ポリマー性対イオンと活性成分との塩
本発明は、ｐＨ２〜１３で水溶性であるアニオン性ポリマーとカチオン性の難溶性医薬を含む、水に難溶性の医薬の水溶性ポリマー塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー性対イオンと活性成分との固体塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬は水に対して溶解度が非常に低く、それ故、胃腸管により吸収されない場合がある。その結果、生物学的利用能は非常に低いものとなる。塩基性又は酸性の基を有する医薬の場合、それに対応する塩は、酸又はアルカリとの反応により生成することができ、その塩はより良好な溶解度を有することがある。この目的には、低分子量の酸又はアルカリが通常使用される。最も汎用される酸は、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、リン酸である。使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、トリエタノールアミン又はジエチルアミンである。しかし、多くの医薬において、これらの低分子量化合物との塩も水に難溶性である。また、医薬である酸又は塩基の溶解度と、特定の化合物との塩の溶解度がほとんど相違しない場合が多い。この不良な溶解度の原因は通常、塩が、エネルギー的に好ましい状態である非常に安定な結晶格子を形成し、その結果、溶解傾向が低下するからである。また、水和によるエネルギー利得が低い場合、溶解度はさらに低下する。
【０００３】
ポリマー性の酸又は塩基と医薬との塩は、原理的には、これまで既に製造されているが、ポリマーとしては、広いｐＨ範囲では溶解しないもの、特に生理学的に適当な範囲であるｐＨ２〜８では溶解しないものが用いられるか、あるいは酸、塩基もしくは塩としての溶液中で高粘度を有するものが用いられていた。胃液に耐性のあるポリマーのように、酸性ｐＨ値で不溶性であるポリマーが用いられる場合、医薬の溶解は起こらないが、ポリマーは沈殿する。その結果、医薬の放出は妨げられるか、少なくとも大幅に遅延する。このことは、胃液に耐性を有し、そのため生物学的利用能が低下した製剤が得られる。なぜなら、一方では、胃で吸収されず、他方では、製剤が中性ｐＨ値の小腸のみで溶解しなければならず、結果として、放出は相対的に遅延し、小腸の表面全体はもはや吸収に利用できなくなるからである。
【０００４】
ポリマーが水溶液中で高粘度を有する場合、錠剤等の固体投与形態からの活性成分の放出は同様に遅延する。塩が溶解する際、ゲル又は高粘度溶液が錠剤表面及びその空洞に生成することで、錠剤コアへの水のさらなる浸透が妨げられ、崩壊が遅延する。その影響によって、また、高粘度を有する領域を通る医薬分子の拡散係数が小さいため、医薬の放出が遅延する。この遅延放出の選択は、高粘度のポリマー、例えば、アルギン酸塩、キサンタン、メチルヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン等を用いてマトリックス徐放性形態を製造する際に利用される。しかし、これらのポリマーは、難溶性医薬が速やかに溶解し、吸収のため胃表面及び小腸表面全体に提供される速放性形態を製造するのには全く適していない。
【０００５】
欧州特許第0211268号明細書には、徐放性を有し、皮膚投与に使用される、ポリマー性ポリアニオンとのミノキシジル塩が記載されている。ミノキシジルは、塩形成可能な４つの基を含む医薬であり、対応するポリマー塩はその塩酸塩よりも溶解性が低い。塩形成可能なその多くの基によって、塩の解離は非常に減少し、その塩酸塩と比べて溶解度は改善されない。経口用途については記載されていない。
【０００６】
米国特許第4997643号明細書には、カルボキシ基を有する成分とのポリマー塩を含む、局所用の生体適合性皮膜形成性送達システムが記載されている。使用される医薬は同様にミノキシジルであり、上記の特性を有する。経口投与については記載されていない。
【０００７】
米国特許第4248855号明細書では、塩基性医薬と水不溶性ポリマーとの塩を含み、徐放効果を有する液体製剤が特許請求されている。水不溶性ポリマーを使用することによって、製剤は速やかに放出されず、あるいは広範なｐＨ範囲で高い溶解性を示さない。
【０００８】
米国特許第5736127号明細書には、塩基性医薬とカルボキシル−アミジン−カルボキシルトライアドを有するポリマーにより塩を形成できることが開示されている。ポリマーは高分子量のためにゲル形成性であり、その結果、活性成分の放出は遅延する。速放性錠剤に対する適切性については記載されていない。
【０００９】
米国特許第4205060号明細書には、コアにカルボキシル基含有ポリマーと塩基性医薬との塩を含み、水不溶性ポリマーで覆われている、徐放性マイクロカプセルが記載されている。カルボキシ基含有ポリマーは、使用する可溶性医薬の放出を減少させる。
【００１０】
欧州特許第0721785号明細書には、ポリカルボン酸とラニチジンとの塩が記載されている。ポリカルボン酸はラニチジンに結合し、その苦味を減少させるとされている。しかし、ラニチジンの低分子量塩は容易に溶解し、このことは、ポリカルボン酸によってラニチジンの移動度及び拡散が単に制限されることを意味し、また、このことは、苦味受容体を速やかには通過しないことを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許第0211268号明細書
【特許文献２】米国特許第4997643号明細書
【特許文献３】米国特許第4248855号明細書
【特許文献４】米国特許第5736127号明細書
【特許文献５】米国特許第4205060号明細書
【特許文献６】欧州特許第0721785号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、経口剤形への加工後、対応する塩酸塩と比較して活性成分をより速やかに放出することができる活性成分の塩を見出すことであった。また、所望の活性成分塩は、ｐＨに関らず溶解すべきである。さらに、活性成分を良好に錠剤化することができるそれらの塩を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
そのために、ポリマー性対イオンと医薬との水溶性塩は、ｐＨ値２〜１３で水溶性であるアニオン性ポリマー及び水に難溶性であるカチオン性の医薬からなり、使用するアニオン性ポリマーは、その少なくとも４０重量％がカルボキシル基を有するモノマーである。
【００１４】
さらに、その水溶性塩の製造方法及び固体投与形態への加工方法を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
使用するアニオン性ポリマーは非ゲル形成性ポリマーである。
【００１６】
アニオン性ポリマーは、少なくとも５０重量％がアクリル酸及び／又はメタクリル酸を有することが好ましい。
【００１７】
本発明において、活性成分の塩基を、カチオン性活性成分と表す。カチオン性活性成分は少なくとも１つ、多くて２つの塩形成可能な基を有するものが好ましい。
【００１８】
各ポリマー性対イオンは、医薬のポリマー塩が医薬及びその対応する塩酸塩よりも水溶性高くなるように選択される。
【００１９】
上記塩形成によって、医薬の中性形態又はその対応する低分子量塩のいずれも水溶性ではない医薬を溶解させることもできる。これらの医薬は、胃腸管で溶解するのが非常に遅いことから、その吸収は制限される。その結果、生物学的利用能が低くなる場合が多い（the Biopharmaceutical Classification System: active ingredients of class II（Amidon et al.,Pharm. Res. 12, 413-420）を参照）。本発明は特に、非荷電形態で又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液中で０．１％（ｍ／ｍ）未満の溶解性を有する医薬に適用することができる。
【００２０】
広範なｐＨ範囲に亘って溶解性が顕著に増加するための必要条件は、使用するポリマーも同様に広範なｐＨ範囲に亘って水溶性であることである。ｐＨが変化してもポリマーが沈殿しないのはこの場合のみである。また、ポリマーはゲルを形成すべきではない。
【００２１】
ポリマー塩から活性成分が溶解するのを妨げないためには、使用するポリマーが低粘度であるべきである。５重量％(% strength by weight)溶液で粘度が１００ｍＰａｓ未満、好ましくは７５ｍＰａｓ未満、特に好ましくは５０ｍＰａｓ未満であるポリマーが有効であることが明らかとなっている。低粘度にするためには一般に、低分子量であることが必要とされる。非架橋ポリマーの使用が好ましい。実用的な理由から、分子量の代わりにＫ値が測定される場合が多い。本発明では、ポリマーはＫ値が１５０、好ましくは９０未満、特に好ましくは５０未満、とりわけ４０未満を有する（１重量％の水中で測定した場合）。
【００２２】
ポリマー塩から錠剤に容易に成形でき、多少昇温した温度における安定性試験で変化が生じないように、ポリマーのガラス転移温度は６０℃より高くなるべきである。
【００２３】
アニオン性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、櫛型コポリマー又は星型コポリマーでありうる。
【００２４】
アニオン性ポリマーを製造するためには、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基又はホスホン酸基等の酸性基を有するモノマー（以下、「酸性モノマー」ともいう）を使用することができる。
【００２５】
酸性モノマーの割合は、好ましくは８０重量％よりも多く、特に好ましくは９０重量％よりも多く、とりわけ９８重量％よりも多い。本発明では、全モノマーの合計量のうちカルボキシル基を有するモノマーの割合が、少なくとも４０重量％であり、そのうち少なくとも５０重量％がアクリル酸及び／又はメタクリル酸であることが好ましい。
【００２６】
原則として上記の基を有する好適なモノマーは、以下の通りである：
スルホン酸基を含むモノマー、例えばビニルスルホン酸、メチルアリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタクリル酸２−スルホエチル、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、アクリル酸３−スルホエチルプロピル又はアリルスルホン酸、
ホスホン酸基又はリン酸基を有するモノマー、例えばビニルホスホン酸、ビニルジホスホン酸、２−（メタクリロイルオキシ）エチルリン酸、２−（アクリロイルオキシ）エチルリン酸、
アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、クロトン酸、４−オキソ−２−ペンテン酸、モノビニル１，６−ヘキサン−ジカルボキシレート、ヒドロキシ［（１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］酢酸、モノ［２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ］エチル］１，４−ブタンジカルボキシレート、アクリル酸２−カルボキシエチル、モノビニル１，４−ブタンジカルボキシレート、６−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］ヘキサン酸、メタクリル酸２−カルボキシプロピル、２−メチル−３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−メチル−２−ペンテン酸等のカルボキシル基を有するモノマー。
【００２７】
２以上の酸性モノマーを、互いに組み合わせることもできる。
【００２８】
スルホン酸モノマーは、メタクリル酸２−スルホエチルメタクリレート、アクリル酸３−スルホプロピル、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及びアリルスルホン酸が好ましい。カルボキシル基を有するモノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸又は無水マレイン酸が特に好ましい。
【００２９】
アクリル酸のホモポリマーの他に、アクリル酸とマレイン酸とのコポリマー、またアクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、又はアクリル酸もしくはメタクリル酸とイタコン酸とのコポリマーが特に好ましい。本発明では、イタコン酸はモノマー全量に対して１〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％の量で共重合することができる。
【００３０】
アクリル酸又はメタクリル酸とスルホン酸モノマーとのコポリマーは特に好ましく、特に、アクリル酸又はメタクリル酸と２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸又はメタクリル酸２−スルホエチルとのコポリマーが好ましい。このようなコポリマーは、１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、特に好ましくは５〜１０重量％のスルホン酸モノマーを含むことができる。
【００３１】
この酸性モノマーは、中性コモノマーと重合することができる。中性モノマーは水溶性又は水不溶性であってもよい。水不溶性の場合、モノマーの割合は、ポリマーがある時点で不溶性となることから制限される。
【００３２】
中性コモノマーは、エチレン、プロピレン、ブチレン、スチレン、メチルビニルエーテル、Ｃ１−Ｃ２０アルコールのアクリル酸エステル、Ｃ１−Ｃ２０アルコールのメタクリル酸エステル、Ｃ１−Ｃ２０カルボン酸のビニルエステルが適している。
【００３３】
さらに、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、５〜５０個のエチレンオキシド単位を有する（メタ）アクリレート、特に、末端がキャップされている対応する化合物（例えばメチル末端基）が適している。
【００３４】
中性モノマーとして、置換アミド基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルビニルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルビニルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、ジエチルメタクリルアミドを有するモノマーを含む中性モノマーと酸性モノマーとのコポリマーが特に好ましい。置換アミド基を有するコモノマーは、Ｎ−ビニルアミド、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、アクリルアミド、メタクリルアミド、特に、アクリルアミドが非常に適している。
【００３５】
中性モノマーの割合は、モノマー全量に対して１〜６０重量％、好ましくは１〜２０重量％、特に好ましくは３〜１５重量％となりうる。
【００３６】
２種の酸性モノマーとさらに中性モノマーとのコポリマー、特に、アクリル酸又はメタクリル酸とスルホン酸モノマーとＮ−ビニルアミドモノマーとのコポリマーが特に好ましい。
【００３７】
本発明のポリマーは、フリーラジカル重合等の慣用の方法で調製することができる。その重合は水中での溶液重合が好ましい。このような方法は当業者に周知である。開始剤は、例えば、硫酸鉄(II)、ペルオキソ二硫酸ナトリウム又は過酸化水素が適している。
【００３８】
次亜リン酸ナトリウム等の調整剤の存在下で重合することも望ましい場合がある。
【００３９】
重合は、連続的に又はバッチプロセスで行うことができ、フィードプロセスによってポリマーを得ることが好ましい。
【００４０】
ポリマー溶液から固体形態への変換は、噴霧乾燥、凍結乾燥又はドラム乾燥等の慣用の方法で同様に行うことができる。
【００４１】
好ましくは、本発明のポリマーの製造中に、そのポリマーが、活性成分との難溶性塩を生じさせる塩化物、硫酸塩等の低分子量アニオンを有さないことが保証される。
【００４２】
しかし、場合により、活性成分の難溶性低分子量塩との混合物、あるいは対応する部分的に中性化したポリマー塩との混合物中で本発明のポリマー塩を使用するのが望ましい場合もある。
【００４３】
原則として、塩形成に適した塩基性度を有する全ての医薬活性成分、栄養補助食品、食品補助剤及び作物保護活性成分が適している。従って、非常に弱い塩基性の活性成分については、スルホン酸等のより強い酸が適しており、中程度から強い塩基性の活性成分については、カルボン酸又はホスホン酸を使用することもできる。酸性ポリマーのｐＫａ値は、塩基性活性成分のｐＫａ値と同等であるか、それよりも小さくなければならない。そうでない場合には、その塩は加水分解に対して不安定となる。ポリマーと活性成分のｐＫａ値の差が少なくとも２単位ある場合は特に有利となる。
【００４４】
本発明の塩は原則として、乾燥処理、溶融処理又は沈殿処理によって製造することができる。
【００４５】
水溶液又は有機溶液の乾燥
活性成分及びポリマーを水又は有機溶媒に溶解させ、溶液を乾燥する。溶解は、圧力下で温度を上昇させて（３０〜２００℃）行うこともできる。原則として、どのような種類の乾燥方法も可能であり、例えば、噴霧乾燥、流動床乾燥、ドラム乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、ベルト乾燥、ローラー乾燥、キャリアーガス乾燥、蒸発等を行うことができる。
【００４６】
溶融処理
活性成分をポリマーと混合する。温度を５０〜２５０℃に加熱することによって、ポリマー塩が生成する。その際、ポリマーのガラス転移温度又は活性成分の融点よりも高い温度が有利である。例えば、水、有機溶媒、慣用の有機軟化剤等の軟化補助剤を添加することにより、処理温度をそれに応じて低減することができる。その際、例えば沸点が１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満を有するような、後に蒸発によって再除去することが非常に容易な助剤が特に有利である。この種の製造は押出機で行うことができ、好ましい。
【００４７】
押出機は、同期型二軸押出機(synchronous twin-screw extruder)が好ましい。スクリューの形態は、製品に応じて程度の差はあるが、せん断型にすることができる。特に、溶融ゾーンで混練エレメントを使用するのが望ましい。これに関連して、逆回転混練エレメント(reverse kneading element)を使用することもできる。溶融ゾーンの後に脱気ゾーンが続いており、これは大気圧下で操作することが有利であるが、所望ならば減圧下で操作することもできる。
【００４８】
製品の排出は１〜５ｍｍ、好ましくは２〜３ｍｍの直径を有する丸ダイスによって行うことができる。押出機はダイプレートを備えることもできる。比較的大きな材料のスループットを特に所望するならば、スリットダイ等の他のダイ形状を同様に使用することができる。
【００４９】
押出機は通常、加熱可能なシリンダーを備える。しかし、得られる製品の温度は、使用するスクリューエレメントのせん断の度合いによって異なり、設定したシリンダー温度よりも２０〜３０℃高い場合もありうる。
【００５０】
通常、２５Ｄ〜４０Ｄの長さを有する押出機が適している。
【００５１】
原則として、複数の活性成分塩基を押出機中でポリマーと反応させることで、その塩を得ることもできる。
【００５２】
押出機から押出されたストランドは、細断技術(chopping technique)等の周知の方法で粉砕することができる。
【００５３】
得られたストランドを造粒機により加工することで、顆粒が得られ、その顆粒はさらに粉砕（磨砕）することで、粉末が得られる。顆粒又は粉末をカプセルに詰めるか、あるいは慣用の錠剤化補助剤を用いて圧縮することで、錠剤が得られる。
【００５４】
押出しの具体的な一実施形態では、初めにポリマーを押出機に供給し、溶融することができる。続いて、活性成分塩基を第二の投入口に添加する。別の活性成分塩基は、さらに別の投入口で計量して投入することができる。
【００５５】
さらに、活性成分塩基と酸性ポリマーとの反応速度を増加させるために、押出し中に、水、有機溶媒、緩衝物質又は可塑剤を用いることができる。特に、水又は揮発性アルコールはこの目的に適している。この処理によって、比較的低温で反応させることが可能となる。その溶媒及び／又は可塑剤の量は通常、押出し可能な質量の０〜３０％である。水又溶媒は、大気圧下において押出機中で脱気口を通して、又は真空下で単に除去することができる。あるいは、これらの成分は、その押出物が押出機を出て圧力が大気圧に低下する際に蒸発する。揮発させることがより困難な成分の場合、押出物を必要に応じて後から乾燥することができる。
【００５６】
別の２つの実施形態では、溶媒に活性成分を溶解させ、それを押出機中のポリマーに供給するか、あるいは、溶媒にポリマーを溶解させ、それを活性成分に供給する。
【００５７】
製造方法の一実施形態では、押出後直接、熱可塑性体をカレンダー加工することで、錠剤様の圧縮物が得られ、これが最終的な投与形態となる。この別の変形では、別の構成成分、例えば、ガラス転移温度や溶融粘度を調節するポリマー、崩壊剤、可溶化剤、可塑剤、放出調節補助剤、遅延剤、胃液耐性ポリマー、着色剤、香味剤、甘味剤及び別の添加剤を、押出前又は押出中に添加すると有効となる場合がある。原則として、これらの物質はまた、押出物をまず粉砕し、続いて圧縮することにより錠剤を得るときいつでも使用することができる。
【００５８】
押出品の水分含有量は一般に、５重量％未満である。
【００５９】
ｐＨ３〜１１におけるアニオン性ポリマーの水に対する溶解度は、１０％（ｍ／ｍ）よりも大きい。
【００６０】
ポリ酢酸ビニルホモポリマー等の熱可塑遅延剤（thermoplastic retarder）又はそのポリ酢酸ビニルホモポリマーの組成物、さらにアクリレートをベースとする、リターダーポリマー(retarder polymer)として知られるEudragit（登録商標）グレードＲＳ、ＲＬもしくはＮＥもしくはＮＭを添加することによって、放出を遅延させることができる。このようにして、信頼性のある方法で放出される、難溶性医薬の徐放形態を製造することができる。
【００６１】
原則として、塩形成に用いられる反応は、混合機中で溶融造粒として、又は湿式造粒として水もしくは溶媒で湿潤することによって行うこともできる。より広範に使用可能な顆粒剤は、湿式押出しを行い、続いて球形化することによって製造することもできる。得られたペレットは、複合剤形(multiple dosage form)として硬質カプセルに詰めることができる。
【００６２】
沈殿処理
活性成分及びポリマーを水又は有機溶媒に溶解させ温度を急激に下げるか、あるいは水又は前記有機溶媒と混和性の非溶媒を添加する。これにより、ポリマー塩の沈殿が生じ、これをろ過又は遠心により分離し、乾燥する。非溶媒は例えば、アセトン、イソプロパノール又はｎ−ブタノールが適している。
【００６３】
上記のポリマー塩は常に非晶質である。つまり、低分子量塩の場合のように非晶質状態が外部の影響を受けてあるいは貯蔵中に熱力学的に安定な結晶質状態に変換しうるという問題が避けられる。即ち、本発明の塩の非晶質状態は、このような物質のより低いエネルギー状態がないため、熱力学的に安定な状態である。従って、ポリマー塩は原則として低分子量塩と異なる。
【００６４】
さらに、低分子量塩では、結晶化しづらい及び／又は低融点で形成されるという問題が生じる場合が多い。上記のポリマー塩はこの問題を避けられる。
【００６５】
ポリマーアニオン成分と塩基性カチオン成分である活性成分との、本発明に係るポリマー塩は、投与形態への優れた加工性を有し、特に錠剤化の点で優れている。従って、直径が１０ｍｍで、重さが３００ｍｇであり、２００Ｎを超える破壊耐性を有する錠剤を製造することができる。このために、ポリマーアニオンは結合剤として同時に作用し、錠剤製剤化で大きな可塑性を得ることができる。一方、低分子量塩は非常に脆く、錠剤形成性が不良である場合が多い。
【００６６】
本発明のポリマー塩は、水にやや溶けにくいか、難溶性（溶けにくい、本明細書では単に難溶性ともいう）であるか、あるいは不溶性であり、ポリマー成分の酸性基と塩を形成しうる全ての活性成分の溶解性を改善するのに適している。ＤＡＢ９（ドイツ薬局方）によると、医薬活性成分の溶解度の分類は以下の通りである；やや溶けにくい（３０〜１００部の溶媒に溶ける）；難溶性（１００〜１０００部の溶媒に溶ける）；ほとんど不溶性（１０，０００部より多い溶媒に可溶）。本発明では、活性成分はいかなる適用疾患領域でもありうる。
【００６７】
本発明では例として、降圧剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤、特に、タキソール、麻酔剤(anesthetics)、神経弛緩剤、抗うつ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺真菌剤、化学療法剤、泌尿器科薬、血小板凝集抑制剤、スルホンアミド類、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬その他の抗運動亢進症薬、眼科用薬、神経障害製剤、カルシウム代謝調節薬、筋弛緩剤、麻酔剤(narcotics)、脂質降下剤、肝治療薬、冠動脈剤、強心剤、免疫治療剤、調節ペプチド及びそれらの抑制剤、催眠剤、鎮静剤、婦人病薬、痛風治療薬、線維素溶解剤、酵素製剤、及び輸送タンパク質、酵素抑制剤、催吐剤、痩身薬、血流促進薬、利尿剤、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療薬、抗喘息薬、気管支拡張剤、ベータ受容体阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥ抑制剤、動脈硬化症薬、消炎剤、抗凝固薬、抗低血圧薬、抗低血糖薬、抗高血圧薬、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、制吐剤、解毒剤、抗糖尿病薬、抗不整脈剤、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫剤、鎮痛剤、蘇生薬、アルドステロンアンタゴニスト又は抗ウイルス活性成分又はＨＩＶ感染症及びＡＩＤ症候群の治療用の活性成分が挙げられる。
【００６８】
本発明の固体剤形の調製中に、慣用の医薬助剤を適宜一緒に加工することができる。その医薬助剤は、賦形剤、可塑剤、溶解促進剤、結合剤、ケイ酸塩及びまた崩壊剤及び吸着剤、潤滑剤、フロー剤、色素、酸化防止剤等の保存剤、湿潤剤、防腐剤、離型剤、香料又は甘味料、好ましくは賦形剤、可塑剤及び溶解促進剤の種類の物質である。
【００６９】
添加可能な賦形剤（充填剤）は、無機賦形剤、例えば、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、炭酸チタンもしくは炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはリン酸マグネシウム又は有機賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトールが挙げられる。
【００７０】
可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセロール、低分子量ポリエチレングリコール又はポロクサマーが適している。
【００７１】
溶解促進剤は、ＨＬＢ値（親水親油バランス）が１１より大きい界面活性剤が適しており、例えば、４０個のエチレンオキシド単位でエトキシ化されている水素化ヒマシ油（Cremophor（登録商標）RH 40）、３５個のエチレンオキシド単位でエトキシ化されているヒマシ油（Cremophor eL）、Polysorbate 80、ポロクサマー又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００７２】
使用できる潤滑剤は、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸スズ、及びまた、ケイ酸マグネシウム、シリコーン等である。
【００７３】
使用できるフロー剤は、例えば、タルク又はコロイド状二酸化ケイ素である。
【００７４】
結合剤は、例えば、微結晶性セルロースが適している。
【００７５】
崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン又は架橋型カルボキシメチルスターチナトリウムであってもよい。保存剤は、アスコルビン酸又はトコフェロールであってもよい。
【００７６】
色素は、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、トリフェニルメタン色素、アゾ色素、キノリン色素、インディゴスズ色素、カロテノイドにより投与形態に着色することができ、二酸化チタン又はタルク等の不透明化剤(opaquing agent)により光透過性を増加させて色素を削減することができる。
【００７７】
本発明の活性成分のポリマー塩を優れた方法で造粒し、圧縮することで、水性媒体に対して高溶解度のため極めて速やかに活性成分が放出される錠剤を得ることができる。また、改善した溶解性によって、生物学的利用能が顕著に改善する。溶解度は通常、０．０５〜５％（水の重量部に対する医薬の重量部）である。さらに、生物学的利用能は非常に再現性がよく、即ち、個体差間の変動が比較的小さい。
【００７８】
本発明の塩を製剤化することで、多種の投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、薬物送達システム、溶液剤、坐剤、経皮システム、クリーム剤、ゲル剤、ローション、注射液、ドロップ剤、ジュース、シロップ剤を得ることができる。
【実施例】
【００７９】
ポリマーＡ
ポリアクリル酸（ＭＷ４０００、Ｋ値１１）
ポリマーＢ
マレイン酸−アクリル酸（重量比５０／５０）コポリマー（ＭＷ３０００、Ｋ値１０）
ポリマーＣ
メタクリル酸−アクリル酸（重量比７０／３０）コポリマー（ＭＷ２０，０００、Ｋ値１２）
ポリマーＤ
ポリアクリル酸（ＭＷ１００，０００、Ｋ値３８．６）
ポリマーＥ
アクリル酸／２−スルホエチルメタクリレート（重量比９０／１０、Ｋ値８２）
ポリマーＦ
アクリル酸／イタコン酸（重量比９０／１０、Ｋ値５５）
ポリマーＧ
アクリル酸／２−アクリルアミド−２−メチルプロパン酸／アクリルアミド（重量比８０／１０／１０、Ｋ値７４）
ポリマーＨ
アクリル酸／２−アクリルアミド−２−メチルプロパン酸（重量比９８．２/１０．８、Ｋ値８２）。
【００８０】
全てのＫ値は、１重量％水溶液で測定した。
【００８１】
錠剤の崩壊は、Erweka崩壊試験機を使用して行った。その放出は、Pharm.Eur. 6.0に従って測定した。
【００８２】
クロスポビドンは、平均粒径３０μｍのKollidon CL‐F（BASF AG）を使用した。
【００８３】
押出物を調製するのに使用した二軸押出機は、スクリュー直径が１６ｍｍであり、長さが２５ＤのＺＳＫ２５型押出機（Werner & Pfleiderer社製）である。加熱調整可能なシリンダーの温度は、製品によって異なる冷却流入口を有するシリンダーを用いる場合以外、一定に設定した。使用したダイは、直径が２又は３ｍｍであった。
【００８４】
押出物の水分含有量は、３重量％未満であった。
【００８５】
非晶質状態の測定は、偏光顕微鏡を用いて行った。
【００８６】
ポリマーＥ〜Ｇの調製手順に関する総説
重合は、アンカー型攪拌機(anchor stirrer)を備えた２Ｌ反応器中で行った。得られたポリマー溶液を凍結乾燥により粉末にした。
【００８７】
ポリマーＥの調製
９０重量％のアクリル酸と１０重量％の２−スルホエチルメタクリレートとのコポリマー
モノマー量：２４０．０ｇ、バッチサイズ：８０２．８ｇ
開始投与全量：３２０．０ｇ
３２０．０ｇ 脱塩水
フィード１ 全量：２７６．０ｇ
３６．０ｇ 脱塩水
２４．０ｇ ２−スルホエチルメタクリレート
２１６．０ｇ アクリル酸
フィード２ 全量：１２４．４ｇ
１２２．０ｇ 脱塩水
２．４ｇ 次亜リン酸ナトリウム一水和物
フィード３ 全量：８２．４ｇ
２．４ｇ ペルオキソ二硫酸ナトリウム
８０．０ｇ 脱塩水。
【００８８】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９０℃に加熱した。内部温度が９０℃に達したら、フィード１及び２を計量しながら４時間に亘り投入し、また、フィード３を計量しながら４時間１５分に亘り投入した。フィード３が終了したら、９０℃で１時間さらに重合させるために混合液を放置した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が２９．９重量％であり、Ｋ値が４６である、微粘性の黄色透明溶液を得た。
【００８９】
ポリマーＦの調製
９０重量％のアクリル酸と１０重量％のイタコン酸とのコポリマー
モノマー量：５６０．０ｇ、バッチサイズ：１６５１．２ｇ
配分量 投与物
開始投与物 全量：６８２．４ｇ
５６．０ｇ イタコン酸
０．６ｇ 硫酸鉄(II)七水和物、水中１．０％(% strength)
６１１．８ｇ 脱塩水
１４．０ｇ フィード２
フィード１ 全量：７０２．８ｇ
５０４．０ｇ アクリル酸
１９６．０ｇ 脱塩水
２．８ｇ 次亜リン酸ナトリウム一水和物
フィード２ 全量：２８０．０ｇ
５６．０ｇ 過酸化水素 ３０．０％
２２４．０ｇ 脱塩水。
【００９０】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９５℃に加熱した。内部温度が９５℃に達したら、フィード１を計量しながら５時間に亘り投入し、また、フィード３を計量しながら６時間に亘って投入した。フィード２が終了したら、混合物を９５℃で２時間さらに重合した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が３５．０重量％であり、Ｋ値が５５である、微粘性の無色透明溶液を得た。
【００９１】
ポリマーＧの調製
８０重量％のアクリル酸と１０重量％の２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸と１０重量％のアクリルアミドとのコポリマー
モノマー量：２４０．０ｇ、バッチサイズ：８００．４ｇ
投与量 投与物
開始投与物 全量：２９６．０ｇ
２９６．０ｇ 脱塩水
フィード１ 全量：２４０．０ｇ
１９２．０ｇ アクリル酸
２４．０ｇ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
２４．０ｇ 脱塩水
フィード２ 全量：１８２．０ｇ
１５８．０ｇ 脱塩水
２４．０ｇ アクリルアミド
フィード３ 全量：８２．４ｇ
２．４ｇ ペルオキソ二硫酸ナトリウム
８０．０ｇ 脱塩水。
【００９２】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９０℃に加熱した。内部温度が９０℃に達したら、フィード１及び２を計量しながら４時間に亘り投入し、また、フィード３を計量しながら４時間１５分に亘って投入した。フィード３が終了したら、９０℃で１時間さらに重合させるために混合液を放置した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が３０．８重量％であり、Ｋ値が７４である、粘性透明溶液を得た。
【００９３】
ポリマーＨの調製
８９．２重量％のアクリル酸と１０．８重量％の２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸とのコポリマー
モノマー量：２４２．１ｇ、バッチサイズ：８０２．５ｇ
投与量 投与物質
開始投与物 全量：３２０．０ｇ
３２０．０ｇ 脱塩水
フィード１ 全量：４００．１ｇ
１５８．０ｇ 脱塩水
２６．１ｇ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
２１６．０ｇ アクリル酸
フィード２ 全量：８２．４ｇ
２．４ｇ ペルオキソ二硫酸ナトリウム
８０．０ｇ 脱塩水。
【００９４】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９０℃に加熱した。内部温度が９０℃に達したら、フィード１を計量しながら４時間に亘り投入し、また、フィード２を計量しながら４時間１５分に亘って投入した。フィード２が終了したら、９０℃で１時間さらに重合させるために混合液を放置した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が３２．２重量％であり、Ｋ値が８２である、粘性のある無色透明溶液を得た。
【００９５】
ポリマー塩の調製
実施例１
ロペラミドのポリマー水溶液に対する溶解性
１．０ｇのロペラミド（遊離塩基）を１００．０ｍＬのポリマー水溶液に添加し、７２時間攪拌した。この間に、ポリマー塩が水に対するその飽和溶解度になるまで生成した。溶解しなかったロペラミドをろ過にて分離した。ろ過物中のロペラミドの含有量をＨＰＬＣで測定した。比較するために、ロペラミドの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するロペラミド塩酸塩が形成される。
【表１】
【００９６】
ロペラミドのポリマーＡの２０％溶液に対する溶解度は、水と比較して少なくとも４４７倍、また、１０重量％の塩酸水溶液と比較すると５１０倍の割合で改善されている。
【００９７】
実施例２
ハロペリドールのポリマー水溶液に対する溶解性
１．０ｇのハロペリドール（遊離塩基）を１００．０ｍＬのポリマー水溶液に添加し、７２時間攪拌した。この間に、ポリマー塩は水に対して飽和溶解度になるまで形成した。溶解しなかったハロペリドールをろ過にて分離した。ろ過物中のハロペリドールの含有量をＨＰＬＣで測定した。比較するために、ハロペリドールの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するハロペリドール塩酸塩が形成される。
【００９８】
溶解性の改善が実際に塩形成に基づいており、可溶化効果に基づいていないことを実証するために、ポリマーＡの２０％溶液をＮａＯＨでｐＨ１０に調節して、飽和溶解度を測定した。
【表２】
【００９９】
ハロペリドールの２０％ポリマーＡ溶液に対する溶解度は、水と比較して少なくとも５７９倍、また、１０重量％の塩酸水溶液と比較すると６４４倍の割合で改善されている。
【０１００】
実施例３
シンナリジンのポリマー水溶液に対する溶解性
１．０ｇのシンナリジン（遊離塩基）を１００．０ｍＬのポリマー水溶液に添加し、７２時間攪拌した。この間に、ポリマー塩は水に対して飽和溶解度になるまで形成した。溶解しなかったシンナリジンをろ過にて分離した。ろ過物中のシンナリジンの含有量をＨＰＬＣで測定した。比較するために、シンナリジンの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するシンナリジン塩酸塩が形成される。
【表３】
【０１０１】
シンナリジンの２０％ポリマーＡ溶液に対する溶解度は、水と比較して少なくとも４８０倍、また、１０重量％の塩酸水溶液と比較すると１３倍の割合で改善されている。
【０１０２】
実施例４
噴霧乾燥によるロペラミドとポリマーＡとの塩の調製
３６ｇのロペラミドを１４６４ｇの２０％ポリマーＡ溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にロペラミドは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：２００℃
出口ガス温度：１０３℃
噴霧速度：９．５ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０３】
製品特性：
残留水分：２．１％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１７．０ｍｇ／ｍＬ。
【０１０４】
実施例５
噴霧乾燥によるロペラミドとポリマーＢとの塩の調製
３６ｇのロペラミドを１４６４ｇの２０％ポリマーＢ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にロペラミドは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１６８℃
出口ガス温度：７７℃
噴霧速度：９．５ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０５】
製品特性：
残留水分：６．１％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１３．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１０６】
実施例６
噴霧乾燥によるハロペリドールとポリマーＡとの塩の調製
５４ｇのハロペリドールを１５７６ｇの２０％ポリマーＡ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にハロペリドールは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１９３℃
出口ガス温度：８５℃
噴霧速度：１２．５ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０７】
製品特性：
残留水分：２．０％（ｇ／ｇ）
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度：３４．１ｍｇ／ｍＬ。
【０１０８】
実施例７
噴霧乾燥によるハロペリドール及びポリマーＢ溶液との塩の調製
５８ｇのハロペリドールを１６９２ｇの２０％ポリマーＢ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にハロペリドールは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１７３℃
出口ガス温度：９１℃
噴霧速度：８．７ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０９】
製品特性：
残留水分：５．７％（ｇ／ｇ）
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度：１７．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１１０】
実施例８
噴霧乾燥によるシンナリジンとポリマーＡとの塩の調製
２４．５ｇのシンナリジンを１７２５．５ｇの２０％ポリマーＡ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にシンナリジンは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１７７℃
出口ガス温度：９５℃
噴霧速度：１７．６ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１１１】
製品特性：
残留水分：２．１％（ｇ／ｇ）
溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：７．９ｍｇ／ｍＬ。
【０１１２】
実施例９
有機溶媒に溶解させ、蒸発することによるロペラミドとポリマーＡとの塩の調製
５ｇのロペラミドをエタノール中の３０％ポリマーＡ溶液１５０ｇに２時間攪拌しながら溶解させた。この溶液をロータリーエバポレーターにより乾燥するまで蒸発した。得られた固体を磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１３】
製品特性：
残留水分：１．４％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１５．９ｍｇ／ｍＬ。
【０１１４】
実施例１０
有機溶媒に溶解させ、蒸発することによるハロペリドールとポリマーＡとの塩の調製
１０ｇのハロペリドールをエタノール中の３０％ポリマーＡ溶液１５０ｇに２時間攪拌しながら溶解させた。この溶液を８０℃のロータリーエバポレーターにより乾燥するまで蒸発した。得られた固体を磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１５】
製品特性：
残留水分：１．６％（ｇ／ｇ）
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度：２５．４ｍｇ／ｍＬ。
【０１１６】
実施例１１
押出しによるロペラミドとポリマーＡとの塩の調製
初めに、５００ｇのロペラミド及び４５００ｇのポリマーＡを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１３０℃で押出した。滞留時間は３．５分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１７】
製品特性：
残留水分：１．４％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１６．２ｍｇ／ｍＬ。
【０１１８】
実施例１２
押出しによるシンナリジンとポリマーＡとの塩の調製
初めに、７００ｇのシンナリジン及び４５００ｇのポリマーＡを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１３５℃で押出した。滞留時間は３．５分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１９】
製品特性：
残留水分：１．６％（ｇ／ｇ）
溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：７．２ｍｇ／ｍＬ。
【０１２０】
実施例１３
押出しによるファモチジンとポリマーＧとの塩の調製
初めに、５００ｇのファモチジン、３５００ｇのポリマー３及び８００ｇのポロクサマー１８８を混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１４０℃で押出した。滞留時間は４分であった。得られた３ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２１】
製品特性：
残留水分：０．５％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したファモチジンとして測定した、ファモチジンポリマー塩の水に対する溶解度：４５．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１２２】
実施例１４
押出しによるファモチジンとポリマーＦとの塩の調製
初めに、５００ｇのファモチジン及び４５００ｇのポリマーＦを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１３０℃で押出した。７５０ｇの水を第二の計量投入点で供給した。滞留時間は２分であった。得られた３ｍｍの厚さのストランドを造粒し、乾燥した後、磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２３】
製品特性：
残留水分：２．５％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したファモチジンとして測定した、ファモチジンポリマー塩の水に対する溶解度：２２．５ｍｇ／ｍＬ。
【０１２４】
実施例１５
押出しによるシンナリジンとポリマーＨとの塩の調製
初めに、７００ｇのシンナリジン、３０００ｇのポリマーＨ及び１０００ｇのＰＥＧ１５００を混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１４０℃で押出した。滞留時間は２分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２５】
製品特性：
残留水分：０．５％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：９．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１２６】
実施例１６
押出しによるシンナリジンとポリマーＥとの塩の調製
６００ｇのシンナリジン及び４５００ｇのポリマーＥを２つの粉末計量器(powder metering)により１：１０の割合で計量して二軸押出機に同時に入れた。６５０ｇのエタノールを別の投入点で供給した。押出しは１２５℃で行い、その間の滞留時間は２分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２７】
製品特性：
残留水分：１．７％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：５．７ｍｇ／ｍＬ。
【０１２８】
実施例１７
押出しによるシンナリジンとポリマーＥとの塩の調製
初めに、６００ｇのシンナリジン及び４０００ｇのポリマーＥを混合器中で均一に混合し、二軸押出機に供給した。８００ｇのプロピレングリコールを別の投入点で供給した。押出しは１１５℃で行い、その間の滞留時間は２分であった。得られた厚さ２ｍｍのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２９】
製品特性：
残留水分：１．４％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：８．０ｍｇ／ｍＬ。
【０１３０】
実施例１８
ロペラミドとポリマーＡのポリマー塩による錠剤の調製
実施例１１で得られたロペラミドポリマー塩１７ｇを、１５０ｇの微結晶性セルロース、１１８ｇのリン酸二カルシウム、１２ｇのクロスポビドン及び３ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、偏心型錠剤圧縮器で圧縮成形することで、以下の特性の錠剤を得た。
直径：１０ｍｍ
重量：３００ｍｇ
破壊抵抗：６０Ｎ
崩壊時間：３３秒
水への活性成分放出：１５分後で９９％。
【０１３１】
実施例１９
ハロペリドールとポリマーＡのポリマー塩による錠剤の調製
実施例４で得られたハロペリドールポリマー塩６５ｇを、１１０ｇの微結晶性セルロース、１１０ｇのリン酸二カルシウム、１２ｇのクロスポビドン及び３ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、回転型打錠機で圧縮成形することで、以下の特性の錠剤を得た。
直径：１０ｍｍ
重量：３００ｍｇ
破壊抵抗：８０Ｎ
崩壊時間：６８秒
水への活性成分放出：１５分後で９９％。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー性対イオンと活性成分との固体塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬は水に対して溶解度が非常に低く、それ故、胃腸管により吸収されない場合がある。その結果、生物学的利用能は非常に低いものとなる。塩基性又は酸性の基を有する医薬の場合、それに対応する塩は、酸又はアルカリとの反応により生成することができ、その塩はより良好な溶解度を有することがある。この目的には、低分子量の酸又はアルカリが通常使用される。最も汎用される酸は、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、リン酸である。使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、トリエタノールアミン又はジエチルアミンである。しかし、多くの医薬において、これらの低分子量化合物との塩も水に難溶性である。また、医薬である酸又は塩基の溶解度と、特定の化合物との塩の溶解度がほとんど相違しない場合が多い。この不良な溶解度の原因は通常、塩が、エネルギー的に好ましい状態である非常に安定な結晶格子を形成し、その結果、溶解傾向が低下するからである。また、水和によるエネルギー利得が低い場合、溶解度はさらに低下する。
【０００３】
ポリマー性の酸又は塩基と医薬との塩は、原理的には、これまで既に製造されているが、ポリマーとしては、広いｐＨ範囲では溶解しないもの、特に生理学的に適当な範囲であるｐＨ２〜８では溶解しないものが用いられるか、あるいは酸、塩基もしくは塩としての溶液中で高粘度を有するものが用いられていた。胃液に耐性のあるポリマーのように、酸性ｐＨ値で不溶性であるポリマーが用いられる場合、医薬の溶解は起こらないが、ポリマーは沈殿する。その結果、医薬の放出は妨げられるか、少なくとも大幅に遅延する。このことは、胃液に耐性を有し、そのため生物学的利用能が低下した製剤が得られる。なぜなら、一方では、胃で吸収されず、他方では、製剤が中性ｐＨ値の小腸のみで溶解しなければならず、結果として、放出は相対的に遅延し、小腸の表面全体はもはや吸収に利用できなくなるからである。
【０００４】
ポリマーが水溶液中で高粘度を有する場合、錠剤等の固体投与形態からの活性成分の放出は同様に遅延する。塩が溶解する際、ゲル又は高粘度溶液が錠剤表面及びその空洞に生成することで、錠剤コアへの水のさらなる浸透が妨げられ、崩壊が遅延する。その影響によって、また、高粘度を有する領域を通る医薬分子の拡散係数が小さいため、医薬の放出が遅延する。この遅延放出の選択は、高粘度のポリマー、例えば、アルギン酸塩、キサンタン、メチルヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン等を用いてマトリックス徐放性形態を製造する際に利用される。しかし、これらのポリマーは、難溶性医薬が速やかに溶解し、吸収のため胃表面及び小腸表面全体に提供される速放性形態を製造するのには全く適していない。
【０００５】
欧州特許第0211268号明細書には、徐放性を有し、皮膚投与に使用される、ポリマー性ポリアニオンとのミノキシジル塩が記載されている。ミノキシジルは、塩形成可能な４つの基を含む医薬であり、対応するポリマー塩はその塩酸塩よりも溶解性が低い。塩形成可能なその多くの基によって、塩の解離は非常に減少し、その塩酸塩と比べて溶解度は改善されない。経口用途については記載されていない。
【０００６】
米国特許第4997643号明細書には、カルボキシ基を有する成分とのポリマー塩を含む、局所用の生体適合性皮膜形成性送達システムが記載されている。使用される医薬は同様にミノキシジルであり、上記の特性を有する。経口投与については記載されていない。
【０００７】
米国特許第4248855号明細書では、塩基性医薬と水不溶性ポリマーとの塩を含み、徐放効果を有する液体製剤が特許請求されている。水不溶性ポリマーを使用することによって、製剤は速やかに放出されず、あるいは広範なｐＨ範囲で高い溶解性を示さない。
【０００８】
米国特許第5736127号明細書には、塩基性医薬とカルボキシル−アミジン−カルボキシルトライアドを有するポリマーにより塩を形成できることが開示されている。ポリマーは高分子量のためにゲル形成性であり、その結果、活性成分の放出は遅延する。速放性錠剤に対する適切性については記載されていない。
【０００９】
米国特許第4205060号明細書には、コアにカルボキシル基含有ポリマーと塩基性医薬との塩を含み、水不溶性ポリマーで覆われている、徐放性マイクロカプセルが記載されている。カルボキシ基含有ポリマーは、使用する可溶性医薬の放出を減少させる。
【００１０】
欧州特許第0721785号明細書には、ポリカルボン酸とラニチジンとの塩が記載されている。ポリカルボン酸はラニチジンに結合し、その苦味を減少させるとされている。しかし、ラニチジンの低分子量塩は容易に溶解し、このことは、ポリカルボン酸によってラニチジンの移動度及び拡散が単に制限されることを意味し、また、このことは、苦味受容体を速やかには通過しないことを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許第0211268号明細書
【特許文献２】米国特許第4997643号明細書
【特許文献３】米国特許第4248855号明細書
【特許文献４】米国特許第5736127号明細書
【特許文献５】米国特許第4205060号明細書
【特許文献６】欧州特許第0721785号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、経口剤形への加工後、対応する塩酸塩と比較して活性成分をより速やかに放出することができる活性成分の塩を見出すことであった。また、所望の活性成分塩は、ｐＨに関らず溶解すべきである。さらに、活性成分を良好に錠剤化することができるそれらの塩を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
そのために、ポリマー性対イオンと医薬との水溶性塩は、ｐＨ値２〜１３で水溶性であるアニオン性ポリマー及び水に難溶性であるカチオン性の医薬からなり、使用するアニオン性ポリマーは、その少なくとも４０重量％がカルボキシル基を有するモノマーである。
【００１４】
さらに、その水溶性塩の製造方法及び固体投与形態への加工方法を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
使用するアニオン性ポリマーは非ゲル形成性ポリマーである。
【００１６】
アニオン性ポリマーは、少なくとも５０重量％がアクリル酸及び／又はメタクリル酸を有することが好ましい。
【００１７】
本発明において、活性成分の塩基を、カチオン性活性成分と表す。カチオン性活性成分は少なくとも１つ、多くて２つの塩形成可能な基を有するものが好ましい。
【００１８】
各ポリマー性対イオンは、医薬のポリマー塩が医薬及びその対応する塩酸塩よりも水溶性高くなるように選択される。
【００１９】
上記塩形成によって、医薬の中性形態又はその対応する低分子量塩のいずれも水溶性ではない医薬を溶解させることもできる。これらの医薬は、胃腸管で溶解するのが非常に遅いことから、その吸収は制限される。その結果、生物学的利用能が低くなる場合が多い（the Biopharmaceutical Classification System: active ingredients of class II（Amidon et al.,Pharm. Res. 12, 413-420）を参照）。本発明は特に、非荷電形態で又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液中で０．１％（ｍ／ｍ）未満の溶解性を有する医薬に適用することができる。
【００２０】
広範なｐＨ範囲に亘って溶解性が顕著に増加するための必要条件は、使用するポリマーも同様に広範なｐＨ範囲に亘って水溶性であることである。ｐＨが変化してもポリマーが沈殿しないのはこの場合のみである。また、ポリマーはゲルを形成すべきではない。
【００２１】
ポリマー塩から活性成分が溶解するのを妨げないためには、使用するポリマーが低粘度であるべきである。５重量％(% strength by weight)溶液で粘度が１００ｍＰａｓ未満、好ましくは７５ｍＰａｓ未満、特に好ましくは５０ｍＰａｓ未満であるポリマーが有効であることが明らかとなっている。低粘度にするためには一般に、低分子量であることが必要とされる。非架橋ポリマーの使用が好ましい。実用的な理由から、分子量の代わりにＫ値が測定される場合が多い。本発明では、ポリマーはＫ値が１５０、好ましくは９０未満、特に好ましくは５０未満、とりわけ４０未満を有する（１重量％の水中で測定した場合）。
【００２２】
ポリマー塩から錠剤に容易に成形でき、多少昇温した温度における安定性試験で変化が生じないように、ポリマーのガラス転移温度は６０℃より高くなるべきである。
【００２３】
アニオン性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、櫛型コポリマー又は星型コポリマーでありうる。
【００２４】
アニオン性ポリマーを製造するためには、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基又はホスホン酸基等の酸性基を有するモノマー（以下、「酸性モノマー」ともいう）を使用することができる。
【００２５】
酸性モノマーの割合は、好ましくは８０重量％よりも多く、特に好ましくは９０重量％よりも多く、とりわけ９８重量％よりも多い。本発明では、全モノマーの合計量のうちカルボキシル基を有するモノマーの割合が、少なくとも４０重量％であり、そのうち少なくとも５０重量％がアクリル酸及び／又はメタクリル酸であることが好ましい。
【００２６】
原則として上記の基を有する好適なモノマーは、以下の通りである：
スルホン酸基を含むモノマー、例えばビニルスルホン酸、メチルアリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタクリル酸２−スルホエチル、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、アクリル酸３−スルホエチルプロピル又はアリルスルホン酸、
ホスホン酸基又はリン酸基を有するモノマー、例えばビニルホスホン酸、ビニルジホスホン酸、２−（メタクリロイルオキシ）エチルリン酸、２−（アクリロイルオキシ）エチルリン酸、
アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、クロトン酸、４−オキソ−２−ペンテン酸、モノビニル１，６−ヘキサン−ジカルボキシレート、ヒドロキシ［（１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］酢酸、モノ［２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ］エチル］１，４−ブタンジカルボキシレート、アクリル酸２−カルボキシエチル、モノビニル１，４−ブタンジカルボキシレート、６−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］ヘキサン酸、メタクリル酸２−カルボキシプロピル、２−メチル−３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−メチル−２−ペンテン酸等のカルボキシル基を有するモノマー。
【００２７】
２以上の酸性モノマーを、互いに組み合わせることもできる。
【００２８】
スルホン酸モノマーは、メタクリル酸２−スルホエチルメタクリレート、アクリル酸３−スルホプロピル、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及びアリルスルホン酸が好ましい。カルボキシル基を有するモノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸又は無水マレイン酸が特に好ましい。
【００２９】
アクリル酸のホモポリマーの他に、アクリル酸とマレイン酸とのコポリマー、またアクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、又はアクリル酸もしくはメタクリル酸とイタコン酸とのコポリマーが特に好ましい。本発明では、イタコン酸はモノマー全量に対して１〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％の量で共重合することができる。
【００３０】
アクリル酸又はメタクリル酸とスルホン酸モノマーとのコポリマーは特に好ましく、特に、アクリル酸又はメタクリル酸と２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸又はメタクリル酸２−スルホエチルとのコポリマーが好ましい。このようなコポリマーは、１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、特に好ましくは５〜１０重量％のスルホン酸モノマーを含むことができる。
【００３１】
この酸性モノマーは、中性コモノマーと重合することができる。中性モノマーは水溶性又は水不溶性であってもよい。水不溶性の場合、モノマーの割合は、ポリマーがある時点で不溶性となることから制限される。
【００３２】
中性コモノマーは、エチレン、プロピレン、ブチレン、スチレン、メチルビニルエーテル、Ｃ１−Ｃ２０アルコールのアクリル酸エステル、Ｃ１−Ｃ２０アルコールのメタクリル酸エステル、Ｃ１−Ｃ２０カルボン酸のビニルエステルが適している。
【００３３】
さらに、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、５〜５０個のエチレンオキシド単位を有する（メタ）アクリレート、特に、末端がキャップされている対応する化合物（例えばメチル末端基）が適している。
【００３４】
中性モノマーとして、置換アミド基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルビニルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルビニルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、ジエチルメタクリルアミドを有するモノマーを含む中性モノマーと酸性モノマーとのコポリマーが特に好ましい。置換アミド基を有するコモノマーは、Ｎ−ビニルアミド、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、アクリルアミド、メタクリルアミド、特に、アクリルアミドが非常に適している。
【００３５】
中性モノマーの割合は、モノマー全量に対して１〜６０重量％、好ましくは１〜２０重量％、特に好ましくは３〜１５重量％となりうる。
【００３６】
２種の酸性モノマーとさらに中性モノマーとのコポリマー、特に、アクリル酸又はメタクリル酸とスルホン酸モノマーとＮ−ビニルアミドモノマーとのコポリマーが特に好ましい。
【００３７】
本発明のポリマーは、フリーラジカル重合等の慣用の方法で調製することができる。その重合は水中での溶液重合が好ましい。このような方法は当業者に周知である。開始剤は、例えば、硫酸鉄(II)、ペルオキソ二硫酸ナトリウム又は過酸化水素が適している。
【００３８】
次亜リン酸ナトリウム等の調整剤の存在下で重合することも望ましい場合がある。
【００３９】
重合は、連続的に又はバッチプロセスで行うことができ、フィードプロセスによってポリマーを得ることが好ましい。
【００４０】
ポリマー溶液から固体形態への変換は、噴霧乾燥、凍結乾燥又はドラム乾燥等の慣用の方法で同様に行うことができる。
【００４１】
好ましくは、本発明のポリマーの製造中に、そのポリマーが、活性成分との難溶性塩を生じさせる塩化物、硫酸塩等の低分子量アニオンを有さないことが保証される。
【００４２】
しかし、場合により、活性成分の難溶性低分子量塩との混合物、あるいは対応する部分的に中性化したポリマー塩との混合物中で本発明のポリマー塩を使用するのが望ましい場合もある。
【００４３】
原則として、塩形成に適した塩基性度を有する全ての医薬活性成分、栄養補助食品、食品補助剤及び作物保護活性成分が適している。従って、非常に弱い塩基性の活性成分については、スルホン酸等のより強い酸が適しており、中程度から強い塩基性の活性成分については、カルボン酸又はホスホン酸を使用することもできる。酸性ポリマーのｐＫａ値は、塩基性活性成分のｐＫａ値と同等であるか、それよりも小さくなければならない。そうでない場合には、その塩は加水分解に対して不安定となる。ポリマーと活性成分のｐＫａ値の差が少なくとも２単位ある場合は特に有利となる。
【００４４】
本発明の塩は原則として、乾燥処理、溶融処理又は沈殿処理によって製造することができる。
【００４５】
水溶液又は有機溶液の乾燥
活性成分及びポリマーを水又は有機溶媒に溶解させ、溶液を乾燥する。溶解は、圧力下で温度を上昇させて（３０〜２００℃）行うこともできる。原則として、どのような種類の乾燥方法も可能であり、例えば、噴霧乾燥、流動床乾燥、ドラム乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、ベルト乾燥、ローラー乾燥、キャリアーガス乾燥、蒸発等を行うことができる。
【００４６】
溶融処理
活性成分をポリマーと混合する。温度を５０〜２５０℃に加熱することによって、ポリマー塩が生成する。その際、ポリマーのガラス転移温度又は活性成分の融点よりも高い温度が有利である。例えば、水、有機溶媒、慣用の有機軟化剤等の軟化補助剤を添加することにより、処理温度をそれに応じて低減することができる。その際、例えば沸点が１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満を有するような、後に蒸発によって再除去することが非常に容易な助剤が特に有利である。この種の製造は押出機で行うことができ、好ましい。
【００４７】
押出機は、同期型二軸押出機(synchronous twin-screw extruder)が好ましい。スクリューの形態は、製品に応じて程度の差はあるが、せん断型にすることができる。特に、溶融ゾーンで混練エレメントを使用するのが望ましい。これに関連して、逆回転混練エレメント(reverse kneading element)を使用することもできる。溶融ゾーンの後に脱気ゾーンが続いており、これは大気圧下で操作することが有利であるが、所望ならば減圧下で操作することもできる。
【００４８】
製品の排出は１〜５ｍｍ、好ましくは２〜３ｍｍの直径を有する丸ダイスによって行うことができる。押出機はダイプレートを備えることもできる。比較的大きな材料のスループットを特に所望するならば、スリットダイ等の他のダイ形状を同様に使用することができる。
【００４９】
押出機は通常、加熱可能なシリンダーを備える。しかし、得られる製品の温度は、使用するスクリューエレメントのせん断の度合いによって異なり、設定したシリンダー温度よりも２０〜３０℃高い場合もありうる。
【００５０】
通常、２５Ｄ〜４０Ｄの長さを有する押出機が適している。
【００５１】
原則として、複数の活性成分塩基を押出機中でポリマーと反応させることで、その塩を得ることもできる。
【００５２】
押出機から押出されたストランドは、細断技術(chopping technique)等の周知の方法で粉砕することができる。
【００５３】
得られたストランドを造粒機により加工することで、顆粒が得られ、その顆粒はさらに粉砕（磨砕）することで、粉末が得られる。顆粒又は粉末をカプセルに詰めるか、あるいは慣用の錠剤化補助剤を用いて圧縮することで、錠剤が得られる。
【００５４】
押出しの具体的な一実施形態では、初めにポリマーを押出機に供給し、溶融することができる。続いて、活性成分塩基を第二の投入口に添加する。別の活性成分塩基は、さらに別の投入口で計量して投入することができる。
【００５５】
さらに、活性成分塩基と酸性ポリマーとの反応速度を増加させるために、押出し中に、水、有機溶媒、緩衝物質又は可塑剤を用いることができる。特に、水又は揮発性アルコールはこの目的に適している。この処理によって、比較的低温で反応させることが可能となる。その溶媒及び／又は可塑剤の量は通常、押出し可能な質量の０〜３０％である。水又溶媒は、大気圧下において押出機中で脱気口を通して、又は真空下で単に除去することができる。あるいは、これらの成分は、その押出物が押出機を出て圧力が大気圧に低下する際に蒸発する。揮発させることがより困難な成分の場合、押出物を必要に応じて後から乾燥することができる。
【００５６】
別の２つの実施形態では、溶媒に活性成分を溶解させ、それを押出機中のポリマーに供給するか、あるいは、溶媒にポリマーを溶解させ、それを活性成分に供給する。
【００５７】
製造方法の一実施形態では、押出後直接、熱可塑性体をカレンダー加工することで、錠剤様の圧縮物が得られ、これが最終的な投与形態となる。この別の変形では、別の構成成分、例えば、ガラス転移温度や溶融粘度を調節するポリマー、崩壊剤、可溶化剤、可塑剤、放出調節補助剤、遅延剤、胃液耐性ポリマー、着色剤、香味剤、甘味剤及び別の添加剤を、押出前又は押出中に添加すると有効となる場合がある。原則として、これらの物質はまた、押出物をまず粉砕し、続いて圧縮することにより錠剤を得るときいつでも使用することができる。
【００５８】
押出品の水分含有量は一般に、５重量％未満である。
【００５９】
ｐＨ３〜１１におけるアニオン性ポリマーの水に対する溶解度は、１０％（ｍ／ｍ）よりも大きい。
【００６０】
ポリ酢酸ビニルホモポリマー等の熱可塑遅延剤（thermoplastic retarder）又はそのポリ酢酸ビニルホモポリマーの組成物、さらにアクリレートをベースとする、リターダーポリマー(retarder polymer)として知られるEudragit（登録商標）グレードＲＳ、ＲＬもしくはＮＥもしくはＮＭを添加することによって、放出を遅延させることができる。このようにして、信頼性のある方法で放出される、難溶性医薬の徐放形態を製造することができる。
【００６１】
原則として、塩形成に用いられる反応は、混合機中で溶融造粒として、又は湿式造粒として水もしくは溶媒で湿潤することによって行うこともできる。より広範に使用可能な顆粒剤は、湿式押出しを行い、続いて球形化することによって製造することもできる。得られたペレットは、複合剤形(multiple dosage form)として硬質カプセルに詰めることができる。
【００６２】
沈殿処理
活性成分及びポリマーを水又は有機溶媒に溶解させ温度を急激に下げるか、あるいは水又は前記有機溶媒と混和性の非溶媒を添加する。これにより、ポリマー塩の沈殿が生じ、これをろ過又は遠心により分離し、乾燥する。非溶媒は例えば、アセトン、イソプロパノール又はｎ−ブタノールが適している。
【００６３】
上記のポリマー塩は常に非晶質である。つまり、低分子量塩の場合のように非晶質状態が外部の影響を受けてあるいは貯蔵中に熱力学的に安定な結晶質状態に変換しうるという問題が避けられる。即ち、本発明の塩の非晶質状態は、このような物質のより低いエネルギー状態がないため、熱力学的に安定な状態である。従って、ポリマー塩は原則として低分子量塩と異なる。
【００６４】
さらに、低分子量塩では、結晶化しづらい及び／又は低融点で形成されるという問題が生じる場合が多い。上記のポリマー塩はこの問題を避けられる。
【００６５】
ポリマーアニオン成分と塩基性カチオン成分である活性成分との、本発明に係るポリマー塩は、投与形態への優れた加工性を有し、特に錠剤化の点で優れている。従って、直径が１０ｍｍで、重さが３００ｍｇであり、２００Ｎを超える破壊耐性を有する錠剤を製造することができる。このために、ポリマーアニオンは結合剤として同時に作用し、錠剤製剤化で大きな可塑性を得ることができる。一方、低分子量塩は非常に脆く、錠剤形成性が不良である場合が多い。
【００６６】
本発明のポリマー塩は、水にやや溶けにくいか、難溶性（溶けにくい、本明細書では単に難溶性ともいう）であるか、あるいは不溶性であり、ポリマー成分の酸性基と塩を形成しうる全ての活性成分の溶解性を改善するのに適している。ＤＡＢ９（ドイツ薬局方）によると、医薬活性成分の溶解度の分類は以下の通りである；やや溶けにくい（３０〜１００部の溶媒に溶ける）；難溶性（１００〜１０００部の溶媒に溶ける）；ほとんど不溶性（１０，０００部より多い溶媒に可溶）。本発明では、活性成分はいかなる適用疾患領域でもありうる。
【００６７】
本発明では例として、降圧剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤、特に、タキソール、麻酔剤(anesthetics)、神経弛緩剤、抗うつ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺真菌剤、化学療法剤、泌尿器科薬、血小板凝集抑制剤、スルホンアミド類、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬その他の抗運動亢進症薬、眼科用薬、神経障害製剤、カルシウム代謝調節薬、筋弛緩剤、麻酔剤(narcotics)、脂質降下剤、肝治療薬、冠動脈剤、強心剤、免疫治療剤、調節ペプチド及びそれらの抑制剤、催眠剤、鎮静剤、婦人病薬、痛風治療薬、線維素溶解剤、酵素製剤、及び輸送タンパク質、酵素抑制剤、催吐剤、痩身薬、血流促進薬、利尿剤、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療薬、抗喘息薬、気管支拡張剤、ベータ受容体阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥ抑制剤、動脈硬化症薬、消炎剤、抗凝固薬、抗低血圧薬、抗低血糖薬、抗高血圧薬、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、制吐剤、解毒剤、抗糖尿病薬、抗不整脈剤、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫剤、鎮痛剤、蘇生薬、アルドステロンアンタゴニスト又は抗ウイルス活性成分又はＨＩＶ感染症及びＡＩＤ症候群の治療用の活性成分が挙げられる。
【００６８】
本発明の固体剤形の調製中に、慣用の医薬助剤を適宜一緒に加工することができる。その医薬助剤は、賦形剤、可塑剤、溶解促進剤、結合剤、ケイ酸塩及びまた崩壊剤及び吸着剤、潤滑剤、フロー剤、色素、酸化防止剤等の保存剤、湿潤剤、防腐剤、離型剤、香料又は甘味料、好ましくは賦形剤、可塑剤及び溶解促進剤の種類の物質である。
【００６９】
添加可能な賦形剤（充填剤）は、無機賦形剤、例えば、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、炭酸チタンもしくは炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはリン酸マグネシウム又は有機賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトールが挙げられる。
【００７０】
可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセロール、低分子量ポリエチレングリコール又はポロクサマーが適している。
【００７１】
溶解促進剤は、ＨＬＢ値（親水親油バランス）が１１より大きい界面活性剤が適しており、例えば、４０個のエチレンオキシド単位でエトキシ化されている水素化ヒマシ油（Cremophor（登録商標）RH 40）、３５個のエチレンオキシド単位でエトキシ化されているヒマシ油（Cremophor eL）、Polysorbate 80、ポロクサマー又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００７２】
使用できる潤滑剤は、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸スズ、及びまた、ケイ酸マグネシウム、シリコーン等である。
【００７３】
使用できるフロー剤は、例えば、タルク又はコロイド状二酸化ケイ素である。
【００７４】
結合剤は、例えば、微結晶性セルロースが適している。
【００７５】
崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン又は架橋型カルボキシメチルスターチナトリウムであってもよい。保存剤は、アスコルビン酸又はトコフェロールであってもよい。
【００７６】
色素は、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、トリフェニルメタン色素、アゾ色素、キノリン色素、インディゴスズ色素、カロテノイドにより投与形態に着色することができ、二酸化チタン又はタルク等の不透明化剤(opaquing agent)により光透過性を増加させて色素を削減することができる。
【００７７】
本発明の活性成分のポリマー塩を優れた方法で造粒し、圧縮することで、水性媒体に対して高溶解度のため極めて速やかに活性成分が放出される錠剤を得ることができる。また、改善した溶解性によって、生物学的利用能が顕著に改善する。溶解度は通常、０．０５〜５％（水の重量部に対する医薬の重量部）である。さらに、生物学的利用能は非常に再現性がよく、即ち、個体差間の変動が比較的小さい。
【００７８】
本発明の塩を製剤化することで、多種の投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、薬物送達システム、溶液剤、坐剤、経皮システム、クリーム剤、ゲル剤、ローション、注射液、ドロップ剤、ジュース、シロップ剤を得ることができる。
【実施例】
【００７９】
ポリマーＡ
ポリアクリル酸（ＭＷ４０００、Ｋ値１１）
ポリマーＢ
マレイン酸−アクリル酸（重量比５０／５０）コポリマー（ＭＷ３０００、Ｋ値１０）
ポリマーＣ
メタクリル酸−アクリル酸（重量比７０／３０）コポリマー（ＭＷ２０，０００、Ｋ値１２）
ポリマーＤ
ポリアクリル酸（ＭＷ１００，０００、Ｋ値３８．６）
ポリマーＥ
アクリル酸／２−スルホエチルメタクリレート（重量比９０／１０、Ｋ値８２）
ポリマーＦ
アクリル酸／イタコン酸（重量比９０／１０、Ｋ値５５）
ポリマーＧ
アクリル酸／２−アクリルアミド−２−メチルプロパン酸／アクリルアミド（重量比８０／１０／１０、Ｋ値７４）
ポリマーＨ
アクリル酸／２−アクリルアミド−２−メチルプロパン酸（重量比９８．２/１０．８、Ｋ値８２）。
【００８０】
全てのＫ値は、１重量％水溶液で測定した。
【００８１】
錠剤の崩壊は、Erweka崩壊試験機を使用して行った。その放出は、Pharm.Eur. 6.0に従って測定した。
【００８２】
クロスポビドンは、平均粒径３０μｍのKollidon CL‐F（BASF AG）を使用した。
【００８３】
押出物を調製するのに使用した二軸押出機は、スクリュー直径が１６ｍｍであり、長さが２５ＤのＺＳＫ２５型押出機（Werner & Pfleiderer社製）である。加熱調整可能なシリンダーの温度は、製品によって異なる冷却流入口を有するシリンダーを用いる場合以外、一定に設定した。使用したダイは、直径が２又は３ｍｍであった。
【００８４】
押出物の水分含有量は、３重量％未満であった。
【００８５】
非晶質状態の測定は、偏光顕微鏡を用いて行った。
【００８６】
ポリマーＥ〜Ｇの調製手順に関する総説
重合は、アンカー型攪拌機(anchor stirrer)を備えた２Ｌ反応器中で行った。得られたポリマー溶液を凍結乾燥により粉末にした。
【００８７】
ポリマーＥの調製
９０重量％のアクリル酸と１０重量％の２−スルホエチルメタクリレートとのコポリマー
モノマー量：２４０．０ｇ、バッチサイズ：８０２．８ｇ
開始投与全量：３２０．０ｇ
３２０．０ｇ 脱塩水
フィード１ 全量：２７６．０ｇ
３６．０ｇ 脱塩水
２４．０ｇ ２−スルホエチルメタクリレート
２１６．０ｇ アクリル酸
フィード２ 全量：１２４．４ｇ
１２２．０ｇ 脱塩水
２．４ｇ 次亜リン酸ナトリウム一水和物
フィード３ 全量：８２．４ｇ
２．４ｇ ペルオキソ二硫酸ナトリウム
８０．０ｇ 脱塩水。
【００８８】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９０℃に加熱した。内部温度が９０℃に達したら、フィード１及び２を計量しながら４時間に亘り投入し、また、フィード３を計量しながら４時間１５分に亘り投入した。フィード３が終了したら、９０℃で１時間さらに重合させるために混合液を放置した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が２９．９重量％であり、Ｋ値が４６である、微粘性の黄色透明溶液を得た。
【００８９】
ポリマーＦの調製
９０重量％のアクリル酸と１０重量％のイタコン酸とのコポリマー
モノマー量：５６０．０ｇ、バッチサイズ：１６５１．２ｇ
配分量 投与物
開始投与物 全量：６８２．４ｇ
５６．０ｇ イタコン酸
０．６ｇ 硫酸鉄(II)七水和物、水中１．０％(% strength)
６１１．８ｇ 脱塩水
１４．０ｇ フィード２
フィード１ 全量：７０２．８ｇ
５０４．０ｇ アクリル酸
１９６．０ｇ 脱塩水
２．８ｇ 次亜リン酸ナトリウム一水和物
フィード２ 全量：２８０．０ｇ
５６．０ｇ 過酸化水素 ３０．０％
２２４．０ｇ 脱塩水。
【００９０】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９５℃に加熱した。内部温度が９５℃に達したら、フィード１を計量しながら５時間に亘り投入し、また、フィード３を計量しながら６時間に亘って投入した。フィード２が終了したら、混合物を９５℃で２時間さらに重合した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が３５．０重量％であり、Ｋ値が５５である、微粘性の無色透明溶液を得た。
【００９１】
ポリマーＧの調製
８０重量％のアクリル酸と１０重量％の２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸と１０重量％のアクリルアミドとのコポリマー
モノマー量：２４０．０ｇ、バッチサイズ：８００．４ｇ
投与量 投与物
開始投与物 全量：２９６．０ｇ
２９６．０ｇ 脱塩水
フィード１ 全量：２４０．０ｇ
１９２．０ｇ アクリル酸
２４．０ｇ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
２４．０ｇ 脱塩水
フィード２ 全量：１８２．０ｇ
１５８．０ｇ 脱塩水
２４．０ｇ アクリルアミド
フィード３ 全量：８２．４ｇ
２．４ｇ ペルオキソ二硫酸ナトリウム
８０．０ｇ 脱塩水。
【００９２】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９０℃に加熱した。内部温度が９０℃に達したら、フィード１及び２を計量しながら４時間に亘り投入し、また、フィード３を計量しながら４時間１５分に亘って投入した。フィード３が終了したら、９０℃で１時間さらに重合させるために混合液を放置した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が３０．８重量％であり、Ｋ値が７４である、粘性透明溶液を得た。
【００９３】
ポリマーＨの調製
８９．２重量％のアクリル酸と１０．８重量％の２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸とのコポリマー
モノマー量：２４２．１ｇ、バッチサイズ：８０２．５ｇ
投与量 投与物質
開始投与物 全量：３２０．０ｇ
３２０．０ｇ 脱塩水
フィード１ 全量：４００．１ｇ
１５８．０ｇ 脱塩水
２６．１ｇ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
２１６．０ｇ アクリル酸
フィード２ 全量：８２．４ｇ
２．４ｇ ペルオキソ二硫酸ナトリウム
８０．０ｇ 脱塩水。
【００９４】
開始投与物を１２０ｒｐｍで攪拌しながら、窒素雰囲気下にて内部温度を９０℃に加熱した。内部温度が９０℃に達したら、フィード１を計量しながら４時間に亘り投入し、また、フィード２を計量しながら４時間１５分に亘って投入した。フィード２が終了したら、９０℃で１時間さらに重合させるために混合液を放置した。その後、混合液を室温に冷却した。その結果、固形含有量が３２．２重量％であり、Ｋ値が８２である、粘性のある無色透明溶液を得た。
【００９５】
ポリマー塩の調製
実施例１
ロペラミドのポリマー水溶液に対する溶解性
１．０ｇのロペラミド（遊離塩基）を１００．０ｍＬのポリマー水溶液に添加し、７２時間攪拌した。この間に、ポリマー塩が水に対するその飽和溶解度になるまで生成した。溶解しなかったロペラミドをろ過にて分離した。ろ過物中のロペラミドの含有量をＨＰＬＣで測定した。比較するために、ロペラミドの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するロペラミド塩酸塩が形成される。
【表１】
【００９６】
ロペラミドのポリマーＡの２０％溶液に対する溶解度は、水と比較して少なくとも４４７倍、また、１０重量％の塩酸水溶液と比較すると５１０倍の割合で改善されている。
【００９７】
実施例２
ハロペリドールのポリマー水溶液に対する溶解性
１．０ｇのハロペリドール（遊離塩基）を１００．０ｍＬのポリマー水溶液に添加し、７２時間攪拌した。この間に、ポリマー塩は水に対して飽和溶解度になるまで形成した。溶解しなかったハロペリドールをろ過にて分離した。ろ過物中のハロペリドールの含有量をＨＰＬＣで測定した。比較するために、ハロペリドールの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するハロペリドール塩酸塩が形成される。
【００９８】
溶解性の改善が実際に塩形成に基づいており、可溶化効果に基づいていないことを実証するために、ポリマーＡの２０％溶液をＮａＯＨでｐＨ１０に調節して、飽和溶解度を測定した。
【表２】
【００９９】
ハロペリドールの２０％ポリマーＡ溶液に対する溶解度は、水と比較して少なくとも５７９倍、また、１０重量％の塩酸水溶液と比較すると６４４倍の割合で改善されている。
【０１００】
実施例３
シンナリジンのポリマー水溶液に対する溶解性
１．０ｇのシンナリジン（遊離塩基）を１００．０ｍＬのポリマー水溶液に添加し、７２時間攪拌した。この間に、ポリマー塩は水に対して飽和溶解度になるまで形成した。溶解しなかったシンナリジンをろ過にて分離した。ろ過物中のシンナリジンの含有量をＨＰＬＣで測定した。比較するために、シンナリジンの飽和溶解度を脱塩水及び塩酸で測定した。塩酸の場合、対応するシンナリジン塩酸塩が形成される。
【表３】
【０１０１】
シンナリジンの２０％ポリマーＡ溶液に対する溶解度は、水と比較して少なくとも４８０倍、また、１０重量％の塩酸水溶液と比較すると１３倍の割合で改善されている。
【０１０２】
実施例４
噴霧乾燥によるロペラミドとポリマーＡとの塩の調製
３６ｇのロペラミドを１４６４ｇの２０％ポリマーＡ溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にロペラミドは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：２００℃
出口ガス温度：１０３℃
噴霧速度：９．５ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０３】
製品特性：
残留水分：２．１％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１７．０ｍｇ／ｍＬ。
【０１０４】
実施例５
噴霧乾燥によるロペラミドとポリマーＢとの塩の調製
３６ｇのロペラミドを１４６４ｇの２０％ポリマーＢ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にロペラミドは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１６８℃
出口ガス温度：７７℃
噴霧速度：９．５ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０５】
製品特性：
残留水分：６．１％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１３．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１０６】
実施例６
噴霧乾燥によるハロペリドールとポリマーＡとの塩の調製
５４ｇのハロペリドールを１５７６ｇの２０％ポリマーＡ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にハロペリドールは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１９３℃
出口ガス温度：８５℃
噴霧速度：１２．５ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０７】
製品特性：
残留水分：２．０％（ｇ／ｇ）
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度：３４．１ｍｇ／ｍＬ。
【０１０８】
実施例７
噴霧乾燥によるハロペリドール及びポリマーＢ溶液との塩の調製
５８ｇのハロペリドールを１６９２ｇの２０％ポリマーＢ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にハロペリドールは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１７３℃
出口ガス温度：９１℃
噴霧速度：８．７ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１０９】
製品特性：
残留水分：５．７％（ｇ／ｇ）
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度：１７．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１１０】
実施例８
噴霧乾燥によるシンナリジンとポリマーＡとの塩の調製
２４．５ｇのシンナリジンを１７２５．５ｇの２０％ポリマーＡ水溶液に、２時間攪拌しながら分散させた。この間に、いくらかの活性成分は既に溶液になった。噴霧乾燥の直前に、この分散液を９０℃に一時的に加熱し、この間にシンナリジンは完全に溶解した。その後直接、以下の条件で噴霧乾燥を行った：
入口ガス温度：１７７℃
出口ガス温度：９５℃
噴霧速度：１７．６ｇ／ｍｉｎ
乾燥粉末が得られた。
【０１１１】
製品特性：
残留水分：２．１％（ｇ／ｇ）
溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：７．９ｍｇ／ｍＬ。
【０１１２】
実施例９
有機溶媒に溶解させ、蒸発することによるロペラミドとポリマーＡとの塩の調製
５ｇのロペラミドをエタノール中の３０％ポリマーＡ溶液１５０ｇに２時間攪拌しながら溶解させた。この溶液をロータリーエバポレーターにより乾燥するまで蒸発した。得られた固体を磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１３】
製品特性：
残留水分：１．４％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１５．９ｍｇ／ｍＬ。
【０１１４】
実施例１０
有機溶媒に溶解させ、蒸発することによるハロペリドールとポリマーＡとの塩の調製
１０ｇのハロペリドールをエタノール中の３０％ポリマーＡ溶液１５０ｇに２時間攪拌しながら溶解させた。この溶液を８０℃のロータリーエバポレーターにより乾燥するまで蒸発した。得られた固体を磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１５】
製品特性：
残留水分：１．６％（ｇ／ｇ）
溶解したハロペリドールとして測定した、ハロペリドールポリマー塩の水に対する溶解度：２５．４ｍｇ／ｍＬ。
【０１１６】
実施例１１
押出しによるロペラミドとポリマーＡとの塩の調製
初めに、５００ｇのロペラミド及び４５００ｇのポリマーＡを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１３０℃で押出した。滞留時間は３．５分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１７】
製品特性：
残留水分：１．４％（ｇ／ｇ）
溶解したロペラミドとして測定した、ロペラミドポリマー塩の水に対する溶解度：１６．２ｍｇ／ｍＬ。
【０１１８】
実施例１２
押出しによるシンナリジンとポリマーＡとの塩の調製
初めに、７００ｇのシンナリジン及び４５００ｇのポリマーＡを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１３５℃で押出した。滞留時間は３．５分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１１９】
製品特性：
残留水分：１．６％（ｇ／ｇ）
溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：７．２ｍｇ／ｍＬ。
【０１２０】
実施例１３
押出しによるファモチジンとポリマーＧとの塩の調製
初めに、５００ｇのファモチジン、３５００ｇのポリマー３及び８００ｇのポロクサマー１８８を混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１４０℃で押出した。滞留時間は４分であった。得られた３ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２１】
製品特性：
残留水分：０．５％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したファモチジンとして測定した、ファモチジンポリマー塩の水に対する溶解度：４５．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１２２】
実施例１４
押出しによるファモチジンとポリマーＦとの塩の調製
初めに、５００ｇのファモチジン及び４５００ｇのポリマーＦを混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１３０℃で押出した。７５０ｇの水を第二の計量投入点で供給した。滞留時間は２分であった。得られた３ｍｍの厚さのストランドを造粒し、乾燥した後、磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２３】
製品特性：
残留水分：２．５％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したファモチジンとして測定した、ファモチジンポリマー塩の水に対する溶解度：２２．５ｍｇ／ｍＬ。
【０１２４】
実施例１５
押出しによるシンナリジンとポリマーＨとの塩の調製
初めに、７００ｇのシンナリジン、３０００ｇのポリマーＨ及び１０００ｇのＰＥＧ１５００を混合器中で均一に混合し、続いて二軸押出機にて１４０℃で押出した。滞留時間は２分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２５】
製品特性：
残留水分：０．５％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：９．３ｍｇ／ｍＬ。
【０１２６】
実施例１６
押出しによるシンナリジンとポリマーＥとの塩の調製
６００ｇのシンナリジン及び４５００ｇのポリマーＥを２つの粉末計量器(powder metering)により１：１０の割合で計量して二軸押出機に同時に入れた。６５０ｇのエタノールを別の投入点で供給した。押出しは１２５℃で行い、その間の滞留時間は２分であった。得られた２ｍｍの厚さのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２７】
製品特性：
残留水分：１．７％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：５．７ｍｇ／ｍＬ。
【０１２８】
実施例１７
押出しによるシンナリジンとポリマーＥとの塩の調製
初めに、６００ｇのシンナリジン及び４０００ｇのポリマーＥを混合器中で均一に混合し、二軸押出機に供給した。８００ｇのプロピレングリコールを別の投入点で供給した。押出しは１１５℃で行い、その間の滞留時間は２分であった。得られた厚さ２ｍｍのストランドを磨砕することで、粉末が得られた。
【０１２９】
製品特性：
残留水分：１．４％（ｇ／ｇ）
磨砕した粉末は非晶質であった。溶解したシンナリジンとして測定した、シンナリジンポリマー塩の水に対する溶解度：８．０ｍｇ／ｍＬ。
【０１３０】
実施例１８
ロペラミドとポリマーＡのポリマー塩による錠剤の調製
実施例１１で得られたロペラミドポリマー塩１７ｇを、１５０ｇの微結晶性セルロース、１１８ｇのリン酸二カルシウム、１２ｇのクロスポビドン及び３ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、偏心型錠剤圧縮器で圧縮成形することで、以下の特性の錠剤を得た。
直径：１０ｍｍ
重量：３００ｍｇ
破壊抵抗：６０Ｎ
崩壊時間：３３秒
水への活性成分放出：１５分後で９９％。
【０１３１】
実施例１９
ハロペリドールとポリマーＡのポリマー塩による錠剤の調製
実施例４で得られたハロペリドールポリマー塩６５ｇを、１１０ｇの微結晶性セルロース、１１０ｇのリン酸二カルシウム、１２ｇのクロスポビドン及び３ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、回転型打錠機で圧縮成形することで、以下の特性の錠剤を得た。
直径：１０ｍｍ
重量：３００ｍｇ
破壊抵抗：８０Ｎ
崩壊時間：６８秒
水への活性成分放出：１５分後で９９％。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ２〜１３で水溶性であるアニオン性ポリマー及びカチオン性の難溶性医薬からなる、水に難溶性の医薬の水溶性ポリマー塩。
【請求項２】
アニオン性ポリマーが、少なくとも４０重量％がカルボキシル基を有するモノマーである、請求項１に記載のポリマー塩。
【請求項３】
アニオン性ポリマーが非ゲル形成性である、請求項１又は２に記載のポリマー塩。
【請求項４】
医薬が少なくとも１つ、多くて２つの塩形成可能な基を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項５】
医薬のポリマー塩が、該医薬及び対応する該医薬の塩酸塩よりも水に対して高い溶解性を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項６】
１重量％水溶液中のアニオン性ポリマーが１５０未満のFikentscherのＫ値を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項７】
１重量％水溶液中のアニオン性ポリマーが９０未満のFikentscherのＫ値を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項８】
１重量％水溶液中のアニオン性ポリマーが５０未満のFikentscherのＫ値を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項９】
アニオン性ポリマーが、カルボキシル基の他にリン酸基もしくはスルホン酸基又はそれらの組み合わせを含みうる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１０】
アニオン性ポリマーが、カルボキシル基を有するモノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸もしくはマレイン酸又はそれらの混合物を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１１】
カルボキシル基を有するモノマーとして、イタコン酸とアクリル酸、メタクリル酸又はマレイン酸との組み合わせを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１２】
１〜２０重量％の、スルホン酸基を有するモノマーを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１３】
１〜２０重量％の中性コモノマーを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１４】
使用するポリマーの１重量％水溶液のＫ値が９０未満である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１５】
使用するポリマーの１重量％水溶液のＫ値が５０未満である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリマー塩を含む固体投与形態。
【請求項１７】
圧縮成形によって製造する、請求項１６に記載の固体投与形態。
【請求項１８】
ｐＨ２〜１３で水溶性であるアニオン性ポリマー及びカチオン性の難溶性医薬を溶媒に溶解させ、該医薬のポリマー塩を溶液から分離する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬の水溶性ポリマー塩の製造方法。
【請求項１９】
溶液を乾燥することによって医薬のポリマー塩を分離する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
冷却又は非溶媒の添加で沈殿させることによって溶液から医薬のポリマー塩を得る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
アニオン性ポリマー及び活性成分を押出機中で合わせて加工することにより調製する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬の水溶性ポリマー塩の製造方法。
【請求項１】
ｐＨ２〜１３で水溶性であるアニオン性ポリマー及びカチオン性の難溶性医薬からなる、水に難溶性の医薬の水溶性ポリマー塩。
【請求項２】
アニオン性ポリマーが、少なくとも４０重量％がカルボキシル基を有するモノマーである、請求項１に記載のポリマー塩。
【請求項３】
アニオン性ポリマーが非ゲル形成性である、請求項１又は２に記載のポリマー塩。
【請求項４】
医薬が少なくとも１つ、多くて２つの塩形成可能な基を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項５】
医薬のポリマー塩が、該医薬及び対応する該医薬の塩酸塩よりも水に対して高い溶解性を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項６】
１重量％水溶液中のアニオン性ポリマーが１５０未満のFikentscherのＫ値を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項７】
１重量％水溶液中のアニオン性ポリマーが９０未満のFikentscherのＫ値を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項８】
１重量％水溶液中のアニオン性ポリマーが５０未満のFikentscherのＫ値を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項９】
アニオン性ポリマーが、カルボキシル基の他にリン酸基もしくはスルホン酸基又はそれらの組み合わせを含みうる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１０】
アニオン性ポリマーが、カルボキシル基を有するモノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸もしくはマレイン酸又はそれらの混合物を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１１】
カルボキシル基を有するモノマーとして、イタコン酸とアクリル酸、メタクリル酸又はマレイン酸との組み合わせを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１２】
１〜２０重量％の、スルホン酸基を有するモノマーを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１３】
１〜２０重量％の中性コモノマーを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１４】
使用するポリマーの１重量％水溶液のＫ値が９０未満である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１５】
使用するポリマーの１重量％水溶液のＫ値が５０未満である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のポリマー塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリマー塩を含む固体投与形態。
【請求項１７】
圧縮成形によって製造する、請求項１６に記載の固体投与形態。
【請求項１８】
ｐＨ２〜１３で水溶性であるアニオン性ポリマー及びカチオン性の難溶性医薬を溶媒に溶解させ、該医薬のポリマー塩を溶液から分離する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬の水溶性ポリマー塩の製造方法。
【請求項１９】
溶液を乾燥することによって医薬のポリマー塩を分離する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
冷却又は非溶媒の添加で沈殿させることによって溶液から医薬のポリマー塩を得る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
アニオン性ポリマー及び活性成分を押出機中で合わせて加工することにより調製する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬の水溶性ポリマー塩の製造方法。
【公表番号】特表２０１１−５０６３９５（Ｐ２０１１−５０６３９５Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７４３５（Ｐ２０１０−５３７４３５）
【出願日】平成２０年１２月１０日（２００８．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６７２２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７４６０９
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１０日（２００８．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６７２２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７４６０９
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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