リバロキサバン及びその中間体の調製方法
本発明は、第１の塩基の存在下で、式９の化合物を式８の化合物と反応させる段階を含んでなる、Ｓ−リバロキサバン及び／又はＲ−リバロキサバンの調製のための方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の化学合成分野、特にリバロキサバン及びその中間体の合成のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバロキサバン（１）
（５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド）は、低分子であり、且つ経口で投与可能な抗凝固薬である。当該医薬品は、セリンプロテアーゼ第Ｘａ因子（ＦＸａ）の活性型を直接阻害する。リバロキサバンは、様々な血栓塞栓性疾患、特に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、心筋梗塞、狭心症、血管形成術又は大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、脳卒中、一過性虚血性発作、及び末梢動脈閉塞性疾患の予防及び治療に使用可能である。
【０００３】
リバロキサバンは、ＷＯ０１/４７９１９において開示され、次の構造：
【化１】
を有する。
【０００４】
ＵＳ２００７／０１４９５２２は、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド及び（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール及び４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを出発原料とする、５−クロロ−Ｎ−［｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル］−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法に関する。
【０００５】
ＵＳ２００７／００６６６１１は、水素化触媒の存在下で４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させることによる４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの調製方法に関し、脂肪族アルコール中で反応が生じることを特徴とする。
【０００６】
ＵＳ７，３５１，８２３は、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン，４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン及び５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを出発原料とする、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法に関する。
【０００７】
ＷＯ２００９／０２３２３３は、置換オキサゾリジノン誘導体及び医薬として許容されるその塩である新規化合物に関する。より具体的には、この発明は、リバロキサバンの誘導体である新規オキサゾリジノン化合物に関する。この発明はまた、第Ｘａ因子の選択的阻害剤、例えばリバロキサバンを投与することによって有利に治療される疾患及び疾病を治療するための方法における開示された化合物及び組成物の使用と共に、この発明の１又は複数の化合物及び担体を含んでなる発熱物質非含有の組成物を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、１つには、スキーム１中の式８ａ、８ｂ又は８ｃの化合物を式９の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドと反応させることによってリバロキサバンを調製することに基づく。
【０００９】
本発明は、リバロキサバンの調製方法、リバロキサバンの調製において有用な様々な中間体及びこれらの中間体の調製方法に関する。
【００１０】
本発明の実施形態において、リバロキサバン及びその中間体は、スキーム１に記載される代表的な方法によって調製することができる。これらの反応のための代表的な試薬及び条件は明細書中に開示される。
【化２】
【００１１】
本発明の実施形態において、リバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体は、スキーム１の式４の化合物を（Ｓ）−鏡像異性体（すなわち、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン）と置換し、スキーム１ａにおいて示される立体化学を有する化合物を調製することによる本発明の方法によって調製される。
【化３】
【００１２】
本発明の実施形態において、Ｓ−リバロキサバン及び／又はＲ−リバロキサバンの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：
【化４】
の化合物を、
式８：
【化５】
の化合物と反応させる段階を含んでなる方法であり、
上記式中、
Ｒ４は：
【化６】
から成る群から選択され、
ここで、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、これらはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である方法が提供される。
【００１３】
本発明の実施形態において、式８の化合物が式８ａ及び／又は８ａａ：
【化７】
の化合物である、明細書中に記載される方法が提供される。
【００１４】
本発明の実施形態において、式８の化合物が、式８ｂ及び／又は８ｂａ：
【化８】
の化合物である、明細書中に記載される方法が提供される。
【００１５】
本発明の実施形態において、式８の化合物が、式８ｃ及び／又は８ｃａ：
【化９】
の化合物である、明細書中に記載される方法が提供される。
【００１６】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化１０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）、
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化１１】
の化合物を、任意には第２の塩基の存在下で、
式３：
【化１２】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化１３】
（式中、Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化１４】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００１７】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化１５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、これらはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化１６】
の化合物を式４：
【化１７】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化１８】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６の化合物を式３：
【化１９】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００１８】
本発明の実施形態において、式８ｃ：
【化２０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化２１】
の化合物を式４：
【化２２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化２３】
（式中、Ｌ２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化２４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００１９】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化２５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。
【００２０】
本発明の実施形態において、式５ａ：
【化２６】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の実施形態において、式５ａ：
【化２７】
（式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである）
の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の実施形態において、式５ｂ：
【化２８】
の化合物が提供される。
【００２３】
本発明の実施形態において、式６：
【化２９】
の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化３０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物が提供される。
【００２５】
本発明の実施形態において、式８ａ１：
【化３１】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物が提供される。
【００２６】
本発明の実施形態において、式８ａ１：
【化３２】
（式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである）
の化合物が提供される。
【００２７】
本発明の実施形態において、式８ａ２：
【化３３】
の化合物が提供される。
【００２８】
本発明の実施形態において、式８ｃ：
【化３４】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと共に単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００２９】
本発明の実施形態において、式８ｃ１：
【化３５】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の実施形態において、式８ｃ２：
【化３６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の実施形態において、式８ｃ３：
【化３７】
の化合物が提供される。
【００３２】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化３８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：
【化３９】
の化合物を式３：
【化４０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化４１】
（式中、Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化４２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物が形成される段階を含んでなる方法が提供される。
【００３３】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化４３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘはハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化４４】
の化合物を式４ａ：
【化４５】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化４６】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６ａの化合物を式３：
【化４７】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００３４】
本発明の実施形態において、式８ｃａ：
【化４８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化４９】
の化合物を式４ａ：
【化５０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化５１】
（式中、Ｌ２は、式４ａに関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階、及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化５２】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００３５】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化５３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換の段階を含んでなる方法が提供される。
【００３６】
本発明の実施形態において、式６ａ：
【化５４】
の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化５５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の実施形態において、式８ａａ１：
【化５６】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の実施形態において、式８ａａ１：
【化５７】
（式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである）
の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の実施形態において、式８ａａ２：
【化５８】
の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の実施形態において、式８ｃａ：
【化５９】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の実施形態において、式８ｃａ１：
【化６０】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の実施形態において、式８ｃａ２：
【化６１】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の実施形態において、式８ｃａ３：
【化６２】
の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の他の態様及び特徴は、添付図と共に以下の本発明の特定の実施形態の説明を検討することによって当業者に明らかであろう。
【００４６】
詳細な説明
本明細書で用いられる場合、用語「置換」は、化合物上の水素原子の置換基との置換を意味する。置換基は、非水素原子、あるいは少なくとも１つの原子が非水素原子でありそして１又は複数の原子が水素原子又は非水素原子である複数の原子であってよい。例えば、置換化合物は：Ｒ’’、ＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＳＲ’’、ハロゲン、ＳｉＲ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＣＯ２Ｒ’’、ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択される１又は複数の置換基を含んでよく、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、各Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は：水素、ハロゲン、酸素、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、及びアリールアルキル基から成る群から独立して選択されてよい。
【００４８】
本明細書で単独又は他の置換基の一部として用いられる場合、用語「アルキル」は、特に記載しない限り、指定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−Ｃ１０又は１−１０員環は、１−１０個の炭素を意味する）を有する飽和の直鎖又は分岐鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、或いはこれらの組合せを意味する。アルキル中の炭素原子数に指示のない場合、文脈で他に指示されない限り、１−１０個の炭素を意味する。飽和炭化水素ラジカルの実施例は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体等の基を含むがこれに限定されない。
【００４９】
本明細書で単独又は他の置換基の一部として用いられる場合、用語「アリール」は、特に記載しない限り、共に融合される又は共有結合で結合される単環又は複数の環（大抵の場合、１−３の環）である多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。「アリール」は、「ヘテロアリール」基を含むがこれに限定されない。「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むアリール基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には酸化型であり、窒素原子は任意には四級化されたものである。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合されてよい。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な実施例は：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。用語「アリール」は、他の用語と組合せて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上述の通りアリール及びヘテロアリール環のどちらも含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合されたこれらのラジカルを含むことを意味し（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、等）、このアルキル基は炭素原子を含む基（例えば、メチレン基）が例えば、酸素原子で置換されているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、等）を含む。
【００５０】
本発明は、リバロキサバンの調製方法、リバロキサバンの調製において有用な様々な中間体、及びこのような中間体の調製方法に関する。
【００５１】
試薬の適当な選択によって、本発明の方法はリバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体の調製に同等に適用できることは、当業者によって認識される。本発明の（式４の化合物）（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンと置換することによって、リバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。本発明の方法は、リバロキサバンの両方のエナンチオマーの調製を含む。
【００５２】
本発明の実施形態によれば、（Ｓ）−リバロキサバン及び／又は（Ｒ）−リバロキサバンの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：
【化６３】
の化合物を式８：
【化６４】
（式中、
Ｒ４は、以下の：
【化６５】
の１つであり
式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させる段階を含んでなる方法が提供される。
【００５３】
第１の塩基は、アミドの脱プロトンに適当な強塩基としてよい。第１の塩基は、有機金属化合物としてよい。有機金属化合物は、有機マグネシウム、有機亜鉛、有機ナトリウム、有機リチウム化合物及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。第１の塩基は、アルキルマグネシウムハライド、アリールマグネシウムハライド、アルキル亜鉛ハライド、アルキルリチウム、アリールリチウム、リチウムヘキサアルキルジシルアジド、ナトリウムヘキサアルキルジシルアジド、カリウムヘキサアルキルジシルアジド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、Ｌ−セレクトリド（selectride）、スーパーヒドリド（superhydride）、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジアルキルアミド、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。第１の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ｎ−ブチルリチウム、又はカリウムｔ−ブトキシドであってよい。第１の塩基は、無機塩添加物、例えばＸがハロゲンであるＬｉＸ又はＣｕＸ等と組合わされてよい。
【００５４】
式８の化合物の式９の化合物との反応は、第１の溶媒中で行ってよい。第１の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒である。第１の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族、及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００５５】
本発明の実施形態によれば、式８ａ：
【化６６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：
【化６７】
の化合物を式３：
【化６８】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基；及び
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化６９】
（式中、Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化７０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００５６】
一部の実施形態において、式３の化合物は、式中Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、式中Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００５７】
一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００５８】
第２の塩基は、無機又は有機であってよい。第２の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第２の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００５９】
式２の化合物の式３の化合物との反応は、第２の溶媒中で行ってよい。第２の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６０】
第３の塩基は、適当な非求核塩基であってよい。第３の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド、リチウムジアルキルアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド及びｎ−ブチルリチウムから成る群から選択されてよい。
【００６１】
式５の化合物の式４の化合物との反応は、第３の溶媒中で行ってよい。第３の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒であってよい。第３の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６２】
本発明の実施形態によれば、式８ａ：
【化７１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化７２】
の化合物を式４：
【化７３】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化７４】
の化合物を形成する段階、及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６の化合物を式３：
【化７５】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００６３】
一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２が、スルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２が、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００６４】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００６５】
第４の塩基は、無機又は有機であってよい。第４の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第４の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６６】
式２の化合物の式４の化合物との反応は、第４の溶媒中で行ってよい。第４の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６７】
第５の塩基は、無機又は有機であってよい。第５の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第５の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６８】
一部の実施形態において、式２の化合物は塩基なしに式４の化合物で処理され、式７の中間体が得られてよく、式６の化合物を得るための第４の塩基での処理の前に、当該中間体は単離されても単離されなくてもよい。
【００６９】
式６の化合物の式３の化合物との反応は、第５の溶媒中で行ってよい。第５の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００７０】
本発明の実施形態によれば、式８ｃ：
【化７６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化７７】
の化合物を式４：
【化７８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化７９】
（式中、Ｌ２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化８０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００７１】
一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００７２】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、ＸがクロロでありＲ１がメチルである化合物である。
【００７３】
第６の塩基は、無機又は有機であってよい。第６の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第６の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００７４】
式２の化合物の式４の化合物との反応は、上述の第４の溶媒と同一である第６の溶媒中で行ってよい。
【００７５】
式７の化合物の式３の化合物との反応は、上述の第５の溶媒と同一である第７の溶媒中で行ってよい。
【００７６】
本発明の実施形態によれば、式８ａ：
【化８１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。
【００７７】
式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換は、任意には第７の塩基の存在下で、式８ｃの化合物の適当なアルカリハライドでの処理によって行ってよい。適当なアルカリハライドは、ヨウ化ナトリウムである。第７の塩基は、上述の第６の塩基と同一であってよい。
【００７８】
式８ｂ：
【化８２】
（式中、Ｌ２は、式４に関して上述した通りである）
の化合物は、式７又は式８ｃの化合物から調製されてよい。例えば、式７の化合物が適当な塩基の存在下で式３の化合物で処理される場合、環化された式８ｂの化合物が得られてよい。同様に、式８ｃの化合物は、適当な条件下で、式８ｂの化合物に変換されてよい。例えば、式８ｃの化合物が適当な塩基で処理される場合、式８ｂの化合物が得られてよい。式７又は式８ｃの化合物を、式８ｂの化合物に変換するための他の方法は、当業者に周知である。
【００７９】
本発明の実施形態によれば、式８ａａ：
【化８３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：
【化８４】
の化合物を式３：
【化８５】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化８６】
（式中、Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化８７】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００８０】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物が、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００８１】
一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００８２】
第２の塩基は、無機又は有機であってよい。第２の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第２の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００８３】
式２の化合物の式３の化合物との反応は、第２の溶媒中で行ってよい。第２の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００８４】
第３の塩基は、適当な非求核塩基であってよい。第３の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド（disilazide）、リチウムジアルキルアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド及びｎ−ブチルリチウムから成る群から選択されてよい。
【００８５】
式５の化合物の式４ａの化合物との反応は、第３の溶媒中で行ってよい。第３の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒であってよい。第３の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００８６】
本発明の実施形態によれば、式８ａａ：
【化８８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化８９】
の化合物を式４ａ：
【化９０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化９１】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６ａの化合物を式３：
【化９２】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００８７】
一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００８８】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００８９】
第４の塩基は、無機又は有機であってよい。第４の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第４の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９０】
式２の化合物の式４ａの化合物との反応は、第４の溶媒中で行ってよい。第４の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピル アセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９１】
第５の塩基は、無機又は有機であってよい。第５の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第５の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９２】
一部の実施形態において、式２の化合物は塩基なしに式４ａの化合物で処理され、式７ａの中間体が得られてよく、式６ａの化合物を得るための第４の塩基での処理の前に、当該中間体は単離されても単離されなくてもよい。
【００９３】
式６ａの化合物の式３の化合物との反応は、第５の溶媒中で行ってよい。第５の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−2−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９４】
本発明の実施形態によれば、式８ｃａ：
【化９３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；、
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化９４】
の化合物を式４ａ：
【化９５】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化９６】
（式中、Ｌ２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化９７】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００９５】
一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００９６】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｘがクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。
【００９７】
第６の塩基は、無機又は有機であってよい。第６の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第６の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９８】
式２の化合物の式４ａの化合物との反応は、上述の第４の溶媒と同一である第６の溶媒中で行ってよい。
【００９９】
式７ａの化合物の式３の化合物との反応は、上述の第５の溶媒と同一である第７の溶媒中で行ってよい。
【０１００】
本発明の実施形態によれば、式８ａａ：
【化９８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。
【０１０１】
式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換は、任意には第７の塩基の存在下で、式８ｃａの化合物の適当なアルカリハライドでの処理によって行ってよい。適当なアルカリハライドは、ヨウ化ナトリウムとしてよい。第７の塩基は上述の第６の塩基と同一であってよい。
【０１０２】
式８ｂａ：
【化９９】
（式中、Ｌ２は、式４ａに関して上述した通りである）
の化合物は、式７ａ又は式８ｃａの化合物から調製されてよい。例えば、式７ａの化合物が、適当な塩基の存在下で、式３の化合物で処理される場合、環化した式８ｂａの化合物が得られてよい。同様に、式８ｃａの化合物は、適当な条件下で、式８ｂａの化合物に変換されてよい。例えば、式８ｃａの化合物が適当な塩基で処理される場合、式８ｂａの化合物が得られてよい。式７ａ又は式８ｃａの化合物を式８ｂａの化合物に変換するための他の方法は、当業者に周知である。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例は、明細書中に記載される発明の実施形態を説明するものである。これらの実施例は、本発明の趣旨及び範囲を限定するものと決して見なすべきでない。
【０１０４】
実施例１：
メチルＮ−[４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（５ｂ）の調製：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（27.2mL, 156.08mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（750mL）中の撹拌した４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 25g, 130.07mmol）の懸濁液に３分間かけて添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、クロロギ酸メチル（11.6mL, 149.58mmol）を１０分間かけて液滴で添加した。生じた濃懸濁液をさらに１時間撹拌し、ブフナー漏斗を通して濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（2x75mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、結晶固体としてメチルＮ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（5b, 30.92g, 95%）を得た。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
実施例２：
メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ａ２）の調製：ＮａＨ（ミネラルオイル中、1.772g, 48mmol, 65%）をヘプタン（30mL）で窒素雰囲気下で洗浄し、ＤＭＦ（30mL）を添加した。ＤＭＦ（60mL）中のメチルＮ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（5b, 10g, 40mmol）の懸濁液を一箇所に添加した。（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（4.7mL, 60mmol）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（700mL）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の混合物で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（3x100mL）で抽出した。混合の有機層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（6x20cm）を通して７０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 5.075g, 42%）を結晶固体として得た。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
実施例３：
４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（６）の調製：Ｒ−（−）エピクロロヒドリン（1.3mL, 16.5mmol）を、ＩＰＡ（75mL）中の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 2.883g, 15mmol）の懸濁液に添加した。反応混合物を２０時間還流し、水（30mL）中のＮａＨＣＯ３の溶液（1.513g, 18mmol）を添加し、還流をさらに１．５時間継続した。回転式エバポレーターを使用して溶媒を蒸発し、残渣を水（100mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x50mL）で抽出した。混合の有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル（4x12cm）を通して８０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（6,1.675g, 46%）を結晶の白色固体として得た。
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
実施例４：
メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ａ２）の調製：クロロギ酸メチル（0.17mL, 2.214mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.39mL, 2.214mmol）をこの順番で、撹拌し且つ冷却した（0℃）ＭｅＣＮ（10mL）中の４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（6, 500mg, 2.013mmol）の溶液に添加した。冷却槽を５分後に除去し、撹拌をさらに３０分間継続した。反応混合物を水（70mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x30mL）で抽出した。混合された有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（2x16cm）を通して９０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 536mg, 87%）を結晶の白色固体として得た。
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
実施例５：
４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ２は、クロロ）の調製：Ｒ（−）−エピクロロヒドリン（2.12mL, 27.053mmol）を、ＩＰＡ（125mL）中の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 4.0g, 20.81mmol）の還流溶液に添加した。混合物を２４時間還流し、溶媒を真空内で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル（4x22cm）を通して９０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して精製し、４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ２は、クロロ, 4.89g, 83%）を結晶白色固体として得た。あるいは、未精製の残渣を結晶化によってＥｔＯＡｃ−ヘキサン（2:1）中で精製することができる。
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
実施例６：
メチルＮ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ｃ３）の調製：クロロギ酸メチル（0.05mL, 0.631mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.09mL, 0.5mmol）をこの順に撹拌したＭｅＣＮ（5mL）中の４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ２は、クロロ, 150mg, 0.526mmol）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空内で３０−３５℃で蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（25mL）中に取り出し、水（10mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発し、そして真空下で乾燥し、メチルＮ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8c3, 181mg, 約100%）を得た。
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
実施例７：
リバロキサバンの調製：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、2.36mL, 3.77mmol, 1.6M）を、撹拌し且つＴＨＦ（8mL）中の低温（−10℃）の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液（9, 831mg, 5.141mmol）に液滴で（約2−3分間に渡って）添加した。冷却槽を３０分後に取り除き、反応混合物をさらに３０分撹拌した。メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 1.05g, 3.427mmol）を、固体として一箇所に添加した。続いて反応混合物を５時間還流し、溶媒を真空内で蒸発した。冷水（30mL; 〜5℃）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（10mL）の混合物を、湿気のある残渣に添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、固体を冷水（〜5℃）（2x10mL）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（40mL）中で６０℃で１時間パルプ化し、〜１０ｍＬまで濃縮し室温まで冷却した。固体を濾過し、低温（0℃）のＭｅＯＨ（2x4mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバン（925mg, 62%）を結晶固体として得た。
【０１１７】
実施例８：
リバロキサバンの調製：ＬｉＣｌ（17mg, 0.391mmol）を、ＴＨＦ（1mL）中のｔ−ＢｕＯＫ（42mg, 0.359mmol）の溶液に添加した。３０分間の撹拌後に、５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（9, 79mg, 0.489mmol）を添加した。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 100mg, 0.326mmol）を添加した。反応混合物を４時間還流し、回転式エバポレーターを使用して溶媒を蒸発した。冷水（8mL; 〜5℃）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（2mL）との混合物を、湿気のある残渣に添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、固体を冷水（〜5℃）（2x2mL）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（8mL）中に溶解し、回転式エバポレーターを使用して〜１ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体を濾過し、低温（0℃）のＭｅＯＨ（0.5mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバン（44mg, 31%）を結晶固体として得た。
【０１１８】
実施例９：
リバロキサバンの調製：ＬｉＨＭＤＳ（THF中、0.36mL, 0.36mmol, 1M）を液滴で、ＴＨＦ（1mL）中の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（9, 95mg, 0.587mmol）の懸濁液に添加した。生じた均一溶液を室温で１５分間撹拌し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 100mg, 0.326mmol）を固体として添加した。反応混合物を３時間還流し、その時間中に固体が分離した。溶媒を真空内で蒸発させ、冷水（5℃）（8mL）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（2mL）の混合物を、湿気のある固体に添加した。固体を濾過し、冷水（5℃）（5ml）で洗浄した。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２が１：１の混合物（10mL）中に固体を溶解し、回転式エバポレーター上で〜１ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体を濾過し、低温（5℃）のＭｅＯＨ（2x0.5mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバンを結晶固体として得た（90mg, 64%）。
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
本発明の様々な実施形態が明細書中に開示されるが、当業者の通常の一般知識に従って本発明の範囲内で多くの調整及び変更が可能である。このような変更には、実質的に同様の方法で同一の結果を達成するための、本発明の任意の態様に関する周知の等価物の置換を含む。数値範囲は、その範囲を規定する数を含む。用語「を含んでなる（comprising）」は、明細書中でオープネンドの用語として使用し、フレーズ「を含むがこれに限定されない」と実質的に等価であり、用語「含んでなる（comprises）」は、同様の意味を有する。本明細書で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で他に明記しない限り、複数の参照対象を含む。従って、例えば、「ａ ｔｈｉｎｇ」への言及は、１以上のこのようなｔｈｉｎｇを含む。明細書中の参考文献の引用は、これらの参考文献が本発明の先行技術であることを容認するものでない。いずれの先行文献も、各先行文献は明細書中で参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示され、明細書中で十分に説明されているものとして、参照により明細書中に組み込まれている。本発明には、これまで記載し且つ実施例及び図面に関するあらゆる実施形態及び変更が実質的に含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の化学合成分野、特にリバロキサバン及びその中間体の合成のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバロキサバン（１）
（５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド）は、低分子であり、且つ経口で投与可能な抗凝固薬である。当該医薬品は、セリンプロテアーゼ第Ｘａ因子（ＦＸａ）の活性型を直接阻害する。リバロキサバンは、様々な血栓塞栓性疾患、特に深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、心筋梗塞、狭心症、血管形成術又は大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、脳卒中、一過性虚血性発作、及び末梢動脈閉塞性疾患の予防及び治療に使用可能である。
【０００３】
リバロキサバンは、ＷＯ０１/４７９１９において開示され、次の構造：
【化１】
を有する。
【０００４】
ＵＳ２００７／０１４９５２２は、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド及び（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール及び４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを出発原料とする、５−クロロ−Ｎ−［｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル］−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法に関する。
【０００５】
ＵＳ２００７／００６６６１１は、水素化触媒の存在下で４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させることによる４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの調製方法に関し、脂肪族アルコール中で反応が生じることを特徴とする。
【０００６】
ＵＳ７，３５１，８２３は、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン，４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン及び５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを出発原料とする、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法に関する。
【０００７】
ＷＯ２００９／０２３２３３は、置換オキサゾリジノン誘導体及び医薬として許容されるその塩である新規化合物に関する。より具体的には、この発明は、リバロキサバンの誘導体である新規オキサゾリジノン化合物に関する。この発明はまた、第Ｘａ因子の選択的阻害剤、例えばリバロキサバンを投与することによって有利に治療される疾患及び疾病を治療するための方法における開示された化合物及び組成物の使用と共に、この発明の１又は複数の化合物及び担体を含んでなる発熱物質非含有の組成物を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、１つには、スキーム１中の式８ａ、８ｂ又は８ｃの化合物を式９の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドと反応させることによってリバロキサバンを調製することに基づく。
【０００９】
本発明は、リバロキサバンの調製方法、リバロキサバンの調製において有用な様々な中間体及びこれらの中間体の調製方法に関する。
【００１０】
本発明の実施形態において、リバロキサバン及びその中間体は、スキーム１に記載される代表的な方法によって調製することができる。これらの反応のための代表的な試薬及び条件は明細書中に開示される。
【化２】
【００１１】
本発明の実施形態において、リバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体は、スキーム１の式４の化合物を（Ｓ）−鏡像異性体（すなわち、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン）と置換し、スキーム１ａにおいて示される立体化学を有する化合物を調製することによる本発明の方法によって調製される。
【化３】
【００１２】
本発明の実施形態において、Ｓ−リバロキサバン及び／又はＲ−リバロキサバンの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：
【化４】
の化合物を、
式８：
【化５】
の化合物と反応させる段階を含んでなる方法であり、
上記式中、
Ｒ４は：
【化６】
から成る群から選択され、
ここで、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、これらはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である方法が提供される。
【００１３】
本発明の実施形態において、式８の化合物が式８ａ及び／又は８ａａ：
【化７】
の化合物である、明細書中に記載される方法が提供される。
【００１４】
本発明の実施形態において、式８の化合物が、式８ｂ及び／又は８ｂａ：
【化８】
の化合物である、明細書中に記載される方法が提供される。
【００１５】
本発明の実施形態において、式８の化合物が、式８ｃ及び／又は８ｃａ：
【化９】
の化合物である、明細書中に記載される方法が提供される。
【００１６】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化１０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）、
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化１１】
の化合物を、任意には第２の塩基の存在下で、
式３：
【化１２】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化１３】
（式中、Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化１４】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００１７】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化１５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、これらはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化１６】
の化合物を式４：
【化１７】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化１８】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６の化合物を式３：
【化１９】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００１８】
本発明の実施形態において、式８ｃ：
【化２０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化２１】
の化合物を式４：
【化２２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化２３】
（式中、Ｌ２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化２４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００１９】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化２５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。
【００２０】
本発明の実施形態において、式５ａ：
【化２６】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の実施形態において、式５ａ：
【化２７】
（式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである）
の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の実施形態において、式５ｂ：
【化２８】
の化合物が提供される。
【００２３】
本発明の実施形態において、式６：
【化２９】
の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の実施形態において、式８ａ：
【化３０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物が提供される。
【００２５】
本発明の実施形態において、式８ａ１：
【化３１】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物が提供される。
【００２６】
本発明の実施形態において、式８ａ１：
【化３２】
（式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである）
の化合物が提供される。
【００２７】
本発明の実施形態において、式８ａ２：
【化３３】
の化合物が提供される。
【００２８】
本発明の実施形態において、式８ｃ：
【化３４】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと共に単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００２９】
本発明の実施形態において、式８ｃ１：
【化３５】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の実施形態において、式８ｃ２：
【化３６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の実施形態において、式８ｃ３：
【化３７】
の化合物が提供される。
【００３２】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化３８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：
【化３９】
の化合物を式３：
【化４０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化４１】
（式中、Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化４２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物が形成される段階を含んでなる方法が提供される。
【００３３】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化４３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘはハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化４４】
の化合物を式４ａ：
【化４５】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化４６】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６ａの化合物を式３：
【化４７】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００３４】
本発明の実施形態において、式８ｃａ：
【化４８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化４９】
の化合物を式４ａ：
【化５０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化５１】
（式中、Ｌ２は、式４ａに関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階、及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化５２】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００３５】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化５３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換の段階を含んでなる方法が提供される。
【００３６】
本発明の実施形態において、式６ａ：
【化５４】
の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の実施形態において、式８ａａ：
【化５５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の実施形態において、式８ａａ１：
【化５６】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の実施形態において、式８ａａ１：
【化５７】
（式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである）
の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の実施形態において、式８ａａ２：
【化５８】
の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の実施形態において、式８ｃａ：
【化５９】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の実施形態において、式８ｃａ１：
【化６０】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の実施形態において、式８ｃａ２：
【化６１】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の実施形態において、式８ｃａ３：
【化６２】
の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の他の態様及び特徴は、添付図と共に以下の本発明の特定の実施形態の説明を検討することによって当業者に明らかであろう。
【００４６】
詳細な説明
本明細書で用いられる場合、用語「置換」は、化合物上の水素原子の置換基との置換を意味する。置換基は、非水素原子、あるいは少なくとも１つの原子が非水素原子でありそして１又は複数の原子が水素原子又は非水素原子である複数の原子であってよい。例えば、置換化合物は：Ｒ’’、ＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＳＲ’’、ハロゲン、ＳｉＲ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＣＯ２Ｒ’’、ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択される１又は複数の置換基を含んでよく、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、各Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は：水素、ハロゲン、酸素、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、及びアリールアルキル基から成る群から独立して選択されてよい。
【００４８】
本明細書で単独又は他の置換基の一部として用いられる場合、用語「アルキル」は、特に記載しない限り、指定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−Ｃ１０又は１−１０員環は、１−１０個の炭素を意味する）を有する飽和の直鎖又は分岐鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、或いはこれらの組合せを意味する。アルキル中の炭素原子数に指示のない場合、文脈で他に指示されない限り、１−１０個の炭素を意味する。飽和炭化水素ラジカルの実施例は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体等の基を含むがこれに限定されない。
【００４９】
本明細書で単独又は他の置換基の一部として用いられる場合、用語「アリール」は、特に記載しない限り、共に融合される又は共有結合で結合される単環又は複数の環（大抵の場合、１−３の環）である多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。「アリール」は、「ヘテロアリール」基を含むがこれに限定されない。「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むアリール基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には酸化型であり、窒素原子は任意には四級化されたものである。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合されてよい。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な実施例は：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。用語「アリール」は、他の用語と組合せて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上述の通りアリール及びヘテロアリール環のどちらも含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合されたこれらのラジカルを含むことを意味し（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、等）、このアルキル基は炭素原子を含む基（例えば、メチレン基）が例えば、酸素原子で置換されているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、等）を含む。
【００５０】
本発明は、リバロキサバンの調製方法、リバロキサバンの調製において有用な様々な中間体、及びこのような中間体の調製方法に関する。
【００５１】
試薬の適当な選択によって、本発明の方法はリバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体の調製に同等に適用できることは、当業者によって認識される。本発明の（式４の化合物）（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンと置換することによって、リバロキサバンの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。本発明の方法は、リバロキサバンの両方のエナンチオマーの調製を含む。
【００５２】
本発明の実施形態によれば、（Ｓ）−リバロキサバン及び／又は（Ｒ）−リバロキサバンの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：
【化６３】
の化合物を式８：
【化６４】
（式中、
Ｒ４は、以下の：
【化６５】
の１つであり
式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させる段階を含んでなる方法が提供される。
【００５３】
第１の塩基は、アミドの脱プロトンに適当な強塩基としてよい。第１の塩基は、有機金属化合物としてよい。有機金属化合物は、有機マグネシウム、有機亜鉛、有機ナトリウム、有機リチウム化合物及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。第１の塩基は、アルキルマグネシウムハライド、アリールマグネシウムハライド、アルキル亜鉛ハライド、アルキルリチウム、アリールリチウム、リチウムヘキサアルキルジシルアジド、ナトリウムヘキサアルキルジシルアジド、カリウムヘキサアルキルジシルアジド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、Ｌ−セレクトリド（selectride）、スーパーヒドリド（superhydride）、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジアルキルアミド、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。第１の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ｎ−ブチルリチウム、又はカリウムｔ−ブトキシドであってよい。第１の塩基は、無機塩添加物、例えばＸがハロゲンであるＬｉＸ又はＣｕＸ等と組合わされてよい。
【００５４】
式８の化合物の式９の化合物との反応は、第１の溶媒中で行ってよい。第１の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒である。第１の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族、及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００５５】
本発明の実施形態によれば、式８ａ：
【化６６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：
【化６７】
の化合物を式３：
【化６８】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基；及び
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化６９】
（式中、Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化７０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００５６】
一部の実施形態において、式３の化合物は、式中Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、式中Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００５７】
一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００５８】
第２の塩基は、無機又は有機であってよい。第２の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第２の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、及びこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００５９】
式２の化合物の式３の化合物との反応は、第２の溶媒中で行ってよい。第２の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６０】
第３の塩基は、適当な非求核塩基であってよい。第３の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド、リチウムジアルキルアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド及びｎ−ブチルリチウムから成る群から選択されてよい。
【００６１】
式５の化合物の式４の化合物との反応は、第３の溶媒中で行ってよい。第３の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒であってよい。第３の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６２】
本発明の実施形態によれば、式８ａ：
【化７１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化７２】
の化合物を式４：
【化７３】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化７４】
の化合物を形成する段階、及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６の化合物を式３：
【化７５】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００６３】
一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２が、スルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２が、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００６４】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００６５】
第４の塩基は、無機又は有機であってよい。第４の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第４の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６６】
式２の化合物の式４の化合物との反応は、第４の溶媒中で行ってよい。第４の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６７】
第５の塩基は、無機又は有機であってよい。第５の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第５の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００６８】
一部の実施形態において、式２の化合物は塩基なしに式４の化合物で処理され、式７の中間体が得られてよく、式６の化合物を得るための第４の塩基での処理の前に、当該中間体は単離されても単離されなくてもよい。
【００６９】
式６の化合物の式３の化合物との反応は、第５の溶媒中で行ってよい。第５の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００７０】
本発明の実施形態によれば、式８ｃ：
【化７６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３はこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化７７】
の化合物を式４：
【化７８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化７９】
（式中、Ｌ２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化８０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００７１】
一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４の化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００７２】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、ＸがクロロでありＲ１がメチルである化合物である。
【００７３】
第６の塩基は、無機又は有機であってよい。第６の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第６の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００７４】
式２の化合物の式４の化合物との反応は、上述の第４の溶媒と同一である第６の溶媒中で行ってよい。
【００７５】
式７の化合物の式３の化合物との反応は、上述の第５の溶媒と同一である第７の溶媒中で行ってよい。
【００７６】
本発明の実施形態によれば、式８ａ：
【化８１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。
【００７７】
式８ｃの化合物の式８ａの化合物への転換は、任意には第７の塩基の存在下で、式８ｃの化合物の適当なアルカリハライドでの処理によって行ってよい。適当なアルカリハライドは、ヨウ化ナトリウムである。第７の塩基は、上述の第６の塩基と同一であってよい。
【００７８】
式８ｂ：
【化８２】
（式中、Ｌ２は、式４に関して上述した通りである）
の化合物は、式７又は式８ｃの化合物から調製されてよい。例えば、式７の化合物が適当な塩基の存在下で式３の化合物で処理される場合、環化された式８ｂの化合物が得られてよい。同様に、式８ｃの化合物は、適当な条件下で、式８ｂの化合物に変換されてよい。例えば、式８ｃの化合物が適当な塩基で処理される場合、式８ｂの化合物が得られてよい。式７又は式８ｃの化合物を、式８ｂの化合物に変換するための他の方法は、当業者に周知である。
【００７９】
本発明の実施形態によれば、式８ａａ：
【化８３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．任意には第２の塩基の存在下で、式２：
【化８４】
の化合物を式３：
【化８５】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化８６】
（式中、Ｇは、式８ａａに関して上述した通りである）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化８７】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００８０】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物が、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００８１】
一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００８２】
第２の塩基は、無機又は有機であってよい。第２の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第２の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００８３】
式２の化合物の式３の化合物との反応は、第２の溶媒中で行ってよい。第２の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００８４】
第３の塩基は、適当な非求核塩基であってよい。第３の塩基は、リチウムヘキサメチルジシルアジド（disilazide）、リチウムジアルキルアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド及びｎ−ブチルリチウムから成る群から選択されてよい。
【００８５】
式５の化合物の式４ａの化合物との反応は、第３の溶媒中で行ってよい。第３の溶媒は、適当な非プロトン有機溶媒であってよい。第３の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００８６】
本発明の実施形態によれば、式８ａａ：
【化８８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化８９】
の化合物を式４ａ：
【化９０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化９１】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．任意には第５の塩基の存在下で、式６ａの化合物を式３：
【化９２】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００８７】
一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００８８】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がハロゲンであり、ＧがＯＲ１である化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１がクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｌ１及びＧがイミダゾールである化合物である。
【００８９】
第４の塩基は、無機又は有機であってよい。第４の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第４の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９０】
式２の化合物の式４ａの化合物との反応は、第４の溶媒中で行ってよい。第４の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピル アセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、水並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９１】
第５の塩基は、無機又は有機であってよい。第５の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン、及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第５の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９２】
一部の実施形態において、式２の化合物は塩基なしに式４ａの化合物で処理され、式７ａの中間体が得られてよく、式６ａの化合物を得るための第４の塩基での処理の前に、当該中間体は単離されても単離されなくてもよい。
【００９３】
式６ａの化合物の式３の化合物との反応は、第５の溶媒中で行ってよい。第５の溶媒は、アルキルエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエーテル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチル−2−ピロリジノン）、スルホキシド及びスルホン（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン及びジクロロエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９４】
本発明の実施形態によれば、式８ｃａ：
【化９３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；、
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化９４】
の化合物を式４ａ：
【化９５】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化９６】
（式中、Ｌ２は、式４に関して定義した通りである）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化９７】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、式８ｃａに関して上述した通りである）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法が提供される。
【００９５】
一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がハロゲンである化合物である。一部の実施形態において、式４ａの化合物は、Ｌ２がクロロである化合物である。
【００９６】
一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がアルキルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｒ１がメチルである化合物である。一部の実施形態において、式３の化合物は、Ｘがクロロであり、Ｒ１がメチルである化合物である。
【００９７】
第６の塩基は、無機又は有機であってよい。第６の塩基は、金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、三級アミン及びアリールアミンから成る群から選択されてよい。第６の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、並びにこれらの混合物から成る群から選択されてよい。
【００９８】
式２の化合物の式４ａの化合物との反応は、上述の第４の溶媒と同一である第６の溶媒中で行ってよい。
【００９９】
式７ａの化合物の式３の化合物との反応は、上述の第５の溶媒と同一である第７の溶媒中で行ってよい。
【０１００】
本発明の実施形態によれば、式８ａａ：
【化９８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は共にこれらが結合するＮと単環基を形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換を含んでなる方法が提供される。
【０１０１】
式８ｃａの化合物の式８ａａの化合物への転換は、任意には第７の塩基の存在下で、式８ｃａの化合物の適当なアルカリハライドでの処理によって行ってよい。適当なアルカリハライドは、ヨウ化ナトリウムとしてよい。第７の塩基は上述の第６の塩基と同一であってよい。
【０１０２】
式８ｂａ：
【化９９】
（式中、Ｌ２は、式４ａに関して上述した通りである）
の化合物は、式７ａ又は式８ｃａの化合物から調製されてよい。例えば、式７ａの化合物が、適当な塩基の存在下で、式３の化合物で処理される場合、環化した式８ｂａの化合物が得られてよい。同様に、式８ｃａの化合物は、適当な条件下で、式８ｂａの化合物に変換されてよい。例えば、式８ｃａの化合物が適当な塩基で処理される場合、式８ｂａの化合物が得られてよい。式７ａ又は式８ｃａの化合物を式８ｂａの化合物に変換するための他の方法は、当業者に周知である。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例は、明細書中に記載される発明の実施形態を説明するものである。これらの実施例は、本発明の趣旨及び範囲を限定するものと決して見なすべきでない。
【０１０４】
実施例１：
メチルＮ−[４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（５ｂ）の調製：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（27.2mL, 156.08mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（750mL）中の撹拌した４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 25g, 130.07mmol）の懸濁液に３分間かけて添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、クロロギ酸メチル（11.6mL, 149.58mmol）を１０分間かけて液滴で添加した。生じた濃懸濁液をさらに１時間撹拌し、ブフナー漏斗を通して濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（2x75mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、結晶固体としてメチルＮ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（5b, 30.92g, 95%）を得た。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
実施例２：
メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ａ２）の調製：ＮａＨ（ミネラルオイル中、1.772g, 48mmol, 65%）をヘプタン（30mL）で窒素雰囲気下で洗浄し、ＤＭＦ（30mL）を添加した。ＤＭＦ（60mL）中のメチルＮ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（5b, 10g, 40mmol）の懸濁液を一箇所に添加した。（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（4.7mL, 60mmol）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（700mL）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の混合物で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（3x100mL）で抽出した。混合の有機層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（6x20cm）を通して７０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 5.075g, 42%）を結晶固体として得た。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
実施例３：
４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（６）の調製：Ｒ−（−）エピクロロヒドリン（1.3mL, 16.5mmol）を、ＩＰＡ（75mL）中の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 2.883g, 15mmol）の懸濁液に添加した。反応混合物を２０時間還流し、水（30mL）中のＮａＨＣＯ３の溶液（1.513g, 18mmol）を添加し、還流をさらに１．５時間継続した。回転式エバポレーターを使用して溶媒を蒸発し、残渣を水（100mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x50mL）で抽出した。混合の有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル（4x12cm）を通して８０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（6,1.675g, 46%）を結晶の白色固体として得た。
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
実施例４：
メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ａ２）の調製：クロロギ酸メチル（0.17mL, 2.214mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.39mL, 2.214mmol）をこの順番で、撹拌し且つ冷却した（0℃）ＭｅＣＮ（10mL）中の４−［４−（Ｎ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（6, 500mg, 2.013mmol）の溶液に添加した。冷却槽を５分後に除去し、撹拌をさらに３０分間継続した。反応混合物を水（70mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x30mL）で抽出した。混合された有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（2x16cm）を通して９０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用して精製し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 536mg, 87%）を結晶の白色固体として得た。
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
実施例５：
４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ２は、クロロ）の調製：Ｒ（−）−エピクロロヒドリン（2.12mL, 27.053mmol）を、ＩＰＡ（125mL）中の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（2, 4.0g, 20.81mmol）の還流溶液に添加した。混合物を２４時間還流し、溶媒を真空内で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル（4x22cm）を通して９０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して精製し、４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ２は、クロロ, 4.89g, 83%）を結晶白色固体として得た。あるいは、未精製の残渣を結晶化によってＥｔＯＡｃ−ヘキサン（2:1）中で精製することができる。
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
実施例６：
メチルＮ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（８ｃ３）の調製：クロロギ酸メチル（0.05mL, 0.631mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.09mL, 0.5mmol）をこの順に撹拌したＭｅＣＮ（5mL）中の４−［４−（Ｎ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ）フェニル］モルホリン−３−オン（7, Ｌ２は、クロロ, 150mg, 0.526mmol）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空内で３０−３５℃で蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（25mL）中に取り出し、水（10mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発し、そして真空下で乾燥し、メチルＮ−（３−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8c3, 181mg, 約100%）を得た。
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
実施例７：
リバロキサバンの調製：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、2.36mL, 3.77mmol, 1.6M）を、撹拌し且つＴＨＦ（8mL）中の低温（−10℃）の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液（9, 831mg, 5.141mmol）に液滴で（約2−3分間に渡って）添加した。冷却槽を３０分後に取り除き、反応混合物をさらに３０分撹拌した。メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 1.05g, 3.427mmol）を、固体として一箇所に添加した。続いて反応混合物を５時間還流し、溶媒を真空内で蒸発した。冷水（30mL; 〜5℃）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（10mL）の混合物を、湿気のある残渣に添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、固体を冷水（〜5℃）（2x10mL）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（40mL）中で６０℃で１時間パルプ化し、〜１０ｍＬまで濃縮し室温まで冷却した。固体を濾過し、低温（0℃）のＭｅＯＨ（2x4mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバン（925mg, 62%）を結晶固体として得た。
【０１１７】
実施例８：
リバロキサバンの調製：ＬｉＣｌ（17mg, 0.391mmol）を、ＴＨＦ（1mL）中のｔ−ＢｕＯＫ（42mg, 0.359mmol）の溶液に添加した。３０分間の撹拌後に、５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（9, 79mg, 0.489mmol）を添加した。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 100mg, 0.326mmol）を添加した。反応混合物を４時間還流し、回転式エバポレーターを使用して溶媒を蒸発した。冷水（8mL; 〜5℃）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（2mL）との混合物を、湿気のある残渣に添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、固体を冷水（〜5℃）（2x2mL）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（8mL）中に溶解し、回転式エバポレーターを使用して〜１ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体を濾過し、低温（0℃）のＭｅＯＨ（0.5mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバン（44mg, 31%）を結晶固体として得た。
【０１１８】
実施例９：
リバロキサバンの調製：ＬｉＨＭＤＳ（THF中、0.36mL, 0.36mmol, 1M）を液滴で、ＴＨＦ（1mL）中の５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（9, 95mg, 0.587mmol）の懸濁液に添加した。生じた均一溶液を室温で１５分間撹拌し、メチルＮ−（２Ｒ，３−エポキシ−１−プロピル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］カルバメート（8a2, 100mg, 0.326mmol）を固体として添加した。反応混合物を３時間還流し、その時間中に固体が分離した。溶媒を真空内で蒸発させ、冷水（5℃）（8mL）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（2mL）の混合物を、湿気のある固体に添加した。固体を濾過し、冷水（5℃）（5ml）で洗浄した。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２が１：１の混合物（10mL）中に固体を溶解し、回転式エバポレーター上で〜１ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体を濾過し、低温（5℃）のＭｅＯＨ（2x0.5mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、リバロキサバンを結晶固体として得た（90mg, 64%）。
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
本発明の様々な実施形態が明細書中に開示されるが、当業者の通常の一般知識に従って本発明の範囲内で多くの調整及び変更が可能である。このような変更には、実質的に同様の方法で同一の結果を達成するための、本発明の任意の態様に関する周知の等価物の置換を含む。数値範囲は、その範囲を規定する数を含む。用語「を含んでなる（comprising）」は、明細書中でオープネンドの用語として使用し、フレーズ「を含むがこれに限定されない」と実質的に等価であり、用語「含んでなる（comprises）」は、同様の意味を有する。本明細書で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で他に明記しない限り、複数の参照対象を含む。従って、例えば、「ａ ｔｈｉｎｇ」への言及は、１以上のこのようなｔｈｉｎｇを含む。明細書中の参考文献の引用は、これらの参考文献が本発明の先行技術であることを容認するものでない。いずれの先行文献も、各先行文献は明細書中で参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示され、明細書中で十分に説明されているものとして、参照により明細書中に組み込まれている。本発明には、これまで記載し且つ実施例及び図面に関するあらゆる実施形態及び変更が実質的に含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−リバロキサバン及びＲ−リバロキサバンの少なくとも１つの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：
【化１】
の化合物を式８：
【化２】
の化合物と反応させる段階を含んでなり、
上記式中、
Ｒ４は：
【化３】
から成る群から選択され、
ここで、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である、方法。
【請求項２】
前記式８の化合物が、式８ａ：
【化４】
化合物であって
式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式８の化合物が、式８ａ２：
【化５】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式８の化合物が、式８ｂ：
【化６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式８の化合物が、式８ｃ：
【化７】
の化合物であって、
式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式８の化合物が、式８ｃ３：
【化８】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式８ａの化合物が：
ｉ．式２：
【化９】
の化合物を式３：
【化１０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化１１】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化１２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式３の化合物がハロギ酸塩（haloformate）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記式８ａの化合物が：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化１３】
の化合物を式４：
【化１４】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化１５】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６の化合物を式３：
【化１６】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式６の化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記式８ｃの化合物が：
ｉ．式２：
【化１７】
の化合物を式４：
【化１８】
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化１９】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化２０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式８ａ：
【化２１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化２２】
の化合物を式３：
【化２３】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化２４】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化２５】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項２３】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
式８ａ：
【化２６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製ための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化２７】
の化合物を式４：
【化２８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化２９】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６の化合物を式３：
【化３０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項２９】
前記式６の化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
式８ｃ：
【化３１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化３２】
の化合物を式４：
【化３３】
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化３４】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化３５】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項３５】
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
式８ａ：
【化３６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃ：
【化３７】
の化合物を式８ａの化合物に変換する段階を含んでなる方法。
【請求項３８】
前記式８ｃの化合物を変換する段階が、式８ｃの化合物をヨウ化ナトリウムで処理する段階を含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記式８ｃの化合物の処理が、第７の塩基の存在下で生じる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式５ａ：
【化３８】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
【請求項４１】
前記式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式５ｂ：
【化３９】
の化合物。
【請求項４３】
式６：
【化４０】
の化合物。
【請求項４４】
式８ａ：
【化４１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物。
【請求項４５】
式８ａ１：
【化４２】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式８ａ２：
【化４３】
の化合物。
【請求項４８】
式８ｃ：
【化４４】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項４９】
式８ｃ１：
【化４５】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項５０】
式８ｃ２：
【化４６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項５１】
式８ｃ３：
【化４７】
の化合物。
【請求項５２】
前記式８の化合物が、式８ａａ：
【化４８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記式８の化合物が、式８ａａ２：
【化４９】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記式８の化合物が、式８ｂａ：
【化５０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記式８の化合物が、式８ｃａ：
【化５１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記式８の化合物が、式８ｃａ３：
【化５２】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記式８ａａの化合物が：
ｉ．式２：
【化５３】
の化合物を式３：
【化５４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化５５】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化５６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記式３の化合物が、ハロギ酸塩である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記式８ａａの化合物が：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化５７】
の化合物を式４ａ：
【化５８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化５９】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６ａの化合物を式３：
【化６０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６４】
前記式６ａの化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記式８ｃａの化合物が：
ｉ．式２：
【化６１】
の化合物を式４ａ：
【化６２】
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化６３】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化６４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
式８ａａ：
【化６５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化６６】
の化合物を式３：
【化６７】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化６８】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化６９】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項７３】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記式４ａの化合物が、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
式８ａａ：
【化７０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化７１】
の化合物を式４ａ：
【化７２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化７３】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６ａの化合物を式３：
【化７４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項７９】
前記式６ａの化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
式８ｃａ：
【化７５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化７６】
の化合物を式４ａ：
【化７７】
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化７８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化７９】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項８５】
前記式４ａの化合物が、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
式８ａａ：
【化８０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａ：
【化８１】
の化合物を式８ａａの化合物に変換する段階を含んでなる方法。
【請求項８８】
前記式８ｃａの化合物を変換する段階が、式８ｃａの化合物をヨウ化ナトリウムで処理する段階を含んでなる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記式８ｃａの化合物の処理が、第７の塩基の存在下で生じる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
式６ａ：
【化８２】
の化合物。
【請求項９１】
式８ａａ：
【化８３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物。
【請求項９２】
式８ａａ１：
【化８４】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
式８ａａ２：
【化８５】
の化合物。
【請求項９５】
式８ｃａ：
【化８６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項９６】
式８ｃａ１：
【化８７】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項９７】
式８ｃａ２：
【化８８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項９８】
式８ｃａ３：
【化８９】
の化合物。
【請求項９９】
Ｓ−リバロキサバン並びに化合物８ａ、８ｂ及び８ｃ：
【化９０】
の少なくとも１つを含んでなる組成物。
【請求項１００】
残りのＴＨＦ並びにＳ−リバロキサバン及びＲ−リバロキサバンの少なくとも１つを含んでなる組成物。
【請求項１】
Ｓ−リバロキサバン及びＲ−リバロキサバンの少なくとも１つの調製のための方法であって、第１の塩基の存在下で、式９：
【化１】
の化合物を式８：
【化２】
の化合物と反応させる段階を含んでなり、
上記式中、
Ｒ４は：
【化３】
から成る群から選択され、
ここで、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である、方法。
【請求項２】
前記式８の化合物が、式８ａ：
【化４】
化合物であって
式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式８の化合物が、式８ａ２：
【化５】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式８の化合物が、式８ｂ：
【化６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式８の化合物が、式８ｃ：
【化７】
の化合物であって、
式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式８の化合物が、式８ｃ３：
【化８】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式８ａの化合物が：
ｉ．式２：
【化９】
の化合物を式３：
【化１０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化１１】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化１２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式３の化合物がハロギ酸塩（haloformate）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記式８ａの化合物が：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化１３】
の化合物を式４：
【化１４】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化１５】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６の化合物を式３：
【化１６】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式６の化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記式８ｃの化合物が：
ｉ．式２：
【化１７】
の化合物を式４：
【化１８】
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化１９】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化２０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式８ａ：
【化２１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化２２】
の化合物を式３：
【化２３】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化２４】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階；及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４：
【化２５】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項２３】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記式４の化合物が、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
式８ａ：
【化２６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製ための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化２７】
の化合物を式４：
【化２８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６：
【化２９】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６の化合物を式３：
【化３０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項２９】
前記式６の化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
式８ｃ：
【化３１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化３２】
の化合物を式４：
【化３３】
の化合物と反応させ、これによって式７：
【化３４】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７の化合物を式３：
【化３５】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項３５】
前記式４の化合物が（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
式８ａ：
【化３６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃ：
【化３７】
の化合物を式８ａの化合物に変換する段階を含んでなる方法。
【請求項３８】
前記式８ｃの化合物を変換する段階が、式８ｃの化合物をヨウ化ナトリウムで処理する段階を含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記式８ｃの化合物の処理が、第７の塩基の存在下で生じる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式５ａ：
【化３８】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
【請求項４１】
前記式中、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式５ｂ：
【化３９】
の化合物。
【請求項４３】
式６：
【化４０】
の化合物。
【請求項４４】
式８ａ：
【化４１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物。
【請求項４５】
式８ａ１：
【化４２】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式８ａ２：
【化４３】
の化合物。
【請求項４８】
式８ｃ：
【化４４】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項４９】
式８ｃ１：
【化４５】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり、そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項５０】
式８ｃ２：
【化４６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項５１】
式８ｃ３：
【化４７】
の化合物。
【請求項５２】
前記式８の化合物が、式８ａａ：
【化４８】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記式８の化合物が、式８ａａ２：
【化４９】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記式８の化合物が、式８ｂａ：
【化５０】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記式８の化合物が、式８ｃａ：
【化５１】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記式８の化合物が、式８ｃａ３：
【化５２】
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記式８ａａの化合物が：
ｉ．式２：
【化５３】
の化合物を式３：
【化５４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化５５】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化５６】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記式３の化合物が、ハロギ酸塩である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記式８ａａの化合物が：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化５７】
の化合物を式４ａ：
【化５８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化５９】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６ａの化合物を式３：
【化６０】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６４】
前記式６ａの化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記式８ｃａの化合物が：
ｉ．式２：
【化６１】
の化合物を式４ａ：
【化６２】
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化６３】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化６４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法によって調製される、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
式８ａａ：
【化６５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化６６】
の化合物を式３：
【化６７】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式５：
【化６８】
（式中、Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物を形成する段階及び
ｉｉ．第３の塩基の存在下で、式５の化合物を式４ａ：
【化６９】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項７３】
前記式２の化合物の式３の化合物との反応が、第２の塩基の存在下で生じる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記式４ａの化合物が、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
式８ａａ：
【化７０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．第４の塩基の存在下で、式２：
【化７１】
の化合物を式４ａ：
【化７２】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物と反応させ、これによって式６ａ：
【化７３】
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．式６ａの化合物を式３：
【化７４】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ａａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項７９】
前記式６ａの化合物の式３の化合物との反応が、第５の塩基の存在下で生じる、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記式３の化合物がハロギ酸塩である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記ハロギ酸塩がクロロギ酸メチルである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記式３の化合物がカルボニルジイミダゾールである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
前記式４ａの化合物が（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
式８ｃａ：
【化７５】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物の調製のための方法であって：
ｉ．式２：
【化７６】
の化合物を式４ａ：
【化７７】
の化合物と反応させ、これによって式７ａ：
【化７８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物を形成する段階及び；
ｉｉ．第６の塩基の存在下で、式７ａの化合物を式３：
【化７９】
（式中、
Ｌ１は、ハロゲン、イミダゾール、エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから成る群から選択される脱離基であり；そして
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３である）
の化合物と反応させ、これによって式８ｃａの化合物を形成する段階を含んでなる方法。
【請求項８５】
前記式４ａの化合物が、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記式３の化合物がクロロギ酸メチルである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
式８ａａ：
【化８０】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物の調製のための方法であって、式８ｃａ：
【化８１】
の化合物を式８ａａの化合物に変換する段階を含んでなる方法。
【請求項８８】
前記式８ｃａの化合物を変換する段階が、式８ｃａの化合物をヨウ化ナトリウムで処理する段階を含んでなる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記式８ｃａの化合物の処理が、第７の塩基の存在下で生じる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
式６ａ：
【化８２】
の化合物。
【請求項９１】
式８ａａ：
【化８３】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）
の化合物。
【請求項９２】
式８ａａ１：
【化８４】
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである）
の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
式８ａａ２：
【化８５】
の化合物。
【請求項９５】
式８ｃａ：
【化８６】
（式中、
Ｇは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、又はＣＸ３であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、（ａ）２つの独立した基であるか、又は（ｂ）これらが結合するＮと単環基を共に形成し；
Ｒ２及びＲ３が独立した基である場合には、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３がこれらが結合するＮと単環基を共に形成する場合には、ヘテロアリール環であり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項９６】
式８ｃａ１：
【化８７】
（式中、
Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり；そして
Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項９７】
式８ｃａ２：
【化８８】
（式中、Ｌ２は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である）
の化合物。
【請求項９８】
式８ｃａ３：
【化８９】
の化合物。
【請求項９９】
Ｓ−リバロキサバン並びに化合物８ａ、８ｂ及び８ｃ：
【化９０】
の少なくとも１つを含んでなる組成物。
【請求項１００】
残りのＴＨＦ並びにＳ−リバロキサバン及びＲ−リバロキサバンの少なくとも１つを含んでなる組成物。
【公表番号】特表２０１２−５２５３３７（Ｐ２０１２−５２５３３７Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７５５２（Ｐ２０１２−５０７５５２）
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２０１０／０００６５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２４３８５
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５１１１５９７７２）アポテックス ファーマケム インコーポレイティド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２０１０／０００６５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２４３８５
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５１１１５９７７２）アポテックス ファーマケム インコーポレイティド (2)
【Ｆターム（参考）】
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