ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断用薬としてのそれらの使用、およびそれらの化合物を含有する医薬
本発明は、ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断用薬としてのそれらの使用、およびそれらの化合物を含有する医薬に関する。これらのペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジンは、式（Ｉ）
【化１】
（Ｒ１〜Ｒ５は特許請求の範囲で言及された意味を有する）のものであり、そして例えば、梗塞を予防するため、梗塞を治療するためおよび狭心症を治療するための心臓保護成分を有する抗不整脈薬としての使用に適切である。これらの化合物は、虚血により誘発される損傷の発生時、特に虚血により誘発される心不整脈の開始時における病態生理学的過程を予防的にですら阻害する。
【化１】
（Ｒ１〜Ｒ５は特許請求の範囲で言及された意味を有する）のものであり、そして例えば、梗塞を予防するため、梗塞を治療するためおよび狭心症を治療するための心臓保護成分を有する抗不整脈薬としての使用に適切である。これらの化合物は、虚血により誘発される損傷の発生時、特に虚血により誘発される心不整脈の開始時における病態生理学的過程を予防的にですら阻害する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断用薬としてのそれらの使用、およびそれらの化合物を含有する医薬に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
のペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【０００３】
式中、
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）n−フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）、または−（ＣＨ2）q−ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｂおよびｃは、互いに独立して、０または１であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｏは、互いに独立して、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
【０００４】
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ６Ｒ７、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシまたは３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｗ、ｙ、ａａおよびｂｂは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２または３個の基で置換されている−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；
ｄｄは、０または１であり；
ｅｅは、０、１、２または３であり；
ｃｃは、０、１、２、３または４であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２または３個の基で置換されている−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；
ｇｇは、０または１であり；
ｈｈは、０、１、２または３であり；
ｆｆは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3、または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２であり；
ｍｍは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ１およびＲ１’ならびにＲ２およびＲ２’の定義における−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は、互いに独立して選択され得、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’ならびにＲ４の定義におけるＮＲ６Ｒ７は、互いに独立して選択され得る。
【０００５】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、 Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているフェニルであり；
ｄｄおよびｅｅは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているヘテロアリールであり；
ｇｇおよびｈｈは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２である；
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が好ましい。
【０００６】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２；であり
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔおよびｕは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘ、ｚおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１または２である；
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が特に好ましい。
【０００７】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＣＦ3またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ５は、−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏである；
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が非常に好ましい。
【０００８】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’が互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉの化合物がなお好ましく、そしてＲ１およびＲ１’が互いに独立して、水素またはメチルであると記載される化合物が特に好ましい。さらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ２’が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＣＦ3またはメチルであると記載される式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ２およびＲ２’が互いに独立して、水素または−ＳＯ2ＣＨ3であると記載される化合物が特に好ましい。さらなる実施形態において、Ｒ３が水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ３が水素であると記載される化合物が特に好ましい。
【０００９】
さらなる実施形態において、Ｒ４が水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3またはメチルであると記載される式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ４が水素で
あると記載される化合物が特に好ましい。さらなる実施形態において、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3（特に、−ＳＯ2ＣＨ3）であると記載される式Ｉの化合物が好ましい。さらなる実施形態において、Ｘが直接の結合であるか、またはＯ、ＮＲ８もしくはＳ（Ｏ）kkであると記載され、Ｒ８が水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3（好ましくは、水素またはメチル）であり、そしてｋｋが０、１または２（好ましくは０または２）である式Ｉの化合物が好ましく；そしてＸがＯであると記載される式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１０】
１つより多く存在する基は同じかまたは異なっていてもよく、そして互いに独立して、規定された意味を有する。
【００１１】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−ベンゾイル］グアニジンおよびそれらの薬学的に受容可能な塩が特に好ましい。
【００１２】
置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個またはそれ以上の不斉中心を含む場合、これらは互いに独立してＳ立体配置およびＲ立体配置の両方を有し得る。本化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率のそれらの混合物の形態で存在してもよい。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１４】
アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。これはまた、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基（例えば、フルオロアルキル基、アルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびアルキルスルホニル基）として存在する場合にも適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ペンチルおよびヘキシルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルであり、メチルおよびエチルが特に好ましい。アルキル基の１個またはそれ以上（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子はフッ素原子で置換されていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。置換アルキル基は、いかなる位置で置換されていてもよい。
【００１５】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基の１個またはそれ以上（例えば、１、２、３または４個）の水素原子はフッ素原子で置換されていてもよい。置換シクロアルキル基は、いかなる位置で置換されていてもよい。
【００１６】
フェニル基は非置換であっても、または同一もしくは異なる基で１回またはそれ以上（例えば、１回、２回または３回）置換されてもよい。これは、例えば、フェニルアルキルまたはフェニルオキシのような基の中のフェニル基にも同様に適用される。一置換フェニル基の置換基は、２位、３位または４位に存在し得る。二置換フェニルは２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位で置換され得る。三置換フェニル基の置換基は、２，３，４位、２，３，５位、２，４，５位、２，４，６位、２，３，６位または３，４，５位に存在し得る。
【００１７】
ヘテロアリール基は１個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子（例えば、１、２もしくは３個の窒素原子、１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子）または種々のヘテロ原子の組合せである芳香環化合物である。ヘテロアリール基は、すべての位置（例えば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位）で結合し得る。ヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは同一または異なる基で１回またはそれ以上（例えば、１回、２回または３回）置換されていてもよい。これは、例えばヘテロアリールアルキル基のようなヘテロアリール基にも同様に適用される。ヘテロアリールの例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。
【００１８】
ヘテロアリール基は、特に、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち、例えば１−オキシ−２−、３−または４−ピリジルもまた包含される。特に好ましいヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−ピラジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルおよび３−または４−ピリダジニルである。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための、以下に記載される方法に関する。
【００２０】
本発明は、Ｘが酸素である式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を製造する方法（スキーム１）に関し、
ａ）式ＩＩＩのフェノールを式ＩＶの芳香族化合物と反応させて、式Ｖの化合物を得、
ｂ）求電子芳香族置換反応によってＲ５を導入して、そして式ＶＩの化合物に変換し、そして
ｃ）式ＶＩの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉａのアシルグアニジンを得ることを包含する
【化２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ９は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）。
【００２１】
式ＩＩＩのフェノールを、適切な溶媒、好ましくは双極性非プロトン溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯ）中で、無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3もしくはＣｓ2ＣＯ3）または有機塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはＴＢＴＭＧ）を用いて、０℃〜使用される溶媒の沸点の間の温度にて脱プロトン化し、次いで０℃〜使用される溶媒の沸点の間の温度、好ましくは、ＲＴ〜１５０℃の間にて、求核芳香族置換反応で式ＩＶの求電子芳香族化合物と反応させ、式Ｖの化合物を得る。
【００２２】
式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換を、求電子芳香族置換反応によって、好ましくは、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ 第４編，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ ＩＶ，Ｐａｒｔ １，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９９２，ｐｐ．２６２−３４１およびそれらに引用される文献に記載されるようなニトロ化によって行う。ニトロ化を、好ましくは、９０％ ＨＮＯ3を用いて、−８０℃〜ＲＴの温度にて、特に好ましくは、−６０℃〜０℃の間にて行う。
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，８２１−８２８およびそれらに引用される文献に記載されるように、Ｒ５＝ＮＯ2を有する式ＶＩの化合物から対応するアニリン（Ｒ５＝ＮＨ2）を製造することが可能である。Ｒ５のさらなる意味を有する式ＶＩの化合物を、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ Ｉ，Ｐａｒｔ ２，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９９０，ｐｐ．１０６０−１１３６およびそれらに引用される文献に記載されるような当業者に公知の方法によってこれらのアニリンからジアゾニウム塩を経由して合成する。
【００２３】
式Ｉａのアシルグアニジンを得るための式ＶＩの化合物の反応は、遊離グアニジン塩基を用いて、または好ましくは不活性溶媒、好ましくは、ＤＭＦもしくはＮＭＰ中、ＫＯｔＢｕと一緒に初めに撹拌しておいた塩化グアニジニウムを用いて行い、次いで０℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは、ＲＴ〜１００℃にて、前記エステルと一緒に撹拌する。
Ｒ９がアルキルである式Ｖのエステルはまた、カルボン酸に初めに加水分解することもでき、次いで、好ましくは、活性化剤の存在下、グアニジンと反応させ、式Ｉａのアシルグアニジンを得る。
【００２４】
式ＩＩＩおよびＩＶの出発化合物は市販されているか、または当業者に公知の方法および文献に記載される方法と同様に製造され得る。
【００２５】
出発化合物の官能基について保護形態または前駆体形態で存在させ、そして上記の方法によって製造された式Ｉの化合物において、その所望の基に変換することもまた可能である。適切な保護基技術は当業者に公知である。
【００２６】
生成物および／または中間体の後処理、および所望である場合、その精製を、抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化および通常の乾燥のような従来方法によって行う。
【００２７】
本発明はまた、式ＶＩ：
【化３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の意味を有し、そしてＲ９は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）の前駆体およびそれらの塩、ならびに例えば、グアニジンとの反応によって薬学的活性成分（例えば、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩）を製造するための合成中間体としてのそれらの使用を包含する。
【００２８】
式Ｉのペンタフルオロスルファニル置換ベンゾイルグアニジンは、一般に弱塩基であり、そして酸と結合して塩を形成し得る。適切な酸付加塩は、特に全ての薬理学的に受容可能な酸の塩、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２９】
化合物Ｉは、置換アシルグアニジンであり、そして細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換輸送体、ＮＨＥ）、特にＮＨＥ−１サブタイプを阻害する。
【００３０】
公知のＮＨＥインヒイターと比較して、本発明の化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換輸送の阻害において極めて高い活性、ならびに改善されたＡＤＭＥＴ特性、例えば、より長いＳ９安定性（肝臓の安定性、酵素攻撃に対する安定性）およびｈＥＲＧカリウムチャネルに関してより大きい選択性で区別される。これらは、さらに良好な吸収特性および高いバイオアベイラビリティを示す。
【００３１】
ＮＨＥ−阻害特性のために、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、ＮＨＥの活性化または活性化したＮＨＥにより引き起こされる疾患、およびＮＨＥが関与する損傷により二次的に引き起こされる疾患の予防および治療に適切である。
【００３２】
ＮＨＥインヒビターは、主に細胞のｐＨ調整を介して作用するので、一般に細胞内のｐＨを調整する他の化合物と有利に組合せることができ、適切な組合せのパートナーは、炭酸脱水酵素グループのインヒビター、重炭酸イオン輸送システム（例えば、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）もしくはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ））のインヒビター、および他のＮＨＥサブタイプに対する阻害効果を有するＮＨＥインヒビターであり、何故ならばこれらを通して本明細書中に記載したＮＨＥインヒビターの薬理学的に関連したｐＨ調整効果を高めるか、または調節することが可能だからである。
【００３３】
本発明の化合物の使用は、獣医学および人間医学における急性および慢性の疾患の予防および治療に関する。
【００３４】
従って、本発明のＮＨＥインヒビターは、虚血および再潅流により引き起こされる疾患の治療に適切である。
【００３５】
本明細書中に記載した化合物は、それらの薬理学的特性のため抗不整脈薬として適切である。それらの心臓保護成分のために、ＮＨＥインヒビターは、梗塞の予防および梗塞の治療、ならびに狭心症の治療に著しく適切であり、その場合において、これらは虚血により誘発される損傷の発症、特に虚血により誘発される心不整脈の引き金と関連する病態生理学的過程を、予防的にも阻害するか、または大きく軽減する。病的な低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のために、本発明に従って使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換輸送機構を阻害することにより、全ての急性もしくは慢性の虚血により誘発される損傷またはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
【００３６】
本発明はまた、外科的介入のための医薬としてのそれらの使用に関する。従って、本化合物は、臓器移植時に使用することができ、ドナーからの摘出前および摘出時に臓器を保護するため、例えば、生理的浴液中でのそれらの処置または保存時、およびレシピエントの生体への移植時に摘出した臓器を保護するために使用することが可能である。
【００３７】
同様に、本発明の化合物は、血管形成外科的介入を行なう場合に、例えば、心臓ならびに末梢器官および血管に対して保護作用を示す有用な医薬である。
【００３８】
本発明の化合物は、さらに、バイパス術を行う場合に、例えば、バイパス術の間、冠状血管上でおよび冠動脈大動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）中で使用し得る。
【００３９】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの作用により、本発明の式Ｉの化合物をまた、心拍停止に続く蘇生に利用し得る。
【００４０】
本発明の化合物は、生命を脅かす不整脈のための興味深い医薬である。心室細動が止まり、そして心臓の生理的洞律動が回復する。
【００４１】
ヒトの組織および臓器、特に心臓のＮＨＥ１インヒビターは、虚血および再潅流により引き起こされる損傷に対してだけでなく、特にガン治療および自己免疫疾患の治療に使用されるもののような医薬の細胞毒性作用に対しても効果的に保護するので、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩との組合せ投与は、前記化合物の細胞毒性、特に心臓毒性、副作用を阻害するのに適切である。ＮＨＥ１インヒビターとの共投薬（ｃｏｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）によって生じる細胞毒性作用、特に心臓毒性の減少は、さらに細胞毒性の治療剤の投薬量を増加させ、そして／またはこのような医薬の投薬を延長することが可能となる。このような細胞毒性治療の治療上の利点は、ＮＨＥインヒビターとの組み合により大幅に増大し得る。
【００４２】
さらに、ＮＨＥ１インヒビターである本発明の式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心臓に損傷を与える甲状腺ホルモンの産生過剰、甲状腺中毒症がある場合、または外部から甲状腺ホルモンを供給する場合に使用し得る。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心臓毒性の医薬を用いる治療法を改善するのに適切である。
【００４３】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護作用により、本発明の化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための医薬としても適切であり、これらは、例えば、発作または脳浮腫の治療に適切である。
【００４４】
式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩はまた、中枢神経系の過剰興奮により誘発される疾患および状態の治療および予防、特にてんかん性障害、中枢神経により誘発される間代性および緊張性痙攣、心理的うつ状態、不安障害および精神病の治療に適切である。これらの場合において、本明細書に記載したＮＨＥインヒビターは単独で、または抗てんかん活性を有する他の物質もしくは抗精神病活性成分、または炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾラミド、および他のＮＨＥインヒビターもしくはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ）のインヒビター）と組合せて使用することが可能である。
【００４５】
さらに、本発明に従って使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、同様に、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックおよび細菌性ショックのような種類のショックを治療するのに適切である。
【００４６】
式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、同様に、ＮＨＥインヒビターとしてそれら自体が血小板凝集を阻害し得るので、血栓性障害の予防および治療にも使用され得る。さらに、これらは虚血および再潅流後に生じる炎症および凝固の媒介物質、特にフォン−ビルブラント因子および血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害または予防し得る。従って、有意な血栓形成因子の病原作用を軽減および排除することが可能である。従って、本発明のＮＨＥインヒビターは、他の抗凝血剤および／または血栓溶解活性成分（例えば、遺伝子組み換え型または天然型組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、Ｘａ因子アンタゴニスト、線維素溶解活性を有する薬物、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ＶＩＩａ因子アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジンなど）と組合せることができる。本発明のＮＨＥインヒビターをＮＣＢＥインヒビターおよび／または炭酸脱水酵素のインヒビター（例えば、アセタゾラミド）と組合せた使用が特に有益である。
【００４７】
ＮＨＥ１インヒビターは、さらに、細胞増殖（例えば、線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖）に対する強い阻害作用を示す。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患のための有用な治療剤として適切であり、従って、抗アテローム性動脈硬化剤、慢性の腎不全、がんの治療剤として使用し得る。
【００４８】
細胞移動がＮＨＥインヒビターにより阻害されることを示すことができた。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、細胞移動が一次的または二次的な原因である疾患（例えば、顕著な転移傾向を示す癌）のための有用な治療剤として適切である。
【００４９】
ＮＨＥ１インヒビターは、さらに、線維性障害の遅延または予防で区別される。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心臓線維症、ならびに肺線維症、肝線維症、腎線維症および他の線維性障害を治療するための薬剤として適切である。従って、これらは、器官（例えば、心臓および前立腺）の肥大および過形成の治療のために使用され得る。従って、これらは心不全（うつ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防および治療、ならびに前立腺肥大または前立腺過形成の治療および予防に適切である。
【００５０】
本態性高血圧症において有意なＮＨＥの増加があるので、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、高血圧の予防および治療ならびに心臓血管障害の治療に適切である。それらの場合において、これらは、単独で、または高血圧および心臓血管障害の治療に適切な組合せおよび処方パートナーと共に使用され得る。従って、例えば、チアジド様作用を有する１種またはそれ以上の利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロンおよび偽性アルドステロンアンタゴニスト（例えば、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトンもしくはエプレロン（ｅｐｌｅｒｏｎｅ））を組合せることができる。本発明のＮＨＥインヒビターは、さらに、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンもしくはニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬および例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリルもしくはカプトプリルのようなＡＣＥインヒビターと組合せて使用することができる。さらなる有益な組合せパートナーはまた、β遮断薬（例えば、メトプロロール、アルブテロールなど）、アンギオテンシン受容体およびその受容体サブタイプのアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、オマパトリラート、ゲモパトリラート（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アデノシン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルのインヒビターおよび活性化剤（例えば、グリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル、およびその誘導体）、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）チャンネル）の活性化剤、Ｋｖ１.５インヒビターなどである。
【００５１】
ＮＨＥ１インヒビターは有意な抗炎症作用を有し、従って、抗炎症薬として使用され得ることが明らかになった。これに関して、炎症の媒介物質の放出を阻害することは注目に値する。従って、本化合物は、慢性および急性の炎症性疾患の予防または治療のために単独で、または抗炎症薬と組合せて使用され得る。有利に使用される組合せパートナーは、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬である。本発明の化合物はまた、原虫によって引き起こされる疾患（例えば、マラリアまたは家禽におけるコクシジウム症）を治療するために使用され得る。
【００５２】
ＮＨＥ１インヒビターは血清リポタンパク質に対して有益な作用を示すことがさらにわかった。一般に、高リポタンパク血と呼ばれる高すぎる血中脂肪レベルは動脈硬化性血管病変、特に冠動脈性心疾患の発症の重要な危険因子であると認知されている。従って、上昇した血清リポタンパク質の低下は、アテローム硬化性病変の予防および退縮に非常に重要である。総血清コレステロールの低下に加えて、この総コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクション、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の割合を減少させることは、これらの脂質フラクションがアテローム発生の危険因子であるため特に重要である。一方、冠動脈性心疾患に対する保護機能は高密度リポタンパク質によるものだとされている。従って、脂質低下剤は総コレステロールだけでなく、特に、ＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをもまた低下可能であるべきである。ＮＨＥ１インヒビターが、血清脂質レベルに影響を与えることに関連して、治療的に利用可能な特性を示すことが今や見い出された。従って、これらは、例えば、コレステロールおよび脂質に富んだ食事の食物摂取の増加により、または病的な代謝の変調、例えば遺伝学的に関係がある高脂血症の場合に観察して、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの上昇した血清濃度を有意に低下させる。
【００５３】
従って、これらは原因危険因子を排除してアテローム硬化性病変を予防および退縮させるために使用され得る。一次性高脂血症だけでなく、例えば、糖尿病で併発する特定の二次性高脂血症もまた本発明中に包含される。さらに、ＮＨＥ１インヒビターは、代謝異常により誘発される梗塞を著しく減少させ、特に誘発された梗塞の大きさおよびそれらの重症度を有意に軽減させる。
【００５４】
従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、高コレステロール血症を治療する医薬を製造するため；アテローム発生を予防する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症を予防および治療する医薬を製造するため；上昇したコレステロールレベルにより誘発される疾患を予防および治療する医薬を製造するため；内皮機能障害により誘発される疾患を予防および治療する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症が誘発する高血圧症を予防および治療する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症が誘発する血栓症を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する虚血性損傷および虚血後再潅流損傷を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する心臓肥大および心筋症、ならびにうつ血性心不全（ＣＨＦ）を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する冠動脈攣縮および心筋梗塞を予防および治療する医薬を製造するため；血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよびアンギオテンシン受容体アンタゴニストと組合せた前記障害を治療する医薬を製造するために有利に使用される。ＮＨＥインヒビターである式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩と血中脂質レベルを低下させる活性成分、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチンまたはプラバスタチン）の組合せは、効果が増強され、活性成分の使用を減少させた有利な組合せを提供する（後者は脂質低下作用をもたらし、従ってＮＨＥインヒビターである式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の脂質低下特性を増大させる）。
【００５５】
従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の原因の内皮損傷に対して有効な保護をもたらす。この内皮機能障害症候群に対する血管の保護は、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩が冠動脈攣縮、末梢血管障害、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左室肥大および拡張型心筋症、ならびに血栓性障害を予防および治療する有用な医薬であることを意味する。
【００５６】
ＮＨＥ１インヒビターは抑制されているインスリン抵抗性を有する非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に適切であることがさらにわかった。これに関して、本発明の化合物の抗糖尿病活性および作用の質を向上させるために、これらをメトホルミンのようなビグアニド；グリブリド、グリメピリド、トルブタミドなどのような抗糖尿病性スルホニル尿素；グルコシダーゼインヒビター；ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのようなＰＰＡＲアゴニスト；種々の投与形態のインスリン産物；ＤＢ４インヒビター；インスリン感受性増強剤；またはメグリチニドと組合せることが有益であり得る。
【００５７】
急性の抗糖尿病効果に加えて、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、糖尿病の後期合併症の進行を妨げ、従って、糖尿病からの後発損傷（late damage）（例えば、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症および糖尿病の結果として発症する他の状態）を予防および治療する医薬として使用され得る。これに関して、これらは、ＮＩＤＤＭ治療の下に上記された抗糖尿病薬と有利に組合せることができる。これに関して、有益な投薬形態のインスリンとの組合せが、特に重要とされるべきである。
【００５８】
ＮＨＥ１インヒビターは、急性の虚血イベントおよび続いて起こる同様に急性のストレスを与える再潅流イベントに対する保護作用に加えて、慢性的に進行する老化過程の徴候と関係があり、そして急性虚血状態とは無関係に正常な非虚血状態下で発生する全哺乳動物の疾患および状態に対して直接的に治療に利用可能な作用を示す。ＮＨＥインヒビターを用いる治療を今や可能にする、長い加齢期間にわたって誘発されたこれらの加齢に伴う病的な徴候（例えば、病気、病弱および死亡）は、重要器官の加齢に伴う変化およびその機能により本質的に引き起こされる疾患および状態であり、そして老化する生命体においてますます重要になる。加齢に伴う機能障害または加齢に伴う器官損耗の兆候と関係がある障害は、例えば、収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答および反応性である。心臓血管系、すなわち生命および健康の重要な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管の反応性の加齢に伴う低下は、ＮＨＥインヒビターにより有意に排除または軽減され得る。血管の反応性の維持の１つの重要な機能および尺度は、内皮機能障害の加齢に伴う進行の遮断または遅延であり、それはＮＨＥインヒビターにより極めて有意に排除され得る。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、内皮機能障害、特に、間欠性跛行の加齢に伴う進行の治療および予防に極めて適切である。
【００５９】
老化過程を特徴付ける別の変数の例としては、心臓の収縮性低下および必要な心臓拍出量に対する心臓の適応力低下である。この老化過程の結果による心臓の減退した能率は、たいていの場合、とりわけ心筋組織における結合組織の沈着により引き起こされる心臓の機能障害と関係がある。この結合組織の沈着は、心臓の重量増加、心臓の拡張および制限された心臓機能によって特徴付けられる。驚くべきことに、このような心臓器官の老化をほぼ完全に阻害することが可能であった。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心不全、うつ血性心不全（ＣＨＦ）の治療および予防に極めて適切である。増殖の阻害によりすでに発生した癌を治癒できるだけでなく、ＮＨＥインヒビターにより加齢に伴う癌の発生を減少させ、そして極めて有意に遅延させることもまた可能である。特に注目すべきことは、特定の種類の癌だけでなくすべての器官の老化の結果として発生する障害が抑制されるか、または発生が極めて有意に遅延することである。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、加齢に伴う種類の癌の治療、特に予防に極めて適切である。
【００６０】
ＮＨＥインヒビターを使用して、心臓、血管、肝臓などを含む調査した全ての器官の加齢に伴う障害の発生において、極めて有意に時間をシフトさせ、統計的に正常範囲を超えて遅延させるだけでなく、高齢者の癌もまた極めて有意に遅延させることが今やわかった。一方、驚くべきことに、他のグループの医薬またはいずれかの天然物ではこれまで達成できなかった程度まで寿命が延長される。また、このＮＨＥインヒビターの特異な効果は、ヒトおよび動物に対して活性成分の単独使用に加えて、これらのＮＨＥインヒビターを老人病学で使用され、そして種々の作用機序に基づく他の活性成分、手段、物質および天然物と組合せることを可能にする。老人治療で使用されるこのようなクラスの活性成分としては、特に抗酸化活性を有するビタミンおよび物質である。カロリー負荷または食物摂取と老化過程との間に相関関係があるので、食事量との組合せは、例えば、食欲抑制剤を用いて行われ得る。同様に、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ｃａ+2チャンネル遮断薬などのような血圧降下剤、またはコレステロール低下剤のような代謝を正常化する医薬との組合せも考慮することが可能である。
【００６１】
従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、加齢に伴う組織変化を予防するのに、および質の高い生活を維持しながら寿命を延長させるのに極めて適切である。
【００６２】
本発明の化合物は、多数の障害（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において容易に測定可能な細胞（例えば赤血球、血小板または白血球）中で増加する細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換輸送体）の有効なインヒビターである。従って、本発明に従って使用される化合物は、例えば、様々な種類の高血圧症だけでなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病後期合併症、増殖性疾患などを測定および区別するための診断剤としてのそれらの使用において優れた簡便な科学的ツールとして適切である。
【００６３】
有効量の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、単独で、または他の薬理学的活性成分もしくは医薬と組合せて、薬学的に受容可能な担体および添加剤と一緒に含有する、人間、動物または植物防護に使用するための薬剤もまた特許請求される。
【００６４】
これに関して、式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬は、例えば、経口的、非経口的、経静脈的、直腸的、経皮的に、または吸入により投与され得、好ましい投与は、疾患の特定の性質に依存する。さらに、式Ｉの化合物は、動物用医薬および人間用医薬の両方において、単独または医薬品賦形剤と一緒に使用してもよい。医薬は、一般的に、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の活性成分を投薬単位あたり０.０１ｍｇ〜１ｇの量で含有する。
【００６５】
所望の医薬製剤に適切な賦形剤は、専門的な知識に基づいて当業者によく知られている。溶媒、ゲル化剤、坐剤用基剤、錠剤用賦形剤および他の活性成分担体に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭料、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することが可能である。
【００６６】
経口投与用形態について、活性化合物は、担体、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適切な添加剤と混合され、そして、錠剤、被覆錠剤、ゼラチン硬カプセル剤、水性液剤、アルコール性液剤または油性液剤のような適切な投薬形態に、従来の方法によって変換される。使用され得る不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン（特に、コーンスターチ）である。さらに、その調製では乾式顆粒剤および湿式顆粒剤の両方の形で行なうことが可能である。適切な油性担体または溶媒の例としては、ヒマワリ油または魚肝油のような植物油または動物油である。
【００６７】
皮下、筋肉内または静脈内投与用について、使用される活性化合物は、所望される場合、可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤のようなこの目的のための慣用の物質を用いて、溶液、懸濁液または乳濁液に変換される。
【００６８】
適切な溶媒の例としては、水、生理食塩水またはアルコール（例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール）ならびにグルコースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液、または上記の種々の溶媒の混合物である。
【００６９】
エアゾール剤またはスプレー剤の形態で投与するのに適切な医薬製剤は、例えば、薬学的に受容可能な溶媒（特に、エタノールもしくは水）またはこのような溶媒の混合物中の、式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の活性成分の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、製剤はまた、他の医薬品賦形剤（例えば、界面活性剤、乳化剤、安定剤）およびプロペラントガスを含有してもよい。このような製剤は、通常、活性成分を約０.１〜１０質量％、特に約０.３〜３質量％の濃度で含有する。
【００７０】
投与しようとする式Ｉの活性成分の投薬量および投与頻度は、使用される化合物の効力および作用持続時間、さらに治療しようとする疾患の性質および重症度、ならびに治療しようとする哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
【００７１】
平均して、体重が約７５ｋｇの患者について、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の日用量は、体重の少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ（例えば、０.０１ｍｇ／ｋｇ）〜最大１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ）である。障害の急性エピソード、例えば、心筋梗塞を被った直後では、より高い投薬量（例えば、１日に４回までの単回用量）が必要とされ得る。特に静脈内投与の際、例えば集中治療室にいる梗塞患者について、１日に７００ｍｇまでが必要とされ得、そして本発明の化合物は注入によって投与され得る。
【００７２】
略語表：
ＡＤＭＥＴ 吸収−分布−代謝−排泄−毒性
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ｈＥＲＧ ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子
ＨＯＡｃ 酢酸
ＫＯｔＢｕ カリウム２−メチルプロパン−２−オラート
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｐ 融点
ＭＴＢ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＰ １−メチルピロリジン−２−オン
ＲＴ 室温
ＴＢＴＭＧ Ｎ’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【実施例】
【００７３】
実施例１：Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化４】
【００７４】
ａ）３−ペンタフルオロスルファニルフェノール
【化５】
３−ペンタフルオロスルファニルアニリン（５.０ｇ）を、３５％ Ｈ2ＳＯ4水溶液（５０ｍｌ）に懸濁した。次いで、０℃で、水（５ｍｌ）中のＮａＮＯ2（１.５７ｇ）の溶液を、１０分間にわたって滴下して添加した。混合物を０℃にて４０分間撹拌した。次いで、０℃まで冷却した水（５０ｍｌ）中のＣｕ（ＮＯ3）2（８.５６ｇ）の溶液をこの懸濁液に添加した。その後すぐに、Ｃｕ2Ｏ（３.２６ｇ）も添加すると、その後ガスの著しい発生が観察された。ＣＨ2Ｃｌ2（毎回１００ｍｌ）で３回抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空で除去した。ＤＩＰを用いる短いシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより、無色の油状物としてフェノール（３.５ｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１０）＝０.１５ ＭＳ（ＥＩ）：２２０
【００７５】
ｂ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）安息香酸メチル
【化６】
４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（６００ｍｇ）、３−ペンタフルオロスルファニルフェノール（７００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（１.６ｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中で１００℃にて３時間撹拌した。次いで、混合物をＲＴまで冷却し、ＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（毎回２０ｍｌ）で３回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で溶媒を除去した後、ＤＩＰを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供した。無色の油状物（３００ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２７ ＭＳ（ＥＳ+）：４４６
【００７６】
ｃ）５−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチル
【化７】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−安息香酸メチル（３.５０ｇ）を、−４０℃の９０％ ＨＮＯ3（１００ｍｌ）中に溶解した。反応混合物をこの温度にて１０分間撹拌し、次いで氷（８００ｇ）中に注いだ。この混合物を１０分間撹拌し、次いで生成物を吸引濾過して取り出した。淡黄色固体（３.８９ｇ）を得た、ｍｐ １４５〜１４８℃（分解を伴う）。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.０９
【００７７】
ｄ）４−（４−アミノ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル−安息香酸メチル
【化８】
５−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチル（３.８０ｇ）を、ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２００ｍｇ）を添加し、そして２４時間、６ ｂａｒの水素圧下で水素化を行った。反応が不完全なままなので、さらにＰｄ／Ｃ（１０％）（３００ｍｇ）、ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、そして２４時間、６ｂａｒの水素圧下で水素化を行った。次いで、触媒を濾過して除去し、そして溶媒を真空で除去した。淡い灰色の固体（３.４ｇ）を得た、ｍｐ １７５℃（分解を伴う）。
Ｒf（ＭＴＢ）＝０.４４
【００７８】
ｅ）４−（４−クロロスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
【化９】
４−（４−アミノ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル−安息香酸メチル（３.４ｇ）をＨＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解し、そして氷（３０ｇ）、次いで飽和ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を添加した。水（５ｍｌ）中のＮａＮＯ2（０.５６ｇ）の溶液を、０℃でこの溶液に５分間にわたって滴下して添加した。混合物を０℃にて１０分間撹拌した。次いで、この溶液を、０℃に冷却した懸濁液（ＳＯ2−飽和ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中ＣｕＣｌ（１２.４ｍｇ）およびＣｕＣｌ2（二水和物）（１２５.６ｍｇ））に少しずつ添加した。混合物をＲＴにて２時間撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）で希釈し、そしてＥＡ（毎回２００ｍｌ）で３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空で除去した。粘稠な油状物（３.５ｇ）を得、そしてさらに精製することなく反応させた。
【００７９】
ｆ）４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−５−メチルフェノキシ）−２−ペンタフルオロスルファニルベンゼンスルフィン酸ナトリウム
【化１０】
４−（４−クロロスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（３.５ｇ）を、７０℃のＮａ2ＳＯ3（８.１０ｇ）の水溶液（７５ｍｌ）に少しずつ添加し、この間、ｐＨを、１０モルのＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ＝１０に維持した。次いで、混合物を７０℃にて４５分間撹拌し、そして冷却させた後、ｐＨをＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に調節した。ＥＡ（毎回２００ｍｌ）を用いて３回抽出を行った。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１００ｍｌ）に懸濁し、そして２モルのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝１０に調節し、そして揮発物を真空で除去した。次いで、初めに２回、トルエン（毎回１００ｍｌ）、次いで無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）で共蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を行い、そして残留物（３.０ｇ）をさらに精製することなく反応させた。
【００８０】
ｇ）５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチルおよび５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシスルフィニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル
【化１１】
４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−５−メチルフェノキシ）−２−ペンタフルオロスルファニルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（３.０ｇ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＣＨ3Ｉ（４.０ｇ）を添加し、そして混合物を４５℃にて９時間撹拌した。次いで、反応混合物をＲＴにて２日間放置した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を水（１００ｍｌ）およびＥＡ（１００ｍｌ）に溶解した。次いで、５％ ＮａＨＳＯ4水溶液（５０ｍｌ）を添加し、そして相を分離した。次いで、これをＥＡ（毎回１００ｍｌ）で３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＭＴＢ／ＤＩＰ １：１を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル（０.５９ｇ）および５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシスルフィニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチル（０.４９ｇ）。
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.１３：５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.３２：５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシスルフィニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル
【００８１】
ｈ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化１２】
塩化グアニジニウム（５４６ｍｇ）およびＫｏｔＢｕ（５３５ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中ＲＴで３０分間撹拌した。次いで、５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて１６時間放置した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝８に調節し、そしてＥＡ（毎回５０ｍｌ）で３回抽出した。次いで、合わせたＥＡ相を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空で除去した。非結晶質固体（４２０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２９ ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１
【００８２】
ｋ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン，塩酸塩
【化１３】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン（４００ｍｇ）を希ＨＣｌ水溶液中に溶解し、次いで揮発物を真空で除去した。残留物を水から再結晶させ、淡い灰色の固体（２００ｍｇ）を得た、ｍｐ ２７５℃。
【００８３】
ＮＨＥ阻害の測定
ＮＨＥ−１阻害の阻害濃度ＩＣ50を、以下のように測定した：
ＮＨＥ−１阻害のＩＣ50を、ＦＬＩＰＲアッセイでヒトＮＨＥ−１を発現するトランスフェクト細胞株におけるｐＨiの回復を測定することにより決定した。アッセイを、透明な底部を有する黒壁９６−ウェルマイクロタイタープレートを備えたＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）で行った。種々のＮＨＥサブタイプを発現するトランスフェクト細胞株（親細胞株ＬＡＰ−１は、突然変異誘発とその後の選択の結果として、内因性ＮＨＥ活性を示さない）を前日に約２５０００細胞／ウェルの密度で播種した。トランスフェクト細胞の成長培地（Ｉｓｃｏｖｅ＋１０％ウシ胎仔血清）は、トランスフェクト配列の存在を確実にするために選択的抗生物質としてＧ４１８を追加的に含有した。
【００８４】
実際のアッセイを、成長培地の除去および１ウェルあたり１００μｌのローディング緩衝液（２０ｍＭ ＮＨ4Ｃｌ、１１５ｍＭ 塩化コリン、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース中５μＭのＢＣＥＣＦ−ＡＭ［２’，７’−ビス（カルボキシエチル）−５−（および−６−）カルボキシフルオレセイン、アセトキシメチルエステル］；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調整した］）の添加により開始した。次いで、細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。このインキュベーションは、蛍光強度がｐＨiに依存する蛍光染料、および細胞をわずかにアルカリ性にするＮＨ4Ｃｌの細胞への負荷をもたらした。エステルとしての非蛍光性染料の前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭは、膜透過性である。実際の染料ＢＣＥＣＦは、膜透過性ではないが、エステラーゼにより細胞内部に放出される。
【００８５】
このインキュベーションの２０分後、ＮＨ4Ｃｌおよび遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含有するローディング緩衝液を、細胞洗浄器（Ｔｅｃａｎ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）中で、洗浄緩衝液（１３３.８ｍＭ 塩化コリン、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調整した］）（毎回４００μｌ）で３回洗浄することにより除去した。各ウェルに残留する残存量は、９０μｌ（５０〜１２５μｌが可能）である。この洗浄工程により遊離ＢＣＥＣＦ−ＡＭを除去し、そして細胞外ＮＨ4+イオンの除去の結果として細胞内の酸性化をもたらした（約ｐＨi ６.３〜６.４）。
【００８６】
細胞内のＮＨ4+とＮＨ3およびＨ+の平衡は、細胞外のＮＨ4+の除去とその後の
瞬間的なＮＨ3の細胞膜通過により妨害されるので、洗浄工程は、Ｈ+を細胞内部に残留させ、これが細胞内酸性化の原因となった。これが十分に長く持続する場合、最終的に細胞死をもたらし得る。
細胞外のナトリウムイオンはクローン化ＮＨＥアイソフォームの活性によりｐＨiの瞬間的回復をもたらすので、洗浄緩衝液はナトリウムを含まない（＜１ｍＭ）ことがこの点で重要であった。
同様に、重炭酸塩の存在が、親のＬＡＰ−１細胞株に存在する干渉重炭酸塩依存性ｐＨi調節系の活性化をもたらすので、使用される全ての緩衝液（ローディング緩衝液、洗浄緩衝液、回復緩衝液）はいずれのＨＣＯ3-イオンをも含まないことが重要であった。
【００８７】
次いで、（酸性化後２０分以内）、酸性化細胞を含むマイクロタイタープレートをＦＬＩＰＲに移した。ＦＬＩＰＲにおいて、細胞内の蛍光染料は、アルゴンレーザーによって発生した波長４８８ｎｍを有する光により励起され、そして測定パラメーター（レーザー出力、照明時間およびＦＬＩＰＲに組み込まれたＣＣＤカメラの口径）を、１ウェル当りの平均蛍光シグナルが３００００〜３５０００の相対蛍光単位であるように選択した。
【００８８】
ＦＬＩＰＲ中での実測は、ソフトウェア制御下、２秒毎にＣＣＤカメラで写真を撮ることにより開始した。１０秒後、細胞内ｐＨの回復を、ＦＬＩＰＲに組み込まれた９６−ウェルピペッターにより回復緩衝液（１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース；ｐＨ７.４［ＮａＯＨで調整した］）（９０μｌ）を加えることにより開始した。
【００８９】
陽性コントロールウェル（１００％ＮＨＥ活性）は純粋な回復緩衝液を添加したものであり、一方、陰性コントロール（０％ＮＨＥ活性）は洗浄緩衝液を添加したものであった。試験物質の２倍の濃度を有する回復緩衝液を、他の全てのウェルに添加した。ＦＬＩＰＲ測定は、６０回の測定後（２分）に終了した。
【００９０】
生データは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラムに送られる。このプログラムは、最初に各試験物質濃度に対するＮＨＥ活性を計算し、これらから物質についてのＩＣ50値を計算する。ｐＨi回復の進行は、実験全体を通してでは線形ではないが、高いｐＨi値でＮＨＥ活性が減少により最終的に減衰したので、測定の評価にとって陽性コントロールの蛍光増加が線形である部分を選択することが重要であった。
実施例 ＮＨＥ１阻害ＩＣ50［ｎＭ］
１ ３３
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断用薬としてのそれらの使用、およびそれらの化合物を含有する医薬に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
のペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【０００３】
式中、
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）n−フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）、または−（ＣＨ2）q−ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｂおよびｃは、互いに独立して、０または１であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｏは、互いに独立して、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
【０００４】
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ６Ｒ７、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシまたは３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｗ、ｙ、ａａおよびｂｂは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２または３個の基で置換されている−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；
ｄｄは、０または１であり；
ｅｅは、０、１、２または３であり；
ｃｃは、０、１、２、３または４であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２または３個の基で置換されている−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；
ｇｇは、０または１であり；
ｈｈは、０、１、２または３であり；
ｆｆは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3、または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２であり；
ｍｍは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ１およびＲ１’ならびにＲ２およびＲ２’の定義における−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は、互いに独立して選択され得、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’ならびにＲ４の定義におけるＮＲ６Ｒ７は、互いに独立して選択され得る。
【０００５】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、 Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているフェニルであり；
ｄｄおよびｅｅは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているヘテロアリールであり；
ｇｇおよびｈｈは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２である；
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が好ましい。
【０００６】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２；であり
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔおよびｕは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘ、ｚおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１または２である；
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が特に好ましい。
【０００７】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＣＦ3またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ５は、−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏである；
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が非常に好ましい。
【０００８】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’が互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉの化合物がなお好ましく、そしてＲ１およびＲ１’が互いに独立して、水素またはメチルであると記載される化合物が特に好ましい。さらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ２’が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＣＦ3またはメチルであると記載される式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ２およびＲ２’が互いに独立して、水素または−ＳＯ2ＣＨ3であると記載される化合物が特に好ましい。さらなる実施形態において、Ｒ３が水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であると記載される式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ３が水素であると記載される化合物が特に好ましい。
【０００９】
さらなる実施形態において、Ｒ４が水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3またはメチルであると記載される式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ４が水素で
あると記載される化合物が特に好ましい。さらなる実施形態において、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3（特に、−ＳＯ2ＣＨ3）であると記載される式Ｉの化合物が好ましい。さらなる実施形態において、Ｘが直接の結合であるか、またはＯ、ＮＲ８もしくはＳ（Ｏ）kkであると記載され、Ｒ８が水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3（好ましくは、水素またはメチル）であり、そしてｋｋが０、１または２（好ましくは０または２）である式Ｉの化合物が好ましく；そしてＸがＯであると記載される式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１０】
１つより多く存在する基は同じかまたは異なっていてもよく、そして互いに独立して、規定された意味を有する。
【００１１】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−ベンゾイル］グアニジンおよびそれらの薬学的に受容可能な塩が特に好ましい。
【００１２】
置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個またはそれ以上の不斉中心を含む場合、これらは互いに独立してＳ立体配置およびＲ立体配置の両方を有し得る。本化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率のそれらの混合物の形態で存在してもよい。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１４】
アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。これはまた、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基（例えば、フルオロアルキル基、アルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびアルキルスルホニル基）として存在する場合にも適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ペンチルおよびヘキシルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルであり、メチルおよびエチルが特に好ましい。アルキル基の１個またはそれ以上（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子はフッ素原子で置換されていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。置換アルキル基は、いかなる位置で置換されていてもよい。
【００１５】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基の１個またはそれ以上（例えば、１、２、３または４個）の水素原子はフッ素原子で置換されていてもよい。置換シクロアルキル基は、いかなる位置で置換されていてもよい。
【００１６】
フェニル基は非置換であっても、または同一もしくは異なる基で１回またはそれ以上（例えば、１回、２回または３回）置換されてもよい。これは、例えば、フェニルアルキルまたはフェニルオキシのような基の中のフェニル基にも同様に適用される。一置換フェニル基の置換基は、２位、３位または４位に存在し得る。二置換フェニルは２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位で置換され得る。三置換フェニル基の置換基は、２，３，４位、２，３，５位、２，４，５位、２，４，６位、２，３，６位または３，４，５位に存在し得る。
【００１７】
ヘテロアリール基は１個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子（例えば、１、２もしくは３個の窒素原子、１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子）または種々のヘテロ原子の組合せである芳香環化合物である。ヘテロアリール基は、すべての位置（例えば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位）で結合し得る。ヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは同一または異なる基で１回またはそれ以上（例えば、１回、２回または３回）置換されていてもよい。これは、例えばヘテロアリールアルキル基のようなヘテロアリール基にも同様に適用される。ヘテロアリールの例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。
【００１８】
ヘテロアリール基は、特に、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち、例えば１−オキシ−２−、３−または４−ピリジルもまた包含される。特に好ましいヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−ピラジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルおよび３−または４−ピリダジニルである。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための、以下に記載される方法に関する。
【００２０】
本発明は、Ｘが酸素である式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を製造する方法（スキーム１）に関し、
ａ）式ＩＩＩのフェノールを式ＩＶの芳香族化合物と反応させて、式Ｖの化合物を得、
ｂ）求電子芳香族置換反応によってＲ５を導入して、そして式ＶＩの化合物に変換し、そして
ｃ）式ＶＩの化合物をグアニジンと反応させて、式Ｉａのアシルグアニジンを得ることを包含する
【化２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有し、そして、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ９は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）。
【００２１】
式ＩＩＩのフェノールを、適切な溶媒、好ましくは双極性非プロトン溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯ）中で、無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3もしくはＣｓ2ＣＯ3）または有機塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはＴＢＴＭＧ）を用いて、０℃〜使用される溶媒の沸点の間の温度にて脱プロトン化し、次いで０℃〜使用される溶媒の沸点の間の温度、好ましくは、ＲＴ〜１５０℃の間にて、求核芳香族置換反応で式ＩＶの求電子芳香族化合物と反応させ、式Ｖの化合物を得る。
【００２２】
式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換を、求電子芳香族置換反応によって、好ましくは、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ 第４編，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ ＩＶ，Ｐａｒｔ １，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９９２，ｐｐ．２６２−３４１およびそれらに引用される文献に記載されるようなニトロ化によって行う。ニトロ化を、好ましくは、９０％ ＨＮＯ3を用いて、−８０℃〜ＲＴの温度にて、特に好ましくは、−６０℃〜０℃の間にて行う。
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，８２１−８２８およびそれらに引用される文献に記載されるように、Ｒ５＝ＮＯ2を有する式ＶＩの化合物から対応するアニリン（Ｒ５＝ＮＨ2）を製造することが可能である。Ｒ５のさらなる意味を有する式ＶＩの化合物を、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版，Ｏｒｇａｎｏ−Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ Ｉ，Ｐａｒｔ ２，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９９０，ｐｐ．１０６０−１１３６およびそれらに引用される文献に記載されるような当業者に公知の方法によってこれらのアニリンからジアゾニウム塩を経由して合成する。
【００２３】
式Ｉａのアシルグアニジンを得るための式ＶＩの化合物の反応は、遊離グアニジン塩基を用いて、または好ましくは不活性溶媒、好ましくは、ＤＭＦもしくはＮＭＰ中、ＫＯｔＢｕと一緒に初めに撹拌しておいた塩化グアニジニウムを用いて行い、次いで０℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは、ＲＴ〜１００℃にて、前記エステルと一緒に撹拌する。
Ｒ９がアルキルである式Ｖのエステルはまた、カルボン酸に初めに加水分解することもでき、次いで、好ましくは、活性化剤の存在下、グアニジンと反応させ、式Ｉａのアシルグアニジンを得る。
【００２４】
式ＩＩＩおよびＩＶの出発化合物は市販されているか、または当業者に公知の方法および文献に記載される方法と同様に製造され得る。
【００２５】
出発化合物の官能基について保護形態または前駆体形態で存在させ、そして上記の方法によって製造された式Ｉの化合物において、その所望の基に変換することもまた可能である。適切な保護基技術は当業者に公知である。
【００２６】
生成物および／または中間体の後処理、および所望である場合、その精製を、抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化および通常の乾燥のような従来方法によって行う。
【００２７】
本発明はまた、式ＶＩ：
【化３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の意味を有し、そしてＲ９は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）の前駆体およびそれらの塩、ならびに例えば、グアニジンとの反応によって薬学的活性成分（例えば、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩）を製造するための合成中間体としてのそれらの使用を包含する。
【００２８】
式Ｉのペンタフルオロスルファニル置換ベンゾイルグアニジンは、一般に弱塩基であり、そして酸と結合して塩を形成し得る。適切な酸付加塩は、特に全ての薬理学的に受容可能な酸の塩、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２９】
化合物Ｉは、置換アシルグアニジンであり、そして細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換輸送体、ＮＨＥ）、特にＮＨＥ−１サブタイプを阻害する。
【００３０】
公知のＮＨＥインヒイターと比較して、本発明の化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換輸送の阻害において極めて高い活性、ならびに改善されたＡＤＭＥＴ特性、例えば、より長いＳ９安定性（肝臓の安定性、酵素攻撃に対する安定性）およびｈＥＲＧカリウムチャネルに関してより大きい選択性で区別される。これらは、さらに良好な吸収特性および高いバイオアベイラビリティを示す。
【００３１】
ＮＨＥ−阻害特性のために、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、ＮＨＥの活性化または活性化したＮＨＥにより引き起こされる疾患、およびＮＨＥが関与する損傷により二次的に引き起こされる疾患の予防および治療に適切である。
【００３２】
ＮＨＥインヒビターは、主に細胞のｐＨ調整を介して作用するので、一般に細胞内のｐＨを調整する他の化合物と有利に組合せることができ、適切な組合せのパートナーは、炭酸脱水酵素グループのインヒビター、重炭酸イオン輸送システム（例えば、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）もしくはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ））のインヒビター、および他のＮＨＥサブタイプに対する阻害効果を有するＮＨＥインヒビターであり、何故ならばこれらを通して本明細書中に記載したＮＨＥインヒビターの薬理学的に関連したｐＨ調整効果を高めるか、または調節することが可能だからである。
【００３３】
本発明の化合物の使用は、獣医学および人間医学における急性および慢性の疾患の予防および治療に関する。
【００３４】
従って、本発明のＮＨＥインヒビターは、虚血および再潅流により引き起こされる疾患の治療に適切である。
【００３５】
本明細書中に記載した化合物は、それらの薬理学的特性のため抗不整脈薬として適切である。それらの心臓保護成分のために、ＮＨＥインヒビターは、梗塞の予防および梗塞の治療、ならびに狭心症の治療に著しく適切であり、その場合において、これらは虚血により誘発される損傷の発症、特に虚血により誘発される心不整脈の引き金と関連する病態生理学的過程を、予防的にも阻害するか、または大きく軽減する。病的な低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のために、本発明に従って使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換輸送機構を阻害することにより、全ての急性もしくは慢性の虚血により誘発される損傷またはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
【００３６】
本発明はまた、外科的介入のための医薬としてのそれらの使用に関する。従って、本化合物は、臓器移植時に使用することができ、ドナーからの摘出前および摘出時に臓器を保護するため、例えば、生理的浴液中でのそれらの処置または保存時、およびレシピエントの生体への移植時に摘出した臓器を保護するために使用することが可能である。
【００３７】
同様に、本発明の化合物は、血管形成外科的介入を行なう場合に、例えば、心臓ならびに末梢器官および血管に対して保護作用を示す有用な医薬である。
【００３８】
本発明の化合物は、さらに、バイパス術を行う場合に、例えば、バイパス術の間、冠状血管上でおよび冠動脈大動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）中で使用し得る。
【００３９】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの作用により、本発明の式Ｉの化合物をまた、心拍停止に続く蘇生に利用し得る。
【００４０】
本発明の化合物は、生命を脅かす不整脈のための興味深い医薬である。心室細動が止まり、そして心臓の生理的洞律動が回復する。
【００４１】
ヒトの組織および臓器、特に心臓のＮＨＥ１インヒビターは、虚血および再潅流により引き起こされる損傷に対してだけでなく、特にガン治療および自己免疫疾患の治療に使用されるもののような医薬の細胞毒性作用に対しても効果的に保護するので、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩との組合せ投与は、前記化合物の細胞毒性、特に心臓毒性、副作用を阻害するのに適切である。ＮＨＥ１インヒビターとの共投薬（ｃｏｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）によって生じる細胞毒性作用、特に心臓毒性の減少は、さらに細胞毒性の治療剤の投薬量を増加させ、そして／またはこのような医薬の投薬を延長することが可能となる。このような細胞毒性治療の治療上の利点は、ＮＨＥインヒビターとの組み合により大幅に増大し得る。
【００４２】
さらに、ＮＨＥ１インヒビターである本発明の式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心臓に損傷を与える甲状腺ホルモンの産生過剰、甲状腺中毒症がある場合、または外部から甲状腺ホルモンを供給する場合に使用し得る。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心臓毒性の医薬を用いる治療法を改善するのに適切である。
【００４３】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護作用により、本発明の化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための医薬としても適切であり、これらは、例えば、発作または脳浮腫の治療に適切である。
【００４４】
式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩はまた、中枢神経系の過剰興奮により誘発される疾患および状態の治療および予防、特にてんかん性障害、中枢神経により誘発される間代性および緊張性痙攣、心理的うつ状態、不安障害および精神病の治療に適切である。これらの場合において、本明細書に記載したＮＨＥインヒビターは単独で、または抗てんかん活性を有する他の物質もしくは抗精神病活性成分、または炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾラミド、および他のＮＨＥインヒビターもしくはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ）のインヒビター）と組合せて使用することが可能である。
【００４５】
さらに、本発明に従って使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、同様に、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックおよび細菌性ショックのような種類のショックを治療するのに適切である。
【００４６】
式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、同様に、ＮＨＥインヒビターとしてそれら自体が血小板凝集を阻害し得るので、血栓性障害の予防および治療にも使用され得る。さらに、これらは虚血および再潅流後に生じる炎症および凝固の媒介物質、特にフォン−ビルブラント因子および血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害または予防し得る。従って、有意な血栓形成因子の病原作用を軽減および排除することが可能である。従って、本発明のＮＨＥインヒビターは、他の抗凝血剤および／または血栓溶解活性成分（例えば、遺伝子組み換え型または天然型組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、Ｘａ因子アンタゴニスト、線維素溶解活性を有する薬物、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ＶＩＩａ因子アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジンなど）と組合せることができる。本発明のＮＨＥインヒビターをＮＣＢＥインヒビターおよび／または炭酸脱水酵素のインヒビター（例えば、アセタゾラミド）と組合せた使用が特に有益である。
【００４７】
ＮＨＥ１インヒビターは、さらに、細胞増殖（例えば、線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖）に対する強い阻害作用を示す。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患のための有用な治療剤として適切であり、従って、抗アテローム性動脈硬化剤、慢性の腎不全、がんの治療剤として使用し得る。
【００４８】
細胞移動がＮＨＥインヒビターにより阻害されることを示すことができた。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、細胞移動が一次的または二次的な原因である疾患（例えば、顕著な転移傾向を示す癌）のための有用な治療剤として適切である。
【００４９】
ＮＨＥ１インヒビターは、さらに、線維性障害の遅延または予防で区別される。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心臓線維症、ならびに肺線維症、肝線維症、腎線維症および他の線維性障害を治療するための薬剤として適切である。従って、これらは、器官（例えば、心臓および前立腺）の肥大および過形成の治療のために使用され得る。従って、これらは心不全（うつ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防および治療、ならびに前立腺肥大または前立腺過形成の治療および予防に適切である。
【００５０】
本態性高血圧症において有意なＮＨＥの増加があるので、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、高血圧の予防および治療ならびに心臓血管障害の治療に適切である。それらの場合において、これらは、単独で、または高血圧および心臓血管障害の治療に適切な組合せおよび処方パートナーと共に使用され得る。従って、例えば、チアジド様作用を有する１種またはそれ以上の利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロンおよび偽性アルドステロンアンタゴニスト（例えば、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトンもしくはエプレロン（ｅｐｌｅｒｏｎｅ））を組合せることができる。本発明のＮＨＥインヒビターは、さらに、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンもしくはニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬および例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリルもしくはカプトプリルのようなＡＣＥインヒビターと組合せて使用することができる。さらなる有益な組合せパートナーはまた、β遮断薬（例えば、メトプロロール、アルブテロールなど）、アンギオテンシン受容体およびその受容体サブタイプのアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、オマパトリラート、ゲモパトリラート（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アデノシン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルのインヒビターおよび活性化剤（例えば、グリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル、およびその誘導体）、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）チャンネル）の活性化剤、Ｋｖ１.５インヒビターなどである。
【００５１】
ＮＨＥ１インヒビターは有意な抗炎症作用を有し、従って、抗炎症薬として使用され得ることが明らかになった。これに関して、炎症の媒介物質の放出を阻害することは注目に値する。従って、本化合物は、慢性および急性の炎症性疾患の予防または治療のために単独で、または抗炎症薬と組合せて使用され得る。有利に使用される組合せパートナーは、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬である。本発明の化合物はまた、原虫によって引き起こされる疾患（例えば、マラリアまたは家禽におけるコクシジウム症）を治療するために使用され得る。
【００５２】
ＮＨＥ１インヒビターは血清リポタンパク質に対して有益な作用を示すことがさらにわかった。一般に、高リポタンパク血と呼ばれる高すぎる血中脂肪レベルは動脈硬化性血管病変、特に冠動脈性心疾患の発症の重要な危険因子であると認知されている。従って、上昇した血清リポタンパク質の低下は、アテローム硬化性病変の予防および退縮に非常に重要である。総血清コレステロールの低下に加えて、この総コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクション、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の割合を減少させることは、これらの脂質フラクションがアテローム発生の危険因子であるため特に重要である。一方、冠動脈性心疾患に対する保護機能は高密度リポタンパク質によるものだとされている。従って、脂質低下剤は総コレステロールだけでなく、特に、ＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをもまた低下可能であるべきである。ＮＨＥ１インヒビターが、血清脂質レベルに影響を与えることに関連して、治療的に利用可能な特性を示すことが今や見い出された。従って、これらは、例えば、コレステロールおよび脂質に富んだ食事の食物摂取の増加により、または病的な代謝の変調、例えば遺伝学的に関係がある高脂血症の場合に観察して、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの上昇した血清濃度を有意に低下させる。
【００５３】
従って、これらは原因危険因子を排除してアテローム硬化性病変を予防および退縮させるために使用され得る。一次性高脂血症だけでなく、例えば、糖尿病で併発する特定の二次性高脂血症もまた本発明中に包含される。さらに、ＮＨＥ１インヒビターは、代謝異常により誘発される梗塞を著しく減少させ、特に誘発された梗塞の大きさおよびそれらの重症度を有意に軽減させる。
【００５４】
従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、高コレステロール血症を治療する医薬を製造するため；アテローム発生を予防する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症を予防および治療する医薬を製造するため；上昇したコレステロールレベルにより誘発される疾患を予防および治療する医薬を製造するため；内皮機能障害により誘発される疾患を予防および治療する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症が誘発する高血圧症を予防および治療する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症が誘発する血栓症を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する虚血性損傷および虚血後再潅流損傷を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する心臓肥大および心筋症、ならびにうつ血性心不全（ＣＨＦ）を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する冠動脈攣縮および心筋梗塞を予防および治療する医薬を製造するため；血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよびアンギオテンシン受容体アンタゴニストと組合せた前記障害を治療する医薬を製造するために有利に使用される。ＮＨＥインヒビターである式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩と血中脂質レベルを低下させる活性成分、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチンまたはプラバスタチン）の組合せは、効果が増強され、活性成分の使用を減少させた有利な組合せを提供する（後者は脂質低下作用をもたらし、従ってＮＨＥインヒビターである式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の脂質低下特性を増大させる）。
【００５５】
従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の原因の内皮損傷に対して有効な保護をもたらす。この内皮機能障害症候群に対する血管の保護は、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩が冠動脈攣縮、末梢血管障害、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左室肥大および拡張型心筋症、ならびに血栓性障害を予防および治療する有用な医薬であることを意味する。
【００５６】
ＮＨＥ１インヒビターは抑制されているインスリン抵抗性を有する非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に適切であることがさらにわかった。これに関して、本発明の化合物の抗糖尿病活性および作用の質を向上させるために、これらをメトホルミンのようなビグアニド；グリブリド、グリメピリド、トルブタミドなどのような抗糖尿病性スルホニル尿素；グルコシダーゼインヒビター；ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのようなＰＰＡＲアゴニスト；種々の投与形態のインスリン産物；ＤＢ４インヒビター；インスリン感受性増強剤；またはメグリチニドと組合せることが有益であり得る。
【００５７】
急性の抗糖尿病効果に加えて、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、糖尿病の後期合併症の進行を妨げ、従って、糖尿病からの後発損傷（late damage）（例えば、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症および糖尿病の結果として発症する他の状態）を予防および治療する医薬として使用され得る。これに関して、これらは、ＮＩＤＤＭ治療の下に上記された抗糖尿病薬と有利に組合せることができる。これに関して、有益な投薬形態のインスリンとの組合せが、特に重要とされるべきである。
【００５８】
ＮＨＥ１インヒビターは、急性の虚血イベントおよび続いて起こる同様に急性のストレスを与える再潅流イベントに対する保護作用に加えて、慢性的に進行する老化過程の徴候と関係があり、そして急性虚血状態とは無関係に正常な非虚血状態下で発生する全哺乳動物の疾患および状態に対して直接的に治療に利用可能な作用を示す。ＮＨＥインヒビターを用いる治療を今や可能にする、長い加齢期間にわたって誘発されたこれらの加齢に伴う病的な徴候（例えば、病気、病弱および死亡）は、重要器官の加齢に伴う変化およびその機能により本質的に引き起こされる疾患および状態であり、そして老化する生命体においてますます重要になる。加齢に伴う機能障害または加齢に伴う器官損耗の兆候と関係がある障害は、例えば、収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答および反応性である。心臓血管系、すなわち生命および健康の重要な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管の反応性の加齢に伴う低下は、ＮＨＥインヒビターにより有意に排除または軽減され得る。血管の反応性の維持の１つの重要な機能および尺度は、内皮機能障害の加齢に伴う進行の遮断または遅延であり、それはＮＨＥインヒビターにより極めて有意に排除され得る。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、内皮機能障害、特に、間欠性跛行の加齢に伴う進行の治療および予防に極めて適切である。
【００５９】
老化過程を特徴付ける別の変数の例としては、心臓の収縮性低下および必要な心臓拍出量に対する心臓の適応力低下である。この老化過程の結果による心臓の減退した能率は、たいていの場合、とりわけ心筋組織における結合組織の沈着により引き起こされる心臓の機能障害と関係がある。この結合組織の沈着は、心臓の重量増加、心臓の拡張および制限された心臓機能によって特徴付けられる。驚くべきことに、このような心臓器官の老化をほぼ完全に阻害することが可能であった。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心不全、うつ血性心不全（ＣＨＦ）の治療および予防に極めて適切である。増殖の阻害によりすでに発生した癌を治癒できるだけでなく、ＮＨＥインヒビターにより加齢に伴う癌の発生を減少させ、そして極めて有意に遅延させることもまた可能である。特に注目すべきことは、特定の種類の癌だけでなくすべての器官の老化の結果として発生する障害が抑制されるか、または発生が極めて有意に遅延することである。従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、加齢に伴う種類の癌の治療、特に予防に極めて適切である。
【００６０】
ＮＨＥインヒビターを使用して、心臓、血管、肝臓などを含む調査した全ての器官の加齢に伴う障害の発生において、極めて有意に時間をシフトさせ、統計的に正常範囲を超えて遅延させるだけでなく、高齢者の癌もまた極めて有意に遅延させることが今やわかった。一方、驚くべきことに、他のグループの医薬またはいずれかの天然物ではこれまで達成できなかった程度まで寿命が延長される。また、このＮＨＥインヒビターの特異な効果は、ヒトおよび動物に対して活性成分の単独使用に加えて、これらのＮＨＥインヒビターを老人病学で使用され、そして種々の作用機序に基づく他の活性成分、手段、物質および天然物と組合せることを可能にする。老人治療で使用されるこのようなクラスの活性成分としては、特に抗酸化活性を有するビタミンおよび物質である。カロリー負荷または食物摂取と老化過程との間に相関関係があるので、食事量との組合せは、例えば、食欲抑制剤を用いて行われ得る。同様に、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ｃａ+2チャンネル遮断薬などのような血圧降下剤、またはコレステロール低下剤のような代謝を正常化する医薬との組合せも考慮することが可能である。
【００６１】
従って、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、加齢に伴う組織変化を予防するのに、および質の高い生活を維持しながら寿命を延長させるのに極めて適切である。
【００６２】
本発明の化合物は、多数の障害（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において容易に測定可能な細胞（例えば赤血球、血小板または白血球）中で増加する細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換輸送体）の有効なインヒビターである。従って、本発明に従って使用される化合物は、例えば、様々な種類の高血圧症だけでなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病後期合併症、増殖性疾患などを測定および区別するための診断剤としてのそれらの使用において優れた簡便な科学的ツールとして適切である。
【００６３】
有効量の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、単独で、または他の薬理学的活性成分もしくは医薬と組合せて、薬学的に受容可能な担体および添加剤と一緒に含有する、人間、動物または植物防護に使用するための薬剤もまた特許請求される。
【００６４】
これに関して、式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬は、例えば、経口的、非経口的、経静脈的、直腸的、経皮的に、または吸入により投与され得、好ましい投与は、疾患の特定の性質に依存する。さらに、式Ｉの化合物は、動物用医薬および人間用医薬の両方において、単独または医薬品賦形剤と一緒に使用してもよい。医薬は、一般的に、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の活性成分を投薬単位あたり０.０１ｍｇ〜１ｇの量で含有する。
【００６５】
所望の医薬製剤に適切な賦形剤は、専門的な知識に基づいて当業者によく知られている。溶媒、ゲル化剤、坐剤用基剤、錠剤用賦形剤および他の活性成分担体に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭料、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することが可能である。
【００６６】
経口投与用形態について、活性化合物は、担体、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適切な添加剤と混合され、そして、錠剤、被覆錠剤、ゼラチン硬カプセル剤、水性液剤、アルコール性液剤または油性液剤のような適切な投薬形態に、従来の方法によって変換される。使用され得る不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン（特に、コーンスターチ）である。さらに、その調製では乾式顆粒剤および湿式顆粒剤の両方の形で行なうことが可能である。適切な油性担体または溶媒の例としては、ヒマワリ油または魚肝油のような植物油または動物油である。
【００６７】
皮下、筋肉内または静脈内投与用について、使用される活性化合物は、所望される場合、可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤のようなこの目的のための慣用の物質を用いて、溶液、懸濁液または乳濁液に変換される。
【００６８】
適切な溶媒の例としては、水、生理食塩水またはアルコール（例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール）ならびにグルコースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液、または上記の種々の溶媒の混合物である。
【００６９】
エアゾール剤またはスプレー剤の形態で投与するのに適切な医薬製剤は、例えば、薬学的に受容可能な溶媒（特に、エタノールもしくは水）またはこのような溶媒の混合物中の、式Ｉおよび／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の活性成分の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、製剤はまた、他の医薬品賦形剤（例えば、界面活性剤、乳化剤、安定剤）およびプロペラントガスを含有してもよい。このような製剤は、通常、活性成分を約０.１〜１０質量％、特に約０.３〜３質量％の濃度で含有する。
【００７０】
投与しようとする式Ｉの活性成分の投薬量および投与頻度は、使用される化合物の効力および作用持続時間、さらに治療しようとする疾患の性質および重症度、ならびに治療しようとする哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
【００７１】
平均して、体重が約７５ｋｇの患者について、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の日用量は、体重の少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ（例えば、０.０１ｍｇ／ｋｇ）〜最大１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ）である。障害の急性エピソード、例えば、心筋梗塞を被った直後では、より高い投薬量（例えば、１日に４回までの単回用量）が必要とされ得る。特に静脈内投与の際、例えば集中治療室にいる梗塞患者について、１日に７００ｍｇまでが必要とされ得、そして本発明の化合物は注入によって投与され得る。
【００７２】
略語表：
ＡＤＭＥＴ 吸収−分布−代謝−排泄−毒性
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ｈＥＲＧ ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子
ＨＯＡｃ 酢酸
ＫＯｔＢｕ カリウム２−メチルプロパン−２−オラート
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｐ 融点
ＭＴＢ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＰ １−メチルピロリジン−２−オン
ＲＴ 室温
ＴＢＴＭＧ Ｎ’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【実施例】
【００７３】
実施例１：Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化４】
【００７４】
ａ）３−ペンタフルオロスルファニルフェノール
【化５】
３−ペンタフルオロスルファニルアニリン（５.０ｇ）を、３５％ Ｈ2ＳＯ4水溶液（５０ｍｌ）に懸濁した。次いで、０℃で、水（５ｍｌ）中のＮａＮＯ2（１.５７ｇ）の溶液を、１０分間にわたって滴下して添加した。混合物を０℃にて４０分間撹拌した。次いで、０℃まで冷却した水（５０ｍｌ）中のＣｕ（ＮＯ3）2（８.５６ｇ）の溶液をこの懸濁液に添加した。その後すぐに、Ｃｕ2Ｏ（３.２６ｇ）も添加すると、その後ガスの著しい発生が観察された。ＣＨ2Ｃｌ2（毎回１００ｍｌ）で３回抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空で除去した。ＤＩＰを用いる短いシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより、無色の油状物としてフェノール（３.５ｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１０）＝０.１５ ＭＳ（ＥＩ）：２２０
【００７５】
ｂ）５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）安息香酸メチル
【化６】
４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（６００ｍｇ）、３−ペンタフルオロスルファニルフェノール（７００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（１.６ｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中で１００℃にて３時間撹拌した。次いで、混合物をＲＴまで冷却し、ＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（毎回２０ｍｌ）で３回洗浄した。残留物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で溶媒を除去した後、ＤＩＰを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供した。無色の油状物（３００ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２７ ＭＳ（ＥＳ+）：４４６
【００７６】
ｃ）５−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチル
【化７】
５−メタンスルホニル−２−メチル−４−（３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−安息香酸メチル（３.５０ｇ）を、−４０℃の９０％ ＨＮＯ3（１００ｍｌ）中に溶解した。反応混合物をこの温度にて１０分間撹拌し、次いで氷（８００ｇ）中に注いだ。この混合物を１０分間撹拌し、次いで生成物を吸引濾過して取り出した。淡黄色固体（３.８９ｇ）を得た、ｍｐ １４５〜１４８℃（分解を伴う）。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.０９
【００７７】
ｄ）４−（４−アミノ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル−安息香酸メチル
【化８】
５−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチル（３.８０ｇ）を、ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２００ｍｇ）を添加し、そして２４時間、６ ｂａｒの水素圧下で水素化を行った。反応が不完全なままなので、さらにＰｄ／Ｃ（１０％）（３００ｍｇ）、ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、そして２４時間、６ｂａｒの水素圧下で水素化を行った。次いで、触媒を濾過して除去し、そして溶媒を真空で除去した。淡い灰色の固体（３.４ｇ）を得た、ｍｐ １７５℃（分解を伴う）。
Ｒf（ＭＴＢ）＝０.４４
【００７８】
ｅ）４−（４−クロロスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
【化９】
４−（４−アミノ−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル−安息香酸メチル（３.４ｇ）をＨＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解し、そして氷（３０ｇ）、次いで飽和ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を添加した。水（５ｍｌ）中のＮａＮＯ2（０.５６ｇ）の溶液を、０℃でこの溶液に５分間にわたって滴下して添加した。混合物を０℃にて１０分間撹拌した。次いで、この溶液を、０℃に冷却した懸濁液（ＳＯ2−飽和ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中ＣｕＣｌ（１２.４ｍｇ）およびＣｕＣｌ2（二水和物）（１２５.６ｍｇ））に少しずつ添加した。混合物をＲＴにて２時間撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）で希釈し、そしてＥＡ（毎回２００ｍｌ）で３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空で除去した。粘稠な油状物（３.５ｇ）を得、そしてさらに精製することなく反応させた。
【００７９】
ｆ）４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−５−メチルフェノキシ）−２−ペンタフルオロスルファニルベンゼンスルフィン酸ナトリウム
【化１０】
４−（４−クロロスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（３.５ｇ）を、７０℃のＮａ2ＳＯ3（８.１０ｇ）の水溶液（７５ｍｌ）に少しずつ添加し、この間、ｐＨを、１０モルのＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ＝１０に維持した。次いで、混合物を７０℃にて４５分間撹拌し、そして冷却させた後、ｐＨをＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に調節した。ＥＡ（毎回２００ｍｌ）を用いて３回抽出を行った。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１００ｍｌ）に懸濁し、そして２モルのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝１０に調節し、そして揮発物を真空で除去した。次いで、初めに２回、トルエン（毎回１００ｍｌ）、次いで無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）で共蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を行い、そして残留物（３.０ｇ）をさらに精製することなく反応させた。
【００８０】
ｇ）５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチルおよび５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシスルフィニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル
【化１１】
４−（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−５−メチルフェノキシ）−２−ペンタフルオロスルファニルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（３.０ｇ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＣＨ3Ｉ（４.０ｇ）を添加し、そして混合物を４５℃にて９時間撹拌した。次いで、反応混合物をＲＴにて２日間放置した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を水（１００ｍｌ）およびＥＡ（１００ｍｌ）に溶解した。次いで、５％ ＮａＨＳＯ4水溶液（５０ｍｌ）を添加し、そして相を分離した。次いで、これをＥＡ（毎回１００ｍｌ）で３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＭＴＢ／ＤＩＰ １：１を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル（０.５９ｇ）および５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシスルフィニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチル（０.４９ｇ）。
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.１３：５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.３２：５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシスルフィニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル
【００８１】
ｈ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化１２】
塩化グアニジニウム（５４６ｍｇ）およびＫｏｔＢｕ（５３５ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中ＲＴで３０分間撹拌した。次いで、５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて１６時間放置した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝８に調節し、そしてＥＡ（毎回５０ｍｌ）で３回抽出した。次いで、合わせたＥＡ相を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空で除去した。非結晶質固体（４２０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２９ ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１
【００８２】
ｋ）Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン，塩酸塩
【化１３】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチルベンゾイル］グアニジン（４００ｍｇ）を希ＨＣｌ水溶液中に溶解し、次いで揮発物を真空で除去した。残留物を水から再結晶させ、淡い灰色の固体（２００ｍｇ）を得た、ｍｐ ２７５℃。
【００８３】
ＮＨＥ阻害の測定
ＮＨＥ−１阻害の阻害濃度ＩＣ50を、以下のように測定した：
ＮＨＥ−１阻害のＩＣ50を、ＦＬＩＰＲアッセイでヒトＮＨＥ−１を発現するトランスフェクト細胞株におけるｐＨiの回復を測定することにより決定した。アッセイを、透明な底部を有する黒壁９６−ウェルマイクロタイタープレートを備えたＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）で行った。種々のＮＨＥサブタイプを発現するトランスフェクト細胞株（親細胞株ＬＡＰ−１は、突然変異誘発とその後の選択の結果として、内因性ＮＨＥ活性を示さない）を前日に約２５０００細胞／ウェルの密度で播種した。トランスフェクト細胞の成長培地（Ｉｓｃｏｖｅ＋１０％ウシ胎仔血清）は、トランスフェクト配列の存在を確実にするために選択的抗生物質としてＧ４１８を追加的に含有した。
【００８４】
実際のアッセイを、成長培地の除去および１ウェルあたり１００μｌのローディング緩衝液（２０ｍＭ ＮＨ4Ｃｌ、１１５ｍＭ 塩化コリン、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース中５μＭのＢＣＥＣＦ−ＡＭ［２’，７’−ビス（カルボキシエチル）−５−（および−６−）カルボキシフルオレセイン、アセトキシメチルエステル］；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調整した］）の添加により開始した。次いで、細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。このインキュベーションは、蛍光強度がｐＨiに依存する蛍光染料、および細胞をわずかにアルカリ性にするＮＨ4Ｃｌの細胞への負荷をもたらした。エステルとしての非蛍光性染料の前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭは、膜透過性である。実際の染料ＢＣＥＣＦは、膜透過性ではないが、エステラーゼにより細胞内部に放出される。
【００８５】
このインキュベーションの２０分後、ＮＨ4Ｃｌおよび遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含有するローディング緩衝液を、細胞洗浄器（Ｔｅｃａｎ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）中で、洗浄緩衝液（１３３.８ｍＭ 塩化コリン、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調整した］）（毎回４００μｌ）で３回洗浄することにより除去した。各ウェルに残留する残存量は、９０μｌ（５０〜１２５μｌが可能）である。この洗浄工程により遊離ＢＣＥＣＦ−ＡＭを除去し、そして細胞外ＮＨ4+イオンの除去の結果として細胞内の酸性化をもたらした（約ｐＨi ６.３〜６.４）。
【００８６】
細胞内のＮＨ4+とＮＨ3およびＨ+の平衡は、細胞外のＮＨ4+の除去とその後の
瞬間的なＮＨ3の細胞膜通過により妨害されるので、洗浄工程は、Ｈ+を細胞内部に残留させ、これが細胞内酸性化の原因となった。これが十分に長く持続する場合、最終的に細胞死をもたらし得る。
細胞外のナトリウムイオンはクローン化ＮＨＥアイソフォームの活性によりｐＨiの瞬間的回復をもたらすので、洗浄緩衝液はナトリウムを含まない（＜１ｍＭ）ことがこの点で重要であった。
同様に、重炭酸塩の存在が、親のＬＡＰ−１細胞株に存在する干渉重炭酸塩依存性ｐＨi調節系の活性化をもたらすので、使用される全ての緩衝液（ローディング緩衝液、洗浄緩衝液、回復緩衝液）はいずれのＨＣＯ3-イオンをも含まないことが重要であった。
【００８７】
次いで、（酸性化後２０分以内）、酸性化細胞を含むマイクロタイタープレートをＦＬＩＰＲに移した。ＦＬＩＰＲにおいて、細胞内の蛍光染料は、アルゴンレーザーによって発生した波長４８８ｎｍを有する光により励起され、そして測定パラメーター（レーザー出力、照明時間およびＦＬＩＰＲに組み込まれたＣＣＤカメラの口径）を、１ウェル当りの平均蛍光シグナルが３００００〜３５０００の相対蛍光単位であるように選択した。
【００８８】
ＦＬＩＰＲ中での実測は、ソフトウェア制御下、２秒毎にＣＣＤカメラで写真を撮ることにより開始した。１０秒後、細胞内ｐＨの回復を、ＦＬＩＰＲに組み込まれた９６−ウェルピペッターにより回復緩衝液（１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース；ｐＨ７.４［ＮａＯＨで調整した］）（９０μｌ）を加えることにより開始した。
【００８９】
陽性コントロールウェル（１００％ＮＨＥ活性）は純粋な回復緩衝液を添加したものであり、一方、陰性コントロール（０％ＮＨＥ活性）は洗浄緩衝液を添加したものであった。試験物質の２倍の濃度を有する回復緩衝液を、他の全てのウェルに添加した。ＦＬＩＰＲ測定は、６０回の測定後（２分）に終了した。
【００９０】
生データは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラムに送られる。このプログラムは、最初に各試験物質濃度に対するＮＨＥ活性を計算し、これらから物質についてのＩＣ50値を計算する。ｐＨi回復の進行は、実験全体を通してでは線形ではないが、高いｐＨi値でＮＨＥ活性が減少により最終的に減衰したので、測定の評価にとって陽性コントロールの蛍光増加が線形である部分を選択することが重要であった。
実施例 ＮＨＥ１阻害ＩＣ50［ｎＭ］
１ ３３
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に受容可能な塩。
式中、
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）n−フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）、または−（ＣＨ2）q−ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｂおよびｃは、互いに独立して、０または１であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｏは、互いに独立して、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、または−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ６Ｒ７、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｗ、ｙ、ａａおよびｂｂは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；
ｄｄは、０または１であり；
ｅｅは、０、１、２または３であり；
ｃｃは、０、１、２、３または４であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；
ｇｇは、０または１であり；
ｈｈは、０、１、２または３であり；
ｆｆは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２であり；
ｍｍは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ１およびＲ１’ならびにＲ２およびＲ２’の定義における−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は、互いに独立して選択され得、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’ならびにＲ４の定義におけるＮＲ６Ｒ７は、互いに独立して選択され得る。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているフェニルであり；
ｄｄおよびｅｅは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているヘテロアリールであり；
ｇｇおよびｈｈは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔおよびｕは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘ、ｚおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１または２である；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＣＦ3またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ５は、−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−ベンゾイル］グアニジンから選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の意味を有し、そしてＲ９は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物をグアニジンと反応させることを包含する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を製造するための方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
虚血または再潅流イベントにより生じる器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、障害または間接的な続発症を治療または予防するため；不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症を治療または予防するため；心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、または発作もしくは末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防のため；ショック状態、細胞増殖が一次的原因または二次的原因である疾患、がん、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過剰興奮から生じる障害、てんかんまたは中枢誘発性痙攣、中枢神経系の障害（特に、不安状態、うつ病もしくは精神病）を治療または予防するため；インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または糖尿病からの後発損傷、血栓症、内皮機能障害から生じる障害、間欠性跛行を治療または予防するため；内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症を治療または予防するため；心不全またはうつ血性心不全、急性または慢性の炎症性疾患、原虫が引き起こす障害、マラリアもしくは家禽におけるコクシジウム症を治療または予防するため；ならびに外科手術および臓器移植に使用するため；外科手術用移植片を貯蔵および保存するため；バイパス術に使用するため；心拍停止後の蘇生に使用するため；加齢関連組織変化を予防するため；老化現象に対する医薬を製造するため、または寿命延長のため；甲状腺中毒症の心臓毒性作用を治療および軽減するため；または診断補助薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項９】
虚血または再潅流イベントにより生じる器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、障害または間接的な続発症を治療または予防するため；不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症を治療または予防するため；心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、または発作もしくは末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防のため；ショック状態、細胞増殖が一次的原因または二次的原因である疾患、がん、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症もしくは脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過剰興奮から生じる障害、てんかんまたは中枢誘発性痙攣、中枢神経系の障害（特に、不安状態、うつ病もしくは精神病）を治療または予防するため；インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）もしくは糖尿病からの晩発損傷、血栓症、内皮機能障害から生じる障害、間欠性跛行を治療または予防するため；内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症を治療または予防するため；心不全またはうつ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患、原虫が引き起こす障害、マラリアもしくは家禽におけるコクシジウム症を治療または予防するため；ならびに外科手術および臓器移植に使用するため；外科手術用移植片を貯蔵および保存するため；バイパス術に使用するため；心拍停止後の蘇生に使用するため；加齢関連組織変化を予防するため；老化現象に対する医薬を製造するため、または寿命延長のため；甲状腺中毒症の心臓毒性作用を治療および軽減するため；または診断補助薬を製造するために他の医薬または活性成分と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１０】
心臓毒性および細胞毒性が低減された医薬を製造するための、心臓毒性および細胞毒性の医薬または活性成分と組合せた請求項９に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１１】
虚血または再潅流イベントにより生じる器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、障害または間接的な続発症を治療または予防するための、医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１２】
生命を脅かす心臓の心室細動を治療するための、医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１３】
転移を治療または予防するための医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１４】
心臓の線維症、心不全またはうつ血性心不全を治療または予防するための、医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な担体および添加剤と一緒に含有する、人間、動物および／または植物防護に使用するための薬剤。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な担体および添加剤と一緒に含有し、他の薬理学的活性成分または医薬と組合せた人間、動物または植物防護に使用するための薬剤。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に受容可能な塩。
式中、
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−（ＣＦ2）g−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−（ＣＦ2）m−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）n−フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）、または−（ＣＨ2）q−ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｂおよびｃは、互いに独立して、０または１であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｏは、互いに独立して、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、または−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ６Ｒ７、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−（ＣＦ2）y−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−（ＣＦ2）bb−ＣＦ3、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｗ、ｙ、ａａおよびｂｂは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている−（ＣＨ2）cc−フェニルであり；
ｄｄは、０または１であり；
ｅｅは、０、１、２または３であり；
ｃｃは、０、１、２、３または４であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１、２もしくは３個の基で置換されている−（ＣＨ2）ff−ヘテロアリールであり；
ｇｇは、０または１であり；
ｈｈは、０、１、２または３であり；
ｆｆは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−（ＣＨ2）mm−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２であり；
ｍｍは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ１およびＲ１’ならびにＲ２およびＲ２’の定義における−Ｏ−（ＣＨ2）b−（ＣＦ2）c−ＣＦ3は、互いに独立して選択され得、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’ならびにＲ４の定義におけるＮＲ６Ｒ７は、互いに独立して選択され得る。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり、
ｔは、０または１であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏdd−（ＣＨ2）ee−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているフェニルであり；
ｄｄおよびｅｅは、互いに独立して、０または１であり；
または
Ｒ４は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏgg−（ＣＨ2）hh−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルおよび−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されているヘテロアリールであり；
ｇｇおよびｈｈは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり；
ｋｋは、０、１または２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3または−（ＳＯd）e−（ＣＨ2）f−ＣＦ3であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯh）k−（ＣＨ2）l−ＣＦ3、メチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏo−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）、またはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｏr−（ＣＨ2）s−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される基で置換されている）であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｋ、ｌ、ｏ、ｐ、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは−Ｏt−（ＣＨ2）u−ＣＦ3であり；
ｔおよびｕは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−（ＳＯv）w−（ＣＨ2）x−ＣＦ3、−Ｏz−（ＣＨ2）aa−ＣＦ3、メチル、メトキシ、エトキシまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ここで、１、２、３もしくは４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｗ、ｘ、ｚおよびａａは、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、直接の結合、Ｏ、ＮＲ８またはＳ（Ｏ）kkであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2−ＣＦ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり;
ｋｋは、０、１または２である；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ２およびＲ２’は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＣＦ3またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ５は、−ＳＯ2ＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｎ−［５−メタンスルホニル−４−（４−メタンスルホニル−３−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ）−２−メチル−ベンゾイル］グアニジンから選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の意味を有し、そしてＲ９は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物をグアニジンと反応させることを包含する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を製造するための方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
虚血または再潅流イベントにより生じる器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、障害または間接的な続発症を治療または予防するため；不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症を治療または予防するため；心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、または発作もしくは末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防のため；ショック状態、細胞増殖が一次的原因または二次的原因である疾患、がん、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過剰興奮から生じる障害、てんかんまたは中枢誘発性痙攣、中枢神経系の障害（特に、不安状態、うつ病もしくは精神病）を治療または予防するため；インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または糖尿病からの後発損傷、血栓症、内皮機能障害から生じる障害、間欠性跛行を治療または予防するため；内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症を治療または予防するため；心不全またはうつ血性心不全、急性または慢性の炎症性疾患、原虫が引き起こす障害、マラリアもしくは家禽におけるコクシジウム症を治療または予防するため；ならびに外科手術および臓器移植に使用するため；外科手術用移植片を貯蔵および保存するため；バイパス術に使用するため；心拍停止後の蘇生に使用するため；加齢関連組織変化を予防するため；老化現象に対する医薬を製造するため、または寿命延長のため；甲状腺中毒症の心臓毒性作用を治療および軽減するため；または診断補助薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項９】
虚血または再潅流イベントにより生じる器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、障害または間接的な続発症を治療または予防するため；不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症を治療または予防するため；心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、または発作もしくは末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防のため；ショック状態、細胞増殖が一次的原因または二次的原因である疾患、がん、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症もしくは脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過剰興奮から生じる障害、てんかんまたは中枢誘発性痙攣、中枢神経系の障害（特に、不安状態、うつ病もしくは精神病）を治療または予防するため；インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）もしくは糖尿病からの晩発損傷、血栓症、内皮機能障害から生じる障害、間欠性跛行を治療または予防するため；内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症を治療または予防するため；心不全またはうつ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患、原虫が引き起こす障害、マラリアもしくは家禽におけるコクシジウム症を治療または予防するため；ならびに外科手術および臓器移植に使用するため；外科手術用移植片を貯蔵および保存するため；バイパス術に使用するため；心拍停止後の蘇生に使用するため；加齢関連組織変化を予防するため；老化現象に対する医薬を製造するため、または寿命延長のため；甲状腺中毒症の心臓毒性作用を治療および軽減するため；または診断補助薬を製造するために他の医薬または活性成分と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１０】
心臓毒性および細胞毒性が低減された医薬を製造するための、心臓毒性および細胞毒性の医薬または活性成分と組合せた請求項９に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１１】
虚血または再潅流イベントにより生じる器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、障害または間接的な続発症を治療または予防するための、医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１２】
生命を脅かす心臓の心室細動を治療するための、医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１３】
転移を治療または予防するための医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１４】
心臓の線維症、心不全またはうつ血性心不全を治療または予防するための、医薬の製造における単独または他の医薬もしくは活性成分と組合せた請求項８または９に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な担体および添加剤と一緒に含有する、人間、動物および／または植物防護に使用するための薬剤。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な担体および添加剤と一緒に含有し、他の薬理学的活性成分または医薬と組合せた人間、動物または植物防護に使用するための薬剤。
【公表番号】特表２００８−５１２４１０（Ｐ２００８−５１２４１０Ａ）
【公表日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３０６１９（Ｐ２００７−５３０６１９）
【出願日】平成１７年８月２７日（２００５．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００９２７２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２７１３０
【国際公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２７日（２００５．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００９２７２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２７１３０
【国際公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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