リン酸化ピロン類似体および方法
本発明は、リン酸化ポリフェノール、リン酸化フラボノイドおよびリン酸化ピロン類似体に関する。このようなリン酸化化合物を用いた物質の副作用の調整のための方法および組成物が記載される。生理学的区画から外部環境への薬剤およびその他の化合物の流出を増大するための、血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送体活性の調整のための方法および組成物が記載される。特に、本明細書中に開示される方法および組成物は、リン酸化ピロン類似体が治療薬と同時投与された場合に副作用低下を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬あるいはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、ならびにリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項２】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化フラボノイド配糖体を含む請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記リン酸化フラボノイドが、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化クエルシトリン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンおよびリン酸化エピカテキンからなる群から選択される請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化クエルセチンを含む請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記リン酸化ピロン類似体が一リン酸、二リン酸、三リン酸、四リン酸または五リン酸を含む請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む請求項１記載の組成物：
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【請求項８】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む請求項１記載の組成物：
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【請求項９】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が血液組織関門（ＢＴＢ）輸送タンパク質モジュレーターを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＢＴＢ輸送タンパク質活性剤を含む請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＰ−ｇＰのモジュレーターを含む請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が副作用モジュレーターを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記副作用モジュレーターが、組成物が動物に投与される場合に治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記副作用モジュレーターが、副作用モジュレーターを伴わない副作用と比較して、治療薬の副作用を平均約１０％低減するのに十分な量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記副作用が、高血糖症、腎毒症、腎機能障害、クレアチニン増大、尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、肝臓壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振およびその組合せからなる群から選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬および化学療法薬からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療薬が免疫調節薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療薬が免疫抑制薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療薬がタクロリムスを含む請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドンおよびプレドニソンからなる群から選択される請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
前記タクロリムスが約0.001 mg〜約5000 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が約5 mg〜約5000 mgの範囲で存在する請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
前記免疫調節薬がタクロリムスを含む請求項１７記載の組成物。
【請求項２４】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約100 mgの範囲で存在し、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約1,250 mgの範囲で存在する請求項２０記載の組成物。
【請求項２５】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して増大される請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１記載の組成物および薬学的に許容可能な賦形剤。
【請求項２８】
前記治療薬対前記リン酸化ピロン類似体のモル比が約0.001:1〜約10:1である請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記治療薬および前記リン酸化ピロン類似体が単一容器中に存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
前記治療薬および前記リン酸化ピロン類似体が組成物中で混合される請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む容器を包含するキット。
【請求項３２】
免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項３３】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化フラボノイド配糖体を含む請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリンまたはプレドニソンを含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
液体を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３７】
注射に適している請求項３２記載の組成物。
【請求項３８】
前記免疫抑制薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３９】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスを含む請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
アヘン製剤または免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含むイオン錯体を含む組成物。
【請求項４１】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記リン酸化フラボノイドがフラボノイド配糖体を含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
前記免疫抑制薬がアルカロイドカルシニューリン阻害薬を含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４４】
前記免疫抑制薬がミコフェノレートを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４５】
リン酸部分がイオン錯体中の陰イオンを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４６】
前記免疫抑制薬上のアミン基がイオン錯体中の陽イオンを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４７】
前記アミン基がプロトン化される請求項４６記載の錯体。
【請求項４８】
前記アミン基が第一、第二または第三級アミンを含む請求項４６記載の錯体。
【請求項４９】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物：
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは、多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）。
【請求項５０】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、有効量の治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、ならびに有効量のリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項５１】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）の構造を有する化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）の構造を有する化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）の化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
前記リン酸化ピロン類似Ｉおよび／またはその代謝産物がＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを含む請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＢＴＢ輸送タンパク質活性剤を含む請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＰ−ｐｇＰのモジュレーターを含む請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が副作用モジュレーターを含む請求項５０記載の方法。
【請求項５８】
前記副作用モジュレーターが、組成物が動物に投与される場合に治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記副作用モジュレーターが、副作用モジュレーターを伴わない副作用と比較して、治療薬の副作用を平均約１０％低減するのに十分な量で存在する請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
前記副作用が、高血糖症、腎毒症、腎機能障害、クレアチニン増大、尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、肝臓壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振およびその組合せからなる群から選択される請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬および化学療法薬からなる群から選択される請求項５０記載の方法。
【請求項６２】
前記治療薬が免疫調節薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６３】
前記治療薬が免疫抑制薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６４】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６５】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスである請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリンまたはプレドニソンからなる群から選択される請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
前記免疫調節薬がシロリムスを含む請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約500 mgの範囲で存在し、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約2500 mgの範囲で存在する請求項６４記載の組成物。
【請求項６９】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約100 mgの範囲で投与され、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約1,250 mgの範囲で投与される請求項６４記載の組成物。
【請求項７０】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して増大される請求項５０記載の方法。
【請求項７１】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物が薬学的に許容可能な賦形剤を含む請求項５０記載の方法。
【請求項７３】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬ならびにリン酸化ピロン類似体を含む化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項７４】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記フラボノイドがフラボノイド配糖体またはフラボノイドアグリコンを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、タクロリムス、ミコフェノレート、シクロスポリン、ボクロスポリンまたはプレドニソンからなる群から選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物が液体を含む請求項７３記載の方法。
【請求項７８】
前記組成物が注射に適している請求項７３記載の方法。
【請求項７９】
前記免疫抑制薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項７３記載の方法。
【請求項８０】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスを含む請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体を含むイオン錯体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項８２】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、治療薬ならびに式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項８３】
式（ＸＸＸＩＸ）：
【化８】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択される）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項８４】
Ｒ2が水素であり、Ｒ1がＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである請求項８３記載の組成物。
【請求項８５】
前記化合物がクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む請求項８３記載の組成物。
【請求項８６】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである請求項８３記載の組成物。
【請求項８７】
前記化合物がクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む請求項８３記載の組成物。
【請求項８８】
前記化合物が約90％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項８９】
前記化合物が約98％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９０】
前記化合物が約99％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９１】
前記化合物が約99.8％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９２】
クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートおよびクエルセチン−３’−ホスフェートの混合物を含む請求項８３記載の組成物。
【請求項９３】
前記混合物が約95％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約5％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する請求項９２記載の組成物。
【請求項９４】
前記混合物が約97％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約3％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する請求項９２記載の組成物。
【請求項１】
治療薬あるいはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、ならびにリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項２】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化フラボノイド配糖体を含む請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記リン酸化フラボノイドが、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化クエルシトリン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンおよびリン酸化エピカテキンからなる群から選択される請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化クエルセチンを含む請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記リン酸化ピロン類似体が一リン酸、二リン酸、三リン酸、四リン酸または五リン酸を含む請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む請求項１記載の組成物：
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【請求項８】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む請求項１記載の組成物：
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【請求項９】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が血液組織関門（ＢＴＢ）輸送タンパク質モジュレーターを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＢＴＢ輸送タンパク質活性剤を含む請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＰ−ｇＰのモジュレーターを含む請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が副作用モジュレーターを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記副作用モジュレーターが、組成物が動物に投与される場合に治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記副作用モジュレーターが、副作用モジュレーターを伴わない副作用と比較して、治療薬の副作用を平均約１０％低減するのに十分な量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記副作用が、高血糖症、腎毒症、腎機能障害、クレアチニン増大、尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、肝臓壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振およびその組合せからなる群から選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬および化学療法薬からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療薬が免疫調節薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療薬が免疫抑制薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療薬がタクロリムスを含む請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドンおよびプレドニソンからなる群から選択される請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
前記タクロリムスが約0.001 mg〜約5000 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が約5 mg〜約5000 mgの範囲で存在する請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
前記免疫調節薬がタクロリムスを含む請求項１７記載の組成物。
【請求項２４】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約100 mgの範囲で存在し、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約1,250 mgの範囲で存在する請求項２０記載の組成物。
【請求項２５】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して増大される請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１記載の組成物および薬学的に許容可能な賦形剤。
【請求項２８】
前記治療薬対前記リン酸化ピロン類似体のモル比が約0.001:1〜約10:1である請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記治療薬および前記リン酸化ピロン類似体が単一容器中に存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
前記治療薬および前記リン酸化ピロン類似体が組成物中で混合される請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む容器を包含するキット。
【請求項３２】
免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項３３】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化フラボノイド配糖体を含む請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリンまたはプレドニソンを含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
液体を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３７】
注射に適している請求項３２記載の組成物。
【請求項３８】
前記免疫抑制薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３９】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスを含む請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
アヘン製剤または免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含むイオン錯体を含む組成物。
【請求項４１】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記リン酸化フラボノイドがフラボノイド配糖体を含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
前記免疫抑制薬がアルカロイドカルシニューリン阻害薬を含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４４】
前記免疫抑制薬がミコフェノレートを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４５】
リン酸部分がイオン錯体中の陰イオンを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４６】
前記免疫抑制薬上のアミン基がイオン錯体中の陽イオンを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４７】
前記アミン基がプロトン化される請求項４６記載の錯体。
【請求項４８】
前記アミン基が第一、第二または第三級アミンを含む請求項４６記載の錯体。
【請求項４９】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物：
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは、多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）。
【請求項５０】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、有効量の治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、ならびに有効量のリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項５１】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）の構造を有する化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）の構造を有する化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）の化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
前記リン酸化ピロン類似Ｉおよび／またはその代謝産物がＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを含む請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＢＴＢ輸送タンパク質活性剤を含む請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＰ−ｐｇＰのモジュレーターを含む請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が副作用モジュレーターを含む請求項５０記載の方法。
【請求項５８】
前記副作用モジュレーターが、組成物が動物に投与される場合に治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記副作用モジュレーターが、副作用モジュレーターを伴わない副作用と比較して、治療薬の副作用を平均約１０％低減するのに十分な量で存在する請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
前記副作用が、高血糖症、腎毒症、腎機能障害、クレアチニン増大、尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、肝臓壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振およびその組合せからなる群から選択される請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬および化学療法薬からなる群から選択される請求項５０記載の方法。
【請求項６２】
前記治療薬が免疫調節薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６３】
前記治療薬が免疫抑制薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６４】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６５】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスである請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリンまたはプレドニソンからなる群から選択される請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
前記免疫調節薬がシロリムスを含む請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約500 mgの範囲で存在し、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約2500 mgの範囲で存在する請求項６４記載の組成物。
【請求項６９】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約100 mgの範囲で投与され、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約1,250 mgの範囲で投与される請求項６４記載の組成物。
【請求項７０】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して増大される請求項５０記載の方法。
【請求項７１】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物が薬学的に許容可能な賦形剤を含む請求項５０記載の方法。
【請求項７３】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬ならびにリン酸化ピロン類似体を含む化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項７４】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記フラボノイドがフラボノイド配糖体またはフラボノイドアグリコンを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、タクロリムス、ミコフェノレート、シクロスポリン、ボクロスポリンまたはプレドニソンからなる群から選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物が液体を含む請求項７３記載の方法。
【請求項７８】
前記組成物が注射に適している請求項７３記載の方法。
【請求項７９】
前記免疫抑制薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項７３記載の方法。
【請求項８０】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスを含む請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体を含むイオン錯体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項８２】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、治療薬ならびに式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項８３】
式（ＸＸＸＩＸ）：
【化８】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択される）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項８４】
Ｒ2が水素であり、Ｒ1がＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである請求項８３記載の組成物。
【請求項８５】
前記化合物がクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む請求項８３記載の組成物。
【請求項８６】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである請求項８３記載の組成物。
【請求項８７】
前記化合物がクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む請求項８３記載の組成物。
【請求項８８】
前記化合物が約90％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項８９】
前記化合物が約98％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９０】
前記化合物が約99％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９１】
前記化合物が約99.8％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９２】
クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートおよびクエルセチン−３’−ホスフェートの混合物を含む請求項８３記載の組成物。
【請求項９３】
前記混合物が約95％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約5％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する請求項９２記載の組成物。
【請求項９４】
前記混合物が約97％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約3％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する請求項９２記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５００５１２（Ｐ２０１１−５００５１２Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０１５３（Ｐ２０１０−５２０１５３）
【出願日】平成２０年７月３０日（２００８．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１５８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８３３８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５１００２５８６５）リメリック バイオファーマ，インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３０日（２００８．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１５８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８３３８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５１００２５８６５）リメリック バイオファーマ，インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
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