機溶剤の沸点（すなわち、還流）の範囲の温度で実施される。代替的な実施形態において、２，４−ジニトロアニリンは、適切なカルボン酸と共に、硼酸の存在下でトルエンなどの溶剤中で、例えば還流といった高温でカップリングされることが可能である。
【００１６】
式ＶＩの化合物は所望の場合には単離可能であり、好ましくは無機塩基といったメチル化剤および塩基で処理されて、式ＩＩＩの化合物が生成される。好ましいメチル化剤としては、ヨウ化メチルおよびジメチル硫酸が挙げられる。例示的な塩基の１種は炭酸カリウムである。他の塩基としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウムおよび炭酸ルビジウムが挙げられる。典型的には、メチル化は、例えばアセトニトリルといった有機溶剤中で実施される。
【００１７】
【化１７】
式ＩＩＩの化合物の調製のための代替的な実施形態がスキーム２に示されている。１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼンの式Ｖの化合物（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであると共に、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、最も好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である）での処理が式ＩＩＩの化合物をもたらすであろう。この反応は、一般に、例えばキシレンまたはキシレンの混合物といった有機溶剤の存在下に実施される。反応は、典型的には、例えば還流での周囲温度を超える温度で実施される。
【００１８】
他の実施形態において、１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼンは、例えば、ナトリウム、リチウムあるいはカリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、または、カリウムｔ−ブトキシドといった塩基の存在下での式Ｖの化合物での処理により式ＩＩＩの化合物に転化されることが可能である。好ましくは、この反応は、例えば、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物といった有機溶剤中で実施される。反応温度は、典型的には、約−６５℃〜約−２０℃〜約０℃の低い範囲から、周囲温度〜約５０℃の高い範囲である。
【００１９】
【化１８】
式ＩＩＩの化合物は、スキーム３に示されている方法を介して式ＩＩの化合物に転化されることが可能である。式ＩＩＩの化合物のニトロ基は、技術分野において公知である還元技術を用いて、対応するアミンに還元されることが可能である。好ましくは、この還元ステップは触媒水素化を介する。触媒水素化のための例示的な触媒はパラジウム、好ましくは、炭素に担持されたパラジウム（例えば、５％パラジウムまたは１０％パラジウム）または水酸化パラジウム（約２０％パラジウム）である。典型的には、触媒水素化は、大気圧を超える水素圧下で実施される。好ましい水素圧は、約２０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは少なくとも４０ｐｓｉである。水素化は、典型的には、例えばエタノールまたはメタノールといったＣ１〜６アルキルアルコールの存在下で実施され、ここで、メタノールが特に好ましい。テトラヒドロフランおよび水もまた好適な溶剤である。好ましい実施形態において、水素化は、周囲温度〜約６０℃で実施される。
【００２０】
他の実施形態において、還元は、亜ジチオン酸ナトリウムなどの試薬と酢酸などの酸とを採用することにより実施され得る。このような実施形態は、典型的には、周囲温度にて水溶液中で実施される。
【００２１】
Ｃ（２）（スキーム３を参照のこと）ニトロの還元は、一般に、インサイツでの環化をもたらして式ＩＶの化合物が形成される。式ＩＶの化合物は、任意選択により単離されてもよい。好ましくはろ過による任意の触媒の任意選択による除去の後、反応混合物（または、ろ過が採用された場合には濾液）は好ましくは濃酸といった酸で処理されて式ＩＶの化合物が脱水されて、式ＩＩの化合物が生成される。好ましくは、濃塩酸が脱水に用いられて、生成される式ＩＩの化合物の塩酸塩がもたらされる。硫酸、臭化水素酸およびリン酸などの他の酸もまた許容可能な酸であり、対応する塩を形成するであろう。好ましい溶剤としては、例えばメタノールおよびエタノールなどのアルコール、ならびに、テトラヒドロフランが挙げられる。溶剤の混合物もまた利用し得る。典型的には、この反応は、用いられる溶剤系の沸点で実施される。式ＩＩの化合物は、例えばテトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエーテルといった適切な逆溶剤の添加によって反応混合物から析出され得る。このステップは、任意選択により、ニトロ還元ステップの最中における酸の添加によって実施され得る。典型的には、このステップは、周囲温度を超える温度で実施される。
【００２２】
他の実施形態において、脱水は、例えば水酸化ナトリウムといった塩基の存在下に実施されることが可能である。他の実施形態において、脱水は、加熱によって達成されることが可能である。
【００２３】
【化１９】
スキーム４に示されているとおり、塩または遊離塩基での式ＩＩの化合物の、好ましくはクロロ酢酸の存在下での新規な還元アルキル化が式Ｉの化合物をもたらす。例示的な実施形態においては、クロロ酢酸が用いられると共に、還元剤は、ボラン、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素ナトリウムである。この反応は、一般に、例えばテトラヒドロフランといった有機溶剤の存在下に、例えば周囲温度〜約９０℃、好ましくは約４０〜６０℃での周囲温度以上の温度で実施される。
【００２４】
他の実施形態において、クロロアセトアルデヒドが、ボランシアノ水素化ホウ素ナトリウム（任意選択によりリン酸緩衝剤の存在下に）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、および、水素化ホウ素ナトリウム（例えば、例えばジグリムまたは水酸化ナトリウム水溶液といった溶液中の水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）または、水素化ホウ素リチウムおよびその溶液を含む好適な還元剤と共に用いられる。この反応の実施に好ましい溶剤としては、メタノール、ジクロロメタン、水、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合物が挙げられる。この反応は、典型的には、周囲温度または約０℃〜約６０℃で実施される。Ｐａｌａｎｉ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５、４８、４７４６；Ｄｅｌｆｏｕｒｎｅ，Ｅ．，Ｂｉｏｏｒ．& Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ２００４、１２、３９８７；Ｄｅｌｆｏｕｒｎｅ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２、４５、３７６５を参照のこと。
【００２５】
水素化を介した還元もまた好適である。好ましい水素化条件は、触媒として例えば炭素上に担持されたパラジウムを用いる触媒水素化を含む。水素が、大気圧〜約１４５ｐｓｉの範囲の圧力でＨ２ガスとして添加され得る。インサイツでの水素生成もまた利用され得る。この水素化は、典型的には、周囲温度で実施される。重炭酸アンモニウムおよび炭素上に担持されたパラジウムもまた好適である。
【００２６】
【化２０】
式Ｉの化合物からのベンダムスチンの調製は、スキーム５に記載の手法に従って行われることが可能である。マスキングされたカルボン酸基（Ｒ）は、当業者に公知の方法を用いて対応するカルボン酸に転化される。好ましい実施形態において、マスキングされたカルボン酸が加水分解条件でのカルボン酸の形成が可能である場合、式Ｉの化合物のマスキングされたカルボン酸は加水分解されて、ベンダムスチンまたは好ましくはその塩が生成される。カルボン酸の形成が可能であるマスキングされたカルボン酸を含む実施形態は、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３であるものを含む。いくつかの実施形態において、Ｒは、加水分解を介してカルボン酸に転化される−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである。好ましくは、酸が加水分解に用いられると共に、この酸は好ましくは濃塩酸であって、これは、ベンダムスチンの塩酸塩を生成する。一般に、加水分解は、例えば、周囲温度〜還流、好ましくは約８０℃〜約１００℃といった周囲温度以上で実施される。好ましくは、生成される塩が塩酸塩である場合、塩は再結晶され得る。
【００２７】
あるいは、式Ｉの化合物の加水分解は、例えば水酸化リチウムといった水酸化物で、メタノールおよび水などの水含有溶媒混合物中で達成されることが可能である。この反応は、典型的には、例えば約０℃〜約１２℃といった室温より低温で実施される。
【００２８】
他の実施形態において、ベンダムスチンは、式ＩＩの化合物から直接的に調製されることが可能である。このような実施形態において、例えばＨＰＬＣによる観測で還元アルキル化が完了すると、溶剤の体積の約半分から四分の三が減圧で除去される。次いで、例えば塩酸といった濃酸、または、いずれかの他の好適な酸が添加される。この反応は、典型的には、還流まで加熱されてベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が生成される。
【００２９】
本発明の方法により調製されたベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィまたはＮＭＲといった任意の公知の分析方法により分析された場合に、少なくとも約８５％のベンダムスチン純度を有していることが好ましいであろう。最も好ましい実施形態において、この方法は、少なくとも約９０％の純度を有するベンダムスチンを生成するであろう。より好ましくは、この方法は、少なくとも約９５％の純度を有するベンダムスチンを生成するであろう。最も好ましくは、この方法は、少なくとも約９８％の純度を有するベンダムスチンを生成するであろう。
【００３０】
【化２１】
本明細書に記載の方法を用いるベンダムスチン塩酸塩の好ましい調製がスキーム６に示されている。２，４−ジニトロアニリンをメチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸（Ｖ−ａ）とトルエン中に還流で反応させて式ＶＩ−ａの化合物を生成した。炭酸カリウムを塩基として用いるアセトニトリル中での周囲温度でのＶＩ−ａの硫酸ジメチルでのメチル化は式ＩＩＩ−ａの化合物をもたらした。一定の実施形態において、ヨウ化メチルを硫酸ジメチルの代わりに用いることが可能である。炭素上に担持されたパラジウムおよび約４０ｐｓｉの水素を用いる周囲温度での、メタノールを溶剤として用いるＩＩＩ−ａの触媒水素化は式ＩＶ−ａの化合物をもたらした。還流で濃塩酸を用いる酸−媒介脱水は式ＩＩ−ａの化合物をもたらした。ボラン−テトラヒドロフランおよびクロロ酢酸を周囲温度で用いるＩＩ−ａの還元アルキル化は式Ｉ−ａの化合物をもたらした。濃塩酸を還流で用いる酸媒介加水分解はベンダムスチン塩酸塩をもたらした。
【００３１】
【化２２】
式ＩＩＩ−ａの化合物は、代わりに、スキーム７に示されているスキームに従って調製されることが可能である。１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼンとメチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸とのキシレン中での還流での反応は式ＩＩＩ−ａの化合物をもたらした。次いで、化合物ＩＩＩ−ａは、スキーム６に記載の反応シーケンスを用いてベンダムスチン塩酸塩に変換することが可能である。
【００３２】
以下の実施例は例示的であることが意図され、本発明の方法を限定しない。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例において言及されている高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法は以下のとおり実施した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
実施例１
４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルの調製：攪拌棒、加熱マントル、還流凝縮器、熱電対、およびＮ２スイープを備えた２５０ｍＬ丸底３首フラスコに、１０．０ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）の２，４−ジニトロアニリンおよび１００ｍＬ（１０倍量）のトルエンを室温で仕込んだ。この攪拌混合物に、９．０６ｍＬ（１０．７８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のメチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸をシリンジで添加した。次いで、この黄色の反応混合物を１１０℃で還流に加熱した。約１００℃で溶解が生じた。反応の進行は、高性能液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視した。反応は還流で１８．５時間後に終了し５０℃に冷却した。
【００３８】
次いで、およそ１００ｍＬの反応混合物を丸底フラスコ中の１００ｍＬの水に添加し、トルエンを減圧中で除去した。所望の生成物が黄色の固体として析出し、得られた生成物スラリーを室温で１時間攪拌した。次いで、固形分を減圧ろ過により単離し、６０℃で一晩乾燥させて、１６．６７ｇを得た（９８％、５３．６ｍｍｏｌ、９９．０ＨＰＬＣ面積％（ＨＰＬＣ法Ａ））。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７（ｓ，ｂ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【００３９】
実施例１ａ
４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルの調製：反応器は清浄化されて乾燥され、次いで、室温（１５〜２５℃）で制限剤である２，４−ジニトロアニリンを仕込んだ。反応器は不活性化されており、１０倍量のトルエンが仕込まれる。攪拌が開始されて固形分が懸濁され、１．２当量のメチルグルタリルクロリドが仕込まれる。バッチはゆっくりと還流まで加熱される。固形分は８０〜９０℃で溶解する。加熱の間、塩化水素ガスが発生し、ガス洗浄されなければならない。還流に達したら、バッチは、プロセス分析が１．０面積％未満の残留２，４−ジニトロアニリン（ＨＰＬＣ法Ａ）を示すまで、４〜６時間保持される。バッチは５５±５℃に冷却され、６倍量の１：１飽和重炭酸ナトリウム／塩水で洗浄される。層分離の後、減圧蒸留が実施されて、最初のトルエン仕込み量の三分の一が除去される。５０℃超の温度で、この同一の体積のヘプタンが逆溶剤として仕込まれる。次いで、バッチは４５℃に冷却され、０．１〜１．０重量％４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルがシード添加され、および、以下のプロファイルで５℃に冷却される前に３時間エージングされる：２℃／時間で３５℃まで、６℃／時間で２０℃まで、１５℃／時間で５℃まで、次いで、５℃で１時間保持。次いで、固形分が減圧ろ過により回収され、５℃の１倍量の２：１トルエン／ヘプタンで洗浄され、次いで５０℃の真空オーブン中で一定の重量となるまで乾燥される。収率は、典型的には、８５〜９５％であり、純度はＨＰＬＣ法Ａで９８〜９９面積％の範囲である。
【００４０】
実施例２
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：攪拌棒、熱電対およびＮ２スイープを備える１００ｍＬ丸底３首フラスコに、１６．６７ｇ（５３．６ｍｍｏｌ）の４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルおよび５０ｍＬ（対ジニトロアニリンで５倍量）のアセトニトリルを室温で仕込んだ。次いで、この清透な黄色の攪拌溶液に、６．０９ｍＬ（８．１０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチル硫酸および１４．８０ｇ（１０７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物は添加に伴って濃い赤みのあるオレンジ色に変色し、５℃未満の発熱を示した。この反応を、ＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視し、これは、室温で２２．５時間後に完了した。
【００４１】
反応混合物をろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、ウェットケーキをアセトニトリルで洗浄した。次いで、得られた６０ｍＬの濃い紫色の濾液を、滴下漏斗を介して２２５ｍＬ（出発材料に対して１３．５倍量）のＨ２Ｏに、室温で、激しく攪拌しながら１０分間かけて滴下した。所望の生成物は油を形成し、次いで、黄色の固体として析出した。これらの固形分を室温でさらに２時間攪拌し、減圧ろ過で回収し、および、６０℃で一晩乾燥させて、１４．９９ｇを得た（８６％、４６．１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ法Ａで９８．５面積％）。
【００４２】
実施例２ａ
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：反応器は清浄化されて乾燥され、次いで、制限剤である４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルがしこまれる。次いで、反応器が不活性化されて、３倍量のアセトニトリルが仕込まれる。攪拌が１００〜１５０ｒｐｍで開始され、バッチは固形分が溶解するまで３５℃に加熱される。１５〜２５℃に冷却した後、２．０当量の炭酸カリウム粉末が添加され、続いて、１．２当量のジメチル硫酸が添加される。次いで、バッチは、１５〜２５℃で３時間攪拌され、その時点で、追加の０．５当量の炭酸カリウム粉末が添加される。攪拌は、プロセス分析が１．０面積％未満の残留出発材料を示すまで継続される（ＨＰＬＣ法Ａ）。固体炭酸カリウムがろ過で除去され、塩基のウェットケーキが２倍量のアセトニトリルで洗浄される。同一のまたは第２の清浄で乾燥した反応器に、１０倍量の脱イオン水が仕込まれる。次いで、濾液がこの反応器に３０〜９０分間にわたって１５〜２５℃で仕込まれる。移動が完了したら、バッチは、１５〜２５℃で１８〜２４時間攪拌されて残存ジメチル硫酸が破砕される。このバッチはおよそ１時間かけて０〜１０℃に冷却され、次いで、ろ過によって単離される。ウェットケーキは１倍量の脱イオン水で洗浄され、次いで、一定重量になるまで５０℃にて減圧下で乾燥される。収率は、典型的には８５〜９５％であり、純度は、ＨＰＬＣで９７〜９９面積％の範囲である（ＨＰＬＣ法Ａ）。
【００４３】
実施例３
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：２，４−ジニトロアニリン（６．００ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の溶液に、メチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸（５．４４ｍＬ、３９．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を２０℃で、一度に添加した。次いで、この反応混合物を７５℃に加熱した。反応の進行はＨＰＬＣにより周期的に監視した（ＨＰＬＣ法Ａ）。この反応は、７５℃で２３時間攪拌した後に完了して、４−（２，４−ジニトロ−フェニルカルバモイル）−酪酸メチルエステルが得られた。この反応混合物を２０℃に冷却し、次いで、溶剤の一部を減圧中で除去して、およそ２５ｍＬの総反応体積を得た。次いで、濃縮混合物に、炭酸カリウム（１３．５８ｇ、９８．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化メチル（１０．２０ｍＬ、１６３．４８ｍｍｏｌ、５．０当量）を２０℃で添加した。反応の進行はＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視した。反応は２０℃で１７時間に完了して４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルが得られた。この反応混合物をろ過して過剰量のＫ２ＣＯ３を除去し、濾液を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れて、オフホワイトの固体を得た。固体生成物を減圧ろ過により回収し、減圧／Ｎ２スイープ下に６０℃で一晩乾燥させて、８．９１４ｇ（８４％収率）を明るい黄褐色の固体として得た。
【００４４】
実施例４
４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステルの調製：１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、メチル−５−クロロ−５−オキソ吉草酸（３．５０ｍＬ、２５．２８ｍｍｏｌ、５．０当量）を２０℃で添加した。次いで、この反応混合物をおよそ１３８℃の還流に加熱した。反応の進行はＨＰＬＣ法Ａにより周期的に監視した。反応は、１３８℃でおよそ２４時間攪拌した後に完了した。この反応混合物を０℃に冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加して、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを−１０℃〜０℃でおよそ１時間攪拌し、次いでろ過した。ウェットケーキを減圧／Ｎ２スイープ下に６０℃で一晩乾燥させて、１．３０ｇ（７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【００４５】
実施例５
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製：１リットルＢｕｃｈｉ反応器に、２０グラムの４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステル、１．０ｇの炭素上に担持されたパラジウム（乾量基準、１０％Ｐｄ）、および、１８０ｍＬのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を、４０ｐｓｉで一晩（約１８時間）、０．１２〜０．２８の水素物質同係数（ｋＬａ）での水素化に供した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４０の薄いパッドを通してろ過した。この濾液に、２．８ｍＬの濃塩酸（出発材料に対して１．１当量）を添加した。得られた混合物を還流下で３．５時間攪拌した。およそ３／４量の溶剤を減圧下で除去した。次いで、激しく攪拌しながら温かいテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）を添加した。析出物をろ過により回収し、減圧下で一晩乾燥させて、コーヒー色の固体（１６．１ｇ、収率９２％）をＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ法Ｂ）による９８面積％の純度で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＤＭＳＯと部分的に重畳），２．０７（五重項，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２４８（Ｍ＋１）。
【００４６】
実施例６
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製：２リットルＢｕｃｈｉ反応器に、４２．７ｇ（１３１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステル、２０ｇの１０％炭素上に担持されたパラジウム（出発材料に対して４．７％重量比パラジウム）、および６５０ｍＬのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を４０ｐｓｉで一晩、約１８時間、水素化に供した。ＨＰＬＣは、この反応は、約６〜７時間で完了したことを示した（ＨＰＬＣ法Ｂ）。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４０の薄い層を通してろ過した。この濾液に、１１ｍＬの濃塩酸（１．０当量）を添加した。得られた混合物を還流下で３．５時間攪拌した。溶剤のおよそ半量を減圧下で除去した。Ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、９００ｍＬ）を激しく攪拌しながら添加した。析出物を、ろ過により回収し、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥの混合物（１：１０）で洗浄した。生成物を６０℃のオーブンで一晩減圧下で乾燥させて、黄褐色の固体（３６．８ｇ、９９％収率）をＨＰＬＣ分析による９９面積％の純度で得た（ＨＰＬＣ法Ｂ）。
【００４７】
実施例６ａ
４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製：１リットルＢｕｃｈｉ反応器に、４２．７ｇ（１３１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の４−［（２，４−ジニトロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−酪酸メチルエステル、２０ｇの１０％炭素上に担持されたパラジウム（出発材料に対して４．７％重量比パラジウム）および６５０ｍＬのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を４０ｐｓｉで一晩、約１８時間水素化に供した。ＨＰＬＣは、この反応は約６〜７時間で完了したことを示した（ＨＰＬＣ法Ｂ）。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４０の薄い層を通してろ過した。この濾液に、１２ｍＬの濃塩酸（１．１当量）を添加した。得られた混合物を還流下で３．５時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、固形分を、１８００ｍＬの２ｖｏｌ％のメタノール／Ｔ−ブチルメチルエーテル中に室温で一晩スラリー化した。固形分をろ過により回収した。この生成物を４５〜５０℃で一晩、減圧下で乾燥させて、コーヒー色の固体（３６．８ｇ、９９％収率）をＨＰＬＣ分析による９９面積％の純度で得た（ＨＰＬＣ法Ｂ）。
【００４８】
実施例７
４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステルの調製：攪拌バー、窒素スイープを備えるコンデンサ、温度コントローラを備える熱電対、および、加熱マントルを備えた１リットル三首丸底フラスコに、４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酪酸メチルエステル塩酸塩（１５．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、および、クロロ酢酸（１０５．０ｇ、２１当量）、および、２２．５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を仕込んだ。このスラリーを水道水浴中で攪拌して、固形分のすべてを溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（３７０．０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ、７当量）を滴下漏斗を介してゆっくりと添加した。ＢＨ３−ＴＨＦの添加が完了したら、得られた反応溶液を室温で５時間攪拌し、メタノールで室温で急冷した。得られた溶液をおよそ三分の一の重量に蒸発させて濃縮し、氷水浴中で、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に中和した。黄褐色の固体を減圧ろ過により回収し、次いで、水およびメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。室内減圧（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）のロータリーエバポレータで室温にて一晩乾燥させた後、黄褐色の固体を、実質的に定量的な収率で、９７．８面積％の純度（ＨＰＬＣ法Ｃ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，８Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＤＭＳＯと部分的に重畳），２．０１（五重項，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７２（Ｍ＋１），ｍｐ６０〜６３℃。
【００４９】
実施例８
４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステルの再結晶：
空気式上部攪拌機、熱電対、還流凝縮器、および窒素雰囲気（ガスシール）を備えた５００ｍＬジャケット付き反応器に、２０．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）の粗４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステル（９８．３ＨＰＬＣ Ａ％）および４００ｍＬ（２０倍量）のＭＴＢＥを仕込んだ。この攪拌混合物をおよそ４０℃に加熱し、この時点で、１．００ｇ（５重量％）のＣｅｌｉｔｅを添加した。次いで、混合物を５０℃に加熱したところ、Ｃｅｌｉｔｅを除くすべての固形分が溶解した。５０℃でおよそ２時間攪拌した後、この混合物を４５℃でろ過してＣｅｌｉｔｅを除去した。反応器およびウェットケーキを１２０ｍＬ（６倍量）の温かいＭＴＢＥ（４５℃）で洗浄した。この組み合わせた濾液を反応器に戻し、４２０ｍＬ（２１倍量）のＭＴＢＥを４５℃での減圧蒸留により除去した。得られた溶液を曇り点である３５℃にゆっくりと冷却し、この時点で、バッチに既に再結晶された材料をシード添加した。次いで、冷却機を２２℃に設定した。バッチを冷却し、３３℃で析出させた。およそ３０℃で、１００ｍＬ（５倍量）のヘプタンを逆溶剤として９分間にわたって添加した。次いで、このバッチを０℃に冷却し、１．５時間攪拌した。固形分を減圧ろ過により回収し、ウェットケーキおよび反応器を８０ｍＬ（４倍量）のヘプタンで洗浄した。再結晶化させた生成物を一晩、３０℃の真空オーブン中で乾燥させて、１４．５ｇ、７２％の生成物を、ＨＰＬＣで９９．３面積％の純度（ＨＰＬＣ法Ｃ）を有する白色の結晶性固体として得た。
【００５０】
実施例９
ベンダムスチン塩酸塩の調製：４−｛５−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−酪酸メチルエステル（１０．０ｇ）および濃塩酸（４０ｍＬ）を還流で４時間加熱した。加水分解を、反応混合物中の溶剤の７０重量％を５８℃にて減圧下で蒸発させることにより完了させた。温水を添加した後、得られた混合物を０〜５℃に冷却させて、生成物を析出させた。減圧ろ過、ならびに、冷水次いで冷アセトンでの洗浄により、９９．１面積％の純度（ＨＰＬＣ法Ｃ）を有するオフホワイトの固体（８．６ｇ、８１％）を得た。この粗生成物を、エタノール中の炭と共に還流することによりさらに処理し、熱いうちにろ過し、冷却し、結晶をろ過により回収し、および、熱いアセトン（必要な場合には２〜４回）で洗浄して純度を高めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，８Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３５８（Ｍ＋１）。
【００５１】
実施例１０
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法１）：ベンダムスチンＨＣｌ（９．２ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：ＴＨＦの混合物（２：１、４０ｍＬ）中で、７５℃で約３０分間攪拌し、周囲温度に冷却し、および、固形分をろ過により回収した。回収した固形分をアセトン中で還流下に１時間加熱し、室温に冷却した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図１に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５２】
【表４】
【００５３】
実施例１１
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法２）：ベンダムスチンＨＣｌ（９．２ｇ）をＤＭＦ：ＴＨＦの混合物（２：１、４０ｍＬ）中に、７５℃で約３０分間攪拌し、周囲温度に冷却し、および、固形分をろ過により回収した。回収した固形分をアセトン中で周囲温度で約１時間攪拌した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図２に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５４】
【表５】
【００５５】
実施例１２
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法３）：ベンダムスチンＨＣｌ（３．０ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に還流で約９０分攪拌し、および、周囲温度に冷却した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図３に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５６】
【表６】
【００５７】
実施例１３
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法４）：ベンダムスチンＨＣｌ（０．５２ｇ）をＤＭＦ：ＴＨＦの混合物（３：７、２．６ｍＬ）中に周囲温度で約１時間攪拌した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図４に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００５８】
【表７】
【００５９】
実施例１４
ベンダムスチン塩酸塩の精製（方法５）：ベンダムスチンＨＣｌ（０．５２ｇ）をＤＭＦ：ＴＨＦの混合物（１：９、２．６ｍＬ）中に、周囲温度で約２時間攪拌した。固形分（ベンダムスチン塩酸塩形態１）をろ過により回収し乾燥させた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルが図５に示されている。最初の２５個のＸＲＰＤピークについての付随するデータが以下に示されている。
【００６０】
【表８】
【００６１】
粉末Ｘ線回折法
粉末ＸＲＤパターンを、Ｘ'ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ'Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計でＣｕ Ｋα放射線を４０ｋＶおよび４０ｍＡで用いて記録した。Ｋα１放射線は、高配向結晶（Ｇｅ１１１）入射ビームモノクロメターで得た。１０ｍｍビームマスクおよび固定（１／４°）発散および散乱線除去（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。固定０．１０ｍｍ受光スリットを回折ビーム側に挿入した。Ｘ線粉末パターン走査を約２〜４０°２θから０．００８０°ステップサイズおよび９６．０６秒計測時間で回収したところ、およそ０．５°／分の走査速度となった。
【００６２】
サンプルを、ケイ素ゼロバックグラウンド（ＺＢＧ）プレート上に計測のために広げた。サンプルをＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＰＷ２０６４ Ｓｐｉｎｎｅｒ上で４°／分で回転させた。
【００６３】
データ集計の前のＳｉ参照用標準の計測は、２θについての値、および、十分に２８．３８<２θ<２８．５０の許容誤差内であると共に１５０ｃｐｓの最低ピーク高よりも顕著に大きい強度をもたらした。
【００６４】
本明細書に記載の方法により生成したベンダムスチン塩酸塩は、形態１異形体であるベンダムスチン塩酸塩の結晶形態をもたらした。この異形体は、本明細書において提供されるＸＲＰＤスペクトルへの参照と共に、形態１の特徴である１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の反射ピークによって特徴づけられ得る。
【００６５】
当業者が認識するであろうとおり、上記教示に鑑みて本発明の数多くの変更および変形が可能である。従って、添付の特許請求の範囲内において、本発明は本明細書における特定的な記載以外の態様でも実施され得、本発明の範囲は、このような変形のすべてを含むことが意図されていることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２３】
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）の調製方法であって：
式ＩＩの化合物：
【化２４】
またはその薬学的に許容可能な塩を還元アルキル化するステップを含む方法。
【請求項２】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物の還元アルキル化ステップが、クロロ酢酸またはクロロアセトアルデヒドおよび還元剤の存在下に、前記式Ｉの化合物の生成に十分な時間および条件下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶剤が、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメチルアセタミド、トルエンまたはこれらの混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化ホウ素ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤がボランである、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤が水素である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記還元剤が炭酸アンモニウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＩＩの化合物
【化２５】
または前記その薬学的に許容可能な塩が：
式ＩＩＩの化合物
【化２６】
を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化２７】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、前記式ＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ；および
任意選択により、前記式ＩＩの化合物を単離するステップ
を含む方法により調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物の前記還元ステップが触媒水素化により実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒水素化がパラジウムの存在下に実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒水素化がＣ１〜６アルキルアルコール中で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃ１〜６アルキルアルコールがメタノールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒水素化が大気圧を超える水素圧下で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記水素圧が約２０〜約１００ｐｓｉである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水素圧が少なくとも４０ｐｓｉである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩＩの化合物の前記還元ステップが、チオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｎｉｔｅ）の存在下に実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
脱水ステップが酸の存在下に実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記酸が濃塩酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱水ステップが塩基の存在下に実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式ＩＩＩの化合物が、２，４−ジニトロアニリン：
【化２８】
と、式Ｖの化合物
【化２９】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化３０】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により、前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
前記式ＶＩの化合物を、前記式ＩＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む方法により調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
ＸがＣｌである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記式ＶＩの化合物を調製する前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶剤が、トルエン、アセトニトリル、ジメチルアセタミド、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式ＶＩの化合物が塩基の存在下に実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記塩基が無機塩基である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記塩基がアミン塩基である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記式ＶＩの化合物の前記メチル化ステップが、前記式ＶＩの化合物とメチル化剤および無機塩基とを接触させるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記無機塩基が炭酸カリウムである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記メチル化剤がジメチル硫酸またはヨウ化メチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記式ＶＩの化合物がろ過により単離される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記式ＩＩＩの化合物を単離するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記式ＩＩＩの化合物を水溶液から析出させ、濾過して前記式ＩＩＩの化合物を単離して、前記式ＩＩＩの化合物を得る、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記式ＩＩＩの化合物が、２，４−ジニトロアニリン：
【化３１】
と、式Ｖの化合物
【化３２】
（式中、ＸはＯＨである）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化３３】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により、前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
前記式ＶＩの化合物を、前記式ＩＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む方法により調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項４３】
前記式ＶＩの化合物が、２，４−ジニトロアニリンの前記式Ｖの化合物とのカップリングステップにより生成される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記カップリングステップが、カップリング剤、および、任意選択により触媒の存在下に実施される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記カップリングステップが硼酸の存在下に実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記式ＩＩＩの化合物が、１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化３４】
と、式Ｖの化合物
【化３５】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；
とを、前記式ＩＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ
を含む方法により生成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項４７】
ＸがＣｌである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記溶剤がキシレンまたはキシレンの混合物である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記式ＩＩＩの化合物が塩基の存在下に調製される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記塩基が、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ルチルリチウム（ｌｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）、水素化ナトリウム、またはカリウムｔ−ブトキシドである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ベンダムスチン：
【化３６】
またはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
式Ｉの化合物：
【化３７】
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項５４】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ベンダムスチン：
【化３８】
またはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
式Ｉの化合物：
【化３９】
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項５６】
前記加水分解が酸の存在下に実施される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記酸が濃塩酸であると共に、ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩がベンダムスチン塩酸塩である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記加水分解が塩基の存在下に実施される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩がろ過により濾過される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
前記ベンダムスチンの前記精製ステップが、ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩を炭と一緒にＣ１〜６アルキルアルコール中で加熱するステップを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
前記Ｃ１〜６アルキルアルコールがエタノールである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩のアセトンでの処理をさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化４０】
と、式Ｖの化合物：
【化４１】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、前記式ＩＩＩの化合物
【化４２】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式ＩＶの化合物：
【化４３】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化４４】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により、前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物：
【化４５】
を生成するステップ；
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項６４】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化４６】
と、式Ｖの化合物：
【化４７】
（式中、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであると共に、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
とを、式ＩＩＩの化合物
【化４８】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式ＩＶの化合物：
【化４９】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化５０】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物：
【化５１】
を生成するステップ；
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項６７】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
２，４−ジニトロアニリン：
【化５２】
と、式Ｖの化合物：
【化５３】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、前記式ＶＩの化合物
【化５４】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化５５】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物
【化５６】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化５７】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して、式Ｉの化合物
【化５８】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項６８】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
２，４−ジニトロアニリン：
【化５９】
と、式Ｖの化合物：
【化６０】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであると共に、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
とを、前記式ＶＩの化合物
【化６１】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化６２】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化６３】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化６４】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化６５】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項７１】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
２，４−ジニトロアニリン：
【化６６】
と、式Ｖの化合物：
【化６７】
（式中、ＸはＯＨであると共に、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化６８】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化６９】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化７０】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物：
【化７１】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化７２】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項７２】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
２，４−ジニトロアニリン：
【化７３】
と、式Ｖの化合物：
【化７４】
（式中、ＸはＯＨであると共に、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化７５】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物：
【化７６】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化７７】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化７８】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化７９】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項７５】
請求項６３、６６、６７、７０、７１または７４のいずれか一項に記載の方法により生成されるベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７６】
請求項６３、６６、６７、７０、７１または７４のいずれか一項に記載の方法により生成されるベンダムスチン塩酸塩形態１。
【請求項７７】
前記ベンダムスチン塩酸塩形態１が、以下：２５．１９、２４．８７、２２．９４、２２．０１、および／または１４．１１±０．２度２θ、の反射の１つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを生成する、請求項７６に記載のベンダムスチン塩酸塩形態１。
【請求項７８】
前記ベンダムスチン塩酸塩形態１が、以下：１６．８８、１７．５１および／または１８．４３±０．２度２θ、の反射の１つ以上をさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを生成する、請求項７７に記載のベンダムスチン塩酸塩形態１。
【請求項７９】
少なくとも約９０％の純度を有する、請求項６３、６６、６７、７０、７１または７４のいずれか一項に記載の方法により生成されるベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８０】
少なくとも約９５％の純度を有する請求項７９に記載のベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８１】
少なくとも約９８％の純度を有する請求項７９に記載のベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８２】
【化８０】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【請求項８３】
【化８１】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【請求項８４】
【化８２】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【請求項８５】
【化８３】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２３】
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）の調製方法であって：
式ＩＩの化合物：
【化２４】
またはその薬学的に許容可能な塩を還元アルキル化するステップを含む方法。
【請求項２】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物の還元アルキル化ステップが、クロロ酢酸またはクロロアセトアルデヒドおよび還元剤の存在下に、前記式Ｉの化合物の生成に十分な時間および条件下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶剤が、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメチルアセタミド、トルエンまたはこれらの混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化ホウ素ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤がボランである、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤が水素である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記還元剤が炭酸アンモニウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＩＩの化合物
【化２５】
または前記その薬学的に許容可能な塩が：
式ＩＩＩの化合物
【化２６】
を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化２７】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、前記式ＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ；および
任意選択により、前記式ＩＩの化合物を単離するステップ
を含む方法により調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物の前記還元ステップが触媒水素化により実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒水素化がパラジウムの存在下に実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒水素化がＣ１〜６アルキルアルコール中で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃ１〜６アルキルアルコールがメタノールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒水素化が大気圧を超える水素圧下で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記水素圧が約２０〜約１００ｐｓｉである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水素圧が少なくとも４０ｐｓｉである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩＩの化合物の前記還元ステップが、チオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｎｉｔｅ）の存在下に実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
脱水ステップが酸の存在下に実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記酸が濃塩酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱水ステップが塩基の存在下に実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式ＩＩＩの化合物が、２，４−ジニトロアニリン：
【化２８】
と、式Ｖの化合物
【化２９】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化３０】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により、前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
前記式ＶＩの化合物を、前記式ＩＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む方法により調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
ＸがＣｌである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記式ＶＩの化合物を調製する前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶剤が、トルエン、アセトニトリル、ジメチルアセタミド、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式ＶＩの化合物が塩基の存在下に実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記塩基が無機塩基である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記塩基がアミン塩基である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記式ＶＩの化合物の前記メチル化ステップが、前記式ＶＩの化合物とメチル化剤および無機塩基とを接触させるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記無機塩基が炭酸カリウムである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記メチル化剤がジメチル硫酸またはヨウ化メチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記式ＶＩの化合物がろ過により単離される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記式ＩＩＩの化合物を単離するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記式ＩＩＩの化合物を水溶液から析出させ、濾過して前記式ＩＩＩの化合物を単離して、前記式ＩＩＩの化合物を得る、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記式ＩＩＩの化合物が、２，４−ジニトロアニリン：
【化３１】
と、式Ｖの化合物
【化３２】
（式中、ＸはＯＨである）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化３３】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により、前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；および
前記式ＶＩの化合物を、前記式ＩＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
を含む方法により調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項４３】
前記式ＶＩの化合物が、２，４−ジニトロアニリンの前記式Ｖの化合物とのカップリングステップにより生成される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記カップリングステップが、カップリング剤、および、任意選択により触媒の存在下に実施される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記カップリングステップが硼酸の存在下に実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記式ＩＩＩの化合物が、１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化３４】
と、式Ｖの化合物
【化３５】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；
とを、前記式ＩＩＩの化合物の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ
を含む方法により生成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項４７】
ＸがＣｌである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記溶剤がキシレンまたはキシレンの混合物である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記式ＩＩＩの化合物が塩基の存在下に調製される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記塩基が、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ルチルリチウム（ｌｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）、水素化ナトリウム、またはカリウムｔ−ブトキシドである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ベンダムスチン：
【化３６】
またはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
式Ｉの化合物：
【化３７】
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項５４】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ベンダムスチン：
【化３８】
またはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
式Ｉの化合物：
【化３９】
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項５６】
前記加水分解が酸の存在下に実施される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記酸が濃塩酸であると共に、ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩がベンダムスチン塩酸塩である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記加水分解が塩基の存在下に実施される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩がろ過により濾過される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
前記ベンダムスチンの前記精製ステップが、ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩を炭と一緒にＣ１〜６アルキルアルコール中で加熱するステップを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
前記Ｃ１〜６アルキルアルコールがエタノールである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ベンダムスチンの前記薬学的に許容可能な塩のアセトンでの処理をさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化４０】
と、式Ｖの化合物：
【化４１】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、前記式ＩＩＩの化合物
【化４２】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式ＩＶの化合物：
【化４３】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化４４】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により、前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物：
【化４５】
を生成するステップ；
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項６４】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
１−メチルアミノ−２，４−ジニトロベンゼン：
【化４６】
と、式Ｖの化合物：
【化４７】
（式中、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであると共に、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
とを、式ＩＩＩの化合物
【化４８】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式ＩＶの化合物：
【化４９】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化５０】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物：
【化５１】
を生成するステップ；
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項６７】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
２，４−ジニトロアニリン：
【化５２】
と、式Ｖの化合物：
【化５３】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、前記式ＶＩの化合物
【化５４】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化５５】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物
【化５６】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化５７】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して、式Ｉの化合物
【化５８】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項６８】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって：
２，４−ジニトロアニリン：
【化５９】
と、式Ｖの化合物：
【化６０】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであると共に、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
とを、前記式ＶＩの化合物
【化６１】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化６２】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化６３】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化６４】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化６５】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項７１】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
２，４−ジニトロアニリン：
【化６６】
と、式Ｖの化合物：
【化６７】
（式中、ＸはＯＨであると共に、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化６８】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化６９】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ：
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化７０】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物：
【化７１】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化７２】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項７２】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
２，４−ジニトロアニリン：
【化７３】
と、式Ｖの化合物：
【化７４】
（式中、ＸはＯＨであると共に、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）オルトフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、−オキサゾール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（ＯＣ１〜６アルキル）３である）；
とを、式ＶＩの化合物：
【化７５】
の生成に十分な時間および条件下で接触させるステップ；
任意選択により前記式ＶＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＶＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物：
【化７６】
の生成に十分な時間および条件下でメチル化するステップ
前記式ＩＩＩの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式ＩＶの化合物：
【化７７】
を形成するステップ；
前記式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物
【化７８】
の生成に十分な時間および条件下で脱水するステップ：
任意選択により前記式ＩＩの化合物を単離するステップ；
前記式ＩＩの化合物を還元アルキル化して式Ｉの化合物
【化７９】
を生成するステップ：
前記式Ｉの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ；
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ；および
任意選択により、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
【請求項７５】
請求項６３、６６、６７、７０、７１または７４のいずれか一項に記載の方法により生成されるベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７６】
請求項６３、６６、６７、７０、７１または７４のいずれか一項に記載の方法により生成されるベンダムスチン塩酸塩形態１。
【請求項７７】
前記ベンダムスチン塩酸塩形態１が、以下：２５．１９、２４．８７、２２．９４、２２．０１、および／または１４．１１±０．２度２θ、の反射の１つ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを生成する、請求項７６に記載のベンダムスチン塩酸塩形態１。
【請求項７８】
前記ベンダムスチン塩酸塩形態１が、以下：１６．８８、１７．５１および／または１８．４３±０．２度２θ、の反射の１つ以上をさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを生成する、請求項７７に記載のベンダムスチン塩酸塩形態１。
【請求項７９】
少なくとも約９０％の純度を有する、請求項６３、６６、６７、７０、７１または７４のいずれか一項に記載の方法により生成されるベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８０】
少なくとも約９５％の純度を有する請求項７９に記載のベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８１】
少なくとも約９８％の純度を有する請求項７９に記載のベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８２】
【化８０】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【請求項８３】
【化８１】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【請求項８４】
【化８２】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【請求項８５】
【化８３】
（式中、Ｒはマスキングされたカルボン酸である）
の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５０５２２４（Ｐ２０１２−５０５２２４Ａ）
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３１１３１（Ｐ２０１１−５３１１３１）
【出願日】平成２１年１０月７日（２００９．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５９７６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４２５６８
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月７日（２００９．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５９７６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４２５６８
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
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