ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としての三環式複素環化合物
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩であって、式中、ＷはＯ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（炭素数１〜１０のアルキル）またはＳであり；Ｘは各々独立にＣＨまたはＮであり；Ｒ１は５〜７員の、飽和または不飽和の、任意で置換されていてもよい複素環であって、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；Ｒ２は（ＬＱ）ｍＹであり；Ｒ３は各々独立にＨ、炭素数１〜１０のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、当該化合物は、驚くべき事にＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤であり、治療において有用であることが見いだされた。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クラスＩＡ ホスホイノシチド ３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する、癌、免疫および炎症性疾患の治療のための新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド ３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路のネットワークの調節に関与する、脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋはその基質特異性により、クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩと呼ばれる３つの異なるサブファミリーに分類される。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δという３種の調節サブユニットのうちの一つと複合化した、ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ触媒サブニットを有する。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは受容体型チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）およびサイトカイン受容体により活性化される。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは主に、下流標的ＡＫＴを活性化するセカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を生成する。ＡＫＴの生物学的活性化の結果の例として、腫瘍細胞の進行（ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）、増殖、生存および成長が挙げられ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が多くのヒトの癌において調節不全となっていることを示唆する有力な証拠がある。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は内分泌（ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、循環器疾患、免疫疾患および炎症に関与するとされている。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫および炎症細胞の補充および活性化において重大な役割を担うことが明らかになっている。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δはまた、多くのヒト腫瘍において上方制御されており、腫瘍細胞の増殖および生存において主要な役割を担っている。
ｐ１１０δの活性を調節することができる化合物は、癌、ならびに免疫および炎症性疾患の治療において大きな将来性を有する。
【０００３】
国際公開第２００６／０４６０３５号においては、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有する縮合ピリミジン類が記載されている。そこに開示された化合物は、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ、特にｐ１１０δに対して選択性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０４６０３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉで表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩である。
【化１】
式中、
ＷはＯ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（炭素数１〜１０のアルキル）またはＳであり；
Ｘは各々独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は５〜７員の、飽和または不飽和の、任意で置換されていてもよい複素環であって、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２は（ＬＱ）ｍＹであり；
Ｌは各々独立に直接結合、炭素数１〜１０のアルキレン、炭素数２〜１０のアルケニレン、炭素数２〜１０のアルキニレン、アリーレンまたは炭素数３〜１０のシクロアルキレンであり；
Ｑは各々独立に直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ３−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ３、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ａ（Ｒ３（２−ａ））−、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環リンカーを形成し；
ｍは０〜５であり；
ＹはＨ，炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、アリール、炭素数３〜１０のシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ｂＲ３（３−ｂ）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環を形成し；
ｂは１〜３であり；
ａは１または２であり；かつ
Ｒ３は各々独立にＨ、炭素数１〜１０のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０００７】
驚くべきことに、これらの化合物はＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤であることが分かった。本明細書に開示される化合物の一部はさらにＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βも阻害し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において用いられる「アルキル」という語は、直鎖または分岐鎖であってよい炭素数１〜１０のアルキル基を意味する。好ましくは、該アルキルは炭素数１〜６のアルキル部分である。より好ましくは、該アルキルは炭素数１〜４のアルキル部分である。その例としてメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。該アルキルは、２価、例えばプロピレンであってもよい。
【０００９】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む。該シクロアルキルは１価または２価であってよい。
【００１０】
本明細書において用いられる「アルケニル」という語は、炭素数２〜１０のアルケニル基を意味する。好ましくは、該アルケニルは炭素数２〜６のアルケニル基である。より好ましくは、該アルケニルは炭素数２〜４のアルケニル基である。前記アルケニル基は１価または２価飽和であってよく、より好ましくは１価飽和である。例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。該アルケニルは、２価、例えばプロペニレンであってよい。
【００１１】
本明細書において用いられる「アルキニル」という語は、直鎖または分岐鎖であり得る炭素数２〜１０のアルキニル基である。好ましくは、該アルキニルは炭素数２〜４のアルキニル基または部分である。該アルキニルは二価であってよい。
【００１２】
前記炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニルおよび炭素数２〜１０のアルキニル基は、それぞれ任意で互いを置換基として有していてもよい。すなわち、炭素数１〜１０のアルキルは任意で炭素数２〜１０のアルケニルを置換基として有していてもよい。これらは任意で、アリール、シクロアルキル（好ましくは炭素数３〜１０）、アリールまたはヘテロアリールを置換基として有していてもよい。
【００１３】
本明細書において用いられる「アリール」という語は、単環式、二環式または三環式の１価または２価芳香族基を意味し、例としてフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられ、これらは任意に、好ましくは炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より選択される５つまでの置換基を置換基として有していてもよい。
【００１４】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式の１価芳香族基を意味し、例としてチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルが挙げられ、ここで前記基は任意に、好ましくは炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より選択される３つまでの置換基を置換基として有していてもよい。
【００１５】
本明細書において用いられる「複素環」という語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を有する、１価または２価の炭素環式基を意味する。「リンカー」という語はここで、二価を意味するために用いられた。前記複素環が二価のリンカーである場合、該複素環は炭素原子を介して、またはヘテロ原子の１つ、例えばＮを介して、近隣の基に結合してもよい。
【００１６】
前記複素環は１価または２価不飽和（mono- or di-saturated）であってよい。前記の基は炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えばＦ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルから独立に選択される３個までの置換基を任意で置換基として有していてもよい。
【００１７】
本明細書において、前記基は「−エン」という接尾辞が末尾についてもよい。これは、該基が二価である、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００１８】
好ましい一実施形態において、Ｒ１は次の構造のうちいずれかにより表される。
【化２】
【００１９】
好ましくは、ＷはＳである。より好ましくは、ＷはＯである。
【００２０】
一般式Ｉに示すように、Ｒ２はアリール基上の任意の適切な原子に結合してよい。好ましくは、Ｒ２は次に示すように原子２または３に結合している。
【化３】
【００２１】
Ｒ２は原子１または４に結合していてもよい。
【００２２】
好ましくは、本発明の化合物は次の構造を有する。
【化４】
【００２３】
上記のように、基が特定のアリール系に結合する必要があることを除けば、Ｒ２およびＲ３基のいずれの配置も重要ではない。言い換えると、Ｒ２基が結合可能な部位は４カ所あり、第１のＲ３基が結合可能な部位は２カ所しかなく、もう一方のＲ３基が結合可能な部位は３カ所ある。
【００２４】
より好ましくは、本発明の化合物は下記式で表される。
【化５】
【００２５】
好ましくは、式Ｉの６，５−環系はインドールである。あるいは、これはベンゾ縮合ピロロ、ピリジル縮合ピロロ、ピリダジニル縮合ピロロ、ピラジニル縮合ピロロまたはピリミジニル縮合ピロロであってもよい。
【００２６】
好ましくは、式Ｉにおいて前記６，５環系に結合するＲ３基は両方ともＨである。
【００２７】
好ましくは、少なくとも１個のＱは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する前記窒素と共に５〜７員複素環リンカーを形成する。より好ましくは、Ｑは
【化６】
である。
【００２８】
好ましくは、少なくとも１個のＱは−ＮＲ３−である。
【００２９】
好ましくは、少なくとも１個のＱは直接結合である。
【００３０】
好ましくは、少なくとも１個のＬは炭素数１〜１０のアルキレンであり、または少なくとも１個のＬは炭素数２〜１０のアルケニレンであり、または少なくとも１個のＬはシクロアルキレンである。
【００３１】
好ましくは、ＹはＮ（Ｒ３）２である。より好ましくは、Ｙはインドリル等のヘテロアリールであり、またはＹは複素環である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ２はＨである。好ましくは、Ｒ２は−（炭素数１〜１０のアルケニレン）−Ｎ（Ｒ３）２である。より好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ２は−（炭素数２〜１０のアルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ３であってもよく、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ２は
【化７】
である。
【００３３】
さらになお好ましくは、Ｒ２は−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ４Ｒ５を有するか、またはＲ２は−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ３−（炭素数１〜１０のアルキレン）−シクロアルキルを有し、ここでＲ２、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである。
【００３４】
好ましくは、ｍは０、１または２である。
【００３５】
本発明の具体的な構造の例として下記が挙げられる。
【化８】
【００３６】
本発明の医薬組成物は、典型的には、８５重量％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、５０重量％までの本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物の、薬理学的に許容される塩の形態を含む。
【００３７】
本明細書に用いられる薬理学的に許容される塩とは、薬理学的に許容される酸または塩基との塩である。薬理学的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸等の無機酸；およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；の両者が挙げられる。薬理学的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびにアルキルアミン類、アリールアミン類または複素環式アミン類等の有機塩基が挙げられる。
【００３８】
誤解を避けるために述べると、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物を生ずるプロドラッグをも包含する。
【００３９】
本発明の化合物は当業者に明白な合成経路により、例えば実施例に基づき、調製されてよい。
【００４０】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、各種の剤形で投与してよい。一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形式に製剤してよい。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入による投与である。
【００４１】
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）粉末剤または顆粒剤として、投与することが出来る。本発明の好ましい医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤等による経口投与に適した組成物である。
【００４２】
本発明の化合物は非経口的に、皮下にも、静脈内にも、筋肉内にも、胸骨内にも、経皮的にも、または輸液法によっても投与してよい。該化合物は坐剤として投与してもよい。
【００４３】
本発明の化合物は吸入により投与してもよい。吸入療法の利点は、経口経路で摂取される多くの薬物と比べ、血液供給に富む領域に直接送達されることである。従って、肺胞が莫大な表面積と豊富な血液供給とを有するために吸収が非常に速く、かつ初回通過代謝が回避される。さらなる利点は肺系統の疾患の治療であり、吸入によって薬物が治療を要する細胞近傍まで送達される。
【００４４】
本発明はこのような医薬組成物を含む吸入装置も提供する。典型的には該装置は、薬物を吸入器から押し出すための、薬理学的に許容される化学的噴射剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を有する定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００４５】
本発明の化合物は鼻腔内投与により投与してもよい。鼻腔の高度に透過性の組織は薬物に対して非常に受容性があり、錠剤型の薬物と比べ、薬物を速やかにかつ効率的に吸収する。経鼻的な薬剤送達は注射よりも苦痛が少なく、侵襲的でもないため、患者の不安が少ない。この方法によれば吸収が非常に速く、通常は初回通過代謝が回避され、そのため患者間でのばらつきが減少する。さらに、本発明はこのような医薬組成物を含む鼻腔内投与装置（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｖｉｃｅ）も提供する。
【００４６】
本発明の化合物は経皮投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物を含む経皮パッチも提供する。
【００４７】
本発明の化合物は舌下投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物を含む舌下錠も提供する。
【００４８】
本発明の化合物は、抗菌剤；あるいは、患者内に、または患者上もしくは患者内に生息する共生もしくは寄生生物内に、存在する可能性があって該化合物を分解し得るプロテアーゼ酵素の阻害剤；等の、患者の正常な代謝以外の過程によって前記物質が分解されるのを減ずる薬剤とともに製剤されてもよい。
【００４９】
経口投与のための液状分散体はシロップ剤、乳剤または懸濁剤であってよい。
【００５０】
懸濁剤および乳剤は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注入用の懸濁剤または溶液は、前記活性化合物とともに薬理学的に許容される担体、例えば滅菌水；オリーブ油；オレイン酸エチル；プロピレングリコール等のグリコール類；および所望により、適した量の塩酸リドカイン；を含んでいてよい。
【００５１】
注射または吸入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、または好ましくは該溶液は無菌、水性、等張食塩液の形態であってよい。
【００５２】
本発明の化合物は癌の治療および予防の両者において用いることが出来、また単独療法において、または併用療法において用いることが出来る。併用療法において用いられる場合、本発明の化合物は典型的には白金錯体等の小化合物、代謝拮抗剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体を用いた療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗癌ワクチン注射、遺伝子治療、細胞治療、ホルモン治療、またはサイトカイン療法とともに用いられる。
【００５３】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療において他の化学療法薬または抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる。このような他の化学療法薬または抗腫瘍薬の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金錯体；ミトキサントロン；ビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカ・アルカロイド；ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；クロラムブシルおよびメルファラン等のアルキル化剤；パクリタキセル等のタキサン類；メトトレキサートおよびトムデックス等の抗葉酸剤；エトポシド等のエピポドフィロトキシン類；イリノテカンおよびその活性代謝物ＳＮ３８等のカンプトテシン類；ならびに国際公開第０２／０８５４００号に開示されているＤＮＡメチル化阻害剤等のＤＮＡメチル化阻害剤；が挙げられる。
【００５４】
本発明により、従って、本発明の化合物と他の化学療法薬または抗腫瘍薬とを含む製品が、癌の緩和において同時に、別々にまたは順次用いるための組み合わせ製剤として提供される。さらに本発明によって提供されるのは、他の化学療法薬または抗腫瘍薬との同時投与による癌の緩和において用いるための薬物の製造における、本発明の化合物の使用である。本発明の化合物と前記の他の薬剤はどのような順序で投与されてもよい。これら両者の場合において、本発明の化合物と前記の他の薬剤とは一緒に、または、別々の場合には医師が決定したどのような順序においても、投与し得る。
【００５５】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、手術中の体組織の損傷による異常な細胞増殖を治療するために用いてもよい。これらの損傷は関節手術、腸手術、ケロイド瘢痕（ｃｈｅｌｏｉｄ ｓｃａｒｒｉｎｇ）等の各種外科的処置の結果生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて治療してよい、線維性組織を生成する疾患の例として、気腫が挙げられる。本発明を用いて治療してよい反復動作疾患（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の例として手根管症候群が挙げられる。本発明を用いて治療してよい細胞増殖性疾患の例として骨腫瘍が挙げられる。
【００５６】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて治療し得る、臓器移植と関連する増殖反応の例として、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖反応が挙げられる。具体的には、これらの増殖反応は、心臓、肺、肝臓、腎臓およびその他の体器官または器官系の移植中に発生し得る。
【００５７】
本発明を用いて治療し得る異常血管形成の例として、関節リウマチ；虚血再かん流関連脳水腫および傷害；皮質虚血；卵巣過形成および血管過多；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜症；乾癬；糖尿病性網膜症および他の眼の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（水晶体後線維増殖）、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群；に伴う異常血管形成が挙げられる。
【００５８】
本発明により治療し得る、制御されない血管新生と関連した疾患の例としては、網膜／脈絡膜新生血管形成および角膜新生血管形成が挙げられるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜新生血管形成の一部構成要素を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血症、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｐｏ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー照射後合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患(隅角血管新生)、ならびに増殖性硝子体網膜症の全形態を含む、線維血管性組織または線維性組織の異常増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性痊瘡、フリクテン症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、辺縁表皮剥離、多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開(ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ ｒａｄｉａｌ ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ)、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原虫感染症ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
制御されない血管新生と関連した慢性炎症性疾患も、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて治療してよい。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽の持続的な形成に依存している。この流入と炎症細胞の存在により肉芽腫が形成され、そのため慢性炎症状態が維持される。ＰＩ３Ｋ阻害剤の単独使用による、または他の抗炎症剤との組み合わせ使用による、血管新生の阻害は、肉芽腫の形成を防ぎ得るため、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；乾癬；サルコイドーシス；および関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の随所における慢性炎症および血管新生により特徴付けられる。例えば、クローン病は最も一般的には回腸末端部および結腸を侵す慢性貫壁性炎症疾患として発症するが、口から肛門および肛門周囲の領域の消化管のどの部位にも発症し得る。クローン病患者は一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎も慢性、非特異的、炎症性の、結腸粘膜で生ずる潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新たな毛細血管芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎により引き起こされる。これら阻害剤による血管新生の阻害により、この芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患は皮膚病変等の腸管外症状も示す。このような病変は炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤による血管新生の阻害によって炎症細胞の流入を減少させ、症状の形成を防止することが出来る。
【００６１】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は生体内のいずれの部位にも形成され得る。従って、症状は該肉芽腫の部位、および該疾患が活動性であるかによって異なる。該肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて血管新生を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することが出来る。同じく慢性で再発性の炎症性疾患である乾癬は、各種サイズの丘疹および斑により特徴付けられる。これらの阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用いる治療により、特徴的病変を維持するのに必要な新生血管の形成を防止し、患者に症状の緩和が提供されるはずである。
【００６２】
関節リウマチ（ＲＡ）も慢性炎症性疾患であり、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる。関節の滑膜表層の血管に血管新生が起こるとされている。新生血管網が形成されることに加え、内皮細胞がパンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助する場合がある。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または他の抗ＲＡ剤と併せて用いる治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新生血管の形成が防止され得る。
【００６３】
好ましくは、前記状態は癌、特に、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病等の白血病；リンパ腫；固形腫瘍；ならびにＰＴＥＮ陰性の腫瘍、例えばＰＴＥＮ陰性血液癌、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、皮膚癌、脳腫瘍および前立腺癌である（ここでＰＴＥＮは「第１０染色体上におけるホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）およびテンシンホモログの欠失」を表す）。より好ましくは、本発明の化合物により治療されるべき前記状態は、関節リウマチ；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；多発性硬化症；乾癬および他の炎症性皮膚疾患；全身性エリテマトーデス；炎症性腸疾患；ならびに臓器移植拒絶である。より好ましくは、
【００６４】
本発明を以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００６５】
実施例Ａ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化９】
【００６６】
ｉ． ３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（３．０２６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５１１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１１．５ｍＬ）中に溶解した。次にエチル−２−メルカプト酢酸（Ｅｔｈｙｌ−２−ｍｅｒａｃａｐｔａｃｅｔａｔｅ）（３．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を還流させながら４時間３５分間加熱した。次いで該反応液を室温まで冷やし、水（１４０ｍＬ）を加えたところ、この時点で沈殿が形成され、その後、得られた反応混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、得られた残渣を回収し、真空乾燥し、２（４．４３５ｇ、２０ｍｍｏｌ、９２％）を橙色の固体として供給した。
【表１】
【００６７】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、化合物２（５１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および尿素（１．１４３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を合わせ、１９０℃で撹拌下２．５時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、該混合物を加温しつつ１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え；次いで得られた混合物を撹拌し、濾過した。濾液を１Ｍ ＨＣｌで酸性にすると、沈殿物が生じた；次いで該混合物を濾過し、回収された固体を真空乾燥し、３を橙色／褐色固体として供給した（１２５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、２５％）。
【表２】
【００６８】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（１５．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（５９２．２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２６時間加熱した。次に、ＰＯＣｌ３を真空下で除去して固形残渣を生成し、これを砕いた氷（４ｇ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。次いで水相をＣＨＣｌ３で抽出し、層を分離して、有機相を水で洗い、全ての残留リン酸を除去した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して４を生成した（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２１％）。
【表３】
【００６９】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
メタノール（１．５ｍＬ）中の４（３４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にモルホリン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を１時間室温で撹拌した。その後、該混合物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、残った固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下で濃縮して５を薄褐色固体として供給した（３０．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、７３％）。
【表４】
【００７０】
ｖ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ａ
アルゴン雰囲気下、化合物５（１４．９７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（８．７０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８１ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１２．５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（０．７５ｍＬ）、次いでトルエン（１．２５ｍＬ）を加え、その後、水（０．３５ｍＬ）を加えた。該反応液を電子レンジ中で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱した。その後、該反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜１：９９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ａ（１ｍｇ、０．００２６ｍｏｌ、５％）を白色固体として供給した。
【表５】
【００７１】
実施例Ｂ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０】
【００７２】
ｉ． ３−アミノ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびエチルグリコレート（３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水ＮＭＰを加え、懸濁液を７５℃で２０時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、その後乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、２（２．４１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として生成した。
【表６】
【００７３】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、０℃にて、化合物２（１．１８９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、クロロスルホニルイソシアネート（０．５５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、４時間後、これを真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、懸濁液を、７０℃に加熱しながら１０分間強く撹拌した［ＭＳ分析により、尿素中間体の形成が完全であることが示された］。続いて、該混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。得られた固形物（０．８７ｇ）を水（６１ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＨ（３．１５ｇ）を加えた。１時間の撹拌後、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが確認された。その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、３（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として供給した。
【表７】
【００７４】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２．４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２０時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷（２００ｍＬ）上に強く撹拌しながら注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、４（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４０％）をオフホワイトの固体として生成した。
【表８】
【００７５】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
４（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（１０ｍＬ）にモルホリン（５５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を２時間室温で撹拌した。次に、得られた沈殿物を濾過し、水、その後５：１ メタノール／水の混合物で洗浄し、残った固体を真空下で乾燥して５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として供給した。
【表９】
【００７６】
ｖ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｂ
アルゴン雰囲気下、化合物５（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（１ｍＬ）、次いでトルエン（１．６ｍＬ）、さらに水（０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を電子レンジ内で１２０℃（３００Ｗ）にて４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し；その後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ３０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）することにより、Ｂ（２４．５ｍｇ、０．０６７ｍｏｌ、７７％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表１０】
【００７７】
実施例Ｃ：４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１】
【００７８】
ｉ． ３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（３．０２６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５１１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１１．５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解した。その後、エチル−２−メルカプト酢酸（Ｅｔｈｙｌ−２−ｍｅｒａｃａｐｔａｃｅｔａｔｅ）（３．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を還流させながら４．５時間加熱した。次いで該反応混合物を室温まで冷やし、水（１４０ｍＬ）を加えたところ、この時点で沈殿が形成され、その後、得られた反応混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、得られた残渣を回収し、真空乾燥し、２（４．４３５ｇ、２０ｍｍｏｌ、９２％）を橙色の固体として供給した。
【表１１】
【００７９】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
化合物２（５１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および尿素（１．１４３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を合わせ、１９０℃で撹拌下２．５時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、該混合物を加温しつつ１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え；次いで得られた混合物を撹拌し、濾過した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性にすると、沈殿物が生じた；次いで該混合物を濾過し、回収された固体を真空乾燥し、３を橙色／褐色固体として供給した（１２５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、２５％）。
【表１２】
【００８０】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（１５．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（５９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２６時間加熱した。次に、ＰＯＣｌ３を真空下で除去して固形残渣を供給し、これを砕いた氷（５０ｇ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。次いで水相をＣＨＣｌ３で抽出し、層を分離して、有機相を水で洗い、全ての残留リン酸を除去した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して４を生成した（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２１％）。
【表１３】
【００８１】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
無水メタノール（１．５ｍＬ）中の化合物４（３４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にモルホリン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。その後、該混合物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、残った固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下で濃縮して５を薄褐色固体として供給した（３０．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、７３％）。
【表１４】
【００８２】
ｖ． ４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２ｄ］ピリミジン、Ｃ
化合物５（１６．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、７−アザインドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１４．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（１．２５ｍＬ）、次いでエタノール（０．７５ｍＬ）、そして蒸留水（０．３５ｍＬ）を加えた。次に、該反応混合物を電子レンジ中で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱し、その後室温まで冷却し；該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ７０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、Ｃ（４．８１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２４％）を薄緑色固体として供給した。
【表１５】
【００８３】
実施例Ｄ：４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２】
【００８４】
ｉ． ３−アミノ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびエチルグリコレート（３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水ＮＭＰを加え、懸濁液を７５℃で２０時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、その後乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、２（２．４１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として生成した。
【表１６】
【００８５】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、０℃にて、化合物２（１．１８９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、クロロスルホニルイソシアネート（０．５５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、４時間後、これを真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、懸濁液を、７０℃に加熱しながら１０分間強く撹拌した。続いて、該混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。得られた固形物（０．８７ｇ）を水（６１ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＨ（３．１５ｇ）を加えた。１時間の撹拌後、ＬＣＭＳ分析により、前記反応が完了したことが確認された。その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、３（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として供給した。
【表１７】
【００８６】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２．４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２０時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷（２００ｍＬ）上に強く撹拌しながら注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、４（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４０％）をオフホワイトの固体として生成した。
【表１８】
【００８７】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
４（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（１０ｍＬ）にモルホリン（５５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を２時間室温で撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過し、水、次いで５：１ メタノール／水の混合物で洗浄し、残った固体を真空下で乾燥して５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として供給した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.63 (dd, J=5.0, 2.0Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=7.5, 2.0Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7.5, 5.0Hz, 1 H), 4.10-4.23 (m, 4H), 3.86-3.91 (m, 4H). MS (ES+) 291 (100%, [M+H]+).
【００８８】
ｖ． ４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｄ
アルゴン雰囲気下、化合物５（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、７−アザインドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１７．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（１ｍＬ）、次いでトルエン（１．６ｍＬ）、そして水（０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を電子レンジ中で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱し、その後室温まで冷却し；該混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ３０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、Ｄ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｏｌ、７８％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表１９】
【００８９】
実施例Ｅ：２，８−ビス−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３】
【００９０】
ｉ． ３−アミノ−５−ブロモ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（４．８０２ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）およびエチルグリコレート（２．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水ＮＭＰ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を７５℃で２０時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、その後乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、２（１．７０１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固体として生成した。
【表２０】
【００９１】
ｉｉ． ８−ブロモ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、０℃にて、化合物２（１．７０１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７０ｍＬ）に、クロロスルホニルイソシアネート（０．６２ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、２．５時間後、これを真空下で濃縮した。水（１４０ｍＬ）を加え、懸濁液を、７０℃に加熱しながら１時間強く撹拌した［ＭＳ分析により、尿素中間体の形成が完全であることが示された］。続いて、該混合物を室温まで冷却し、その後、ＮａＯＨ（５．６ｇ［これにより１Ｍ溶液が生成する］）を加えた。２５分後、黄／白色沈殿が形成された。１Ｍ ＨＣｌを該懸濁物に加えてｐＨを５にし、その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、３（１．４１８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、８４％）を黄色固体として供給した。
【表２１】
【００９２】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（０．６１５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（７．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（２４ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２４時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷（４００ｍＬ）上に強く撹拌しながら注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、４および不純物の１：１混合物（０．５３２ｇ）をオフホワイトの固体として生成し、これを次の工程で直接用いた。
【表２２】
【００９３】
ｉｖ． ８−ブロモ−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
４（５３２ｍｇ）の無水メタノール溶液（２５ｍＬ）にモルホリン（３２１μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を１時間室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して５（２５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３１％、２工程）を白色固体として供給した。
【表２３】
【００９４】
ｖ． ２，８−ビス−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｅ
アルゴン雰囲気下、化合物５（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１０．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（１ｍＬ）、次いでトルエン（１．６ｍＬ）、さらに水（０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を電子レンジ内で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱し、次いで室温まで冷却し；その後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）することにより、Ｅ（２．７ｍｇ、０．００５ｍｏｌ、２５％）を黄色固体として供給した。
【表２４】
【００９５】
実施例Ｆ：（Ｅ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロペノン
【化１４】
【００９６】
ｉ． １−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノン、６
０℃において、Ｎ−メチルピペラジン（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、塩化アクリロイル（８７９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下した。２時間後、水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、その後真空下で濃縮して、６（４６３ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２８％）を、さらなる精製が不要な薄黄色油状物として生成した。
【表２５】
【００９７】
ｉｉ． （Ｅ）−３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロペノン、７
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに５（上記実施例Ｅの通り、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６（２０．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを１１０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）；その後、水層を合わせたものをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、７（４４ｍｇ、０．１０ｍｏｌ、７１％）を白色固体として供給した。
【表２６】
【００９８】
ｉｉｉ． （Ｅ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロペノン、Ｆ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに７（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを８８℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および５０％食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｆ（６．８ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ、２９％）を白色固体として供給した。
【表２７】
【００９９】
実施例Ｇ：（Ｅ）−３−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
【化１５】
【０１００】
ｉ． （Ｅ）−３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、７
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに５(上記実施例Ｅの通り、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、ジメチルアクリルアミド（６、１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを１１０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を５０％食塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、その後１％ＭｅＯＨ）し、７（４４ｍｇ、０．１１ｍｏｌ、８４％）を白色固体として供給した。
【表２８】
【０１０１】
ｉｉ． （Ｅ）−３−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｇ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに７（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２４．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（３ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを８８℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および５０％食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｇ（６．９ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ、１９％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表２９】
【０１０２】
実施例Ｈ：［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ジメチル−アミン
【化１６】
【０１０３】
ｉ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド、８
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（７、上記実施例Ｇの通り）（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、次いでＮａＩＯ４（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＯｓＯ４の溶液（２．５％ ｗｔ／ｖ、ｔＢｕＯＨ中；９ｍＬ、０．０００９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。２日間室温で撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、８（８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、７４％）を白色固体として供給した。
【表３０】
【０１０４】
ｉｉ． （２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）−ジメチル−アミン、９
８（７．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（２．５ｍＬ）に、ジメチルアミン（２Ｍ、ＭｅＯＨ中；２４ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。室温で２３時間撹拌後、さらなる量のジメチルアミン（２Ｍ、ＭｅＯＨ中；３５ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、反応液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で再抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、９（５ｍｇ、０．０１４ｍｏｌ、６０％）を白色固体として供給した。
【表３１】
【０１０５】
ｉｉｉ． ［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ジメチル−アミン、Ｈ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに９（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（５．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｈ（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、３２％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表３２】
【０１０６】
実施例Ｉ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−ピペリジン−１−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２ｄ］ピリミジン
【化１７】
【０１０７】
ｉ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−８−ピペリジン−１−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１０
無水ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（１９．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（１２．２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０．０５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５０ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１０（１２．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として供給した。
【表３３】
【０１０８】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−ピペリジン−１−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２ｄ］ピリミジン、Ｉ
インドール−４−ボロン酸（１３．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．６０ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）に溶解した化合物１０（１２．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で該反応液を分配し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｉ（４ｍｇ、０．００８５ｍｏｌ、２６％）を白色固体として生成した。
【表３４】
【０１０９】
実施例Ｊ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−（４−メチルーピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１８】
【０１１０】
ｉ． ２−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（１９．１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン（１３．３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を２１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに６．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５０ｍＬ）とともに加え；層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１１（８．４８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として供給した。
【表３５】
【０１１１】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｊ
インドール−４−ボロン酸（１４．１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．７７ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．４７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）に溶解した化合物１１（１３．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた反応混合物を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱した。その後、該混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で分配し；次に層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｊ（３．９７ｍｇ、０．００８２ｍｏｌ、２５％）を白色固体として供給した。
【表３６】
【０１１２】
実施例Ｋ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９】
【０１１３】
ｉ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−８−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１２
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（１９．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、モルホリン（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該反応混合物を３日間撹拌した。その後ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５ｍＬ）とともに加え、生じた層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１２（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として供給した。
【表３７】
【０１１４】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｋ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物１２（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｋ（６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３７％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表３８】
【０１１５】
実施例Ｌ：［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
【化２０】
【０１１６】
ｉ． （２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、１３
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、３Å分子ふるい、（２−メトキシエチル）メチルアミン（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。その後、５０％飽和食塩水（５ｍＬ）を濾液に加え、層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。まずフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、次にイオン交換カラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−３、ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）で精製して、１３（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として供給した。
【表３９】
【０１１７】
ｉｉ． ［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、Ｌ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物１３（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｌ（４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表４０】
【０１１８】
実施例Ｍ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４，８−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２１】
【０１１９】
ｉ． ２−クロロ−４，８−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１４
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物５（上記実施例Ｅの通り、２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）、±ＢＩＮＡＰ（２ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を入れ、その後無水トルエン（２ｍＬ）およびモルホリン（５．７ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。前記チューブを９０℃で１８時間加熱した。次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０．５〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１４（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４９％）を黄色固体として供給した。
【表４１】
【０１２０】
ｉｉ．２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４，８−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｍ
アルゴン雰囲気下、化合物１４（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１０．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を密閉チューブに入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。まずフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０．５〜１．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、次にイオン交換カラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−３、ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）で精製し、Ｍ（３．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として供給した。
【表４２】
【０１２１】
実施例Ｎ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２２】
【０１２２】
ｉ． ３−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、１６
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン、１５（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（１２．８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＮＭＰ懸濁液（２０ｍＬ）に、室温でエチルグリコレート（１．３６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。該反応混合物を７５℃まで一晩加熱し；一旦冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）で十分に洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：３）を用いて精製し、１６を薄黄色固体として生成した（１．３０ｇ、４５％）。
【表４３】
【０１２３】
ｉｉ． ７−メチル−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、１７
丸底フラスコに３−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、１６（９２６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）、および尿素（２．５２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。該混合物を１９０℃で３時間、アンモニアの放出が観察されなくなるまで加熱した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、該反応混合物を３０分間強く撹拌し；次いで濾過し、固体をＨ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して薄褐色固体として前記産物を供給した（１．６０ｇ、定量）。
【表４４】
【０１２４】
ｉｉｉ． ２−クロロ−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１８
７−メチル−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量） １７およびＰＣｌ５（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（３３．５ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ、８５当量）を加えた。該反応混合物を１１５℃で一晩還流させた。該混合物を一旦室温に冷却し、撹拌された砕いた氷上に２時間かけて極めてゆっくりと滴下し、次いで室温まで１時間加温した。得られた水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のこの残渣に室温でモルホリン（０．９２ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下加えた。該反応混合物を３時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）を用いて精製し、前記産物を薄褐色固体として生成した（３８４ｍｇ、３０％）。
【表４５】
【０１２５】
ｉｖ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｎ
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物中の２−クロロ−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１８（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、インドール−４−ボロン酸（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。該反応混合物を圧力チューブ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｕｂｅ）内で１８時間９０℃にて加熱した。一旦冷却し、該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにＳＣＸ−３カートリッジ溶出によりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜０：１、その後 ＋１Ｍ ＮＨ３）を用いて精製し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１〜０：１）を用いて精製し、Ｎを薄褐色固体として生成した（５．４ｍｇ、１６％）。
【表４６】
【０１２６】
実施例Ｏ：８−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２３】
【０１２７】
ｉ． ２−クロロ−８−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１９
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、４−フルオロピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。２０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を１６時間撹拌した。その後、ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を５０％飽和食塩水（７ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、９（５８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５７％）を白色固体として供給した。
【表４７】
【０１２８】
ｉｉ． ８−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｏ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物１９（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（３．５ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（７ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｏ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４５％）を褐色固体として供給した。
【表４８】
【０１２９】
実施例Ｐ：８−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２４】
【０１３０】
ｉ． ８−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２０
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。２０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を１６時間撹拌した。その後、ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を５０％飽和食塩水（７ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、２０（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として供給した。
【表４９】
【０１３１】
ｉｉ． ［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、Ｎ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに２０（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（３．５ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（７ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０．５〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｐ（７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１５％）を白色固体として供給した。
【表５０】
【０１３２】
実施例Ｑ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２５】
【０１３３】
ｉ． ２−クロロ−８−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２１
無水ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（２２．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を水／飽和食塩水（１０ｍＬ／５ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２：９８〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、２１（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として供給した。
【表５１】
【０１３４】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｑ
インドール−４−ボロン酸（８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）中に溶解した化合物２１（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し；ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で分配し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜２：９８ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｑ（１．０９ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ、９％）を白色固体として供給した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２８．３（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
実施例Ｒ：３−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニトリル
【化２６】
【０１３６】
ｉ． ３−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル、２２
無水ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（２４．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、３−（１−ピペラジニル）プロピオニトリル（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１５分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１７時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水／飽和食塩水（３０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ＳＣＸ−２カラムを用いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９〜１：１〜１：１＋ＭｅＯＨ中の０．２Ｍ ＮＨ３）で精製し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、２２（１５．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４５％）を白色固体として供給した。
【表５２】
【０１３７】
ｉｉ． ３−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニトリル、Ｒ
インドール−４−ボロン酸（１４．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．７ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）中に溶解した２２（１５．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２：９８〜４：９６〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｒ（６．８ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ、３８％）を白色固体として供給した。
【表５３】
【０１３８】
実施例Ｓ：シクロプロピル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−メチル−アミン
【化２７】
【０１３９】
ｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド、２３
アルゴン雰囲気下、トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物中の、化合物８（上記実施例Ｈの通り）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、インドール−４−ボロン酸（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）に、ＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。該反応混合物を電子レンジ中で１２０℃にて１時間加熱した。一旦冷却し、該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いて精製し、２３を薄黄色固体として生成した（３３．０ｍｇ、６５％）。
【表５４】
【０１４０】
ｉｉ． シクロプロピル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−メチル−アミン、Ｓ
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の、化合物２３（１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、シクロプロピル−メチル−アミン（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜２４：１）を用いて精製し、前記産物、Ｓを白色固体として生成した（９．５６ｍｇ、４４％）。
【表５５】
【０１４１】
実施例Ｔ：シクロプロピルメチル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−メチル−アミン
【化２８】
【０１４２】
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の、化合物２３（上記実施例Ｓの通り）（１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、シクロプロピルメチル−メチル−アミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。その後、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４７：３）を用いて精製し、前記産物、Ｔを白色固体として生成した（８．３５ｍｇ、３７％）。
【表５６】
【０１４３】
実施例Ｕ：８−アゼチジン−１−イルメチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２９】
【０１４４】
アルゴン雰囲気下、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物中の化合物２３（上記実施例Ｓの通り）（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、アゼチジン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５ｍＬ）とともに加え；層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｕ（５．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２８％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表５７】
【０１４５】
生物学的データ
１）ＰＩ３Ｋアイソフォーム生化学データ
【表５８】
２）抗炎症活性：刺激されたヒト末梢血単核球（ｈＰＢＭＣ）からの炎症性サイトカインの産生の阻害
ＬＰＳ（ＴＮＦα）、ＰＨＡ（ＩＦＮγ）および抗ＣＤ３（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３）により刺激されたｈＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出阻害について、各化合物を１μＭの濃度で試験した：
【表５９】
３）関節リウマチ滑膜線維芽細胞（ＲＡＳＦ）増殖のＩｎ Ｖｉｔｒｏ阻害
【表６０】
４）腫瘍細胞増殖のＩｎ Ｖｉｔｒｏ阻害
【表６１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クラスＩＡ ホスホイノシチド ３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する、癌、免疫および炎症性疾患の治療のための新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド ３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路のネットワークの調節に関与する、脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋはその基質特異性により、クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩと呼ばれる３つの異なるサブファミリーに分類される。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δという３種の調節サブユニットのうちの一つと複合化した、ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ触媒サブニットを有する。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは受容体型チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）およびサイトカイン受容体により活性化される。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは主に、下流標的ＡＫＴを活性化するセカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を生成する。ＡＫＴの生物学的活性化の結果の例として、腫瘍細胞の進行（ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）、増殖、生存および成長が挙げられ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が多くのヒトの癌において調節不全となっていることを示唆する有力な証拠がある。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は内分泌（ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、循環器疾患、免疫疾患および炎症に関与するとされている。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫および炎症細胞の補充および活性化において重大な役割を担うことが明らかになっている。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δはまた、多くのヒト腫瘍において上方制御されており、腫瘍細胞の増殖および生存において主要な役割を担っている。
ｐ１１０δの活性を調節することができる化合物は、癌、ならびに免疫および炎症性疾患の治療において大きな将来性を有する。
【０００３】
国際公開第２００６／０４６０３５号においては、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有する縮合ピリミジン類が記載されている。そこに開示された化合物は、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ、特にｐ１１０δに対して選択性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０４６０３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉで表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩である。
【化１】
式中、
ＷはＯ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（炭素数１〜１０のアルキル）またはＳであり；
Ｘは各々独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は５〜７員の、飽和または不飽和の、任意で置換されていてもよい複素環であって、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２は（ＬＱ）ｍＹであり；
Ｌは各々独立に直接結合、炭素数１〜１０のアルキレン、炭素数２〜１０のアルケニレン、炭素数２〜１０のアルキニレン、アリーレンまたは炭素数３〜１０のシクロアルキレンであり；
Ｑは各々独立に直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ３−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ３、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ａ（Ｒ３（２−ａ））−、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環リンカーを形成し；
ｍは０〜５であり；
ＹはＨ，炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、アリール、炭素数３〜１０のシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ｂＲ３（３−ｂ）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環を形成し；
ｂは１〜３であり；
ａは１または２であり；かつ
Ｒ３は各々独立にＨ、炭素数１〜１０のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０００７】
驚くべきことに、これらの化合物はＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤であることが分かった。本明細書に開示される化合物の一部はさらにＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βも阻害し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において用いられる「アルキル」という語は、直鎖または分岐鎖であってよい炭素数１〜１０のアルキル基を意味する。好ましくは、該アルキルは炭素数１〜６のアルキル部分である。より好ましくは、該アルキルは炭素数１〜４のアルキル部分である。その例としてメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。該アルキルは、２価、例えばプロピレンであってもよい。
【０００９】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む。該シクロアルキルは１価または２価であってよい。
【００１０】
本明細書において用いられる「アルケニル」という語は、炭素数２〜１０のアルケニル基を意味する。好ましくは、該アルケニルは炭素数２〜６のアルケニル基である。より好ましくは、該アルケニルは炭素数２〜４のアルケニル基である。前記アルケニル基は１価または２価飽和であってよく、より好ましくは１価飽和である。例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。該アルケニルは、２価、例えばプロペニレンであってよい。
【００１１】
本明細書において用いられる「アルキニル」という語は、直鎖または分岐鎖であり得る炭素数２〜１０のアルキニル基である。好ましくは、該アルキニルは炭素数２〜４のアルキニル基または部分である。該アルキニルは二価であってよい。
【００１２】
前記炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニルおよび炭素数２〜１０のアルキニル基は、それぞれ任意で互いを置換基として有していてもよい。すなわち、炭素数１〜１０のアルキルは任意で炭素数２〜１０のアルケニルを置換基として有していてもよい。これらは任意で、アリール、シクロアルキル（好ましくは炭素数３〜１０）、アリールまたはヘテロアリールを置換基として有していてもよい。
【００１３】
本明細書において用いられる「アリール」という語は、単環式、二環式または三環式の１価または２価芳香族基を意味し、例としてフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられ、これらは任意に、好ましくは炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より選択される５つまでの置換基を置換基として有していてもよい。
【００１４】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式の１価芳香族基を意味し、例としてチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルが挙げられ、ここで前記基は任意に、好ましくは炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より選択される３つまでの置換基を置換基として有していてもよい。
【００１５】
本明細書において用いられる「複素環」という語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を有する、１価または２価の炭素環式基を意味する。「リンカー」という語はここで、二価を意味するために用いられた。前記複素環が二価のリンカーである場合、該複素環は炭素原子を介して、またはヘテロ原子の１つ、例えばＮを介して、近隣の基に結合してもよい。
【００１６】
前記複素環は１価または２価不飽和（mono- or di-saturated）であってよい。前記の基は炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えばＦ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルから独立に選択される３個までの置換基を任意で置換基として有していてもよい。
【００１７】
本明細書において、前記基は「−エン」という接尾辞が末尾についてもよい。これは、該基が二価である、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００１８】
好ましい一実施形態において、Ｒ１は次の構造のうちいずれかにより表される。
【化２】
【００１９】
好ましくは、ＷはＳである。より好ましくは、ＷはＯである。
【００２０】
一般式Ｉに示すように、Ｒ２はアリール基上の任意の適切な原子に結合してよい。好ましくは、Ｒ２は次に示すように原子２または３に結合している。
【化３】
【００２１】
Ｒ２は原子１または４に結合していてもよい。
【００２２】
好ましくは、本発明の化合物は次の構造を有する。
【化４】
【００２３】
上記のように、基が特定のアリール系に結合する必要があることを除けば、Ｒ２およびＲ３基のいずれの配置も重要ではない。言い換えると、Ｒ２基が結合可能な部位は４カ所あり、第１のＲ３基が結合可能な部位は２カ所しかなく、もう一方のＲ３基が結合可能な部位は３カ所ある。
【００２４】
より好ましくは、本発明の化合物は下記式で表される。
【化５】
【００２５】
好ましくは、式Ｉの６，５−環系はインドールである。あるいは、これはベンゾ縮合ピロロ、ピリジル縮合ピロロ、ピリダジニル縮合ピロロ、ピラジニル縮合ピロロまたはピリミジニル縮合ピロロであってもよい。
【００２６】
好ましくは、式Ｉにおいて前記６，５環系に結合するＲ３基は両方ともＨである。
【００２７】
好ましくは、少なくとも１個のＱは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する前記窒素と共に５〜７員複素環リンカーを形成する。より好ましくは、Ｑは
【化６】
である。
【００２８】
好ましくは、少なくとも１個のＱは−ＮＲ３−である。
【００２９】
好ましくは、少なくとも１個のＱは直接結合である。
【００３０】
好ましくは、少なくとも１個のＬは炭素数１〜１０のアルキレンであり、または少なくとも１個のＬは炭素数２〜１０のアルケニレンであり、または少なくとも１個のＬはシクロアルキレンである。
【００３１】
好ましくは、ＹはＮ（Ｒ３）２である。より好ましくは、Ｙはインドリル等のヘテロアリールであり、またはＹは複素環である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ２はＨである。好ましくは、Ｒ２は−（炭素数１〜１０のアルケニレン）−Ｎ（Ｒ３）２である。より好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ２は−（炭素数２〜１０のアルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ３であってもよく、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ２は
【化７】
である。
【００３３】
さらになお好ましくは、Ｒ２は−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ４Ｒ５を有するか、またはＲ２は−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ３−（炭素数１〜１０のアルキレン）−シクロアルキルを有し、ここでＲ２、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである。
【００３４】
好ましくは、ｍは０、１または２である。
【００３５】
本発明の具体的な構造の例として下記が挙げられる。
【化８】
【００３６】
本発明の医薬組成物は、典型的には、８５重量％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、５０重量％までの本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物の、薬理学的に許容される塩の形態を含む。
【００３７】
本明細書に用いられる薬理学的に許容される塩とは、薬理学的に許容される酸または塩基との塩である。薬理学的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸等の無機酸；およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；の両者が挙げられる。薬理学的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびにアルキルアミン類、アリールアミン類または複素環式アミン類等の有機塩基が挙げられる。
【００３８】
誤解を避けるために述べると、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物を生ずるプロドラッグをも包含する。
【００３９】
本発明の化合物は当業者に明白な合成経路により、例えば実施例に基づき、調製されてよい。
【００４０】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、各種の剤形で投与してよい。一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形式に製剤してよい。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入による投与である。
【００４１】
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）粉末剤または顆粒剤として、投与することが出来る。本発明の好ましい医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤等による経口投与に適した組成物である。
【００４２】
本発明の化合物は非経口的に、皮下にも、静脈内にも、筋肉内にも、胸骨内にも、経皮的にも、または輸液法によっても投与してよい。該化合物は坐剤として投与してもよい。
【００４３】
本発明の化合物は吸入により投与してもよい。吸入療法の利点は、経口経路で摂取される多くの薬物と比べ、血液供給に富む領域に直接送達されることである。従って、肺胞が莫大な表面積と豊富な血液供給とを有するために吸収が非常に速く、かつ初回通過代謝が回避される。さらなる利点は肺系統の疾患の治療であり、吸入によって薬物が治療を要する細胞近傍まで送達される。
【００４４】
本発明はこのような医薬組成物を含む吸入装置も提供する。典型的には該装置は、薬物を吸入器から押し出すための、薬理学的に許容される化学的噴射剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を有する定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００４５】
本発明の化合物は鼻腔内投与により投与してもよい。鼻腔の高度に透過性の組織は薬物に対して非常に受容性があり、錠剤型の薬物と比べ、薬物を速やかにかつ効率的に吸収する。経鼻的な薬剤送達は注射よりも苦痛が少なく、侵襲的でもないため、患者の不安が少ない。この方法によれば吸収が非常に速く、通常は初回通過代謝が回避され、そのため患者間でのばらつきが減少する。さらに、本発明はこのような医薬組成物を含む鼻腔内投与装置（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｖｉｃｅ）も提供する。
【００４６】
本発明の化合物は経皮投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物を含む経皮パッチも提供する。
【００４７】
本発明の化合物は舌下投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物を含む舌下錠も提供する。
【００４８】
本発明の化合物は、抗菌剤；あるいは、患者内に、または患者上もしくは患者内に生息する共生もしくは寄生生物内に、存在する可能性があって該化合物を分解し得るプロテアーゼ酵素の阻害剤；等の、患者の正常な代謝以外の過程によって前記物質が分解されるのを減ずる薬剤とともに製剤されてもよい。
【００４９】
経口投与のための液状分散体はシロップ剤、乳剤または懸濁剤であってよい。
【００５０】
懸濁剤および乳剤は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注入用の懸濁剤または溶液は、前記活性化合物とともに薬理学的に許容される担体、例えば滅菌水；オリーブ油；オレイン酸エチル；プロピレングリコール等のグリコール類；および所望により、適した量の塩酸リドカイン；を含んでいてよい。
【００５１】
注射または吸入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、または好ましくは該溶液は無菌、水性、等張食塩液の形態であってよい。
【００５２】
本発明の化合物は癌の治療および予防の両者において用いることが出来、また単独療法において、または併用療法において用いることが出来る。併用療法において用いられる場合、本発明の化合物は典型的には白金錯体等の小化合物、代謝拮抗剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体を用いた療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗癌ワクチン注射、遺伝子治療、細胞治療、ホルモン治療、またはサイトカイン療法とともに用いられる。
【００５３】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療において他の化学療法薬または抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる。このような他の化学療法薬または抗腫瘍薬の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金錯体；ミトキサントロン；ビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカ・アルカロイド；ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；クロラムブシルおよびメルファラン等のアルキル化剤；パクリタキセル等のタキサン類；メトトレキサートおよびトムデックス等の抗葉酸剤；エトポシド等のエピポドフィロトキシン類；イリノテカンおよびその活性代謝物ＳＮ３８等のカンプトテシン類；ならびに国際公開第０２／０８５４００号に開示されているＤＮＡメチル化阻害剤等のＤＮＡメチル化阻害剤；が挙げられる。
【００５４】
本発明により、従って、本発明の化合物と他の化学療法薬または抗腫瘍薬とを含む製品が、癌の緩和において同時に、別々にまたは順次用いるための組み合わせ製剤として提供される。さらに本発明によって提供されるのは、他の化学療法薬または抗腫瘍薬との同時投与による癌の緩和において用いるための薬物の製造における、本発明の化合物の使用である。本発明の化合物と前記の他の薬剤はどのような順序で投与されてもよい。これら両者の場合において、本発明の化合物と前記の他の薬剤とは一緒に、または、別々の場合には医師が決定したどのような順序においても、投与し得る。
【００５５】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、手術中の体組織の損傷による異常な細胞増殖を治療するために用いてもよい。これらの損傷は関節手術、腸手術、ケロイド瘢痕（ｃｈｅｌｏｉｄ ｓｃａｒｒｉｎｇ）等の各種外科的処置の結果生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて治療してよい、線維性組織を生成する疾患の例として、気腫が挙げられる。本発明を用いて治療してよい反復動作疾患（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の例として手根管症候群が挙げられる。本発明を用いて治療してよい細胞増殖性疾患の例として骨腫瘍が挙げられる。
【００５６】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて治療し得る、臓器移植と関連する増殖反応の例として、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖反応が挙げられる。具体的には、これらの増殖反応は、心臓、肺、肝臓、腎臓およびその他の体器官または器官系の移植中に発生し得る。
【００５７】
本発明を用いて治療し得る異常血管形成の例として、関節リウマチ；虚血再かん流関連脳水腫および傷害；皮質虚血；卵巣過形成および血管過多；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜症；乾癬；糖尿病性網膜症および他の眼の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（水晶体後線維増殖）、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群；に伴う異常血管形成が挙げられる。
【００５８】
本発明により治療し得る、制御されない血管新生と関連した疾患の例としては、網膜／脈絡膜新生血管形成および角膜新生血管形成が挙げられるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜新生血管形成の一部構成要素を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血症、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｐｏ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー照射後合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患(隅角血管新生)、ならびに増殖性硝子体網膜症の全形態を含む、線維血管性組織または線維性組織の異常増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性痊瘡、フリクテン症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、辺縁表皮剥離、多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開(ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ ｒａｄｉａｌ ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ)、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原虫感染症ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
制御されない血管新生と関連した慢性炎症性疾患も、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて治療してよい。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽の持続的な形成に依存している。この流入と炎症細胞の存在により肉芽腫が形成され、そのため慢性炎症状態が維持される。ＰＩ３Ｋ阻害剤の単独使用による、または他の抗炎症剤との組み合わせ使用による、血管新生の阻害は、肉芽腫の形成を防ぎ得るため、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；乾癬；サルコイドーシス；および関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の随所における慢性炎症および血管新生により特徴付けられる。例えば、クローン病は最も一般的には回腸末端部および結腸を侵す慢性貫壁性炎症疾患として発症するが、口から肛門および肛門周囲の領域の消化管のどの部位にも発症し得る。クローン病患者は一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎も慢性、非特異的、炎症性の、結腸粘膜で生ずる潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新たな毛細血管芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎により引き起こされる。これら阻害剤による血管新生の阻害により、この芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患は皮膚病変等の腸管外症状も示す。このような病変は炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤による血管新生の阻害によって炎症細胞の流入を減少させ、症状の形成を防止することが出来る。
【００６１】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は生体内のいずれの部位にも形成され得る。従って、症状は該肉芽腫の部位、および該疾患が活動性であるかによって異なる。該肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて血管新生を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することが出来る。同じく慢性で再発性の炎症性疾患である乾癬は、各種サイズの丘疹および斑により特徴付けられる。これらの阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用いる治療により、特徴的病変を維持するのに必要な新生血管の形成を防止し、患者に症状の緩和が提供されるはずである。
【００６２】
関節リウマチ（ＲＡ）も慢性炎症性疾患であり、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる。関節の滑膜表層の血管に血管新生が起こるとされている。新生血管網が形成されることに加え、内皮細胞がパンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助する場合がある。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または他の抗ＲＡ剤と併せて用いる治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新生血管の形成が防止され得る。
【００６３】
好ましくは、前記状態は癌、特に、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病等の白血病；リンパ腫；固形腫瘍；ならびにＰＴＥＮ陰性の腫瘍、例えばＰＴＥＮ陰性血液癌、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、皮膚癌、脳腫瘍および前立腺癌である（ここでＰＴＥＮは「第１０染色体上におけるホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）およびテンシンホモログの欠失」を表す）。より好ましくは、本発明の化合物により治療されるべき前記状態は、関節リウマチ；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；多発性硬化症；乾癬および他の炎症性皮膚疾患；全身性エリテマトーデス；炎症性腸疾患；ならびに臓器移植拒絶である。より好ましくは、
【００６４】
本発明を以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００６５】
実施例Ａ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化９】
【００６６】
ｉ． ３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（３．０２６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５１１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１１．５ｍＬ）中に溶解した。次にエチル−２−メルカプト酢酸（Ｅｔｈｙｌ−２−ｍｅｒａｃａｐｔａｃｅｔａｔｅ）（３．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を還流させながら４時間３５分間加熱した。次いで該反応液を室温まで冷やし、水（１４０ｍＬ）を加えたところ、この時点で沈殿が形成され、その後、得られた反応混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、得られた残渣を回収し、真空乾燥し、２（４．４３５ｇ、２０ｍｍｏｌ、９２％）を橙色の固体として供給した。
【表１】
【００６７】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、化合物２（５１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および尿素（１．１４３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を合わせ、１９０℃で撹拌下２．５時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、該混合物を加温しつつ１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え；次いで得られた混合物を撹拌し、濾過した。濾液を１Ｍ ＨＣｌで酸性にすると、沈殿物が生じた；次いで該混合物を濾過し、回収された固体を真空乾燥し、３を橙色／褐色固体として供給した（１２５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、２５％）。
【表２】
【００６８】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（１５．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（５９２．２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２６時間加熱した。次に、ＰＯＣｌ３を真空下で除去して固形残渣を生成し、これを砕いた氷（４ｇ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。次いで水相をＣＨＣｌ３で抽出し、層を分離して、有機相を水で洗い、全ての残留リン酸を除去した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して４を生成した（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２１％）。
【表３】
【００６９】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
メタノール（１．５ｍＬ）中の４（３４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にモルホリン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を１時間室温で撹拌した。その後、該混合物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、残った固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下で濃縮して５を薄褐色固体として供給した（３０．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、７３％）。
【表４】
【００７０】
ｖ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ａ
アルゴン雰囲気下、化合物５（１４．９７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（８．７０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８１ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１２．５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（０．７５ｍＬ）、次いでトルエン（１．２５ｍＬ）を加え、その後、水（０．３５ｍＬ）を加えた。該反応液を電子レンジ中で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱した。その後、該反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜１：９９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ａ（１ｍｇ、０．００２６ｍｏｌ、５％）を白色固体として供給した。
【表５】
【００７１】
実施例Ｂ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０】
【００７２】
ｉ． ３−アミノ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびエチルグリコレート（３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水ＮＭＰを加え、懸濁液を７５℃で２０時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、その後乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、２（２．４１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として生成した。
【表６】
【００７３】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、０℃にて、化合物２（１．１８９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、クロロスルホニルイソシアネート（０．５５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、４時間後、これを真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、懸濁液を、７０℃に加熱しながら１０分間強く撹拌した［ＭＳ分析により、尿素中間体の形成が完全であることが示された］。続いて、該混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。得られた固形物（０．８７ｇ）を水（６１ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＨ（３．１５ｇ）を加えた。１時間の撹拌後、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが確認された。その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、３（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として供給した。
【表７】
【００７４】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２．４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２０時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷（２００ｍＬ）上に強く撹拌しながら注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、４（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４０％）をオフホワイトの固体として生成した。
【表８】
【００７５】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
４（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（１０ｍＬ）にモルホリン（５５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を２時間室温で撹拌した。次に、得られた沈殿物を濾過し、水、その後５：１ メタノール／水の混合物で洗浄し、残った固体を真空下で乾燥して５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として供給した。
【表９】
【００７６】
ｖ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｂ
アルゴン雰囲気下、化合物５（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（１ｍＬ）、次いでトルエン（１．６ｍＬ）、さらに水（０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を電子レンジ内で１２０℃（３００Ｗ）にて４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し；その後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ３０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）することにより、Ｂ（２４．５ｍｇ、０．０６７ｍｏｌ、７７％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表１０】
【００７７】
実施例Ｃ：４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１】
【００７８】
ｉ． ３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（３．０２６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５１１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１１．５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解した。その後、エチル−２−メルカプト酢酸（Ｅｔｈｙｌ−２−ｍｅｒａｃａｐｔａｃｅｔａｔｅ）（３．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を還流させながら４．５時間加熱した。次いで該反応混合物を室温まで冷やし、水（１４０ｍＬ）を加えたところ、この時点で沈殿が形成され、その後、得られた反応混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、得られた残渣を回収し、真空乾燥し、２（４．４３５ｇ、２０ｍｍｏｌ、９２％）を橙色の固体として供給した。
【表１１】
【００７９】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
化合物２（５１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および尿素（１．１４３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を合わせ、１９０℃で撹拌下２．５時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、該混合物を加温しつつ１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え；次いで得られた混合物を撹拌し、濾過した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性にすると、沈殿物が生じた；次いで該混合物を濾過し、回収された固体を真空乾燥し、３を橙色／褐色固体として供給した（１２５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、２５％）。
【表１２】
【００８０】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（１５．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（５９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２６時間加熱した。次に、ＰＯＣｌ３を真空下で除去して固形残渣を供給し、これを砕いた氷（５０ｇ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。次いで水相をＣＨＣｌ３で抽出し、層を分離して、有機相を水で洗い、全ての残留リン酸を除去した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して４を生成した（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２１％）。
【表１３】
【００８１】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
無水メタノール（１．５ｍＬ）中の化合物４（３４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にモルホリン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。その後、該混合物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、残った固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下で濃縮して５を薄褐色固体として供給した（３０．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、７３％）。
【表１４】
【００８２】
ｖ． ４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２ｄ］ピリミジン、Ｃ
化合物５（１６．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、７−アザインドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１４．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（１．２５ｍＬ）、次いでエタノール（０．７５ｍＬ）、そして蒸留水（０．３５ｍＬ）を加えた。次に、該反応混合物を電子レンジ中で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱し、その後室温まで冷却し；該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ７０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、Ｃ（４．８１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２４％）を薄緑色固体として供給した。
【表１５】
【００８３】
実施例Ｄ：４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２】
【００８４】
ｉ． ３−アミノ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびエチルグリコレート（３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水ＮＭＰを加え、懸濁液を７５℃で２０時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、その後乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、２（２．４１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として生成した。
【表１６】
【００８５】
ｉｉ． １Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、０℃にて、化合物２（１．１８９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、クロロスルホニルイソシアネート（０．５５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、４時間後、これを真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、懸濁液を、７０℃に加熱しながら１０分間強く撹拌した。続いて、該混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。得られた固形物（０．８７ｇ）を水（６１ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＨ（３．１５ｇ）を加えた。１時間の撹拌後、ＬＣＭＳ分析により、前記反応が完了したことが確認された。その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、３（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として供給した。
【表１７】
【００８６】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２．４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２０時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷（２００ｍＬ）上に強く撹拌しながら注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、４（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４０％）をオフホワイトの固体として生成した。
【表１８】
【００８７】
ｉｖ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
４（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（１０ｍＬ）にモルホリン（５５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を２時間室温で撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過し、水、次いで５：１ メタノール／水の混合物で洗浄し、残った固体を真空下で乾燥して５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として供給した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.63 (dd, J=5.0, 2.0Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=7.5, 2.0Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7.5, 5.0Hz, 1 H), 4.10-4.23 (m, 4H), 3.86-3.91 (m, 4H). MS (ES+) 291 (100%, [M+H]+).
【００８８】
ｖ． ４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｄ
アルゴン雰囲気下、化合物５（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、７−アザインドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１７．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（１ｍＬ）、次いでトルエン（１．６ｍＬ）、そして水（０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を電子レンジ中で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱し、その後室温まで冷却し；該混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ３０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、Ｄ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｏｌ、７８％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表１９】
【００８９】
実施例Ｅ：２，８−ビス−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３】
【００９０】
ｉ． ３−アミノ−５−ブロモ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、２
５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、１（４．８０２ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）およびエチルグリコレート（２．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水ＮＭＰ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を７５℃で２０時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、その後乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）し、２（１．７０１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固体として生成した。
【表２０】
【００９１】
ｉｉ． ８−ブロモ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、３
アルゴン雰囲気下、０℃にて、化合物２（１．７０１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７０ｍＬ）に、クロロスルホニルイソシアネート（０．６２ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、２．５時間後、これを真空下で濃縮した。水（１４０ｍＬ）を加え、懸濁液を、７０℃に加熱しながら１時間強く撹拌した［ＭＳ分析により、尿素中間体の形成が完全であることが示された］。続いて、該混合物を室温まで冷却し、その後、ＮａＯＨ（５．６ｇ［これにより１Ｍ溶液が生成する］）を加えた。２５分後、黄／白色沈殿が形成された。１Ｍ ＨＣｌを該懸濁物に加えてｐＨを５にし、その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、３（１．４１８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、８４％）を黄色固体として供給した。
【表２１】
【００９２】
ｉｉｉ． ２，４−ジクロロ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４
化合物３（０．６１５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（７．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（２４ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流させながら２４時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷（４００ｍＬ）上に強く撹拌しながら注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、４および不純物の１：１混合物（０．５３２ｇ）をオフホワイトの固体として生成し、これを次の工程で直接用いた。
【表２２】
【００９３】
ｉｖ． ８−ブロモ−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、５
４（５３２ｍｇ）の無水メタノール溶液（２５ｍＬ）にモルホリン（３２１μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を１時間室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して５（２５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３１％、２工程）を白色固体として供給した。
【表２３】
【００９４】
ｖ． ２，８−ビス−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｅ
アルゴン雰囲気下、化合物５（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１０．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（１ｍＬ）、次いでトルエン（１．６ｍＬ）、さらに水（０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を電子レンジ内で１２０℃（３００Ｗ）にて１時間加熱し、次いで室温まで冷却し；その後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）することにより、Ｅ（２．７ｍｇ、０．００５ｍｏｌ、２５％）を黄色固体として供給した。
【表２４】
【００９５】
実施例Ｆ：（Ｅ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロペノン
【化１４】
【００９６】
ｉ． １−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノン、６
０℃において、Ｎ−メチルピペラジン（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、塩化アクリロイル（８７９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下した。２時間後、水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、その後真空下で濃縮して、６（４６３ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２８％）を、さらなる精製が不要な薄黄色油状物として生成した。
【表２５】
【００９７】
ｉｉ． （Ｅ）−３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロペノン、７
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに５（上記実施例Ｅの通り、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６（２０．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを１１０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）；その後、水層を合わせたものをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、７（４４ｍｇ、０．１０ｍｏｌ、７１％）を白色固体として供給した。
【表２６】
【００９８】
ｉｉｉ． （Ｅ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−プロペノン、Ｆ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに７（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを８８℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および５０％食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｆ（６．８ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ、２９％）を白色固体として供給した。
【表２７】
【００９９】
実施例Ｇ：（Ｅ）−３−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
【化１５】
【０１００】
ｉ． （Ｅ）−３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、７
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに５(上記実施例Ｅの通り、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、ジメチルアクリルアミド（６、１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを１１０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を５０％食塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、その後１％ＭｅＯＨ）し、７（４４ｍｇ、０．１１ｍｏｌ、８４％）を白色固体として供給した。
【表２８】
【０１０１】
ｉｉ． （Ｅ）−３−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｇ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに７（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２４．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（３ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを８８℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および５０％食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｇ（６．９ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ、１９％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表２９】
【０１０２】
実施例Ｈ：［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ジメチル−アミン
【化１６】
【０１０３】
ｉ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド、８
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（７、上記実施例Ｇの通り）（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、次いでＮａＩＯ４（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＯｓＯ４の溶液（２．５％ ｗｔ／ｖ、ｔＢｕＯＨ中；９ｍＬ、０．０００９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。２日間室温で撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、８（８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、７４％）を白色固体として供給した。
【表３０】
【０１０４】
ｉｉ． （２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）−ジメチル−アミン、９
８（７．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（２．５ｍＬ）に、ジメチルアミン（２Ｍ、ＭｅＯＨ中；２４ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。室温で２３時間撹拌後、さらなる量のジメチルアミン（２Ｍ、ＭｅＯＨ中；３５ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、反応液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で再抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、９（５ｍｇ、０．０１４ｍｏｌ、６０％）を白色固体として供給した。
【表３１】
【０１０５】
ｉｉｉ． ［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ジメチル−アミン、Ｈ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに９（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（５．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。蓋を密閉し、チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｈ（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、３２％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表３２】
【０１０６】
実施例Ｉ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−ピペリジン−１−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２ｄ］ピリミジン
【化１７】
【０１０７】
ｉ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−８−ピペリジン−１−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１０
無水ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（１９．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（１２．２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０．０５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５０ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１０（１２．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として供給した。
【表３３】
【０１０８】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−ピペリジン−１−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２ｄ］ピリミジン、Ｉ
インドール−４−ボロン酸（１３．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．６０ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）に溶解した化合物１０（１２．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で該反応液を分配し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｉ（４ｍｇ、０．００８５ｍｏｌ、２６％）を白色固体として生成した。
【表３４】
【０１０９】
実施例Ｊ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−（４−メチルーピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１８】
【０１１０】
ｉ． ２−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（１９．１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン（１３．３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を２１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに６．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５０ｍＬ）とともに加え；層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１１（８．４８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として供給した。
【表３５】
【０１１１】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｊ
インドール−４−ボロン酸（１４．１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．７７ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．４７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）に溶解した化合物１１（１３．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた反応混合物を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱した。その後、該混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で分配し；次に層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｊ（３．９７ｍｇ、０．００８２ｍｏｌ、２５％）を白色固体として供給した。
【表３６】
【０１１２】
実施例Ｋ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９】
【０１１３】
ｉ． ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−８−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１２
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（１９．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、モルホリン（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該反応混合物を３日間撹拌した。その後ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５ｍＬ）とともに加え、生じた層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１２（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として供給した。
【表３７】
【０１１４】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−８−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｋ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物１２（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｋ（６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３７％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表３８】
【０１１５】
実施例Ｌ：［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
【化２０】
【０１１６】
ｉ． （２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、１３
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、３Å分子ふるい、（２−メトキシエチル）メチルアミン（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。その後、５０％飽和食塩水（５ｍＬ）を濾液に加え、層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。まずフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、次にイオン交換カラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−３、ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）で精製して、１３（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として供給した。
【表３９】
【０１１７】
ｉｉ． ［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、Ｌ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物１３（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｌ（４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表４０】
【０１１８】
実施例Ｍ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４，８−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２１】
【０１１９】
ｉ． ２−クロロ−４，８−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１４
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物５（上記実施例Ｅの通り、２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）、±ＢＩＮＡＰ（２ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を入れ、その後無水トルエン（２ｍＬ）およびモルホリン（５．７ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。前記チューブを９０℃で１８時間加熱した。次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０．５〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、１４（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４９％）を黄色固体として供給した。
【表４１】
【０１２０】
ｉｉ．２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４，８−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｍ
アルゴン雰囲気下、化合物１４（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１０．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を密閉チューブに入れ、さらにジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。まずフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０．５〜１．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、次にイオン交換カラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−３、ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）で精製し、Ｍ（３．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として供給した。
【表４２】
【０１２１】
実施例Ｎ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２２】
【０１２２】
ｉ． ３−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、１６
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン、１５（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（１２．８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＮＭＰ懸濁液（２０ｍＬ）に、室温でエチルグリコレート（１．３６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。該反応混合物を７５℃まで一晩加熱し；一旦冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）で十分に洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：３）を用いて精製し、１６を薄黄色固体として生成した（１．３０ｇ、４５％）。
【表４３】
【０１２３】
ｉｉ． ７−メチル−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、１７
丸底フラスコに３−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、１６（９２６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）、および尿素（２．５２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。該混合物を１９０℃で３時間、アンモニアの放出が観察されなくなるまで加熱した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、該反応混合物を３０分間強く撹拌し；次いで濾過し、固体をＨ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して薄褐色固体として前記産物を供給した（１．６０ｇ、定量）。
【表４４】
【０１２４】
ｉｉｉ． ２−クロロ−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１８
７−メチル−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量） １７およびＰＣｌ５（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、ＰＯＣｌ３（３３．５ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ、８５当量）を加えた。該反応混合物を１１５℃で一晩還流させた。該混合物を一旦室温に冷却し、撹拌された砕いた氷上に２時間かけて極めてゆっくりと滴下し、次いで室温まで１時間加温した。得られた水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のこの残渣に室温でモルホリン（０．９２ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下加えた。該反応混合物を３時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）を用いて精製し、前記産物を薄褐色固体として生成した（３８４ｍｇ、３０％）。
【表４５】
【０１２５】
ｉｖ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｎ
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物中の２−クロロ−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１８（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、インドール−４−ボロン酸（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。該反応混合物を圧力チューブ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｕｂｅ）内で１８時間９０℃にて加熱した。一旦冷却し、該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにＳＣＸ−３カートリッジ溶出によりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜０：１、その後 ＋１Ｍ ＮＨ３）を用いて精製し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１〜０：１）を用いて精製し、Ｎを薄褐色固体として生成した（５．４ｍｇ、１６％）。
【表４６】
【０１２６】
実施例Ｏ：８−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２３】
【０１２７】
ｉ． ２−クロロ−８−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、１９
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、４−フルオロピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。２０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を１６時間撹拌した。その後、ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を５０％飽和食塩水（７ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、９（５８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５７％）を白色固体として供給した。
【表４７】
【０１２８】
ｉｉ． ８−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｏ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物１９（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（３．５ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（７ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｏ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４５％）を褐色固体として供給した。
【表４８】
【０１２９】
実施例Ｐ：８−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２４】
【０１３０】
ｉ． ８−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２０
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。２０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を１６時間撹拌した。その後、ＤＭＦを真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を５０％飽和食塩水（７ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、２０（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として供給した。
【表４９】
【０１３１】
ｉｉ． ［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、Ｎ
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに２０（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにジオキサン（３．５ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を加えた。前記チューブを８８℃で１８時間加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）および５０％飽和食塩水（７ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０．５〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｐ（７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１５％）を白色固体として供給した。
【表５０】
【０１３２】
実施例Ｑ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２５】
【０１３３】
ｉ． ２−クロロ−８−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２１
無水ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（２２．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を水／飽和食塩水（１０ｍＬ／５ｍＬ）とともに加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２：９８〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、２１（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として供給した。
【表５１】
【０１３４】
ｉｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、Ｑ
インドール−４−ボロン酸（８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）中に溶解した化合物２１（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し；ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で分配し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ０：１〜２：９８ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｑ（１．０９ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ、９％）を白色固体として供給した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２８．３（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
実施例Ｒ：３−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニトリル
【化２６】
【０１３６】
ｉ． ３−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル、２２
無水ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物８（上記実施例Ｈの通り）（２４．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、３−（１−ピペラジニル）プロピオニトリル（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１５分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１７時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水／飽和食塩水（３０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ＳＣＸ−２カラムを用いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９〜１：１〜１：１＋ＭｅＯＨ中の０．２Ｍ ＮＨ３）で精製し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 １：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、２２（１５．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４５％）を白色固体として供給した。
【表５２】
【０１３７】
ｉｉ． ３−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオニトリル、Ｒ
インドール−４−ボロン酸（１４．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．７ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（２ｍＬ／０．８ｍＬ）中に溶解した２２（１５．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を密閉チューブ内で８８℃にて１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）間で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２：９８〜４：９６〜６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｒ（６．８ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ、３８％）を白色固体として供給した。
【表５３】
【０１３８】
実施例Ｓ：シクロプロピル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−メチル−アミン
【化２７】
【０１３９】
ｉ． ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド、２３
アルゴン雰囲気下、トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物中の、化合物８（上記実施例Ｈの通り）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、インドール−４−ボロン酸（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）に、ＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。該反応混合物を電子レンジ中で１２０℃にて１時間加熱した。一旦冷却し、該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いて精製し、２３を薄黄色固体として生成した（３３．０ｍｇ、６５％）。
【表５４】
【０１４０】
ｉｉ． シクロプロピル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−メチル−アミン、Ｓ
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の、化合物２３（１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、シクロプロピル−メチル−アミン（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜２４：１）を用いて精製し、前記産物、Ｓを白色固体として生成した（９．５６ｍｇ、４４％）。
【表５５】
【０１４１】
実施例Ｔ：シクロプロピルメチル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル］−メチル−アミン
【化２８】
【０１４２】
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の、化合物２３（上記実施例Ｓの通り）（１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、シクロプロピルメチル−メチル−アミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。その後、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４７：３）を用いて精製し、前記産物、Ｔを白色固体として生成した（８．３５ｍｇ、３７％）。
【表５６】
【０１４３】
実施例Ｕ：８−アゼチジン−１−イルメチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２９】
【０１４４】
アルゴン雰囲気下、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物中の化合物２３（上記実施例Ｓの通り）（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、アゼチジン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を５０％飽和食塩水（５ｍＬ）とともに加え；層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製（溶離液 ２〜８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）し、Ｕ（５．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２８％）をオフホワイトの固体として供給した。
【表５７】
【０１４５】
生物学的データ
１）ＰＩ３Ｋアイソフォーム生化学データ
【表５８】
２）抗炎症活性：刺激されたヒト末梢血単核球（ｈＰＢＭＣ）からの炎症性サイトカインの産生の阻害
ＬＰＳ（ＴＮＦα）、ＰＨＡ（ＩＦＮγ）および抗ＣＤ３（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３）により刺激されたｈＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出阻害について、各化合物を１μＭの濃度で試験した：
【表５９】
３）関節リウマチ滑膜線維芽細胞（ＲＡＳＦ）増殖のＩｎ Ｖｉｔｒｏ阻害
【表６０】
４）腫瘍細胞増殖のＩｎ Ｖｉｔｒｏ阻害
【表６１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
（式中、
ＷはＯ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（炭素数１〜１０のアルキル）またはＳであり；
Ｘは各々独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は５〜７員の、飽和または不飽和の、任意で置換されていてもよい複素環であって、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２は（ＬＱ）ｍＹであり；
Ｌは各々独立に直接結合、炭素数１〜１０のアルキレン、炭素数２〜１０のアルケニレン、炭素数２〜１０のアルキニレン、アリーレンまたは炭素数３〜１０のシクロアルキレンであり；
Ｑは各々独立に直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ３−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ３、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ａ（Ｒ３（２−ａ））−、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環リンカーを形成し；
ｍは０〜５であり；
ＹはＨ，炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、アリール、炭素数３〜１０のシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ｂＲ３（３−ｂ）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環を形成し；
ｂは１〜３であり；
ａは１または２であり；かつ
Ｒ３は各々独立にＨ、炭素数１〜１０のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。）
【請求項２】
Ｒ１が下記構造のいずれかで表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項３】
下記構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【化３】
【請求項４】
ＷがＯである、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ中の６，５−環系に結合する前記Ｒ３基の両者がＨである、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ４Ｒ５を含むか、またはＲ２が−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ３−（炭素数１〜１０のアルキレン）−シクロアルキルを含み、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義した通りである、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０、１または２である、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
下記構造のいずれかを有する、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【化４】
【請求項１０】
先行請求項のうちいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療において用いるための、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項１２】
前記治療が癌、免疫疾患または炎症性疾患に対するものである、請求項１１に記載の化合物または組成物。
【請求項１３】
前記癌が白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項１２記載の化合物または組成物。
【請求項１４】
前記治療が関節リウマチに対するものである、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
臓器移植後の拒絶反応抑制治療に用いるための、請求項１１記載の化合物または組成物。
【請求項１６】
治療に用いる薬物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に定義される化合物または組成物の使用。
【請求項１７】
前記治療が請求項１２〜１４のいずれか１項に定義されるものである、請求項１６記載の使用。
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
（式中、
ＷはＯ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（炭素数１〜１０のアルキル）またはＳであり；
Ｘは各々独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は５〜７員の、飽和または不飽和の、任意で置換されていてもよい複素環であって、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２は（ＬＱ）ｍＹであり；
Ｌは各々独立に直接結合、炭素数１〜１０のアルキレン、炭素数２〜１０のアルケニレン、炭素数２〜１０のアルキニレン、アリーレンまたは炭素数３〜１０のシクロアルキレンであり；
Ｑは各々独立に直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ３−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ３、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ａ（Ｒ３（２−ａ））−、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環リンカーを形成し；
ｍは０〜５であり；
ＹはＨ，炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、アリール、炭素数３〜１０のシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、−Ｃ（ハロゲン）ｂＲ３（３−ｂ）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に５〜７員複素環を形成し；
ｂは１〜３であり；
ａは１または２であり；かつ
Ｒ３は各々独立にＨ、炭素数１〜１０のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。）
【請求項２】
Ｒ１が下記構造のいずれかで表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項３】
下記構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【化３】
【請求項４】
ＷがＯである、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ中の６，５−環系に結合する前記Ｒ３基の両者がＨである、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ４Ｒ５を含むか、またはＲ２が−（炭素数１〜１０のアルキレン）−ＮＲ３−（炭素数１〜１０のアルキレン）−シクロアルキルを含み、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義した通りである、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０、１または２である、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
下記構造のいずれかを有する、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【化４】
【請求項１０】
先行請求項のうちいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療において用いるための、先行請求項のうちいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項１２】
前記治療が癌、免疫疾患または炎症性疾患に対するものである、請求項１１に記載の化合物または組成物。
【請求項１３】
前記癌が白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項１２記載の化合物または組成物。
【請求項１４】
前記治療が関節リウマチに対するものである、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
臓器移植後の拒絶反応抑制治療に用いるための、請求項１１記載の化合物または組成物。
【請求項１６】
治療に用いる薬物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に定義される化合物または組成物の使用。
【請求項１７】
前記治療が請求項１２〜１４のいずれか１項に定義されるものである、請求項１６記載の使用。
【公表番号】特表２０１３−５０２４０４（Ｐ２０１３−５０２４０４Ａ）
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２５２１２（Ｐ２０１２−５２５２１２）
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１３７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２１０３８
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５１１１８３９４０）カルス セラピューティクス リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１３７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２１０３８
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５１１１８３９４０）カルス セラピューティクス リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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