二量化シクロ誘導体
【課題】優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を有する新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらを有効成分とするＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供する。
【解決手段】
一般式（１）
【化１】
で表される二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩（具体例：１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］）。
【解決手段】
一般式（１）
【化１】
で表される二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩（具体例：１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（以下、「ＤＰＰ-ＩＶ」と略称する）阻害活性を有し、II型糖尿病などのＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患の予防及び/または治療に有用な二量化ビシクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ ３．４．１４．１５、以下、「ＣＤ２６」と略称することがある）は、Ｎ末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するポリペプチド鎖から、Ｘａａ-ＰｒｏまたはＸａａ-Ａｌａ（Ｘａａは任意のアミノ酸を示す）で表されるジペプチドをＣ末端側で特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。
【０００３】
ＤＰＰ-ＩＶの生体内における機能の１つとして、グルカゴン様ペプチド−１（以下、「ＧＬＰ-1」と略称する）のＮ末端にあるＨｉｓ-Ａｌａのジペプチドを加水分解することによってＧＬＰ-1を不活性化することが知られている（非特許文献１）。それに加えて、ＤＰＰ-ＩＶによって不活性化された不活性型ＧＬＰ-1がＧＬＰ-1受容体に対して拮抗作用を示すことにより、ＧＬＰ-1の生理的作用がさらに減弱すると考えられている（非特許文献２）。ＧＬＰ-1は主として小腸腸管上皮に存在する内分泌細胞であるL細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、グルコース濃度依存的に膵臓ランゲルハンス島に存在するβ細胞に作用してインスリンの放出を促進することにより、血糖を降下させることが知られている（非特許文献３、４）。またＧＬＰ-1は、インスリンの生合成を亢進し、β細胞の増殖も促すことから、β細胞の維持にとっても欠くことのできない因子である（非特許文献５、６）。さらにＧＬＰ-1には末梢組織において糖の利用を亢進する作用や、ＧＬＰ-1の脳室内投与による摂食抑制作用、消化管運動抑制作用が報告されている（非特許文献７−１０）。
【０００４】
ＤＰＰ-ＩＶの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用により内在性のＧＬＰ-1の分解を抑制することでＧＬＰ-1の作用を高め、その結果インスリン分泌を亢進して糖代謝を改善することができると考えられている。そのためＤＰＰ-ＩＶ阻害剤は、糖尿病、特にII型糖尿病に対する予防および/または治療剤となり得ることが期待されている（非特許文献１１、１２）。また糖代謝の低下によって惹起、あるいは増悪されるその他の疾患（例えば糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満など）における予防及び/または治療に対する効果も期待されている。
【０００５】
ＧＬＰ-1の不活性化以外にもＤＰＰ-ＩＶの生体内における役割や疾病との関係については以下のような報告がある。
【０００６】
（ａ） ＤＰＰ-ＩＶの阻害剤またはその抗体が、ＨＩＶウイルスの細胞内への侵入を阻害する。HIV-1感染患者由来のT細胞では、ＣＤ２６の発現が減少している（非特許文献１３）。また、ＨＩＶ-1Ｔａｔタンパクは、ＤＰＰ-ＩＶに結合する（非特許文献１４）。
【０００７】
（ｂ） ＤＰＰ-ＩＶは免疫応答に関与する。
ＤＰＰ-ＩＶの阻害剤またはその抗体は、抗原刺激によるT細胞の増殖を抑制する（非特許文献１５）。また、抗原刺激によりT細胞でのＤＰＰ-ＩＶの発現が増加する（非特許文献１６）。ＤＰＰ-ＩＶは、サイトカイン産生などのT細胞の機能に関与している（非特許文献１７）。またＤＰＰ-ＩＶは、Ｔ細胞表面でアデノシンデアミネース（ＡＤＡ）と結
合する（非特許文献１８）。
【０００８】
（ｃ） 慢性関節リウマチ、乾癬及び偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、ＤＰＰ-ＩＶの発現が増加する（非特許文献１９）。
【０００９】
（ｄ） 良性前立腺肥大の患者及び前立腺組織のホモジネートにおいて、ＤＰＰ-ＩＶ活性が亢進している（非特許文献２０）。肺内皮に存在するＤＰＰ-ＩＶは、ラットの肺転移性乳癌及び前立腺癌に対して接着分子として作用する（非特許文献２１）。
【００１０】
（ｅ） ＤＰＰ-ＩＶ活性を欠損している変異型Ｆ３４４ラットは、野生型Ｆ３４４ラットと比較して血圧が低いこと、腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクとＤＰＰ-ＩＶが相互作用することが知られている（特許文献１、２）。
【００１１】
（ｆ） ＤＰＰ-ＩＶ活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防及び/または治療が期待でき、ＤＰＰ-ＩＶ活性剤が白血球数増加剤及び/または感染症治療剤として期待できる（特許文献３）。
【００１２】
これらの知見からＤＰＰ-ＩＶ阻害剤は、糖尿病（特にII型糖尿病）及び/または糖尿病合併症以外のＤＰＰ-ＩＶが関与する疾病の予防及び/または治療剤となり得ることが期待される。例えば，ＨＩＶ-１感染に基づくＡＩＤＳ、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬及び偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌および前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加、および感染症などに用いられる薬剤として有用であると考えられる。
【００１３】
現在までにＤＰＰ-ＩＶ阻害剤として、特許文献４から１１にはピロリジン誘導体が、特許文献１２、１３にはヘテロ環誘導体が、特許文献１４、１５にはβアミノ酸誘導体が開示されている。
【００１４】
また、特許文献１６にはＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を有するビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体が１化合物のみ開示されているが、本発明は、当該米国特許とは構造、ＤＰＰ-ＩＶ阻害活性の面からも全く異なるものである。また特許文献１７には、本発明に構造上近似したビシクロ誘導体を示唆する記述が見られるが、その記述内容は具体的に本発明化合物を何ら説明しておらず、また、本発明化合物のいずれをも実施例によって説明しているものではない。
【００１５】
これまでに開示されているＤＰＰ-ＩＶ阻害剤はいずれも、ＤＰＰ-ＩＶ阻害活性、ＤＰＰ-ＩＶ選択性、安定性、毒性および体内動態において満足できるものではなく、より優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害剤の開発が望まれるところである。
【００１６】
最近、本願発明者らは優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害剤として新規なビシクロエステル誘導体（特許文献１８）、ビシクロアミド誘導体（特許文献１９）及びビシクロ誘導体（特許文献２０）を開示したが、本発明は更に構造的に新規な二量化シクロ誘導体を提供するものである。
【非特許文献１】American Journal of Physiology, 271巻, E458-E464頁(1996年)
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology, 318巻, 429-435頁(1996年)
【非特許文献３】European Journal Clinical Investigation, 22巻, 154頁(1992年)
【非特許文献４】Lancet, 2巻, 1300頁(1987年)
【非特許文献５】Endocrinology, 42巻, 856頁(1992年)
【非特許文献６】Diabetologia, 42巻, 856頁(1999年)
【非特許文献７】Endocrinology, 35巻, 2070頁(1994年)
【非特許文献８】Diabetologia, 37巻, 1163頁(1994年)
【非特許文献９】Digestion, 54巻, 392頁(1993年)
【非特許文献１０】Dig. Dis. Sci., 43巻, 1113頁(1998年)
【非特許文献１１】Diabetes, 47巻, 1663-1670頁(1998年)
【非特許文献１２】Diabetologia, 42巻, 1324-1331頁(1999年)
【非特許文献１３】Journal of Immunology, 149巻, 3073頁(1992年)
【非特許文献１４】Journal of Immunology, 150巻, 2544頁(1993年)
【非特許文献１５】Biological Chemistry, 372巻，305頁(1991年)
【非特許文献１６】Scandinavian Journal of Immunology, 33巻, 737頁(1991年)
【非特許文献１７】Scandinavian Journal of Immunology, 29巻, 127頁(1989年)
【非特許文献１８】Science, 261巻, 466頁(1993年)
【非特許文献１９】Journal of Cellular Physiology, 151巻, 378頁(1992年)
【非特許文献２０】European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, 30巻,333頁(1992年)
【非特許文献２１】Journal of Cellular Physiology, 121巻, 1423頁(1993年)
【特許文献１】WO 03/015775パンフレット
【特許文献２】WO 03/017936 パンフレット
【特許文献３】WO 03/080633 パンフレット
【特許文献４】WO 95/15309 パンフレット
【特許文献５】WO 98/19998 パンフレット
【特許文献６】WO 00/34241 パンフレット
【特許文献７】WO 02/14271 パンフレット
【特許文献８】WO 02/30890 パンフレット
【特許文献９】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１０】WO 03/002553 パンフレット
【特許文献１１】米国公開特許 02/0193390号
【特許文献１２】WO 02/062764 パンフレット
【特許文献１３】WO 03/004496 パンフレット
【特許文献１４】WO 03/000180 パンフレット
【特許文献１５】WO 03/004498パンフレット
【特許文献１６】米国公開特許 02/0193390 号
【特許文献１７】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１８】WO 05/075421 パンフレット
【特許文献１９】WO 05/077900 パンフレット
【特許文献２０】WO 05/082847 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明が解決しようとする問題点は、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を提供することにある。また、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、生体内で優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を示す新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を提供する。また、生体内で優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を示す新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供する。
【００１９】
すなわち本発明は、
１）一般式（１）
【００２０】
【化１】
【００２１】
[式中、Ａ1及びＡ2は、同一または異なって、酸素原子またはＮＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す。）を示し、Ｗ１及びＷ２は同一または異なって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基または置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基を、Ｘは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルキニレン基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、置換されていてもよい脂肪族へテロ環または(CH2)mＹ(CH2)n（式中、m、nはそれぞれ独立して１〜１０の整数を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２（式中R2は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基または置換されていてもよいアリールスルホニル基を示す。）、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を、ＺはCH2、CHF、CF2または硫黄原子を示す。]
で表される二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を提供する、
【００２２】
２）一般式（１）で表される化合物が、一般式（２）
【００２３】
【化２】
【００２４】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＺは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする１）に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００２５】
３）一般式（１）で表される化合物が、一般式（３）
【００２６】
【化３】
【００２７】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする１）に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００２８】
４）一般式（１）で表される化合物が、一般式（４）
【００２９】
【化４】
【００３０】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする１）に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００３１】
５）上記１）記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
【００３２】
６）上記１）記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、
【００３３】
７）上記１）記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患の治療剤、
【００３４】
８）DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である上記７）記載の治療剤、
【００３５】
９）上記１）記載の二量化シクロ誘導体を有効成分とするII型糖尿病治療薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩は、優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を有する。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
前記一般式（１）において、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノまたは置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基及びヘキシル基など）を意味する。
【００３８】
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）を意味する。
【００３９】
置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基（ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ペプチル基、ビシクロ［３．１．１］ペプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基及びビシクロ［３．２．１］オクチル基など）を意味する。
【００４０】
置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル基など）を意味する。
【００４１】
置換されていてもよいアリールメチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基及びインドリルメチル基など）を意味する。
【００４２】
置換されていてもよいアリールエチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−ナフチルエチル基及び２−ナフチルエチル基など）を意味する。
【００４３】
置換されていてもよい芳香族炭化水素とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素(ベンゼン環、ナフタレン環及びアントラセン環など)を意味する。
置換されていてもよい芳香族へテロ環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環及びベンゾオキサゾール環など）を意味する。
【００４４】
置換されていてもよい脂肪族へテロ環とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子または硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環及びペラジン環など）を意味する。
【００４５】
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜１９個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基（メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、プロピレン基、２，２−ジメチルテトラメチレン基及び３，３−ジメチルペンタメチレン基などを）意味する。
【００４６】
Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニレン基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜１９個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルケニレン基（ビニレン基、プロペニレン、２−ブテニレンなど）を意味する。
【００４７】
Ｃ２〜Ｃ２０のアルキニレン基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜１９個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキニレン基（エチニレン基、プロピニレン、２−ブチニレンなど）を意味する。
【００４８】
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基及びヘキシルオキシ基など）を意味する。
アミノ基の保護基とは、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ベンジル基及び２，４，６−トリメトキシベンジル基を意味する。
【００４９】
ここでハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００５０】
本発明の好ましい化合物としては、
５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４−ブタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，２−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
２，２’−オキシジエタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，６−ヘキサンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４−ブテンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，１―シクロプロパンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−１，５−オクタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］を例示できる。
【００５１】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩などの金属塩、アンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、モルホリン及びピペリジンなどとの有機アミン塩、さらにグリシン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン及びプロリンなどのアミノ酸との付加塩が例示できる。
【００５２】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩には、２個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。また、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩に二重結合を含む場合には、その配置はＺまたはＥのいずれであってもよく、これらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。さらには、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の中には互変異性体や回転異性体が存在し得るものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。
【００５３】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物などのいずれも含むものである。
【００５４】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクまたはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドンまたはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルクまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトールまたはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。投与量は上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩として０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分割して投与する。
【００５５】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、必要であれば一種以上のＤＰＰ-ＩＶ阻害剤以外の糖尿病治療剤と併用することができる。本発明化合物またはその
塩と併用される糖尿病治療剤としては、インスリンやその誘導体、ＧＬＰ-１やその誘導体、その他の経口糖尿病治療剤が挙げられる。経口糖尿病治療剤としては、スルホニルウレア系糖尿病治療剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系糖尿病治療剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ-１アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、β3アゴニスト、ＳＧＬＴ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、グルカゴンシンテースキナーゼ-３（ＧＳＫ-３）阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ-1Ｂ（ＰＴＰ-1Ｂ）阻害剤、カリウムチャネルオープナー、インスリン増感剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝作用剤、食欲抑制剤などがあげられる。
【００５６】
これらのうちＧＬＰ-１やその誘導体としては、ベタトロピンまたはＮＮ-２２１１などが挙げられ、スルホニルウレア系糖尿病治療剤としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドまたはグリピジドなどが挙げられ、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドまたはＪＴＴ-６０８などが挙げられ、ビグアナイド系糖尿病治療剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、α−グリコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースまたはミグリトールなどが挙げられ、ＰＰＡＲアゴニストとしては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＫＲＰ-２９７(ＭＫ-７６７)、イサグリタゾン、ＧＩ-２６２５７０またはＪＴＴ-５０１などが挙げられ、β3アゴニストとしては、ＡＪ-９６７７、Ｙ
Ｍ-１７８またはＮ-５８８４などが挙げられる。
【００５７】
本発明化合物（１）は、種々の合成法によって製造することができる。本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００５８】
次に、本発明化合物またはその塩の代表的な製造工程について説明する。
【００５９】
A法
【００６０】
【化５】
【００６１】
A法
本工程は、一般式（５）及び一般式（６）（式中、Ａ１、Ａ２、Ｗ１及びＷ２は前記に同じ。）で表されるシクロ誘導体に、一般式（７）（式中、Ｘは前記に同じ、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）で表される誘導体を塩基の存在下で反応させて、一般式（１）(式中、Ａ１，Ａ２及びＹは前記に同じ。)で表される請求項１記載の二量化シクロ誘導体を製造する工程である。
【００６２】
本反応に使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−テトラメチルエチレンジ
アミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。
【００６３】
本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００６４】
B法
【００６５】
【化６】
【００６６】
B法
本工程は、一般式（８）及び一般式（９）（式中、Ｗ１及びＷ２は前記に同じ。）で表されるシクロカルボン酸誘導体に、一般式（１０）（式中、Ａ１，Ａ２及びＸは前記に同じ。）で表される誘導体を縮合剤の存在下で縮合して、一般式（１）(式中、Ａ１，Ａ２及びＸは前記に同じ。)で表される二量化シクロ誘導体を製造する。本工程の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルまたはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。
【００６７】
本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。
【００６８】
本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。また本縮合反応は、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）を有する活性エステルや酸クロライドを経由しても実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
【００６９】
実施例
以下の実験例及び実施例により本発明の有用性を示すが、本発明はこれらの実験例及び実施例に限定されるものではない。
【００７０】
参考例１
（２Ｓ）−１−［［（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
第一工程
（２Ｓ）−１−［［［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル（１０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍL）に溶解し、炭酸カリウム（５．９５ｇ）及びヨウ化カリウム（５９４ｍｇ）を加えた後、５０℃で（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍL）溶液を加えた。反応混合物を５０℃でさらに３時間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ）−１−［［［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１４．３ｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 426 (MH+).
HRMS (ESI+) for C21H30F2N3O4(MH+): calcd, 426.22044; found, 426.21990.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ: 1.57-1.95(m, 18H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.31-3.58 (m, 2H), 3.67-4.03(m, 4H), 4.94-5.41 (m,1H), 5.95 (s, 1H).
【００７１】
第二工程
（２Ｓ）−１−［［（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ）−１−［［［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１４．０ｇ）を酢酸（１６５ｍＬ）に溶解し、室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２−プロパノールで懸濁して濾取した。濾取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ）−１−［［（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８．０３ｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 342 (MH+).
HRMS (ESI+) for C16H22F2N3O3(MH+): calcd, 342.16292; found, 342.16409.
1H NMR (in DMSO-d6, ppm)δ: 1.43-1.1.73(m, 12H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.23-3.34(m, 2H), 3.75-4.49 (m,3H), 5.02-5.55 (m, 1H).
【実施例１】
【００７２】
【化７】
【００７３】
１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いで１，２−ジブロモエタン（６．７μＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 673 (MH+).
HRMS (FAB+) for C34H47F2N6O6(MH+): calcd, 673.3525; found, 673.3537.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ: 1.58-1.63 (m, 12H), 1.85-1.93(m, 12H), 2.22-2.78(m,4H), 3.29-4.03 (m, 8H), 4.23 (s, 4H), 4.93-5.15 (m, 2H),5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例２】
【００７４】
【化８】
【００７５】
１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，３−ジブロモプロパン（８．１μＬ）から表題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 687 (MH+).
HRMS (FAB+) for C35H49F2N6O6(MH+): calcd, 687.3682; found, 687.3661.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.56-1.62 (m, 12H), 1.85-1.96(m, 14H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.12 (m, 12H), 4.93-5.15 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例３】
【００７６】
【化９】
【００７７】
１，４−ブタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモブタン（９．２μＬ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 701 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H51F2N6O6(MH+): calcd, 701.3838; found, 701.3876.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.67 (m, 16H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.06 (m, 12H), 4.93-5.15 8m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例４】
【００７８】
【化１０】
【００７９】
１，４−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｐ−キシリレンジブロミド（２０．４ｍｇ）から表題化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H51F2N6O6(MH+): calcd, 749.3838; found, 749.3828.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.56-1.60 (m, 12H), 1.88-1.92(m, 12H), 2.22-2.74 (m,4H), 3.28-4.03 (m, 8H), 4.93-5.14 (m, 6H), 5.27-5.49 (m,2H), 7.30 (s, 4H).
【実施例５】
【００８０】
【化１１】
【００８１】
１，２−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｏ−キシリレンジブロミド（２０．４ｍｇ）から表題化合物（２４．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H51F2N6O6(MH+): calcd, 749.3838; found, 749.3863.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.63 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.22-2.74 (m,4H), 3.28-4.03 (m, 8H), 4.93-5.14 (m, 6H), 5.26-5.49 (m,2H), 7.32-7.37 (m, 4H).
【実施例６】
【００８２】
【化１２】
【００８３】
１，５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，５−ジブロモペンタン（１０．５μＬ）から表題化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 715 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H53F2N6O6(MH+): calcd, 715.3995; found, 715.4005.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.37-1.65 (m, 18H), 1.85-1.89 m,12H), 2.26-2.76 (m, 4H), 3.30-4.07 (m, 12H), 4.93-5.17 (m, 2H), 5.26-5.49 (m,2H).
【実施例７】
【００８４】
【化１３】
【００８５】
２，２‘−オキシジエタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−ブロモエチルエーテル（９．７μＬ）から表題化合物（２０．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 717 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H51F2N6O7(MH+): calcd, 717.3787; found, 717.3777.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.59-1.65 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.27-2.76 (m,4H), 3.32-4.21 (m, 16H), 4.93-5.17 (m, 2H), 5.26-5.49(m, 2H).
【実施例８】
【００８６】
【化１４】
【００８７】
１，６−ヘキサンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（１１．９μＬ）から表題化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 729 (MH+).
HRMS (FAB+) for C38H55F2N6O6(MH+): calcd, 729.4151; found, 729.4185.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.34-1.65 (m, 20H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.05 (m, 12H), 4.93-5.15 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例９】
【００８８】
【化１５】
【００８９】
１，４−ブテンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモー２−ブテン（１６．５ｍｇ）から表題化合物（２１．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 699 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H49F2N6O6(MH+): calcd, 699.3682; found, 699.3712.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.59-1.63 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.58 (m, 12H), 4.93-5.14 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H), 5.78-5.79 (m, 2H).
【実施例１０】
【００９０】
【化１６】
【００９１】
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，８−ジブロモオクタン（１４．２μＬ）から表題化合物（１８．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 757 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H59F2N6O6(MH+): calcd, 757.4464; found, 757.4468.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.31-1.63 (m, 24H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.23-2.78 (m,4H), 3.29-4.04 (m, 12H), 4.93-5.16 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例１１】
【００９２】
【化１７】
【００９３】
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びトランス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（２０．９ｍｇ）から表題化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 755 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H57F2N6O6(MH+): calcd, 755.4308; found, 755.4323.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.95-1.06 (m, 4H), 1.56-1.64 (m,14H), 1.76-1.90 (m, 16H), 2.22-2.78 (m, 4H), 3.29-4.03 (m, 12H), 4.93-5.15 (m,2H), 5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例１２】
【００９４】
【化１８】
【００９５】
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５９．６ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（２４．９ｍｇ）から表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 755 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H57F2N6O6(MH+): calcd, 755.4308; found, 755.4333.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.33-1.50 (m, 8H), 1.66 (br,12H), 1.86-1.90 (m, 14H), 2.24-2.74 (m, 4H), 3.40-4.01 (m, 12H), 4.94-5.48 (m,4H).
【実施例１３】
【００９６】
【化１９】
【００９７】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いで２，２−ジメチル−１，３−ジトリフルオロメタンスルホニルオキプロパン（２８．５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１１．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 715 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H53F2N6O6(MH+): calcd, 715.3995; found, 715.3995.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.95 (s, 6H), 1.56-1.60 (m,12H), 1.85-1.89 (m, 12H),2.20-2.78 (m, 4H), 3.29-4.03 (m, 12H), 4.93-5.16 (m,2H), 5.28-5.50 (m, 2H).
【実施例１４】
【００９８】
【化２０】
【００９９】
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．６ｍｇ）から表題化合物（１１．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 781 (MH+).
HRMS (FAB+) for C42H59F2N6O6(MH+): calcd, 781.4464; found, 781.4429.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.43 (br, 12H), 1.56-1.64 (m,12H), 1.86-1.90 (m, 12H), 2.22-2.78 (m, 4H), 3.29-4.03 (m, 12H), 4.93-5.16 (m,2H), 5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例１５】
【０１００】
【化２１】
【０１０１】
１，１―シクロプロパンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ヨードメチル）シクロプロパン（２４．９ｍｇ）から表題化合物（１８．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 713 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H51F2N6O6(MH+): calcd, 713.3838; found, 713.3843.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.58 (s, 4H), 1.57-1.65 (m,12H), 1.87-1.91 (m, 12H),2.22-2.79 (m, 4H), 3.30-4.03 (m, 12H), 4.93-5.15 (m,2H), 5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例１６】
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２．３ｍｇ）次いで１，２−ジブロモエタン（６．３μＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 709 (MH+).
HRMS (ESI+) for C34H45F4N6O6(MH+): calcd, 709.33367; found, 709.33338.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.59 (m, 12H), 1.85-1.92(m, 12H), 2.70-2.82 (m,4H), 3.34-3.58 (m, 4H), 3.88-4.02 (m, 4H), 4.23 (s, 4H),4.94-5.38 (m, 2H).
【実施例１７】
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】
１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，３−ジブロモプロパン（７．４μＬ）から表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 723 (MH+).
HRMS (FAB+) for C35H47F4N6O6(MH+): calcd, 723.34932; found, 723.34971.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.54-1.58 (m, 12H), 1.85-1.96(m, 14H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.34-3.53 (m, 4H), 3.88-4.12 (m, 8H), 4.94-5.39 (m,2H).
【実施例１８】
【０１０６】
【化２４】
【０１０７】
１，４−ブタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモブタン（８．７μＬ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 737 (MH+).
HRMS (ESI+) for C36H49F4N6O6(MH+): calcd, 737.36497; found, 737.36211.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.68 (m, 16H), 1.85-1.94(m, 12H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.35-3.57 (m, 4H), 3.88-4.07 (m, 8H), 4.94-5.39 (m,2H).
【実施例１９】
【０１０８】
【化２５】
【０１０９】
１，４−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｐ−キシリレンジブロミド（１９．３ｍｇ）から表題化合物（７．４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 785 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H49F4N6O6(MH+): calcd, 785.36497; found, 785.36587.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.54-1.57 (m, 12H), 1.88-1.92(m, 12H), 2.69-2.78 (m,4H), 3.34-3.53 (m, 4H), 3.87-4.01 (m, 4H), 4.94-5.38 (m,2H), 5.08 (s, 4H), 7.30 (s, 4H).
【実施例２０】
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】
１，２−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｏ−キシリレンジブロミド（１９．３ｍｇ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 785 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H49F4N6O6(MH+): calcd, 785.36497; found, 785.36509.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.54-1.58 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.69-2.77 (m,4H), 3.33-3.56 (m, 4H), 3.87-4.01 (m, 4H), 4.93-5.38 (m,2H), 5.14 (s, 4H), 7.32-7.37 (m, 4H).
【実施例２１】
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】
１，５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，５−ジブロモペンタン（１０．０μＬ）から表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 751 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H51F4N6O6(MH+): calcd, 751.38062; found, 751.38050.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.38-1.66 (m, 18H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.70-2.88 (m,4H), 3.36-3.57 (m, 4H), 3.92-4.06 (m, 8H), 4.97-5.39 (m,2H).
【実施例２２】
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】
２，２’−オキシジエタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−ブロモエチルエーテル（９．２μＬ）から表題化合物（１４．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 753 (MH+).
HRMS (ESI+) for C36H49F4N6O7(MH+): calcd, 753.36986; found, 753.36083.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.61 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.69-2.77 (m,4H), 3.36-3.65 (m, 8H), 3.92-4.20 (m, 8H), 4.94-5.37 (m,2H).
【実施例２３】
【０１１６】
【化２９】
【０１１７】
１，６−ヘキサンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（１１．３μＬ）から表題化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 765 (MH+).
HRMS (ESI+) for C38H53F4N6O6(MH+): calcd, 765.39627; found, 765.39483.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.34-1.63 (m, 20H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.88-4.05 (m, 8H), 4.94-5.40 (m,2H).
【実施例２４】
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】
１，４−ブテンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモー２−ブテン（１５．７ｍｇ）から表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 735 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H47F4N6O6(MH+): calcd, 735.34932; found, 735.34633.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.59 (br, 12H), 1.87-1.91 (m,12H), 2.72-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.88-4.02 (m, 4H), 4.54-4.55 (m,4H), 4.94-5.39 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
【実施例２５】
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びトランス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（１９．８ｍｇ）から表題化合物（９．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 791 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H55F4N6O6(MH+): calcd, 791.41192; found, 791.41209.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.95-1.06 (m, 4H), 1.58 (br,14H), 1.76-1.90 (m, 16H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.86-4.02 (m,8H), 4.94-5.39 (m, 2H).
【実施例２６】
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．６ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（２０．０ｍｇ）から表題化合物（５．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 791 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H55F4N6O6(MH+): calcd, 791.41192; found, 791.41156.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.38-1.63 (m, 20H), 1.86-1.89(m, 14H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.86-4.02 (m, 8H), 4.94-5.39 (m,2H).
【実施例２７】
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２．３ｍｇ）次いで２，２−ジメチル−１，３−ジトリフルオロメタンスルホニルオキプロパン（２７．０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 751 (MH+).
HRMS (ESIB+) for C37H51F4N6O6(MH+): calcd, 751.38062; found, 751.38036.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.90-0.95 (m, 6H), 1.59 (br,12H), 1.85-1.91 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.83-4.02 (m,8H), 4.94-5.39 (m, 2H).
【実施例２８】
【０１２６】
【化３４】
【０１２７】
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例２７と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン（３１．８ｍｇ）から表題化合物（１０．１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 817 (MH+).
HRMS (ESI+) for C42H57F4N6O6(MH+): calcd, 817.42757; found, 817.42909.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.43 (s, 12H), 1.58 (br, 12H),1.86-1.90 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.54 (m, 4H), 3.69 (s, 4H),3.88-4.02 (m, 4H), 4.94-5.40 (m, 2H).
【実施例２９】
【０１２８】
【化３５】
【０１２９】
１，１―シクロプロパンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ヨードメチル）シクロプロパン（２３．６ｍｇ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H49F4N6O6(MH+): calcd, 749.36497; found, 749.36365.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.58 (s, 4H), 1.59 (br, 12H),1.87-1.91 (m, 12H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.34-3.58 (m, 4H), 3.84-4.05 (m, 8H),4.94-5.39 (m, 2H).
【実施例３０】
【０１３０】
【化３６】
【０１３１】
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，８−ジブロモオクタン（１３．６μＬ）から表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 793 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H57F4N6O6(MH+): calcd, 793.42757; found, 793.42710.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.32 (br, 8H), 1.54-1.59 (m,16H), 1.85-1.89 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.88-4.04 (m,8H), 4.94-5.41 (m, 2H).
【実施例３１】
【０１３２】
【化３７】
【０１３３】
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
（２Ｓ,４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（６４．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（４０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６．７ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に１，５−ジアミノペンタン（１１．７μＬ）を加え、室温で３時間撹拌後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝２０：５：１）で精製し、白色粉末の表題化合物（４２．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 713 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H55F2N8O4(MH+): calcd, 713.43143; found, 713.42797.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.26-1.32 (m, 2H), 1.46-1.54 (m,16H), 1.82-1.98 (m, 12H), 2.07-2.79 (m, 4H), 3.20-4.02 (m, 12H), 4.93-5.63 (m,6H).
【実施例３２】
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８１ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に１，５−ジアミノペンタン（４３．０μＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝２０：１０：１）で精製した。溶出物を再度、シリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、白色アモルファス状物質の表題化合物（７７．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H53F4N8O4(MH+): calcd, 749.41259; found, 749.41230.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.26-1.32 (m, 2H), 1.46-1.60 (m,16H), 1.82-1.86 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.19-3.57 (m, 8H), 3.88-4.03 (m,4H), 4.95-5.59 (m, 4H).
【実施例３３】
【０１３６】
【化３９】
【０１３７】
Ｎ，Ｎ’−１，５−オクタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
実施例３２と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ）及び１，８−ジアミノオクタン（５２．８ｍｇ）から表題化合物（９１．０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 791 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H59F4N8O4(MH+): calcd, 791.45954; found, 791.45963.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.28 (br, 8H), 1.44-1.60 (m,16H), 1.82-1.86 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.17-3.22 (m, 4H), 3.34-3.57 (m,4H), 3.88-4.02 (m, 4H), 4.94-5.50 (m, 4H).
【実施例３４】
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】
Ｎ，Ｎ−トランス−１，４―シクロヘキサンジメチルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
実施例３２と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ）及びトランス−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン（１１７ｍｇ）からＮ，Ｎ−トランス−１，４―シクロヘキサンジメチルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］（１１１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 789 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H57F4N8O4(MH+): calcd, 789.44389; found, 789.44704.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.86-0.96 (m, 4H), 1.40-1.60 (m,14H), 1.71-1.86 (m, 16H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.06-3.57 (m, 8H), 3.87-4.02 (m,4H), 4.94-5.55 (m, 4H).
【０１４０】
＜試験例１＞
[ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ活性阻害試験]
基質であるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ (７−アミノ−４−メチル−クマリン)・ＨＢｒが血漿ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶにより分解されて遊離するＡＭＣ濃度を蛍光強度により測定した。
方法
平底９６穴プレートを用いて、生理食塩水で８倍希釈した血漿２０μＬに化合物を溶解させた緩衝液（２５ｍｍｏｌ/Ｌ ヘペス、１４０ ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化ナトリウム、１％ウシ血清アルブミン、８０ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化マグネシウム・６水和物、ｐＨ７．４）２０μＬを添加し室温で５分間放置した後、０．１ｍｍｏｌ/ＬのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ・ＨＢｒ溶液１０μＬを添加して反応を開始した。遮光下室温で２０分間放置した後、２５％酢酸溶液２０μＬを添加して反応を停止させた。遊離したＡＭＣ濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて３５５ｎｍで励起させた時の４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。得られた結果から５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)をプリズム(グラフパッド ソフトウェア)を用いて算出した。結果を表１に記載した。
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
＜試験例２＞
[経口投与におけるマウスのジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ活性阻害試験]
０．３％ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を０．１ ｍｇ/ｍＬの濃度で懸濁し、８週齢の雄性ＩＣＲマウス (日本チャールスリハ゛ー) に１０ｍＬ/ｋｇで経口投与した。投与前および投与後３０分にＥＤＴＡ・２Ｋ処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を６０００回転で２分間遠心分離して血漿を得た。試験例１と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与後値}×１００]。結果を表２に記載した。
【０１４３】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本願化合物は、優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を有する新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩である。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（以下、「ＤＰＰ-ＩＶ」と略称する）阻害活性を有し、II型糖尿病などのＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患の予防及び/または治療に有用な二量化ビシクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ ３．４．１４．１５、以下、「ＣＤ２６」と略称することがある）は、Ｎ末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するポリペプチド鎖から、Ｘａａ-ＰｒｏまたはＸａａ-Ａｌａ（Ｘａａは任意のアミノ酸を示す）で表されるジペプチドをＣ末端側で特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。
【０００３】
ＤＰＰ-ＩＶの生体内における機能の１つとして、グルカゴン様ペプチド−１（以下、「ＧＬＰ-1」と略称する）のＮ末端にあるＨｉｓ-Ａｌａのジペプチドを加水分解することによってＧＬＰ-1を不活性化することが知られている（非特許文献１）。それに加えて、ＤＰＰ-ＩＶによって不活性化された不活性型ＧＬＰ-1がＧＬＰ-1受容体に対して拮抗作用を示すことにより、ＧＬＰ-1の生理的作用がさらに減弱すると考えられている（非特許文献２）。ＧＬＰ-1は主として小腸腸管上皮に存在する内分泌細胞であるL細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、グルコース濃度依存的に膵臓ランゲルハンス島に存在するβ細胞に作用してインスリンの放出を促進することにより、血糖を降下させることが知られている（非特許文献３、４）。またＧＬＰ-1は、インスリンの生合成を亢進し、β細胞の増殖も促すことから、β細胞の維持にとっても欠くことのできない因子である（非特許文献５、６）。さらにＧＬＰ-1には末梢組織において糖の利用を亢進する作用や、ＧＬＰ-1の脳室内投与による摂食抑制作用、消化管運動抑制作用が報告されている（非特許文献７−１０）。
【０００４】
ＤＰＰ-ＩＶの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用により内在性のＧＬＰ-1の分解を抑制することでＧＬＰ-1の作用を高め、その結果インスリン分泌を亢進して糖代謝を改善することができると考えられている。そのためＤＰＰ-ＩＶ阻害剤は、糖尿病、特にII型糖尿病に対する予防および/または治療剤となり得ることが期待されている（非特許文献１１、１２）。また糖代謝の低下によって惹起、あるいは増悪されるその他の疾患（例えば糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満など）における予防及び/または治療に対する効果も期待されている。
【０００５】
ＧＬＰ-1の不活性化以外にもＤＰＰ-ＩＶの生体内における役割や疾病との関係については以下のような報告がある。
【０００６】
（ａ） ＤＰＰ-ＩＶの阻害剤またはその抗体が、ＨＩＶウイルスの細胞内への侵入を阻害する。HIV-1感染患者由来のT細胞では、ＣＤ２６の発現が減少している（非特許文献１３）。また、ＨＩＶ-1Ｔａｔタンパクは、ＤＰＰ-ＩＶに結合する（非特許文献１４）。
【０００７】
（ｂ） ＤＰＰ-ＩＶは免疫応答に関与する。
ＤＰＰ-ＩＶの阻害剤またはその抗体は、抗原刺激によるT細胞の増殖を抑制する（非特許文献１５）。また、抗原刺激によりT細胞でのＤＰＰ-ＩＶの発現が増加する（非特許文献１６）。ＤＰＰ-ＩＶは、サイトカイン産生などのT細胞の機能に関与している（非特許文献１７）。またＤＰＰ-ＩＶは、Ｔ細胞表面でアデノシンデアミネース（ＡＤＡ）と結
合する（非特許文献１８）。
【０００８】
（ｃ） 慢性関節リウマチ、乾癬及び偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、ＤＰＰ-ＩＶの発現が増加する（非特許文献１９）。
【０００９】
（ｄ） 良性前立腺肥大の患者及び前立腺組織のホモジネートにおいて、ＤＰＰ-ＩＶ活性が亢進している（非特許文献２０）。肺内皮に存在するＤＰＰ-ＩＶは、ラットの肺転移性乳癌及び前立腺癌に対して接着分子として作用する（非特許文献２１）。
【００１０】
（ｅ） ＤＰＰ-ＩＶ活性を欠損している変異型Ｆ３４４ラットは、野生型Ｆ３４４ラットと比較して血圧が低いこと、腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクとＤＰＰ-ＩＶが相互作用することが知られている（特許文献１、２）。
【００１１】
（ｆ） ＤＰＰ-ＩＶ活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防及び/または治療が期待でき、ＤＰＰ-ＩＶ活性剤が白血球数増加剤及び/または感染症治療剤として期待できる（特許文献３）。
【００１２】
これらの知見からＤＰＰ-ＩＶ阻害剤は、糖尿病（特にII型糖尿病）及び/または糖尿病合併症以外のＤＰＰ-ＩＶが関与する疾病の予防及び/または治療剤となり得ることが期待される。例えば，ＨＩＶ-１感染に基づくＡＩＤＳ、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬及び偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌および前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加、および感染症などに用いられる薬剤として有用であると考えられる。
【００１３】
現在までにＤＰＰ-ＩＶ阻害剤として、特許文献４から１１にはピロリジン誘導体が、特許文献１２、１３にはヘテロ環誘導体が、特許文献１４、１５にはβアミノ酸誘導体が開示されている。
【００１４】
また、特許文献１６にはＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を有するビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体が１化合物のみ開示されているが、本発明は、当該米国特許とは構造、ＤＰＰ-ＩＶ阻害活性の面からも全く異なるものである。また特許文献１７には、本発明に構造上近似したビシクロ誘導体を示唆する記述が見られるが、その記述内容は具体的に本発明化合物を何ら説明しておらず、また、本発明化合物のいずれをも実施例によって説明しているものではない。
【００１５】
これまでに開示されているＤＰＰ-ＩＶ阻害剤はいずれも、ＤＰＰ-ＩＶ阻害活性、ＤＰＰ-ＩＶ選択性、安定性、毒性および体内動態において満足できるものではなく、より優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害剤の開発が望まれるところである。
【００１６】
最近、本願発明者らは優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害剤として新規なビシクロエステル誘導体（特許文献１８）、ビシクロアミド誘導体（特許文献１９）及びビシクロ誘導体（特許文献２０）を開示したが、本発明は更に構造的に新規な二量化シクロ誘導体を提供するものである。
【非特許文献１】American Journal of Physiology, 271巻, E458-E464頁(1996年)
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology, 318巻, 429-435頁(1996年)
【非特許文献３】European Journal Clinical Investigation, 22巻, 154頁(1992年)
【非特許文献４】Lancet, 2巻, 1300頁(1987年)
【非特許文献５】Endocrinology, 42巻, 856頁(1992年)
【非特許文献６】Diabetologia, 42巻, 856頁(1999年)
【非特許文献７】Endocrinology, 35巻, 2070頁(1994年)
【非特許文献８】Diabetologia, 37巻, 1163頁(1994年)
【非特許文献９】Digestion, 54巻, 392頁(1993年)
【非特許文献１０】Dig. Dis. Sci., 43巻, 1113頁(1998年)
【非特許文献１１】Diabetes, 47巻, 1663-1670頁(1998年)
【非特許文献１２】Diabetologia, 42巻, 1324-1331頁(1999年)
【非特許文献１３】Journal of Immunology, 149巻, 3073頁(1992年)
【非特許文献１４】Journal of Immunology, 150巻, 2544頁(1993年)
【非特許文献１５】Biological Chemistry, 372巻，305頁(1991年)
【非特許文献１６】Scandinavian Journal of Immunology, 33巻, 737頁(1991年)
【非特許文献１７】Scandinavian Journal of Immunology, 29巻, 127頁(1989年)
【非特許文献１８】Science, 261巻, 466頁(1993年)
【非特許文献１９】Journal of Cellular Physiology, 151巻, 378頁(1992年)
【非特許文献２０】European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, 30巻,333頁(1992年)
【非特許文献２１】Journal of Cellular Physiology, 121巻, 1423頁(1993年)
【特許文献１】WO 03/015775パンフレット
【特許文献２】WO 03/017936 パンフレット
【特許文献３】WO 03/080633 パンフレット
【特許文献４】WO 95/15309 パンフレット
【特許文献５】WO 98/19998 パンフレット
【特許文献６】WO 00/34241 パンフレット
【特許文献７】WO 02/14271 パンフレット
【特許文献８】WO 02/30890 パンフレット
【特許文献９】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１０】WO 03/002553 パンフレット
【特許文献１１】米国公開特許 02/0193390号
【特許文献１２】WO 02/062764 パンフレット
【特許文献１３】WO 03/004496 パンフレット
【特許文献１４】WO 03/000180 パンフレット
【特許文献１５】WO 03/004498パンフレット
【特許文献１６】米国公開特許 02/0193390 号
【特許文献１７】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１８】WO 05/075421 パンフレット
【特許文献１９】WO 05/077900 パンフレット
【特許文献２０】WO 05/082847 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明が解決しようとする問題点は、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を提供することにある。また、生体内で優れたDPP-IV阻害活性を示す新規な化合物または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、生体内で優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を示す新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を提供する。また、生体内で優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を示す新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤を提供する。
【００１９】
すなわち本発明は、
１）一般式（１）
【００２０】
【化１】
【００２１】
[式中、Ａ1及びＡ2は、同一または異なって、酸素原子またはＮＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す。）を示し、Ｗ１及びＷ２は同一または異なって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基または置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基を、Ｘは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルキニレン基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、置換されていてもよい脂肪族へテロ環または(CH2)mＹ(CH2)n（式中、m、nはそれぞれ独立して１〜１０の整数を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２（式中R2は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基または置換されていてもよいアリールスルホニル基を示す。）、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を、ＺはCH2、CHF、CF2または硫黄原子を示す。]
で表される二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を提供する、
【００２２】
２）一般式（１）で表される化合物が、一般式（２）
【００２３】
【化２】
【００２４】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＺは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする１）に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００２５】
３）一般式（１）で表される化合物が、一般式（３）
【００２６】
【化３】
【００２７】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする１）に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００２８】
４）一般式（１）で表される化合物が、一般式（４）
【００２９】
【化４】
【００３０】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする１）に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩、
【００３１】
５）上記１）記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
【００３２】
６）上記１）記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、
【００３３】
７）上記１）記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患の治療剤、
【００３４】
８）DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である上記７）記載の治療剤、
【００３５】
９）上記１）記載の二量化シクロ誘導体を有効成分とするII型糖尿病治療薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩は、優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を有する。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
前記一般式（１）において、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノまたは置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基及びヘキシル基など）を意味する。
【００３８】
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）を意味する。
【００３９】
置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基（ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ペプチル基、ビシクロ［３．１．１］ペプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基及びビシクロ［３．２．１］オクチル基など）を意味する。
【００４０】
置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル基など）を意味する。
【００４１】
置換されていてもよいアリールメチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基及びインドリルメチル基など）を意味する。
【００４２】
置換されていてもよいアリールエチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−ナフチルエチル基及び２−ナフチルエチル基など）を意味する。
【００４３】
置換されていてもよい芳香族炭化水素とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素(ベンゼン環、ナフタレン環及びアントラセン環など)を意味する。
置換されていてもよい芳香族へテロ環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環及びベンゾオキサゾール環など）を意味する。
【００４４】
置換されていてもよい脂肪族へテロ環とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子または硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環及びペラジン環など）を意味する。
【００４５】
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜１９個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基（メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、プロピレン基、２，２−ジメチルテトラメチレン基及び３，３−ジメチルペンタメチレン基などを）意味する。
【００４６】
Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニレン基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜１９個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルケニレン基（ビニレン基、プロペニレン、２−ブテニレンなど）を意味する。
【００４７】
Ｃ２〜Ｃ２０のアルキニレン基とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜１９個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキニレン基（エチニレン基、プロピニレン、２−ブチニレンなど）を意味する。
【００４８】
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基または置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基及びヘキシルオキシ基など）を意味する。
アミノ基の保護基とは、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ベンジル基及び２，４，６−トリメトキシベンジル基を意味する。
【００４９】
ここでハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００５０】
本発明の好ましい化合物としては、
５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４−ブタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，２−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
２，２’−オキシジエタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，６−ヘキサンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４−ブテンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，１―シクロプロパンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］、
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−１，５−オクタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］を例示できる。
【００５１】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩などの金属塩、アンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、モルホリン及びピペリジンなどとの有機アミン塩、さらにグリシン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン及びプロリンなどのアミノ酸との付加塩が例示できる。
【００５２】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩には、２個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。また、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩に二重結合を含む場合には、その配置はＺまたはＥのいずれであってもよく、これらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。さらには、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の中には互変異性体や回転異性体が存在し得るものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。
【００５３】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物などのいずれも含むものである。
【００５４】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクまたはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドンまたはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルクまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトールまたはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。投与量は上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩として０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分割して投与する。
【００５５】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、必要であれば一種以上のＤＰＰ-ＩＶ阻害剤以外の糖尿病治療剤と併用することができる。本発明化合物またはその
塩と併用される糖尿病治療剤としては、インスリンやその誘導体、ＧＬＰ-１やその誘導体、その他の経口糖尿病治療剤が挙げられる。経口糖尿病治療剤としては、スルホニルウレア系糖尿病治療剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系糖尿病治療剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ-１アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、β3アゴニスト、ＳＧＬＴ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、グルカゴンシンテースキナーゼ-３（ＧＳＫ-３）阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ-1Ｂ（ＰＴＰ-1Ｂ）阻害剤、カリウムチャネルオープナー、インスリン増感剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝作用剤、食欲抑制剤などがあげられる。
【００５６】
これらのうちＧＬＰ-１やその誘導体としては、ベタトロピンまたはＮＮ-２２１１などが挙げられ、スルホニルウレア系糖尿病治療剤としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドまたはグリピジドなどが挙げられ、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドまたはＪＴＴ-６０８などが挙げられ、ビグアナイド系糖尿病治療剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、α−グリコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースまたはミグリトールなどが挙げられ、ＰＰＡＲアゴニストとしては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＫＲＰ-２９７(ＭＫ-７６７)、イサグリタゾン、ＧＩ-２６２５７０またはＪＴＴ-５０１などが挙げられ、β3アゴニストとしては、ＡＪ-９６７７、Ｙ
Ｍ-１７８またはＮ-５８８４などが挙げられる。
【００５７】
本発明化合物（１）は、種々の合成法によって製造することができる。本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００５８】
次に、本発明化合物またはその塩の代表的な製造工程について説明する。
【００５９】
A法
【００６０】
【化５】
【００６１】
A法
本工程は、一般式（５）及び一般式（６）（式中、Ａ１、Ａ２、Ｗ１及びＷ２は前記に同じ。）で表されるシクロ誘導体に、一般式（７）（式中、Ｘは前記に同じ、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）で表される誘導体を塩基の存在下で反応させて、一般式（１）(式中、Ａ１，Ａ２及びＹは前記に同じ。)で表される請求項１記載の二量化シクロ誘導体を製造する工程である。
【００６２】
本反応に使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−テトラメチルエチレンジ
アミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。
【００６３】
本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。
【００６４】
B法
【００６５】
【化６】
【００６６】
B法
本工程は、一般式（８）及び一般式（９）（式中、Ｗ１及びＷ２は前記に同じ。）で表されるシクロカルボン酸誘導体に、一般式（１０）（式中、Ａ１，Ａ２及びＸは前記に同じ。）で表される誘導体を縮合剤の存在下で縮合して、一般式（１）(式中、Ａ１，Ａ２及びＸは前記に同じ。)で表される二量化シクロ誘導体を製造する。本工程の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルまたはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。
【００６７】
本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどが用いられる。
【００６８】
本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。また本縮合反応は、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル ３−オキシド基）を有する活性エステルや酸クロライドを経由しても実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
【００６９】
実施例
以下の実験例及び実施例により本発明の有用性を示すが、本発明はこれらの実験例及び実施例に限定されるものではない。
【００７０】
参考例１
（２Ｓ）−１−［［（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
第一工程
（２Ｓ）−１−［［［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル（１０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍL）に溶解し、炭酸カリウム（５．９５ｇ）及びヨウ化カリウム（５９４ｍｇ）を加えた後、５０℃で（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍL）溶液を加えた。反応混合物を５０℃でさらに３時間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ）−１−［［［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１４．３ｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 426 (MH+).
HRMS (ESI+) for C21H30F2N3O4(MH+): calcd, 426.22044; found, 426.21990.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ: 1.57-1.95(m, 18H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.31-3.58 (m, 2H), 3.67-4.03(m, 4H), 4.94-5.41 (m,1H), 5.95 (s, 1H).
【００７１】
第二工程
（２Ｓ）−１−［［（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ）−１−［［［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１４．０ｇ）を酢酸（１６５ｍＬ）に溶解し、室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２−プロパノールで懸濁して濾取した。濾取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ）−１−［［（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８．０３ｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 342 (MH+).
HRMS (ESI+) for C16H22F2N3O3(MH+): calcd, 342.16292; found, 342.16409.
1H NMR (in DMSO-d6, ppm)δ: 1.43-1.1.73(m, 12H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.23-3.34(m, 2H), 3.75-4.49 (m,3H), 5.02-5.55 (m, 1H).
【実施例１】
【００７２】
【化７】
【００７３】
１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いで１，２−ジブロモエタン（６．７μＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 673 (MH+).
HRMS (FAB+) for C34H47F2N6O6(MH+): calcd, 673.3525; found, 673.3537.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ: 1.58-1.63 (m, 12H), 1.85-1.93(m, 12H), 2.22-2.78(m,4H), 3.29-4.03 (m, 8H), 4.23 (s, 4H), 4.93-5.15 (m, 2H),5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例２】
【００７４】
【化８】
【００７５】
１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，３−ジブロモプロパン（８．１μＬ）から表題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 687 (MH+).
HRMS (FAB+) for C35H49F2N6O6(MH+): calcd, 687.3682; found, 687.3661.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.56-1.62 (m, 12H), 1.85-1.96(m, 14H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.12 (m, 12H), 4.93-5.15 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例３】
【００７６】
【化９】
【００７７】
１，４−ブタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモブタン（９．２μＬ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 701 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H51F2N6O6(MH+): calcd, 701.3838; found, 701.3876.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.67 (m, 16H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.06 (m, 12H), 4.93-5.15 8m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例４】
【００７８】
【化１０】
【００７９】
１，４−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｐ−キシリレンジブロミド（２０．４ｍｇ）から表題化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H51F2N6O6(MH+): calcd, 749.3838; found, 749.3828.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.56-1.60 (m, 12H), 1.88-1.92(m, 12H), 2.22-2.74 (m,4H), 3.28-4.03 (m, 8H), 4.93-5.14 (m, 6H), 5.27-5.49 (m,2H), 7.30 (s, 4H).
【実施例５】
【００８０】
【化１１】
【００８１】
１，２−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｏ−キシリレンジブロミド（２０．４ｍｇ）から表題化合物（２４．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H51F2N6O6(MH+): calcd, 749.3838; found, 749.3863.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.63 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.22-2.74 (m,4H), 3.28-4.03 (m, 8H), 4.93-5.14 (m, 6H), 5.26-5.49 (m,2H), 7.32-7.37 (m, 4H).
【実施例６】
【００８２】
【化１２】
【００８３】
１，５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，５−ジブロモペンタン（１０．５μＬ）から表題化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 715 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H53F2N6O6(MH+): calcd, 715.3995; found, 715.4005.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.37-1.65 (m, 18H), 1.85-1.89 m,12H), 2.26-2.76 (m, 4H), 3.30-4.07 (m, 12H), 4.93-5.17 (m, 2H), 5.26-5.49 (m,2H).
【実施例７】
【００８４】
【化１３】
【００８５】
２，２‘−オキシジエタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−ブロモエチルエーテル（９．７μＬ）から表題化合物（２０．３ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 717 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H51F2N6O7(MH+): calcd, 717.3787; found, 717.3777.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.59-1.65 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.27-2.76 (m,4H), 3.32-4.21 (m, 16H), 4.93-5.17 (m, 2H), 5.26-5.49(m, 2H).
【実施例８】
【００８６】
【化１４】
【００８７】
１，６−ヘキサンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（１１．９μＬ）から表題化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 729 (MH+).
HRMS (FAB+) for C38H55F2N6O6(MH+): calcd, 729.4151; found, 729.4185.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.34-1.65 (m, 20H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.05 (m, 12H), 4.93-5.15 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例９】
【００８８】
【化１５】
【００８９】
１，４−ブテンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモー２−ブテン（１６．５ｍｇ）から表題化合物（２１．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 699 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H49F2N6O6(MH+): calcd, 699.3682; found, 699.3712.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.59-1.63 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.22-2.78 (m,4H), 3.29-4.58 (m, 12H), 4.93-5.14 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H), 5.78-5.79 (m, 2H).
【実施例１０】
【００９０】
【化１６】
【００９１】
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，８−ジブロモオクタン（１４．２μＬ）から表題化合物（１８．２ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 757 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H59F2N6O6(MH+): calcd, 757.4464; found, 757.4468.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.31-1.63 (m, 24H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.23-2.78 (m,4H), 3.29-4.04 (m, 12H), 4.93-5.16 (m, 2H), 5.27-5.50(m, 2H).
【実施例１１】
【００９２】
【化１７】
【００９３】
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びトランス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（２０．９ｍｇ）から表題化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 755 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H57F2N6O6(MH+): calcd, 755.4308; found, 755.4323.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.95-1.06 (m, 4H), 1.56-1.64 (m,14H), 1.76-1.90 (m, 16H), 2.22-2.78 (m, 4H), 3.29-4.03 (m, 12H), 4.93-5.15 (m,2H), 5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例１２】
【００９４】
【化１８】
【００９５】
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５９．６ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（２４．９ｍｇ）から表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 755 (MH+).
HRMS (FAB+) for C40H57F2N6O6(MH+): calcd, 755.4308; found, 755.4333.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.33-1.50 (m, 8H), 1.66 (br,12H), 1.86-1.90 (m, 14H), 2.24-2.74 (m, 4H), 3.40-4.01 (m, 12H), 4.94-5.48 (m,4H).
【実施例１３】
【００９６】
【化１９】
【００９７】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）次いで２，２−ジメチル−１，３−ジトリフルオロメタンスルホニルオキプロパン（２８．５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１１．７ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 715 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H53F2N6O6(MH+): calcd, 715.3995; found, 715.3995.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.95 (s, 6H), 1.56-1.60 (m,12H), 1.85-1.89 (m, 12H),2.20-2.78 (m, 4H), 3.29-4.03 (m, 12H), 4.93-5.16 (m,2H), 5.28-5.50 (m, 2H).
【実施例１４】
【００９８】
【化２０】
【００９９】
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１３と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．６ｍｇ）から表題化合物（１１．６ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 781 (MH+).
HRMS (FAB+) for C42H59F2N6O6(MH+): calcd, 781.4464; found, 781.4429.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.43 (br, 12H), 1.56-1.64 (m,12H), 1.86-1.90 (m, 12H), 2.22-2.78 (m, 4H), 3.29-4.03 (m, 12H), 4.93-5.16 (m,2H), 5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例１５】
【０１００】
【化２１】
【０１０１】
１，１―シクロプロパンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ヨードメチル）シクロプロパン（２４．９ｍｇ）から表題化合物（１８．１ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 713 (MH+).
HRMS (FAB+) for C37H51F2N6O6(MH+): calcd, 713.3838; found, 713.3843.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.58 (s, 4H), 1.57-1.65 (m,12H), 1.87-1.91 (m, 12H),2.22-2.79 (m, 4H), 3.30-4.03 (m, 12H), 4.93-5.15 (m,2H), 5.27-5.50 (m, 2H).
【実施例１６】
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
１，２−エタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２．３ｍｇ）次いで１，２−ジブロモエタン（６．３μＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 709 (MH+).
HRMS (ESI+) for C34H45F4N6O6(MH+): calcd, 709.33367; found, 709.33338.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.59 (m, 12H), 1.85-1.92(m, 12H), 2.70-2.82 (m,4H), 3.34-3.58 (m, 4H), 3.88-4.02 (m, 4H), 4.23 (s, 4H),4.94-5.38 (m, 2H).
【実施例１７】
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】
１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，３−ジブロモプロパン（７．４μＬ）から表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 723 (MH+).
HRMS (FAB+) for C35H47F4N6O6(MH+): calcd, 723.34932; found, 723.34971.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.54-1.58 (m, 12H), 1.85-1.96(m, 14H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.34-3.53 (m, 4H), 3.88-4.12 (m, 8H), 4.94-5.39 (m,2H).
【実施例１８】
【０１０６】
【化２４】
【０１０７】
１，４−ブタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモブタン（８．７μＬ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 737 (MH+).
HRMS (ESI+) for C36H49F4N6O6(MH+): calcd, 737.36497; found, 737.36211.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.68 (m, 16H), 1.85-1.94(m, 12H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.35-3.57 (m, 4H), 3.88-4.07 (m, 8H), 4.94-5.39 (m,2H).
【実施例１９】
【０１０８】
【化２５】
【０１０９】
１，４−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｐ−キシリレンジブロミド（１９．３ｍｇ）から表題化合物（７．４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 785 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H49F4N6O6(MH+): calcd, 785.36497; found, 785.36587.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.54-1.57 (m, 12H), 1.88-1.92(m, 12H), 2.69-2.78 (m,4H), 3.34-3.53 (m, 4H), 3.87-4.01 (m, 4H), 4.94-5.38 (m,2H), 5.08 (s, 4H), 7.30 (s, 4H).
【実施例２０】
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】
１，２−ベンゼンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びｏ−キシリレンジブロミド（１９．３ｍｇ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 785 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H49F4N6O6(MH+): calcd, 785.36497; found, 785.36509.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.54-1.58 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.69-2.77 (m,4H), 3.33-3.56 (m, 4H), 3.87-4.01 (m, 4H), 4.93-5.38 (m,2H), 5.14 (s, 4H), 7.32-7.37 (m, 4H).
【実施例２１】
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】
１，５−ペンタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，５−ジブロモペンタン（１０．０μＬ）から表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 751 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H51F4N6O6(MH+): calcd, 751.38062; found, 751.38050.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.38-1.66 (m, 18H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.70-2.88 (m,4H), 3.36-3.57 (m, 4H), 3.92-4.06 (m, 8H), 4.97-5.39 (m,2H).
【実施例２２】
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】
２，２’−オキシジエタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び２−ブロモエチルエーテル（９．２μＬ）から表題化合物（１４．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 753 (MH+).
HRMS (ESI+) for C36H49F4N6O7(MH+): calcd, 753.36986; found, 753.36083.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.55-1.61 (m, 12H), 1.87-1.91(m, 12H), 2.69-2.77 (m,4H), 3.36-3.65 (m, 8H), 3.92-4.20 (m, 8H), 4.94-5.37 (m,2H).
【実施例２３】
【０１１６】
【化２９】
【０１１７】
１，６−ヘキサンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（１１．３μＬ）から表題化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 765 (MH+).
HRMS (ESI+) for C38H53F4N6O6(MH+): calcd, 765.39627; found, 765.39483.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.34-1.63 (m, 20H), 1.85-1.89(m, 12H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.88-4.05 (m, 8H), 4.94-5.40 (m,2H).
【実施例２４】
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】
１，４−ブテンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ジブロモー２−ブテン（１５．７ｍｇ）から表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 735 (MH+).
HRMS (FAB+) for C36H47F4N6O6(MH+): calcd, 735.34932; found, 735.34633.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.59 (br, 12H), 1.87-1.91 (m,12H), 2.72-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.88-4.02 (m, 4H), 4.54-4.55 (m,4H), 4.94-5.39 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
【実施例２５】
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】
トランス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びトランス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（１９．８ｍｇ）から表題化合物（９．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 791 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H55F4N6O6(MH+): calcd, 791.41192; found, 791.41209.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.95-1.06 (m, 4H), 1.58 (br,14H), 1.76-1.90 (m, 16H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.86-4.02 (m,8H), 4.94-5.39 (m, 2H).
【実施例２６】
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】
シス−１，４―シクロヘキサンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．６ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（２０．０ｍｇ）から表題化合物（５．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 791 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H55F4N6O6(MH+): calcd, 791.41192; found, 791.41156.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.38-1.63 (m, 20H), 1.86-1.89(m, 14H), 2.70-2.78 (m,4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.86-4.02 (m, 8H), 4.94-5.39 (m,2H).
【実施例２７】
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２．３ｍｇ）次いで２，２−ジメチル−１，３−ジトリフルオロメタンスルホニルオキプロパン（２７．０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 751 (MH+).
HRMS (ESIB+) for C37H51F4N6O6(MH+): calcd, 751.38062; found, 751.38036.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.90-0.95 (m, 6H), 1.59 (br,12H), 1.85-1.91 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.83-4.02 (m,8H), 4.94-5.39 (m, 2H).
【実施例２８】
【０１２６】
【化３４】
【０１２７】
１，４―ビシクロ［２．２．２］オクタンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例２７と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，４−ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン（３１．８ｍｇ）から表題化合物（１０．１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 817 (MH+).
HRMS (ESI+) for C42H57F4N6O6(MH+): calcd, 817.42757; found, 817.42909.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.43 (s, 12H), 1.58 (br, 12H),1.86-1.90 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.54 (m, 4H), 3.69 (s, 4H),3.88-4.02 (m, 4H), 4.94-5.40 (m, 2H).
【実施例２９】
【０１２８】
【化３５】
【０１２９】
１，１―シクロプロパンジメタノール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及びシス−１，４−ビス（ヨードメチル）シクロプロパン（２３．６ｍｇ）から表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H49F4N6O6(MH+): calcd, 749.36497; found, 749.36365.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.58 (s, 4H), 1.59 (br, 12H),1.87-1.91 (m, 12H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.34-3.58 (m, 4H), 3.84-4.05 (m, 8H),4.94-5.39 (m, 2H).
【実施例３０】
【０１３０】
【化３６】
【０１３１】
１，８−オクタンジオール ビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート］
実施例１６と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）及び１，８−ジブロモオクタン（１３．６μＬ）から表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 793 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H57F4N6O6(MH+): calcd, 793.42757; found, 793.42710.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.32 (br, 8H), 1.54-1.59 (m,16H), 1.85-1.89 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.88-4.04 (m,8H), 4.94-5.41 (m, 2H).
【実施例３１】
【０１３２】
【化３７】
【０１３３】
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
（２Ｓ,４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（６４．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（４０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６．７ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に１，５−ジアミノペンタン（１１．７μＬ）を加え、室温で３時間撹拌後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝２０：５：１）で精製し、白色粉末の表題化合物（４２．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 713 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H55F2N8O4(MH+): calcd, 713.43143; found, 713.42797.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.26-1.32 (m, 2H), 1.46-1.54 (m,16H), 1.82-1.98 (m, 12H), 2.07-2.79 (m, 4H), 3.20-4.02 (m, 12H), 4.93-5.63 (m,6H).
【実施例３２】
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】
Ｎ，Ｎ’−１，５−ペンタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８１ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に１，５−ジアミノペンタン（４３．０μＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝２０：１０：１）で精製した。溶出物を再度、シリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、白色アモルファス状物質の表題化合物（７７．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 749 (MH+).
HRMS (ESI+) for C37H53F4N8O4(MH+): calcd, 749.41259; found, 749.41230.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.26-1.32 (m, 2H), 1.46-1.60 (m,16H), 1.82-1.86 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.19-3.57 (m, 8H), 3.88-4.03 (m,4H), 4.95-5.59 (m, 4H).
【実施例３３】
【０１３６】
【化３９】
【０１３７】
Ｎ，Ｎ’−１，５−オクタンジイルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
実施例３２と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ）及び１，８−ジアミノオクタン（５２．８ｍｇ）から表題化合物（９１．０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 791 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H59F4N8O4(MH+): calcd, 791.45954; found, 791.45963.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:1.28 (br, 8H), 1.44-1.60 (m,16H), 1.82-1.86 (m, 12H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.17-3.22 (m, 4H), 3.34-3.57 (m,4H), 3.88-4.02 (m, 4H), 4.94-5.50 (m, 4H).
【実施例３４】
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】
Ｎ，Ｎ−トランス−１，４―シクロヘキサンジメチルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］
実施例３２と同様にして（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ）及びトランス−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン（１１７ｍｇ）からＮ，Ｎ−トランス−１，４―シクロヘキサンジメチルビス［４−［２−［（２Ｓ）−２−シアノ−４,４−ジフルオロピロリジン−１−イル］アセチル］アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド］（１１１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 789 (MH+).
HRMS (ESI+) for C40H57F4N8O4(MH+): calcd, 789.44389; found, 789.44704.
1H NMR (in CDCl3, ppm)δ:0.86-0.96 (m, 4H), 1.40-1.60 (m,14H), 1.71-1.86 (m, 16H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.06-3.57 (m, 8H), 3.87-4.02 (m,4H), 4.94-5.55 (m, 4H).
【０１４０】
＜試験例１＞
[ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ活性阻害試験]
基質であるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ (７−アミノ−４−メチル−クマリン)・ＨＢｒが血漿ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶにより分解されて遊離するＡＭＣ濃度を蛍光強度により測定した。
方法
平底９６穴プレートを用いて、生理食塩水で８倍希釈した血漿２０μＬに化合物を溶解させた緩衝液（２５ｍｍｏｌ/Ｌ ヘペス、１４０ ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化ナトリウム、１％ウシ血清アルブミン、８０ｍｍｏｌ/ Ｌ 塩化マグネシウム・６水和物、ｐＨ７．４）２０μＬを添加し室温で５分間放置した後、０．１ｍｍｏｌ/ＬのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ・ＨＢｒ溶液１０μＬを添加して反応を開始した。遮光下室温で２０分間放置した後、２５％酢酸溶液２０μＬを添加して反応を停止させた。遊離したＡＭＣ濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて３５５ｎｍで励起させた時の４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。得られた結果から５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)をプリズム(グラフパッド ソフトウェア)を用いて算出した。結果を表１に記載した。
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
＜試験例２＞
[経口投与におけるマウスのジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ活性阻害試験]
０．３％ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を０．１ ｍｇ/ｍＬの濃度で懸濁し、８週齢の雄性ＩＣＲマウス (日本チャールスリハ゛ー) に１０ｍＬ/ｋｇで経口投与した。投与前および投与後３０分にＥＤＴＡ・２Ｋ処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を６０００回転で２分間遠心分離して血漿を得た。試験例１と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与後値}×１００]。結果を表２に記載した。
【０１４３】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本願化合物は、優れたＤＰＰ-ＩＶ阻害活性を有する新規な二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩である。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病及びその合併症の予防及び/または治療剤あるいはＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患に対する予防及び/または治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ａ1及びＡ2は、同一または異なって、酸素原子またはＮＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8の
シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す。）を示し、Ｗ１及びＷ２は同一または異なって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基または置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基を、Ｘは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルキニレン基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、置換されていてもよい脂肪族へテロ環または(CH2)mＹ(CH2)n（式中、m、nはそれぞれ独立して１〜１０の整数を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ2（式中Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよ
いアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基または置換されていてもよいアリールスルホニル基を示す。）、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を、ＺはCH2、CHF、CF2または硫黄原子を示す。］
で表される二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、一般式（２）
【化２】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＺは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、一般式（３）
【化３】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、一般式（４）
【化４】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項６】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするＤＰＰ-ＩＶ阻害剤。
【請求項７】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患の治療剤。
【請求項８】
ＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項７記載の治療剤。
【請求項９】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体を有効成分とするII型糖尿病治療薬。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ａ1及びＡ2は、同一または異なって、酸素原子またはＮＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8の
シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す。）を示し、Ｗ１及びＷ２は同一または異なって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基または置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基を、Ｘは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０のアルキニレン基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、置換されていてもよい脂肪族へテロ環または(CH2)mＹ(CH2)n（式中、m、nはそれぞれ独立して１〜１０の整数を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ2（式中Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよ
いアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基または置換されていてもよいアリールスルホニル基を示す。）、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０のビシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０のトリシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を、ＺはCH2、CHF、CF2または硫黄原子を示す。］
で表される二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、一般式（２）
【化２】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＺは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、一般式（３）
【化３】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、一般式（４）
【化４】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前記と同じ］で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項６】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするＤＰＰ-ＩＶ阻害剤。
【請求項７】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とするＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患の治療剤。
【請求項８】
ＤＰＰ-ＩＶが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項７記載の治療剤。
【請求項９】
請求項１記載の二量化シクロ誘導体を有効成分とするII型糖尿病治療薬。
【公開番号】特開２０１０−１２０８５１（Ｐ２０１０−１２０８５１Ａ）
【公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３０８０１（Ｐ２００７−３０８０１）
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]