代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての二環系ピペラジン
本発明は、式Ｉ［式中、Ａｒ１、Ａ、Ｈｙ、Ｒ１、ｍ、及びｎは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明にはまた、該化合物の医薬組成物及び使用と、それを製造する方法、並びに、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の医学的治療の方法が含まれる。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
技術分野
本発明は、新しい群の化合物に、前記化合物を含有する医薬製剤に、及び療法における前記化合物の使用に関する。さらに本発明は、前記化合物の製造の方法に、そしてそこで製造される新しい中間体に関する。
【０００２】
背景技術
グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における重要な興奮性の神経伝達物質である。グルタメートは、細胞表面受容体へ結合することによりそれを活性化することによって、中枢ニューロンに対するその効果をもたらす。これらの受容体は、この受容体タンパク質の構造上の特徴、受容体が細胞へシグナルを伝達する手段、そして薬理学的プロフィールに基づいて、２つの主要クラス、イオンチャネル共役型及び代謝共役型のグルタミン酸受容体へ分類されてきた。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートの結合に続いて多様な細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役型受容体である。インタクトな哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、以下の応答の１以上を誘発する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに、電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
分子クローニングにより、ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と呼ばれる８つの明確なｍＧｌｕＲサブタイプが同定されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。さらなる受容体多様性が、ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング型の発現を介して起こる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体が利用するセカンドメッセンジャー系、及びその薬理学的特徴に基づいて、３つの群：Ｉ群、ＩＩ群、及びＩＩＩ群のｍＧｌｕＲへ細分化することができる。Ｉ群のｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５、及びそれらの選択的スプライシング変異体を含む。これらの受容体へのアゴニストの結合は、ホスホリパーゼＣの活性化と細胞内カルシウムの後続の可動化をもたらす。
【０００６】
神経系、精神医学系、及び疼痛の障害
Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。様々な研究は、Ｉ群ｍＧｌｕＲアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳、及び視床、並びに他のＣＮＳ領域にあるニューロンへの適用時にシナプス後興奮をもたらし得ることを実証してきた。証拠は、この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接の活性化によることを示しているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起きて、神経伝達物質の増加放出をもたらすことも示唆されてきた。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
【０００７】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおけるいくつかの正常プロセスに関連付けられてきた。海馬の長期電位と小脳の長期抑制の誘導には、ｍＧｌｕＲの活性化が必要とされることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)。疼痛感と無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割もまた実証されている。Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロン成長、アポトーシス神経細胞死、シナプス形成性、空間学習、嗅覚記憶、心活動の中枢制御、覚醒、運動制御、及び前庭−眼球反射の制御が含まれる、多様な他の正常プロセスにおいて変調的な役割を担うことが示唆されてきた。Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【０００８】
さらに、Ｉ群代謝型グルタミン酸受容体、特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに影響を及ぼす多様な病態生理プロセス及び障害において種々の役割を担うことが示唆されてきた。これらには、卒中、頭部外傷、低酸素及び虚血の損傷、低血糖症、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害、及び疼痛が含まれる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)。これらの状態における病理の多くは、ＣＮＳニューロンの過剰なグルタメート誘発興奮によるものと考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲは、シナプス後の機序とシナプス前グルタメート放出の亢進を介してグルタメート仲介性ニューロン興奮を高めるらしいので、おそらくはそれらの活性化がその病理に貢献するのであろう。従って、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、特に、神経保護剤、鎮痛薬、又は抗痙攣薬として、療法上有益である可能性がある。
【０００９】
代謝型グルタミン酸受容体全般と特にＩ群の神経生理学的な役割の解明における最近の進歩により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系の障害と慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されてきた。
【００１０】
胃腸障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩しやすい。結果として、そのような時には機械的な障壁が一時的に失われるので、胃からの体液が食道へ通過する場合がある。以下に「逆流」と呼ぶイベントである。
【００１１】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、きわめてよくある上部胃腸管の疾患である。現行の薬物療法は、胃酸分泌を抑えること、又は酸を食道において中和することを目的とする。逆流の背後にある主たる機序は、下部食道括約筋の緊張低下によるとみなされてきた。しかしながら、例えば、Holloway and Dent (1990) Gastroenterol. Clin. 名称r. 19, pp. 517-535 は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、即ち、嚥下が引き金にならない弛緩の間に起こることを示した。また、ＧＥＲＤの患者では、胃酸分泌が通常は正常であることが示されている。
【００１２】
本発明による新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害に、従って胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると仮定されている。
用語「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書において、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995;「一過性下部食道括約筋弛緩。胃腸病学（Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology）」109, 601-610頁に従って定義される。
【００１３】
用語「逆流」は、本明細書において、機械的な障壁がそのようなときに一過的に失われるので、胃からの体液が食道中へ通過し得ることとして定義される。
用語「ＧＥＲＤ」、胃腸逆流症は、本明細書において、van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000;「逆流症の診断。Bailliere の臨床胃腸病学（Diagnosis of reflux disease. Bailliere’s Clin. Gastroenterol）」14, 759-774頁に従って定義される。
【００１４】
その生理学的及び病態生理学的な意義のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にＩ群受容体サブタイプ、最も特別にはｍＧｌｕＲ５への高い選択性を表示する新しい強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストへのニーズがある。
【００１５】
本発明の目的は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、具体的にはｍＧｌｕＲ５受容体での活性を明示する化合物を提供することである。
発明の概要
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１６】
【化１】
【００１７】
［式中：
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であり、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでどの環式基も、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換されてよく；
Ａは、Ａｒ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ１は、それぞれの例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６−アルキレンＯＲ２、ＯＣ２−６−アルキレンＯＲ２、及びＣ１−６−アルキレンシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｈｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、ここで該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；そして
ｎは、１、２及び３からなる群より選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、イソフォーム（isoform）、互変異性体、光学異性体、又は組合せに関する。
【００１８】
別の態様は、式Ｉによる化合物の治療有効量を有効成分として１以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
他の態様は、下記により詳しく記載するように、療法に、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療用医薬品の製造に使用の式Ｉによる化合物に関する。
【００１９】
なお他の態様は、式Ｉによる化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療の方法に関する。
別の態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体を含有する細胞を式Ｉによる化合物の有効量で治療することを含んでなる、前記受容体の活性化を阻害するための方法を提供する。
【００２０】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、医薬品として、特に代謝型グルタミン酸受容体のアンタゴニストとしての活性を明示する化合物の発見に基づく。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストとしての活性を明示して、それ故に、療法において、特にグルタメート機能不全と関連した神経系、精神医学系、疼痛、及び胃腸系の障害の治療に有用である。
【００２１】
定義
本明細書内で他に特記しなければ、本明細書において使用する命名法は、全般に、「有機化学の命名法（Nomenclature of Organic Chemistry）」セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨ、ペルガモン・プレス、オックスフォード（1979）に述べられる例及び規則に従う。これは、その例示の化学構造名と化学構造の命名に関する規則について、参照により本明細書に組み込まれる。任意選択的に、化合物の名称は、化学品の命名プロプラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／２００１年９月、Advanced Chemistry Development 社（トロント、カナダ）を使用して作成してよい。
【００２２】
本明細書において使用する用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、等が含まれる。
【００２３】
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味して、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、等が含まれる。
【００２４】
本明細書において使用する用語「アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味して、１−プロピニル（プロパルジル）、１−ブチニル、等が含まれる。
【００２５】
本明細書において使用する用語「シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する環式基（不飽和であってよい）を意味して、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、等が含まれる。
【００２６】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜７員の環式基（不飽和であってよい）を意味して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、等が含まれる。
【００２７】
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味して、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【００２８】
本明細書において使用する用語「ハロ」は、ハロゲンを意味して、放射活性型と非放射活性型の両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、等が含まれる。
本明細書において使用する用語「アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有する二価の（difunctional）分岐鎖又は非分岐鎖の飽和炭化水素基を意味して、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、等が含まれる。
【００２９】
本明細書において使用する用語「アルケニレン」は、２〜６の炭素原子を有して少なくとも１つの二重結合を有する二価の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素基を意味して、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレン、等が含まれる。
【００３０】
本明細書において使用する用語「アルキニレン」は、２〜６の炭素原子を有して少なくとも１つの三重結合を有する二価の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素基を意味して、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレン、等が含まれる。
【００３１】
本明細書において使用する用語「アリール」は、５〜１２の原子を有する芳香族基を意味して、フェニル、ナフチル、等が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる芳香族基を意味して、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル、等の基が含まれる。
【００３２】
本明細書において使用する用語「シクロアルケニル」は、４〜７の炭素原子を有する不飽和のシクロアルキル基を意味して、シクロペント−１−エニル、シクロヘクス−１−エニル、等が含まれる。
【００３３】
用語「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」、及び「アルキルシクロアルキル」は、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味して、２−フェネチル、３−シクロヘキシルプロピル、等が含まれる。
【００３４】
用語「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２又は３のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環」には、芳香族及び複素芳香族の環、並びに飽和でも不飽和でもよい環が含まれて、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、等が含まれる。
【００３５】
用語「医薬的に許容される塩」は、患者の治療に適合する、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれか一方を意味する。
「医薬的に許容される酸付加塩」は、式Ｉにより表される塩基性化合物又はその中間体のいずれものあらゆる無毒の有機若しくは無機酸付加塩である。好適な塩を生成する例示の無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸と、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。好適な塩を生成する例示の有機酸には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例示であるのは、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸と、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸である。一酸塩と二酸塩のいずれも生成してよく、そのような塩は、水和型、溶媒和型、又は実質的に無水型のいずれでも存在してよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基型と比較して、水や様々な親水性有機溶媒により多く溶けて、概してより高い融点を明示する。適正な塩の選択基準は、当業者に知られるものである。他の医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式Ｉの化合物の単離において、実験使用のために、又は医薬的に許容される酸付加塩への後続の変換のために使用してよい。
【００３６】
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、式Ｉにより表される酸性化合物又はその中間体のいずれものあらゆる無毒の有機若しくは無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示の無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又はバリウムの水酸化物が含まれる。好適な塩を形成する例示の有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリン、又はアンモニアのような脂肪族、脂環式、又は芳香族の有機アミンが含まれる。適正な塩の選択は、エステル官能基が分子中の他所にあるとすれば加水分解されないようにするために、重要であり得る。適正な塩の選択基準は、当業者に知られるものである。
【００３７】
「溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を意味する。好適な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量で、生理学的に忍容可能である。好適な溶媒の例は、エタノール、水、等である。水が溶媒であるとき、分子は、水和物と呼ばれる。
【００３８】
用語「立体異性体」は、その原子の空間における配置だけが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般用語である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体、及び１より多いキラル中心のある、互いの鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３９】
用語「治療する」又は「治療すること」は、症状を軽減する、症状の原因を一過性又は永続性のいずれかのベースで消失させる、又は挙げた障害又は状態の症状の発現を妨げるか又は遅らせることを意味する。
【００４０】
用語「治療有効量」は、挙げた障害又は状態を治療するのに有効である化合物の量を意味する。
用語「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち患者への投与が可能な剤形の生成を可能にするために有効成分と混合される無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は他の材料を意味する。
【００４１】
化合物
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００４２】
【化２】
【００４３】
［式中、Ａｒ、Ｈｙ、Ｌ、Ｒ１、ｍ、及びｎは、上記に定義される通りである］に概して従う。
１つの態様において、Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニル基であり、例示の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＣＮからなる群より選択されてよい。
【００４４】
別の態様において、Ａは、置換されていてもよいピリジル基、例えば、２−ピリジル基であり、例示の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＣＮからなる群より選択されてよい。
【００４５】
１つの態様において、Ｈｙは、オキサゾール基であり、別の態様において、それはイソオキサゾール基であり、なお他の態様において、それは、オキサジアゾール基又はトリアゾール基である。
【００４６】
なお別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、及び−Ｃ１−６アルキレンＯＲ２からなる群より選択することができる。
【００４７】
１つの態様において、ｎは１であり、別の態様において、ｎは２である。
なお別の態様において、ｍは０であり、他の態様において、ｍは１又は２である。
当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態において、又はラセミ混合物として存在し得て、それとして単離され得ると理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性型は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離又は化学若しくは酵素分割の方法論により、光学的に活性な出発材料からの合成により、又は下記に記載する手順に基づいた不斉合成により製造してよい。
【００４８】
また、当業者には、本発明のある化合物が幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。本発明には、式Ｉの化合物の互変異性体が含まれることがさらに理解されよう。
【００４９】
また、当業者には、本発明のある化合物が、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のそのようなすべての溶媒和型が含まれることがさらに理解されよう。
【００５０】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩もある。一般に、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、好適な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって、生理学的に許容されるアニオンを有する塩を得て、入手する。好適に酸性のプロトンを有する、カルボン酸又はフェノールのような本発明の化合物を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドのような）、又は好適に塩基性の有機アミン（コリン又はメグルミンのような）で水性媒体において処理して、慣用の精製技術を続けることによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウムのような）又はアルカリ土類金属（カルシウムのような）の塩を作製することも可能である。さらに、アルキル化剤の、例えば中性アミンへの付加によって、四級アンモニウム塩を製造することができる。
【００５１】
本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へ変換してよい。
【００５２】
本発明の具体的な例には、以下の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組合せが含まれる：
【００５３】
【表１−１】
【００５４】
【表１−２】
【００５５】
【表１−３】
【００５６】
【表１−４】
【００５７】
【表１−５】
【００５８】
【表１−６】
【００５９】
【表１−７】
【００６０】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる慣用の医薬組成物へ製剤化してよい。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、限定されないが、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００６１】
固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る、１以上の物質であってよい。固体の担体は、被包化材料であってもよい。
【００６２】
散剤では、担体は微細化した固体であり、これを本発明の微細化した化合物、又は有効成分と混合する。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
【００６３】
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融点ワックスをはじめに融かして、そこに有効成分を、例えば撹拌によって分散させる。次いで、融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして固まらせる。
【００６４】
好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。
【００６５】
用語「組成物」には、カプセルを提供する担体としての被包化材料と有効成分の製剤も含まれると企図される。カプセル中では、有効成分が（他の担体とともに、又はそれを伴わずに）担体により囲まれることで、それと結合する。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００６６】
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコールの溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化してもよい。
【００６７】
経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤の技術分野で知られた他の懸濁剤のような粘稠な材料と一緒に水中に分散させることによって作製することができる。経口使用に企図される例示の組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【００６８】
投与の形式に依って、医薬組成物には、約０．０５％ｗ（重量百分率）〜約９９％ｗ、より特別には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物が含まれる（重量百分率は、いずれも組成物の全体重量に基づく）。
【００６９】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個別の患者の年齢、体重、及び応答が含まれる既知の判断基準を使用して決定されて、治療されるか又は予防される疾患のコンテクスト内で解釈することができる。
【００７０】
医学上の使用
本発明による化合物は、個別の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプへの高度の効力及び選択性を明示することが見出された。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化に関連した状態の治療において、そしてｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化により引き起こされるニューロン傷害を阻害することに有用であることが期待されている。本化合物を使用して、ヒトが含まれる哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害効果をもたらすことができる。
【００７１】
ｍＧｌｕＲ５が含まれるＩ群ｍＧｌｕＲ受容体は、中枢及び末梢の神経系と他の組織において高度に発現されている。従って、本発明の化合物は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系の障害、胃腸系障害、並びに慢性及び急性の疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ５仲介性の障害の治療によく適している。
【００７２】
本発明は、療法に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
本発明は、アルツハイマー病の老人性痴呆、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、精神分裂症、うつ病、不安症、急性不安症、網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼科学系の障害、耳鳴りのような聴覚ニューロパシー障害、化学療法誘発性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱性Ｘ、自閉症、精神遅滞、精神分裂症、及びダウン症候群の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
本発明は、偏頭痛に関連した疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性ニューロパシーのようなニューロパシー疼痛障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛と、癌、狭心症、腎仙痛又は胆石仙痛、月経、偏頭痛、及び痛風が含まれる様々な状態に関連した疼痛の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
本発明は、卒中、頭部外傷、低酸素及び虚血の損傷、低血糖症、心臓血管系疾患、及びてんかんの治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、上記に定義されるような式Ｉの化合物の、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体仲介性障害と上記に列挙したあらゆる障害の治療用医薬品の製造における使用に関する。
【００７６】
本発明の１つの態様は、式Ｉによる化合物の、胃腸系障害の治療における使用に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、ＧＩ逆流の予防、逆流の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長不全の管理、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）の治療、及び機能性消化不良（ＦＤ）の治療のための医薬品の製造への使用に関する。
【００７７】
本発明はまた、前記状態に罹患しているか又はそのリスク状態にある患者におけるｍＧｌｕＲ５仲介性障害と上記に列挙したあらゆる障害の治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式Ｉの化合物の有効量を該患者へ投与することを含む。
【００７８】
特別な障害の療法的又は予防的治療に必要とされる用量は、必然的に、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に応じて変動するものである。
本明細書の文脈において、用語「療法」及び「治療」には、反対のことへの具体的な指示がなければ、予防又は防止も含まれる。用語「療法上」及び「療法的に」は、それに従って解釈されるべきである。
【００７９】
本明細書において、他に述べなければ、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、リガンドによる応答の産生をもたらす伝達経路をどの手段によっても一部又は完全に妨害する化合物を意味する。
【００８０】
用語「障害」は、他に述べなければ、代謝型グルタミン酸受容体の活性に関連したあらゆる状態及び疾患を意味する。
非医学使用
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物、並びにそのような化合物の塩及び水和物は、新しい治療薬剤の探求の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における、ｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【００８１】
製造の方法
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物又はその塩若しくは水和物を製造するための方法を提供する。本発明の化合物の製造の方法をここに記載する。
【００８２】
そのような方法の以下の記載を通して、有機合成の技術分野の当業者により容易に理解されるやり方で、様々な反応体及び中間体へ好適な保護基を適宜付加して、その後でそれより除去することを理解されたい。そのような保護基を使用するための慣用手順、並びに好適な保護基の例は、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」T.W. Green, P.G.M. Wuts, ウィリー・インターサイエンス、ニューヨーク(1999)に記載されている。また、ある基又は置換基の別の基又は置換基への化学操作による変換は、最終生成物へ向かう合成経路のどの中間体又は最終産物に対して行ってもよく、ここで可能な変換の種類は、その変換に利用する条件又は試薬に対する、その段階で分子が担う他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限されることを理解されたい。そのような固有の不適合性と、適切な変換及び合成工程を好適な順序で行うことによってそれらを回避するためのやり方は、有機合成の技術分野の当業者には容易に理解されるものである。変換の例を以下に示すが、記載する変換はその変換が例示される一般的な基又は置換基だけに限定されないことを理解されたい。他の好適な変換に関する参照及び記載が「有機変換総説−官能基製造の手引き（Comprehensive Organic Transformations‐A Guide to Functional Group Preparations）」R. C. Larock, ＶＨＣパブリッシャーズ社（1989）に示されている。他の好適な反応の参照及び記載が有機化学の教科書、例えば「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」March, 第４版、マクグローヒル（1992）、又は「有機合成（Organic Synthesis）」Smith, マクグローヒル（1994）に記載されている。中間体及び最終生成物の精製についての技術には、例えば、カラム又は回転プレート上での順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、及び液体−液体又は固体−液体抽出が含まれ、これらは、当業者に容易に理解されるものである。置換基及び基の定義は、異なって定義する場合以外は、式Ｉにある通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、他に特定しなければ、１６℃と２５℃の間の温度を意味する。
【００８３】
二環系の中間体は、いくつかのやり方で製造してよい。例えば、スキーム１に示すように、ピロロ−ピラジン（ｂ）は、メソ−ジブロミド（ａ）より１回の工程で入手可能である。後続の官能基操作は、アルデヒド（ｅ）及びアセチレン（ｆ）部分を含有する多様な二環系ピペラジンの群をもたらし、これを多数の複素環生成物へ変換することができる。
【００８４】
【化３】
【００８５】
スキーム２に示すように、ピリジルジエステル（ｇ）のピペリジンジエステル（ｈ）への還元、アシル化、及びジケトピペラジン（ｊ）への閉環、これに続くエステル及びアミド部分の同時の還元により、類似の環拡張したピペリジノ−ピペラジニルアルコール（ｋ）を製造することができる。アリール化又は保護化、類似のアルデヒド（ｌ）及びアセチレン（ｍ）への変換を同じ条件の下で行ってよい。
【００８６】
【化４】
【００８７】
Ｈｙが１，２，３−トリアゾールである化合物（ｎ）は、Organic Letters 2004, Vol. 6, No. 22, 3897-3899 の手順に従って、以下のスキーム３に示す方法によって、上記の二環系アセチレン（ｆ）をアジ化ナトリウム及び銅触媒の存在下にヨウ化アリールで処理することによって製造することができる。あるいは、このトリアゾールは、ジアゾ化とアジ化ナトリウムでの捕捉を介してアニリンより生成される単離アジ化アリールを使用して生成してよい（ＷＯ０５／０８０３７９に記載のように）。
【００８８】
【化５】
【００８９】
アセチレン（ｆ）は、以下のスキーム４に示すように、クロロイミド酸アリール（これは、対応するオキシムよりＮＣＳでの処理により容易に入手可能である）での処理によって化合物（ｏ）［ここでＨｙは、イソオキサゾールである］を製造するために使用してもよい。
【００９０】
【化６】
【００９１】
異性体のイソオキサゾール（ｒ）は、以下のスキーム５に示すように、アリールアセチレンを使用して、アルデヒド（ｅ）より二環系クロロイミデート（ｐ）を介して製造することができる（塩基性アミンは、塩を形成するための酸、例えばＨＣｌの付加により保護する）。あるいは、アセチリドアニオンのアルデヒド（ｅ）への付加によりプロパルジルアルコール（ｑ）を製造してよく、穏和な条件を使用するケトンへの酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化のような）を続けて、オキシムの生成とイソオキサゾール（ｒ）への環化を続ける。不飽和のケトン及びオキシム中間体が不安定であるので、これらは、典型的には、クロマトグラフィー精製を伴わずに、製造の直後に使用する。
【００９２】
【化７】
【００９３】
化合物（ｙ）（ここでＨｙは、テトラゾールである）は、以下のスキーム６に示す方法によって製造してよく、ベンジルアミンのようなアミンをメソ−ジブロミド（ａ）で処理することにより、ピロリジンエステル（ｓ）を得る。ベンジル基の除去と後続のカルバメート（テトラブチルオキシカルボニルのような）としての保護に続くジエステルのモノ加水分解により、ピロリジン酸（ｓ）の製造が促進される。この酸は、ニトリル（ｔ）を介してテトラゾール（ｕ）へ変換してよく、引き続き、ＰＣＴ公開公報出願、ＷＯ０５０８０３８６に記載のように、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３）の存在下でのヨードニウム試薬と、ＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下でのＢＩＮＡＰのようなリガンドを使用してアリール化してよい。保護基の除去の後で、アリールテトラゾールピロリジン（ｖ）は、塩化ブロモアセチルのようなアシル化剤を使用して、例えば、ジケトピペラジン（ｘ）を介して２工程で二環系中間体へ変換して、アンモニアでの環化を続けてよい。基Ａの還元とその導入により、中間体のテトラゾール化合物（ｙ）を得る。
【００９４】
【化８】
【００９５】
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳述することを企図した、以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図せず、制限すると解釈されてもならない。本発明が本明細書に特に記載するもの以外のやり方で実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの修飾及びバリエーションは、本明細書の教示に照らして可能であり、それ故に、本発明の範囲内にある。
【００９６】
一般法
出発材料は、いずれも市販されているか、又は文献においてすでに記載されている。
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ ＮＭＲのためにそれぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００又はＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで、他に示さなければ、溶媒としての重水素クロロホルム中のＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを標準として使用して、記録した。報告する化学シフトは、いずれもデルタスケールのｐｐｍであり、シグナルの鋭敏な分離が記録に現れる（ｓ：一重項、ｂｒ ｓ：ブロード一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）。他に示さなければ、以下の表において、１Ｈ ＮＭＲデータは、ＣＤＣｌ３を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで入手した。
【００９７】
生成物の精製はまた、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、又はシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【００９８】
マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ／Ｐｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、又は２４５０ＭＨｚで連続照射を産生するＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ 単一モードマイクロ波洞（cavity）において実施した（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ，ウプサラ、スウェーデン）。
【００９９】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準アッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., Neuron, 8: 757 (1992)、Tanabe et al., Neuron, 8: 169 (1992)、Miller et al., J. Neuroscience, 15: 6103 (1995)、Balazs, et al., J. Neurochemistry, 69: 151 (1997) に記載のように当該技術分野でよく知られている。上記の公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイの手段により試験することができる。
【０１００】
蛍光指示薬のｆｌｕｏ−３をロードした細胞の蛍光の変化を検出することによって、細胞内カルシウム可動化を測定した。蛍光シグナルは、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。受容体を活性化するか又はそれに拮抗する化合物を検出することができる、２つの追加実験を使用した。
【０１０１】
ＦＬＩＰＲ分析では、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、透明底で側面が黒いコラーゲンコート９６ウェルプレートへ播いて、播いてから２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ可動化の分析を行った。
【０１０２】
ＦＬＩＰＲ実験は、０．８００Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を使用して行った。各ＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートの各ウェルに存在する１６０μＬの緩衝液で開始した。化合物のそれぞれの添加後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングして、５秒間隔で３回のサンプリングを続けた。サンプル期間内の応答のピーク高さとして応答を測定した。
【０１０３】
同一２検体で実施した８点濃度応答曲線（ＣＲＣ）より入手したデータより、ＥＣ５０及びＩＣ５０の定量を行った。プレートで観測された最大応答に対してすべての応答を評価することによってアゴニストＣＲＣを作成した。同じプレートでの１４の対照ウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均応答に対して、アゴニストチャレンジのアンタゴニスト阻止を正規化した。
【０１０４】
我々は、イノシトールリン酸（ＩＰ３）代謝回転に基づいて、ｍＧｌｕＲ５ｄの二次機能アッセイをすでに検証した。受容体仲介性ホスホリパーゼＣ代謝回転の指標としてＩＰ３蓄積を測定する。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現するＧＨＥＫ細胞を［３Ｈ］ミオイノシトールとともに一晩インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水において３回洗浄して、１０ｍＭ ＬｉＣｌとともに１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。試験化合物を１５分間プレインキュベートしてから、グルタメート（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下に３０分間インキュベートすることによってアンタゴニスト活性を定量した。過塩素酸（５％）の添加によって反応を止めた。試料を採取して中和して、Ｇｒａｖｉｔｙ−Ｆｅｄイオン交換カラムを使用してイノシトールリン酸を分離した。
【０１０５】
本発明の化合物を検査するための詳細なプロトコールは、以下の医薬実施例に提供する。
略語
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ 荷電結合素子
ＣＲＣ 濃度応答曲線
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＬＩＰＲ 蛍光測定イメージングプレートリーダー
ＧＣ／ＭＳ ガスクロマトグラフィー質量分析法
ＧＨＥＫ グルタメート輸送体を発現するヒト胚性腎細胞
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３ イノシトール三リン酸
ＭＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ｐｐｍ 百万分率
ＲＴ 室温
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例１．１：（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（ｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−１−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル
【０１０６】
【化９】
【０１０７】
１，２−エチレンジアミン（２０ｍＬ，０．２８モル）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｇ，０．２９モル）、及びＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）の混合物へメソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（５０ｇ，０．１４モル）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液を室温で３６時間にわたりゆっくり加えた。溶媒を除去して、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。濾過後、ＤＣＭを蒸発させて、粗生成物（３２ｇ，純度＞９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.30 (t, 3H), 1.96-2.18 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.23(q, 2H), 6.12 ブロード, 1H)。
【０１０８】
（ｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール
【０１０９】
【化１０】
【０１１０】
ＬｉＡｌＨ４（１６ｇ，０．４２モル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液へ（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−１−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル（３２ｇ，０．１５モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で３０分にわたり加えた。この反応混合物を室温で一晩、そして８０℃で２時間撹拌した。生じる混合物へＮａＯＨ水溶液（１０％，１８ｍＬ）を０℃で３０分にわたり慎重に加えた。さらに３０分間撹拌後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製のアミノアルコール（２０．５ｇ，純度＞８５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.46 (ブロード d, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H)。
【０１１１】
（ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１２】
【化１１】
【０１１３】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（９ｇ，粗製）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）溶液へ（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．５ｇ，６２ミリモル）を０℃で１０分にわたり加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物へＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、２００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して残渣を得て、これをシリカゲルカラムで精製して、ｂｏｃ保護化アルコール（８ｇ，６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.79 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.65-3.00 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.12 (ブロード, 2H)。
【０１１４】
（ｉｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−ホルミルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１５】
【化１２】
【０１１６】
塩化オキサリル（２Ｍ，３．３ｍＬ，６．６ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液へＤＭＳＯ（０．７１ｍＬ，１０ミリモル）を−７８℃で加えた。１０分間撹拌後、（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ，３．３ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌してから、ＤＣＭ（３０ｍＬ）／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（１０％，１０ｍＬ）へ注いだ。有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アルデヒドを得た。
【０１１７】
ｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１８】
【化１３】
【０１１９】
先の粗製アルデヒドへＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３、及び（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（７６８ｍｇ，４．０ミリモル）を室温で加えた。室温で５０分間撹拌後、生じる混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶かして、濾過した。溶媒の除去後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋なアセチレン（５５７ｍｇ，６４％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.66-2.2 (m, 5H), 2.34 (s, 1H), 2.63 (ブロード, 1H), 2.90 (ブロード t, 2H), 3.25 (ブロード d, 1H), 4.16 (ブロード, 2H)。
【０１２０】
（ｖｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０１２１】
【化１４】
【０１２２】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ，１．０ミリモル）、３−フルオロヨードベンゼン（２６６ｍｇ，１．２ミリモル）、ＮａＮ３（８０ｍｇ，１．２ミリモル）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ，０．０５ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｌ−プロリン（２４ｍｇ，０．２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．２ミリモル）、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を６８℃で８時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムへ処して、ｂｏｃ−保護化トリアゾールを得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリアゾールへＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で３０分間、次いで室温で９０分間撹拌した。ＤＣＭと過剰のＴＦＡを真空で除去した。ＤＣＭを加えて、この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、アミン（２１８ｍｇ，７１％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 1.58 (m, 1H), 1.85-2.35 (m, 5H), 2.61 (dd, 1H), 2.66-3.16 (m, 4H), 3.63 (dd, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H)。
【０１２３】
以下の化合物は、同様のやり方で合成した：
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
実施例２：（±）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌ］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（ｉ）２−フェニルシクロプロパンカルボン酸銅（ＩＩ）
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．８１ｇ，２０．２５ミリモル）を２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（３２．４ｇ，２０．０ミリモル）へ加えて、この混合物を固形物が完全に溶けるまで撹拌した。硫酸銅（ＩＩ）（２．４４ｇ，１０．０ミリモル）の水溶液を滴下のやり方で加えた。この混合物を２時間撹拌し、薄青色の沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、さらに精製せずに使用した。
【０１２８】
ｉｉ）ビス（アセチルオキシ）（３−クロロフェニル）−λ−３−ヨーダン
【０１２９】
【化１６】
【０１３０】
３−クロロ−１−ヨードベンゼン（２１．０ｍＬ，１６９．６ミリモル）へ過酢酸（６５．７ｍＬ，４０％）を３０分にわたり加えた。この混合物を３０℃で１．５時間撹拌してから、４℃で一晩冷やし、酢酸水溶液（１０％，５０ｍＬ）の添加を続けた。濾過と、酢酸水溶液（１０％，２ｘ２５ｍＬ）とエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に濯ぐことによって、表題化合物（５８．１７ｇ，９６％，白い結晶）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.1 (t, 1H), 7.99 (dm, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.46 (t, 1H), 2.04 (s, 6H)。
【０１３１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した（３２％過酢酸を使用して、氷水とエーテルで連続的に洗浄した）：
【０１３２】
【表３】
【０１３３】
ｉｉｉ）ビス−（３−クロロ−フェニル）−ヨードニウム・テトラフルオロホウ酸塩
【０１３４】
【化１７】
【０１３５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸（０．８２１ｇ，５．２５ミリモル）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７８ｇ，５．５ミリモル）の撹拌混合物へビス（アセチルオキシ）（３−クロロフェニル）−λ−３−ヨーダン（１．７８ｇ，５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に０℃で加えて、この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４ＢＦ４（１０．５ｇ，１００モル）水溶液を加えて、この反応混合物を１時間撹拌し、水へ注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して固体の残渣を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（オフホワイトの固形物、１．７０ｇ，７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.02 (m, 4H), 7.58 (dm, 2H), 7.4 (t, 2H)。
【０１３６】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
ｉｖ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル
【０１３９】
【化１８】
【０１４０】
メソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（６．５ｇ，１８ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）溶液へベンジルアミン（６ｍＬ，５４ミリモル）を６８℃で加えて、この混合物を３日間加熱した。室温へ冷却後、生成物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、表題化合物（４．５ｇ，８２％）を得た。
【０１４１】
ｖ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル
【０１４２】
【化１９】
【０１４３】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＨＣｌ（２０ｍＬ，１Ｍ水溶液）中の（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（４．５ｇ，１４．７ミリモル）及びＰｄ（ＯＨ）２担持カーボン（３００ｍｇ）の混合物をＨ２（ｇ）の雰囲気下に室温で一晩撹拌した。触媒の濾過後、ＥｔＯＨを真空で除去して、生成物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ，８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.59 (t, 2H), 4.33 (q, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.35 (t, 6H)。
【０１４４】
ｖｉ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジエチル
【０１４５】
【化２０】
【０１４６】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２．８ｇ，１３．０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液へ（ＢＯＣ）２Ｏ（４．３６ｇ，２０．０ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を室温で３日間撹拌してから、溶媒を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、表題化合物（３．８８ｇ，９５％）を得た。
【０１４７】
（ｖｉｉ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０１４８】
【化２１】
【０１４９】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジエチル（２．１ｇ，６．６６ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液へ水酸化カリウム（０．３７３ｇ，６．６６ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈して、エーテルで洗浄した。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３へ酸性化して、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．１ｇ，５７．６％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.25-4.70 (m, 4H), 2.0-2.6 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (t, 3H)。
【０１５０】
（ｖｉｉｉ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【０１５１】
【化２２】
【０１５２】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．１ｇ，３．８３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）冷（−５０℃）溶液へクロロギ酸イソブチル（５４８ｍｇ，４．０２ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃まで温めて１時間撹拌して、濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。さらに０．５時間撹拌後、この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、アミド中間体（１．１ｇ，１００％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.08 & 7.82 (ws, 1H), 5.40 & 5.43 (ws, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 3H), 1.90-2.40 (m, 4H), 1.45 (d, 9H), 1.33 (t, 3H)。
【０１５３】
（ｉｘ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−シアノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【０１５４】
【化２３】
【０１５５】
（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１．１ｇ，３．８３ミリモル）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の塩化シアヌル（０．４２５ｇ，２．３ミリモル）とともに室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で冷やして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．９ｇ，８７．３％，無色のオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.66 & 4.56(m, 1H), 4.40 & 4.22 (m, 3H), 2.12-2.50 (m, 4H), 1.53 & 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, 3H)。
【０１５６】
（ｘ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【０１５７】
【化２４】
【０１５８】
（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−シアノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（８９６ｍｇ，３．３４ミリモル）を、密封管においてＤＭＦ中のアジ化ナトリウム（２３９ｍｇ，３．６７ミリモル）及び塩化アンモニウム（１９６ｍｇ，３．６７ミリモル）とともに１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水で冷やして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ，７２．２％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR(CDCl3), δ (ppm): 5.54 & 5.46 (m, 1H), 4.96 & 4.18-4.50 (m,3H), 1.90-2.60 (m,4H), 1.20-1.50 (m, 12H)。この反応を１１５℃で３６時間繰り返したとき、収率は、８４％へ改善した。
【０１５９】
（ｘｉ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６０】
【化２５】
【０１６１】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−5-イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（６００ｍｇ，１．９２ミリモル）、ビス−（３−クロロ−フェニル）−ヨードニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．１７ｇ，２．６８ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８５ｍｇ，１．９２ミリモル）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ，０．０７７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，０．０１９ミリモル）、及び２−フェニルシクロプロパンカルボン酸銅（１５ｍｇ，０．０３９ミリモル）をアルゴン下にｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中で混合して、９０℃で３６時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８〜２０％酢酸エチル）により、表題化合物（６１２ｍｇ，７５％，薄黄色のオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.44 & 5.31 (m, 1H), 4.52, & 4.42 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.44 & 1.32 (s, 9H), 1.27(t, 3H)。
【０１６２】
同様のやり方で、脱気溶媒を２時間だけの加熱に使用して、以下の化合物を合成した：
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
（ｘｉｉ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル
【０１６５】
【化２６】
【０１６６】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ，０．８６５ミリモル）をＴＦＡ（１．２ｍＬ）及びＤＣＭ（１．２ｍＬ）と０℃で混合して、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で冷やした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２２７ｍｇ，８１．７％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.10-2.50 (m, 4H), 1.29 (t, 3H)。この反応を繰り返したとき、収率９８％を得た。
【０１６７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１６８】
【表６】
【０１６９】
（ｘｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
【０１７０】
【化２７】
【０１７１】
（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル（４６０ｍｇ，１．４３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（０．１５ｍＬ，１．８０ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（６０７ｍｇ，５．７３ミリモル）と−５０℃で混合した。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、３０分間撹拌した。この反応物を−７８℃へ冷やして、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）（１．１８ｍＬ，８．２６ミリモル）で冷やし、室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水に希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ中２％ ＭｅＯＨでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８０ｍｇ，８０％，白い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.24 (m, 1H)。
【０１７２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
（ｘｉｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０１７５】
【化２８】
【０１７６】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（１０２ｍｇ，０．３０７ミリモル）をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（０．９２１ｍＬ，１Ｍ，０．９２１ミリモル）と５０℃で１５分間混合した。この反応混合物を、０℃で、ガスが放出されなくなるまで飽和硫酸ナトリウム溶液で冷やし、酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中２．５〜５％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ，４２．７％，黄色い粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.17 (s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.47 (m, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)。
【０１７７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１７８】
【表８】
【０１７９】
実施例３．１：（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−ホルミルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８０】
【化２９】
【０１８１】
塩化オキサリル（２Ｍ，２．８ｍＬ，５．６ミリモル）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液へＤＭＳＯ（０．５８ｍＬ，８ミリモル）を−７８℃で加えた。１０分撹拌後、（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９６ｍｇ，２．７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、ＤＣＭ（４０ｍＬ）／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（１０％，１５ｍＬ）中へ注いだ。有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アルデヒドを得た。
【０１８２】
ｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロプ−２−イン−１−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８３】
【化３０】
【０１８４】
上記アルデヒドをＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈して、−４０℃へ冷やした。３−クロロフェニルアセチレンリチウム［対応するアセチレン（０．５３３ｍＬ，４．３ミリモル）、ブチルリチウム（ペンタン中２．５Ｎ，１．７２ｍＬ，４．３ミリモル）、及びＴＨＦ（６ｍＬ）より生成する］を５分にわたり加えた。生じる混合物へ飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、対応するアルコール（８１４ｍｇ，７７％）を得た。
【０１８５】
ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−イノイル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８６】
【化３１】
【０１８７】
実施例３ ｉ）と同じ手順に従って、上記アルコール（３９２ｍｇ，１ミリモル）をＳｗｅｒｎ酸化で酸化し、シリカゲルカラムで精製して、純粋なケトン生成物（２７５ｍｇ，７０％）を得た。
【０１８８】
ｉｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８９】
【化３２】
【０１９０】
ケトン（９５ｍｇ，０．２４ミリモル）、Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（２２ｍｇ，０．３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．１６ミリモル）、及びＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で４日間撹拌した。ＥｔＯＨの除去後、酢酸エチルを加えて、この有機溶液をＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムで精製して、中間体のイソオキサゾール（８９ｍｇ，９２％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.85-2.38 (m, 5H), 2.65-2.85 (m, 3H), 3.57 (dd, 1H), 4.05-4.25 (br, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.78 (s, 1H)。
【０１９１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１９２】
【表９−１】
【０１９３】
【表９−２】
【０１９４】
実施例４．１：（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル
【０１９５】
【化３３】
【０１９６】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（５８ｍｇ，０．２ミリモル）、２−クロロニコチノニトリル（５５ｍｇ，０．４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。生じる混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、生成物（５８ｍｇ，７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.4 (m, 3H), 2.95-3.18 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H), 4.38-4.59 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.37 (d, 1H)。
【０１９７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１９８】
【表１０−１】
【０１９９】
【表１０−２】
【０２００】
実施例５．１：（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２０１】
【化３４】
【０２０２】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４０ｍｇ，０．１３１ミリモル）を密封バイアルにおいてＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２３．８ｍｇ，０．１７ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）と混合して、９０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水で冷やして、ＤＣＭで抽出した。ヘキサン中２０％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物（２３．８ｍｇ，４４．５％，黄色いフォーム）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.32-2.60 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)。
【０２０３】
還流で一晩加熱すること以外は同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２０４】
【表１１】
【０２０５】
実施例６．１：（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
ｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０２０６】
【化３５】
【０２０７】
このＢｏｃ保護化中間体をＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。上記のような標準の後処理によって、（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６６ｍｇ）を得た。この粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２０８】
ｉｉ）
【０２０９】
【化３６】
【０２１０】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６６ｍｇ）（３３ｍｇ，０．１１ミリモル）、３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２８ｍｇ，０．２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）、及びＴＨＦ（０．１ｍＬ）を８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物をそのままシリカゲルカラムへ処して、純粋な生成物（３８ｍｇ，２工程で８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.75 (m, 1H), 1.83-2.45 (m, 5H), 2.96-3.24 (m, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.14-4.7 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０２１１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２１２】
【表１２−１】
【０２１３】
【表１２−２】
【０２１４】
実施例７．１：（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル
【０２１５】
【化３７】
【０２１６】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物へクロロギ酸エチル（３０ｍｇ，０．２８ミリモル）を−７８℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌して、そのままシリカゲルカラムへ処して、生成物（２５ｍｇ，５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.26 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.83-2.3 (m, 5H), 2.68-2.98 (m, 3H), 3.58 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.0-4.4 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (s, 1H)。
【０２１７】
実施例８．１：３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
（ｉ）（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２１８】
【化３８】
【０２１９】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（１．０５ｇ，粗製）、３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（８６０ｍｇ，６．２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物をそのままシリカゲルカラムへ処して、純粋な生成物（１．０３ｇ，７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.45 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.41 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 4.61 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)。
【０２２０】
ｉｉ）（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２２１】
【化３９】
【０２２２】
実施例１．１ ｉｖ）のｂｏｃ保護化アルコールについて記載の手順と同様のやり方で、（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリルより表題化合物を収率５３％で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1.58 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。
【０２２３】
ｉｉｉ）３−クロロベンズアルデヒドオキシム
【０２２４】
【化４０】
【０２２５】
ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）中の３−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ，１０．６７ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．４８ｇ，２１．３４ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（８７５ｍｇ，１０．６７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣へエーテルを加えた。固形物を濾過により除去し、エーテル溶液を真空で濃縮して表題化合物（１．７５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.75 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (dm, 1H), 7.37 (m, 2H)。
【０２２６】
ｉｖ）塩化３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル
【０２２７】
【化４１】
【０２２８】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４２４ｇ，１０．６７ミリモル）及び３−クロロベンズアルデヒドオキシム（１．６６ｇ，１０．６７ミリモル）の混合物へＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えて、生じる混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈してから水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．８９ｇ，９３％，白い固形物）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.62 (br s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.36 (t,1H)。
【０２２９】
ｖ）（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２３０】
【化４２】
【０２３１】
塩化３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル（１９０ｍｇ，１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎに続いて、（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６８℃まで加熱した。２時間撹拌後、生じる混合物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を分離させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、生成物（９９１ｍｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.7 (m, 1H), 2.0-2.5 (m, 5H), 3.00-3.26 (m, 3H), 3.68 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０２３２】
実施例９．１：（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
ｉ）（±）−（２Ｒ，６Ｓ）−ピペリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩
【０２３３】
【化４３】
【０２３４】
ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（１５ｇ，７７ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（７７ｍＬ）に溶かした。反応容器を真空にし、水素ガスで再充填して、水素のバルーン下で５日間撹拌した。反応が完了したとき、この混合物を濾過し、濃縮してから、ＤＣＭに溶かして、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３．８１ｇ，８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.43 (m, 3H); 2.01 (m, 3H); 3.39 (dd, 2H), 3.75 (s, 6H)。
【０２３５】
ｉｉ）（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−１，４−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル
【０２３６】
【化４４】
【０２３７】
（±）−（２Ｒ，６Ｓ）−ピペリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（７ｇ，３４．８ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（７．３７ｇ，６９．５ミリモル）を丸底フラスコへ加えて、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。この反応物を０℃へ冷やして、塩化ブロモアセチル（６．５６ｇ，４１．７ミリモル）を滴下した。この反応物を、出発材料がもはや観察されなくなるまで撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、濃アンモニア水（２０ｍＬ）を加えた。中間体が消費されたとき、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶かして、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで再び抽出して、先のＤＣＭへ加えた。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．５ｇ，８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.66 (m, 3H); 1.93 (m, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.04 (m, 4H); 7.15 (s, ブロード, 1H)。
【０２３８】
ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール
【０２３９】
【化４５】
【０２４０】
３つ首丸底フラスコへＬｉＡｌＨ４（５．４５ｇ，１４３ミリモル）を加えて、これをアルゴンでパージした。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えて、０℃へ冷やした。（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−１，４−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（６．５ｇ，２８．７ミリモル）を固形物として加えて、この反応物を４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応物を０℃へ冷やして、水でゆっくり冷やした。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、エーテルと酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、表題化合物（４．８７ｇ）を定量的な収率で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.15 (m, 1H); 1.42 (m, 1H); 1.66 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 2.02-2.07 (m, 4H); 2.53 (dd, 1H); 2.85 (t, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.36 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H)。
【０２４１】
ｉｖ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２４２】
【化４６】
【０２４３】
（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（５００ｍｇ，２．９３ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２．０３ｍＬ，１４．７ミリモル）に溶かした。３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（５７３ｍｇ，４．１１ミリモル）を撹拌しながら加えて、この反応物を３５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をカラムクロマトグラフィーにより精製して、望みの生成物（６５０ｍｇ，８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.40 (m, 1H); 1.69 (m, 4H); 1.82 (m, 1H); 2.21-2.32 (m, 4H); 2.93 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.35 (d, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.34 (d, 1H); 4.48 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.26 (d, 1H)。
【０２４４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２４５】
【表１３】
【０２４６】
ｖ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−ホルミルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２４７】
【化４７】
【０２４８】
（ＣＯＣｌ）２（３．９９ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かして、−７８℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（５．９９ミリモル）を滴下して、３０分間撹拌した。（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１．９９ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かして、反応物へゆっくり加えてから、−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎを加えて、この反応混合物をそのまま室温へ温めた。この混合物をＤＣＭで希釈して、１０％アンモニア水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の表題アルデヒドを得た。
【０２４９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２５０】
【表１４】
【０２５１】
ｖｉ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２５２】
【化４８】
【０２５３】
上記の粗製アルデヒドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３．９９ミリモル）に続いて（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル加えて、この反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かして、水で洗浄した。有機相をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２工程で４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.33 (m, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.76 (m, 2H); 1.97 (m, 1H); 2.09-2.18 (m, 2H); 2.34 (d, 1H); 2.80 (d, 1H); 2.89 (t, 1H); 3.26 (td, 1H); 3.64 (d, 1H); 4.27 (d, 1H); 4.44 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.20 (d, 1H)。
【０２５４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２５５】
【表１５】
【０２５６】
（ｖｉｉ）３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル
【０２５７】
【化４９】
【０２５８】
ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（１．３９９ｇ，１０．６７ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．４８ｇ，２１．３４ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（８７５ｍｇ，１０．６７ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣へエーテルを加えた。固形物を濾過により除去して、エーテル溶液を真空で濃縮して、表題化合物（１．５４ｇ，９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.16 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.82 (dm, 1H), 7.69 (dm, 1H), 7.55 (t, 1H)。
【０２５９】
ｖｉｉｉ）塩化３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル
【０２６０】
【化５０】
【０２６１】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４０７ｇ，１０．５４ミリモル）及び３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル（１．５４ｇ，１０．５４ミリモル）の混合物へＤＭＦ（１８ｍＬ）を加えて、生じる混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈してから水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ，７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.32 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12 (dm, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.57 (t, 1H)。
【０２６２】
ｉｘ）（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２６３】
【化５１】
【０２６４】
塩化３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル（２９２ｍｇ，１．５４ミリモル）及び（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（２７４．２ｍｇ，１．０２ミリモル）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（２００μＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を水で洗浄した。有機相を分離させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、生成物（１１９ｍｇ，２６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (m, 2H), 1.75 (m, 1H); 1.90 (mm, 3H); 2.22-2.37 (m, 2H); 2.75 (d, 1H); 2.98 (dd, 1H); 3.19 (td, 1H); 3.42 (dd, 1H); 4.35 (d, 2H); 6.52 (s, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.77 (m, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.22 (d, 1H)。
【０２６５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２６６】
【表１６】
【０２６７】
実施例１０．１：（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−５−フルオロニコチノニトリル
（ｉ）２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
【０２６８】
【化５２】
【０２６９】
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１．２８ｇ，７．３ミリモル）をＤＣＭ（１８ｍＬ）とＤＭＦ（４滴）に溶かした。（ＣＯＣｌ）２（７．３ｍＬ，ＤＣＭ中２Ｍ）を加えて、この反応物を１時間撹拌した。溶媒と過剰の（ＣＯＣｌ）２を真空で除去して、残渣をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。濃水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を加えて、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルでで希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮してから、ＤＭＦに溶かした。トリクロロトリアジン（８０８ｍｇ，４．３８ミリモル）を４分量で、２０分おきに加えた。反応が完了したとき、この混合物をジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．１３ｇ）を定量的な収率で得た。
【０２７０】
（ｉｉ）５−フルオロ−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル
【０２７１】
【化５３】
【０２７２】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（８００ｍｇ，４．６９ミリモル）と２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（８０９．１ｍｇ，５．１６ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ３Ｎ（３．２７ｍＬ，２３．５ミリモル）を加えて、この反応物を３５℃で３日間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより有機相を精製して、表題化合物（６００ｍｇ，４３％）を得た。
【０２７３】
（ｉｉｉ）２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−５−フルオロニコチノニトリル
【０２７４】
【化５４】
【０２７５】
（ＣＯＣｌ）２（４．３４ｍＬ，８．６８ミリモル，ＤＣＭ中２Ｍ）をＤＣＭ（１２．２ｍＬ）に溶かして、−７８℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（０．９１６ｍＬ，１３．０２ミリモル）を滴下して、３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル（１．２ｇ，４．３４ミリモル）をゆっくり加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍＬ）を加えて、この反応物を室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈して、１０％ ＮＨ３（水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６８ミリモル）に続いて、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１．０ｇ，５．２１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンに溶かして、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４９ｍｇ，３８％）を得た。
【０２７６】
（ｉｖ）（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−５−フルオロニコチノニトリル
【０２７７】
【化５５】
【０２７８】
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−５−フルオロニコチノニトリル（８１．１ｍｇ，０．３０ミリモル）、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（７１．５ｍｇ，０．３０ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３．４ｍｇ，０．３６ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３．７ｍｇ，０．０１５ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（５．２ｍｇ，０．０３ミリモル）、Ｌ−プロリン（６．９ｍｇ，０．０６ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（６．３ｍｇ，０．０６ミリモル）を撹拌子付きのスクリューキャップバイアルへ加えて、ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）に溶かした。水（０．１ｍＬ）を加えて、この反応物を６８℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（７２．９ｍｇ，５７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.64 (m, 1H); 1.94-1.99 (m, 2H); 2.21-2.59 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H); 3.04 (d, 1H); 3.15 (td, 1H); 3.71 (t, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.53 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.24 (d, 1H)。
【０２７９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２８０】
【表１７】
【０２８１】
実施例１１．１：（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル
【０２８２】
【化５６】
【０２８３】
（ＣＯＣｌ）２（３．６７ミリモル）をＤＣＭに溶かして、−７８℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（５．５０ミリモル）をゆっくり加えて、３０分間撹拌した。２−［６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル（４９８ｍｇ，１．８３ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かして、この反応混合物へ加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌してから、Ｅｔ３Ｎを加えて、この混合物を室温へ温めた。この混合物をＤＣＭで希釈して、１０％ ＮＨ３（水溶液）で洗浄した。有機相をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２８４】
１−クロロ−３−エチニルベンゼン（３８０ｍｇ，２．７７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）をゆっくり加えて、２０分間撹拌した。先のアルデヒドをＴＨＦに溶かして、０℃へ冷やして、このアセチリデン溶液をそれへ移して、室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。このアルコールの両方のエナンチオマーをカラムクロマトグラフィーにより単離して合わせ、上記と同じ方法によりケトンへ酸化した。このケトン（０．９１４ミリモル）を塩酸ヒドロキシルアミン（７９ｍｇ，１．１４ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（６４ｍｇ，０．６０ミリモル）とともにＥｔＯＨ中に室温で撹拌した。この混合物を３日間撹拌し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより、望みの生成物を収率５％で単離した。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ: 1.52 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.98 (m, 3H); 2.23-2.38 (m, 2H); 2.78 (d, 1H); 2.99 (td, 1H); 3.18 (td, 1H); 3.47 (d, 1H); 4.28 (d, 2H); 6.54 (s, 1H); 6.77 (dd, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.70-7.83 (m, 3H); 8.35 (dd, 1H)。
【０２８５】
実施例１２．１：（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２８６】
【化５７】
【０２８７】
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．３ミリモル）、３−ヨードベンゾニトリル（６９ｍｇ，０．３ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３ｍｇ，０．３６ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３．７ｍｇ，０．０１５ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ，０．０３ミリモル）、Ｌ−プロリン（７ｍｇ，０．０６ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（６．４ｍｇ，０．０６ミリモル）を撹拌子付きのスクリューキャップバイアルへ加えて、ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）に溶かした。水（０．１ｍＬ）を加えて、この反応物を６８℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をシリカゲルカラムにより精製して、望みの生成物（５３％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ: 1.53 (m, 2H); 1.76 (m, 1H); 1.89 (m, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.81 (d, 1H); 3.00 (t, 1H); 3.18 (t, 1H); 3.51 (d, 1H); 4.36 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.09 (m, 3H); 8.23 (d, 1H)。
【０２８８】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２８９】
【表１８】
【０２９０】
実施例１３．１：（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
（ｉ）３−エチニルベンゾニトリル
【０２９１】
【化５８】
【０２９２】
３−ホルミルベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．５２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４２１ｍｇ，３．０ミリモル）と（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３５１ｍｇ，１．８３ミリモル）を順に室温で加えた。室温で１時間撹拌後、生じる混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かして、有機層を水で洗浄した。溶媒の除去後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、アセチレン（９４．６ｍｇ，４９％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.22 (s, 1H)。
【０２９３】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２９４】
【表１９】
【０２９５】
（ｉｉ）（±）−３−｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボニトリル
【０２９６】
【化５９】
【０２９７】
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−ホルミルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１３０ｍｇ，０．４８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を塩酸ヒドロキシルアミン（４９．９ｍｇ，０．７２ミリモル）及び酢酸ナトリウム（３９．３ｍｇ，０．４８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液へ加えて、生じる混合物を室温で３時間撹拌した。真空での濃縮と酢酸エチルでの摩砕により、表題化合物（１３８ｍｇ，１００％）を得た。
【０２９８】
ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−２−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシミドイルクロリド
【０２９９】
【化６０】
【０３００】
（±）−３−｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボニトリル（６８ｍｇ，０．２４ミリモル）のＨＣｌ（１７８μＬ，エーテル中２Ｍ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（３１．７ｍｇ，０．２４ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を６０℃まで４０分間加熱してから、後処理も精製もせずに後続の工程に使用した。
【０３０１】
ｉｖ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０３０２】
【化６１】
【０３０３】
上記の（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−２−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシミドイルクロリド（７７ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ溶液へ３−エチニルベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．４７ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（９９．２μＬ，０．７１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理とクロマトグラフィーによる精製によって、イソオキサゾール（４．７ｍｇ，５％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 1H)。
【０３０４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０３０５】
【表２０】
【０３０６】
実施例１４．１：（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０３０７】
【化６２】
【０３０８】
ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（２６．９ｍｇ，０．２２ミリモル）のＨＣｌ（２７５μＬ，エーテル中２Ｍ）及びＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（２９．４ｍｇ，０．２２ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を６０℃まで４０分間加熱した。上記のＤＭＦ溶液へ（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（４９ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（７６．６μＬ，０．５５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理とクロマトグラフィーによる精製によって、イソオキサゾール（１０．１ｍｇ，１４％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 8.71 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.53 (m, 2H)。
【０３０９】
実施例１５．１：（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０３１０】
【化６３】
【０３１１】
３−（６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）、３−ヨードトルエン（１０３ｍｇ，０．４７ミリモル）、アジ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．４７ミリモル）、硫酸銅五水和物（１０ｍｇ，０．０４ミリモル）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ，０．０８ミリモル）、Ｌ−プロリン（９ｍｇ，０．０８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（９ｍｇ，０．０８ミリモル）、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を７０℃で８時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ，８０％）を得た。1H NMR 400 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.3 (t, 1H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 6H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。ESMS: m/s 387.00[M++1]。
【０３１２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０３１３】
【表２１】
【０３１４】
実施例１６：エナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離
【０３１５】
【表２２−１】
【０３１６】
【表２２−２】
【０３１７】
【表２２−３】
【０３１８】
【表２２−４】
【０３１９】
実施例１７：医薬実施例
ＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞系におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能評価
本発明の化合物の特性について、標準アッセイを使用して、薬理学的活性を分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., Neuron 8:757 (1992)、Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992)、Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995)、Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997) に記載のように、当該技術分野でよく知られている。これらの公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）、又はイノシトールリン酸の代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）により試験することができる。
【０３２０】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＷＯ９７／０５２５２に記載のように、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、コラーゲンでコートした、底が澄明で側面が黒い９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルの密度で播き、播いてから２４時間後に実験を行う。すべてのアッセイは、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、ＮａＨＣＯ３ ０．４２２ｍｇ／ｍｌ、ＨＥＰＥＳ ２．４ｍｇ／ｍｌ、グルコース １．８ｍｇ／ｍｌ、及びＢＳＡ分画ＩＶ １ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液において行う。９６ウェルプレート中の細胞培養物に、蛍光カルシウム指示薬、ｆｌｕｏ−３（モレキュラープローブズ、オレゴン州ユージーン）のアセトキシメチルエステル型の０．０１％プルロン酸（専売の非イオン性界面活性ポリオール−ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中４μＭを含有する、上記に言及した緩衝液を６０分間ロードする。このローディング期間に続いて、このｆｌｕｏ−３緩衝液を除去して、新鮮なアッセイ緩衝液に置き換える。０．８００Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を４８８ｎｍの励起波長と５６２ｎｍの放射波長で使用して、ＦＬＩＰＲ実験を行う。細胞プレートの各ウェルに１６０μｌの緩衝液を入れて、各実験を開始する。アンタゴニストプレートからの４０μｌの添加に続いて、アゴニストプレートから５０μＬを添加した。アンタゴニストの添加とアゴニストの添加には９０秒の間隔を空ける。蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングして、続いて２つの添加のそれぞれの直後に５秒間隔で３回のサンプルを取る。アゴニストに対する応答（サンプル期間内のバックグラウンド蛍光より小さい）のピーク高さの間の差として応答を測定する。線形最小二乗適合プログラムを使用して、ＩＣ５０定量を行う。
【０３２１】
ＩＰ３アッセイ
ｍＧｌｕＲ５ｄについての追加の機能アッセイがＷＯ９７／０５２５２に記載されていて、ホスファチジルイノシトールの代謝回転に基づく。受容体の活性化は、ホスホリパーゼＣ活性を促進して、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の増加生成をもたらす。
【０３２２】
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定的に発現するＧＨＥＫを、１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］ミオイノシトールを含有する培地において、ポリ−Ｌ−リジンでコートした２４ウェルのプレート上に４０ｘ１０４細胞／ウェルで播く。細胞を一晩（１６時間）インキュベートしてから３回洗浄し、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ１ユニット／ｍｌと２ｍＭピルビン酸塩を補充したＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水で１回洗浄して、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水において１０分間プレインキュベートした。化合物を同一２検体において３７℃で１５分間インキュベートしてから、グルタメート（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）のいずれか一方を加えて、さらに３０分間インキュベートする。０．５ｍｌ過塩素酸（５％）の氷上での添加により反応を止めて、４℃で少なくとも３０分間インキュベートする。試料を１５ｍｌポリプロピレン管に採取して、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８ギ酸型、２００−４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）カラムを使用して、イノシトールリン酸を分離する。イノシトールリン酸の分離は、はじめに８ｍｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムでグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させることによって行った。次に、８ｍｌの７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸でイノシトールリン酸全体を溶出させて、シンチレーションバイアルに採取する。次いで、この溶出液を８ｍｌのシンチラントと混合して、シンチレーションカウンティングにより［３Ｈ］イノシトール取込みを定量する。同一２検体の試料からのｄｐｍカウントをプロットして、線形最小二乗適合プログラムを使用して、ＩＣ５０定量を行う。
【０３２３】
概して言えば、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて、１０μＭ未満の濃度で（又はＩＣ５０値で）活性であった。本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満、より好ましい化合物は、約１００ｎＭのＩＣ５０値を有する。例えば、実施例４．１、６．２、１３．１、８．１、５．１、及び５．４の化合物は、それぞれ２１９、２４１０、１５９、３７７、１０、及び１６ｎＭのＥＣ５０値を有する。
【発明の開示】
【０００１】
技術分野
本発明は、新しい群の化合物に、前記化合物を含有する医薬製剤に、及び療法における前記化合物の使用に関する。さらに本発明は、前記化合物の製造の方法に、そしてそこで製造される新しい中間体に関する。
【０００２】
背景技術
グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における重要な興奮性の神経伝達物質である。グルタメートは、細胞表面受容体へ結合することによりそれを活性化することによって、中枢ニューロンに対するその効果をもたらす。これらの受容体は、この受容体タンパク質の構造上の特徴、受容体が細胞へシグナルを伝達する手段、そして薬理学的プロフィールに基づいて、２つの主要クラス、イオンチャネル共役型及び代謝共役型のグルタミン酸受容体へ分類されてきた。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートの結合に続いて多様な細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役型受容体である。インタクトな哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、以下の応答の１以上を誘発する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに、電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
分子クローニングにより、ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と呼ばれる８つの明確なｍＧｌｕＲサブタイプが同定されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。さらなる受容体多様性が、ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング型の発現を介して起こる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体が利用するセカンドメッセンジャー系、及びその薬理学的特徴に基づいて、３つの群：Ｉ群、ＩＩ群、及びＩＩＩ群のｍＧｌｕＲへ細分化することができる。Ｉ群のｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５、及びそれらの選択的スプライシング変異体を含む。これらの受容体へのアゴニストの結合は、ホスホリパーゼＣの活性化と細胞内カルシウムの後続の可動化をもたらす。
【０００６】
神経系、精神医学系、及び疼痛の障害
Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。様々な研究は、Ｉ群ｍＧｌｕＲアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳、及び視床、並びに他のＣＮＳ領域にあるニューロンへの適用時にシナプス後興奮をもたらし得ることを実証してきた。証拠は、この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接の活性化によることを示しているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起きて、神経伝達物質の増加放出をもたらすことも示唆されてきた。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
【０００７】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおけるいくつかの正常プロセスに関連付けられてきた。海馬の長期電位と小脳の長期抑制の誘導には、ｍＧｌｕＲの活性化が必要とされることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)。疼痛感と無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割もまた実証されている。Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロン成長、アポトーシス神経細胞死、シナプス形成性、空間学習、嗅覚記憶、心活動の中枢制御、覚醒、運動制御、及び前庭−眼球反射の制御が含まれる、多様な他の正常プロセスにおいて変調的な役割を担うことが示唆されてきた。Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【０００８】
さらに、Ｉ群代謝型グルタミン酸受容体、特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに影響を及ぼす多様な病態生理プロセス及び障害において種々の役割を担うことが示唆されてきた。これらには、卒中、頭部外傷、低酸素及び虚血の損傷、低血糖症、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害、及び疼痛が含まれる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)。これらの状態における病理の多くは、ＣＮＳニューロンの過剰なグルタメート誘発興奮によるものと考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲは、シナプス後の機序とシナプス前グルタメート放出の亢進を介してグルタメート仲介性ニューロン興奮を高めるらしいので、おそらくはそれらの活性化がその病理に貢献するのであろう。従って、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、特に、神経保護剤、鎮痛薬、又は抗痙攣薬として、療法上有益である可能性がある。
【０００９】
代謝型グルタミン酸受容体全般と特にＩ群の神経生理学的な役割の解明における最近の進歩により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系の障害と慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されてきた。
【００１０】
胃腸障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩しやすい。結果として、そのような時には機械的な障壁が一時的に失われるので、胃からの体液が食道へ通過する場合がある。以下に「逆流」と呼ぶイベントである。
【００１１】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、きわめてよくある上部胃腸管の疾患である。現行の薬物療法は、胃酸分泌を抑えること、又は酸を食道において中和することを目的とする。逆流の背後にある主たる機序は、下部食道括約筋の緊張低下によるとみなされてきた。しかしながら、例えば、Holloway and Dent (1990) Gastroenterol. Clin. 名称r. 19, pp. 517-535 は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、即ち、嚥下が引き金にならない弛緩の間に起こることを示した。また、ＧＥＲＤの患者では、胃酸分泌が通常は正常であることが示されている。
【００１２】
本発明による新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害に、従って胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると仮定されている。
用語「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書において、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995;「一過性下部食道括約筋弛緩。胃腸病学（Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology）」109, 601-610頁に従って定義される。
【００１３】
用語「逆流」は、本明細書において、機械的な障壁がそのようなときに一過的に失われるので、胃からの体液が食道中へ通過し得ることとして定義される。
用語「ＧＥＲＤ」、胃腸逆流症は、本明細書において、van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000;「逆流症の診断。Bailliere の臨床胃腸病学（Diagnosis of reflux disease. Bailliere’s Clin. Gastroenterol）」14, 759-774頁に従って定義される。
【００１４】
その生理学的及び病態生理学的な意義のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にＩ群受容体サブタイプ、最も特別にはｍＧｌｕＲ５への高い選択性を表示する新しい強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストへのニーズがある。
【００１５】
本発明の目的は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、具体的にはｍＧｌｕＲ５受容体での活性を明示する化合物を提供することである。
発明の概要
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１６】
【化１】
【００１７】
［式中：
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であり、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでどの環式基も、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換されてよく；
Ａは、Ａｒ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ１は、それぞれの例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６−アルキレンＯＲ２、ＯＣ２−６−アルキレンＯＲ２、及びＣ１−６−アルキレンシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｈｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、ここで該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；そして
ｎは、１、２及び３からなる群より選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、イソフォーム（isoform）、互変異性体、光学異性体、又は組合せに関する。
【００１８】
別の態様は、式Ｉによる化合物の治療有効量を有効成分として１以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
他の態様は、下記により詳しく記載するように、療法に、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療用医薬品の製造に使用の式Ｉによる化合物に関する。
【００１９】
なお他の態様は、式Ｉによる化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療の方法に関する。
別の態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体を含有する細胞を式Ｉによる化合物の有効量で治療することを含んでなる、前記受容体の活性化を阻害するための方法を提供する。
【００２０】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、医薬品として、特に代謝型グルタミン酸受容体のアンタゴニストとしての活性を明示する化合物の発見に基づく。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストとしての活性を明示して、それ故に、療法において、特にグルタメート機能不全と関連した神経系、精神医学系、疼痛、及び胃腸系の障害の治療に有用である。
【００２１】
定義
本明細書内で他に特記しなければ、本明細書において使用する命名法は、全般に、「有機化学の命名法（Nomenclature of Organic Chemistry）」セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨ、ペルガモン・プレス、オックスフォード（1979）に述べられる例及び規則に従う。これは、その例示の化学構造名と化学構造の命名に関する規則について、参照により本明細書に組み込まれる。任意選択的に、化合物の名称は、化学品の命名プロプラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／２００１年９月、Advanced Chemistry Development 社（トロント、カナダ）を使用して作成してよい。
【００２２】
本明細書において使用する用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、等が含まれる。
【００２３】
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味して、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、等が含まれる。
【００２４】
本明細書において使用する用語「アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味して、１−プロピニル（プロパルジル）、１−ブチニル、等が含まれる。
【００２５】
本明細書において使用する用語「シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する環式基（不飽和であってよい）を意味して、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、等が含まれる。
【００２６】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜７員の環式基（不飽和であってよい）を意味して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、等が含まれる。
【００２７】
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味して、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【００２８】
本明細書において使用する用語「ハロ」は、ハロゲンを意味して、放射活性型と非放射活性型の両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、等が含まれる。
本明細書において使用する用語「アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有する二価の（difunctional）分岐鎖又は非分岐鎖の飽和炭化水素基を意味して、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、等が含まれる。
【００２９】
本明細書において使用する用語「アルケニレン」は、２〜６の炭素原子を有して少なくとも１つの二重結合を有する二価の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素基を意味して、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレン、等が含まれる。
【００３０】
本明細書において使用する用語「アルキニレン」は、２〜６の炭素原子を有して少なくとも１つの三重結合を有する二価の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素基を意味して、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレン、等が含まれる。
【００３１】
本明細書において使用する用語「アリール」は、５〜１２の原子を有する芳香族基を意味して、フェニル、ナフチル、等が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる芳香族基を意味して、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル、等の基が含まれる。
【００３２】
本明細書において使用する用語「シクロアルケニル」は、４〜７の炭素原子を有する不飽和のシクロアルキル基を意味して、シクロペント−１−エニル、シクロヘクス−１−エニル、等が含まれる。
【００３３】
用語「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」、及び「アルキルシクロアルキル」は、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味して、２−フェネチル、３−シクロヘキシルプロピル、等が含まれる。
【００３４】
用語「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２又は３のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環」には、芳香族及び複素芳香族の環、並びに飽和でも不飽和でもよい環が含まれて、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、等が含まれる。
【００３５】
用語「医薬的に許容される塩」は、患者の治療に適合する、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれか一方を意味する。
「医薬的に許容される酸付加塩」は、式Ｉにより表される塩基性化合物又はその中間体のいずれものあらゆる無毒の有機若しくは無機酸付加塩である。好適な塩を生成する例示の無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸と、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。好適な塩を生成する例示の有機酸には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例示であるのは、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸と、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸である。一酸塩と二酸塩のいずれも生成してよく、そのような塩は、水和型、溶媒和型、又は実質的に無水型のいずれでも存在してよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基型と比較して、水や様々な親水性有機溶媒により多く溶けて、概してより高い融点を明示する。適正な塩の選択基準は、当業者に知られるものである。他の医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式Ｉの化合物の単離において、実験使用のために、又は医薬的に許容される酸付加塩への後続の変換のために使用してよい。
【００３６】
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、式Ｉにより表される酸性化合物又はその中間体のいずれものあらゆる無毒の有機若しくは無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示の無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又はバリウムの水酸化物が含まれる。好適な塩を形成する例示の有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリン、又はアンモニアのような脂肪族、脂環式、又は芳香族の有機アミンが含まれる。適正な塩の選択は、エステル官能基が分子中の他所にあるとすれば加水分解されないようにするために、重要であり得る。適正な塩の選択基準は、当業者に知られるものである。
【００３７】
「溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を意味する。好適な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量で、生理学的に忍容可能である。好適な溶媒の例は、エタノール、水、等である。水が溶媒であるとき、分子は、水和物と呼ばれる。
【００３８】
用語「立体異性体」は、その原子の空間における配置だけが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般用語である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体、及び１より多いキラル中心のある、互いの鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３９】
用語「治療する」又は「治療すること」は、症状を軽減する、症状の原因を一過性又は永続性のいずれかのベースで消失させる、又は挙げた障害又は状態の症状の発現を妨げるか又は遅らせることを意味する。
【００４０】
用語「治療有効量」は、挙げた障害又は状態を治療するのに有効である化合物の量を意味する。
用語「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち患者への投与が可能な剤形の生成を可能にするために有効成分と混合される無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は他の材料を意味する。
【００４１】
化合物
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００４２】
【化２】
【００４３】
［式中、Ａｒ、Ｈｙ、Ｌ、Ｒ１、ｍ、及びｎは、上記に定義される通りである］に概して従う。
１つの態様において、Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニル基であり、例示の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＣＮからなる群より選択されてよい。
【００４４】
別の態様において、Ａは、置換されていてもよいピリジル基、例えば、２−ピリジル基であり、例示の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＣＮからなる群より選択されてよい。
【００４５】
１つの態様において、Ｈｙは、オキサゾール基であり、別の態様において、それはイソオキサゾール基であり、なお他の態様において、それは、オキサジアゾール基又はトリアゾール基である。
【００４６】
なお別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、及び−Ｃ１−６アルキレンＯＲ２からなる群より選択することができる。
【００４７】
１つの態様において、ｎは１であり、別の態様において、ｎは２である。
なお別の態様において、ｍは０であり、他の態様において、ｍは１又は２である。
当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態において、又はラセミ混合物として存在し得て、それとして単離され得ると理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性型は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離又は化学若しくは酵素分割の方法論により、光学的に活性な出発材料からの合成により、又は下記に記載する手順に基づいた不斉合成により製造してよい。
【００４８】
また、当業者には、本発明のある化合物が幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。本発明には、式Ｉの化合物の互変異性体が含まれることがさらに理解されよう。
【００４９】
また、当業者には、本発明のある化合物が、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のそのようなすべての溶媒和型が含まれることがさらに理解されよう。
【００５０】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩もある。一般に、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、好適な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって、生理学的に許容されるアニオンを有する塩を得て、入手する。好適に酸性のプロトンを有する、カルボン酸又はフェノールのような本発明の化合物を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドのような）、又は好適に塩基性の有機アミン（コリン又はメグルミンのような）で水性媒体において処理して、慣用の精製技術を続けることによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウムのような）又はアルカリ土類金属（カルシウムのような）の塩を作製することも可能である。さらに、アルキル化剤の、例えば中性アミンへの付加によって、四級アンモニウム塩を製造することができる。
【００５１】
本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へ変換してよい。
【００５２】
本発明の具体的な例には、以下の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組合せが含まれる：
【００５３】
【表１−１】
【００５４】
【表１−２】
【００５５】
【表１−３】
【００５６】
【表１−４】
【００５７】
【表１−５】
【００５８】
【表１−６】
【００５９】
【表１−７】
【００６０】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる慣用の医薬組成物へ製剤化してよい。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、限定されないが、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００６１】
固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る、１以上の物質であってよい。固体の担体は、被包化材料であってもよい。
【００６２】
散剤では、担体は微細化した固体であり、これを本発明の微細化した化合物、又は有効成分と混合する。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
【００６３】
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融点ワックスをはじめに融かして、そこに有効成分を、例えば撹拌によって分散させる。次いで、融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして固まらせる。
【００６４】
好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。
【００６５】
用語「組成物」には、カプセルを提供する担体としての被包化材料と有効成分の製剤も含まれると企図される。カプセル中では、有効成分が（他の担体とともに、又はそれを伴わずに）担体により囲まれることで、それと結合する。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００６６】
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコールの溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化してもよい。
【００６７】
経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤の技術分野で知られた他の懸濁剤のような粘稠な材料と一緒に水中に分散させることによって作製することができる。経口使用に企図される例示の組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【００６８】
投与の形式に依って、医薬組成物には、約０．０５％ｗ（重量百分率）〜約９９％ｗ、より特別には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物が含まれる（重量百分率は、いずれも組成物の全体重量に基づく）。
【００６９】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個別の患者の年齢、体重、及び応答が含まれる既知の判断基準を使用して決定されて、治療されるか又は予防される疾患のコンテクスト内で解釈することができる。
【００７０】
医学上の使用
本発明による化合物は、個別の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプへの高度の効力及び選択性を明示することが見出された。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化に関連した状態の治療において、そしてｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化により引き起こされるニューロン傷害を阻害することに有用であることが期待されている。本化合物を使用して、ヒトが含まれる哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害効果をもたらすことができる。
【００７１】
ｍＧｌｕＲ５が含まれるＩ群ｍＧｌｕＲ受容体は、中枢及び末梢の神経系と他の組織において高度に発現されている。従って、本発明の化合物は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系の障害、胃腸系障害、並びに慢性及び急性の疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ５仲介性の障害の治療によく適している。
【００７２】
本発明は、療法に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
本発明は、アルツハイマー病の老人性痴呆、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、精神分裂症、うつ病、不安症、急性不安症、網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼科学系の障害、耳鳴りのような聴覚ニューロパシー障害、化学療法誘発性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱性Ｘ、自閉症、精神遅滞、精神分裂症、及びダウン症候群の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
本発明は、偏頭痛に関連した疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性ニューロパシーのようなニューロパシー疼痛障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛と、癌、狭心症、腎仙痛又は胆石仙痛、月経、偏頭痛、及び痛風が含まれる様々な状態に関連した疼痛の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
本発明は、卒中、頭部外傷、低酸素及び虚血の損傷、低血糖症、心臓血管系疾患、及びてんかんの治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、上記に定義されるような式Ｉの化合物の、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体仲介性障害と上記に列挙したあらゆる障害の治療用医薬品の製造における使用に関する。
【００７６】
本発明の１つの態様は、式Ｉによる化合物の、胃腸系障害の治療における使用に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、ＧＩ逆流の予防、逆流の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長不全の管理、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）の治療、及び機能性消化不良（ＦＤ）の治療のための医薬品の製造への使用に関する。
【００７７】
本発明はまた、前記状態に罹患しているか又はそのリスク状態にある患者におけるｍＧｌｕＲ５仲介性障害と上記に列挙したあらゆる障害の治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式Ｉの化合物の有効量を該患者へ投与することを含む。
【００７８】
特別な障害の療法的又は予防的治療に必要とされる用量は、必然的に、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に応じて変動するものである。
本明細書の文脈において、用語「療法」及び「治療」には、反対のことへの具体的な指示がなければ、予防又は防止も含まれる。用語「療法上」及び「療法的に」は、それに従って解釈されるべきである。
【００７９】
本明細書において、他に述べなければ、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、リガンドによる応答の産生をもたらす伝達経路をどの手段によっても一部又は完全に妨害する化合物を意味する。
【００８０】
用語「障害」は、他に述べなければ、代謝型グルタミン酸受容体の活性に関連したあらゆる状態及び疾患を意味する。
非医学使用
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物、並びにそのような化合物の塩及び水和物は、新しい治療薬剤の探求の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における、ｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【００８１】
製造の方法
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物又はその塩若しくは水和物を製造するための方法を提供する。本発明の化合物の製造の方法をここに記載する。
【００８２】
そのような方法の以下の記載を通して、有機合成の技術分野の当業者により容易に理解されるやり方で、様々な反応体及び中間体へ好適な保護基を適宜付加して、その後でそれより除去することを理解されたい。そのような保護基を使用するための慣用手順、並びに好適な保護基の例は、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」T.W. Green, P.G.M. Wuts, ウィリー・インターサイエンス、ニューヨーク(1999)に記載されている。また、ある基又は置換基の別の基又は置換基への化学操作による変換は、最終生成物へ向かう合成経路のどの中間体又は最終産物に対して行ってもよく、ここで可能な変換の種類は、その変換に利用する条件又は試薬に対する、その段階で分子が担う他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限されることを理解されたい。そのような固有の不適合性と、適切な変換及び合成工程を好適な順序で行うことによってそれらを回避するためのやり方は、有機合成の技術分野の当業者には容易に理解されるものである。変換の例を以下に示すが、記載する変換はその変換が例示される一般的な基又は置換基だけに限定されないことを理解されたい。他の好適な変換に関する参照及び記載が「有機変換総説−官能基製造の手引き（Comprehensive Organic Transformations‐A Guide to Functional Group Preparations）」R. C. Larock, ＶＨＣパブリッシャーズ社（1989）に示されている。他の好適な反応の参照及び記載が有機化学の教科書、例えば「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」March, 第４版、マクグローヒル（1992）、又は「有機合成（Organic Synthesis）」Smith, マクグローヒル（1994）に記載されている。中間体及び最終生成物の精製についての技術には、例えば、カラム又は回転プレート上での順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、及び液体−液体又は固体−液体抽出が含まれ、これらは、当業者に容易に理解されるものである。置換基及び基の定義は、異なって定義する場合以外は、式Ｉにある通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、他に特定しなければ、１６℃と２５℃の間の温度を意味する。
【００８３】
二環系の中間体は、いくつかのやり方で製造してよい。例えば、スキーム１に示すように、ピロロ−ピラジン（ｂ）は、メソ−ジブロミド（ａ）より１回の工程で入手可能である。後続の官能基操作は、アルデヒド（ｅ）及びアセチレン（ｆ）部分を含有する多様な二環系ピペラジンの群をもたらし、これを多数の複素環生成物へ変換することができる。
【００８４】
【化３】
【００８５】
スキーム２に示すように、ピリジルジエステル（ｇ）のピペリジンジエステル（ｈ）への還元、アシル化、及びジケトピペラジン（ｊ）への閉環、これに続くエステル及びアミド部分の同時の還元により、類似の環拡張したピペリジノ−ピペラジニルアルコール（ｋ）を製造することができる。アリール化又は保護化、類似のアルデヒド（ｌ）及びアセチレン（ｍ）への変換を同じ条件の下で行ってよい。
【００８６】
【化４】
【００８７】
Ｈｙが１，２，３−トリアゾールである化合物（ｎ）は、Organic Letters 2004, Vol. 6, No. 22, 3897-3899 の手順に従って、以下のスキーム３に示す方法によって、上記の二環系アセチレン（ｆ）をアジ化ナトリウム及び銅触媒の存在下にヨウ化アリールで処理することによって製造することができる。あるいは、このトリアゾールは、ジアゾ化とアジ化ナトリウムでの捕捉を介してアニリンより生成される単離アジ化アリールを使用して生成してよい（ＷＯ０５／０８０３７９に記載のように）。
【００８８】
【化５】
【００８９】
アセチレン（ｆ）は、以下のスキーム４に示すように、クロロイミド酸アリール（これは、対応するオキシムよりＮＣＳでの処理により容易に入手可能である）での処理によって化合物（ｏ）［ここでＨｙは、イソオキサゾールである］を製造するために使用してもよい。
【００９０】
【化６】
【００９１】
異性体のイソオキサゾール（ｒ）は、以下のスキーム５に示すように、アリールアセチレンを使用して、アルデヒド（ｅ）より二環系クロロイミデート（ｐ）を介して製造することができる（塩基性アミンは、塩を形成するための酸、例えばＨＣｌの付加により保護する）。あるいは、アセチリドアニオンのアルデヒド（ｅ）への付加によりプロパルジルアルコール（ｑ）を製造してよく、穏和な条件を使用するケトンへの酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化のような）を続けて、オキシムの生成とイソオキサゾール（ｒ）への環化を続ける。不飽和のケトン及びオキシム中間体が不安定であるので、これらは、典型的には、クロマトグラフィー精製を伴わずに、製造の直後に使用する。
【００９２】
【化７】
【００９３】
化合物（ｙ）（ここでＨｙは、テトラゾールである）は、以下のスキーム６に示す方法によって製造してよく、ベンジルアミンのようなアミンをメソ−ジブロミド（ａ）で処理することにより、ピロリジンエステル（ｓ）を得る。ベンジル基の除去と後続のカルバメート（テトラブチルオキシカルボニルのような）としての保護に続くジエステルのモノ加水分解により、ピロリジン酸（ｓ）の製造が促進される。この酸は、ニトリル（ｔ）を介してテトラゾール（ｕ）へ変換してよく、引き続き、ＰＣＴ公開公報出願、ＷＯ０５０８０３８６に記載のように、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３）の存在下でのヨードニウム試薬と、ＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下でのＢＩＮＡＰのようなリガンドを使用してアリール化してよい。保護基の除去の後で、アリールテトラゾールピロリジン（ｖ）は、塩化ブロモアセチルのようなアシル化剤を使用して、例えば、ジケトピペラジン（ｘ）を介して２工程で二環系中間体へ変換して、アンモニアでの環化を続けてよい。基Ａの還元とその導入により、中間体のテトラゾール化合物（ｙ）を得る。
【００９４】
【化８】
【００９５】
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳述することを企図した、以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図せず、制限すると解釈されてもならない。本発明が本明細書に特に記載するもの以外のやり方で実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの修飾及びバリエーションは、本明細書の教示に照らして可能であり、それ故に、本発明の範囲内にある。
【００９６】
一般法
出発材料は、いずれも市販されているか、又は文献においてすでに記載されている。
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ ＮＭＲのためにそれぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００又はＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで、他に示さなければ、溶媒としての重水素クロロホルム中のＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを標準として使用して、記録した。報告する化学シフトは、いずれもデルタスケールのｐｐｍであり、シグナルの鋭敏な分離が記録に現れる（ｓ：一重項、ｂｒ ｓ：ブロード一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）。他に示さなければ、以下の表において、１Ｈ ＮＭＲデータは、ＣＤＣｌ３を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで入手した。
【００９７】
生成物の精製はまた、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、又はシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【００９８】
マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ／Ｐｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、又は２４５０ＭＨｚで連続照射を産生するＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ 単一モードマイクロ波洞（cavity）において実施した（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ，ウプサラ、スウェーデン）。
【００９９】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準アッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., Neuron, 8: 757 (1992)、Tanabe et al., Neuron, 8: 169 (1992)、Miller et al., J. Neuroscience, 15: 6103 (1995)、Balazs, et al., J. Neurochemistry, 69: 151 (1997) に記載のように当該技術分野でよく知られている。上記の公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイの手段により試験することができる。
【０１００】
蛍光指示薬のｆｌｕｏ−３をロードした細胞の蛍光の変化を検出することによって、細胞内カルシウム可動化を測定した。蛍光シグナルは、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。受容体を活性化するか又はそれに拮抗する化合物を検出することができる、２つの追加実験を使用した。
【０１０１】
ＦＬＩＰＲ分析では、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、透明底で側面が黒いコラーゲンコート９６ウェルプレートへ播いて、播いてから２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ可動化の分析を行った。
【０１０２】
ＦＬＩＰＲ実験は、０．８００Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を使用して行った。各ＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートの各ウェルに存在する１６０μＬの緩衝液で開始した。化合物のそれぞれの添加後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングして、５秒間隔で３回のサンプリングを続けた。サンプル期間内の応答のピーク高さとして応答を測定した。
【０１０３】
同一２検体で実施した８点濃度応答曲線（ＣＲＣ）より入手したデータより、ＥＣ５０及びＩＣ５０の定量を行った。プレートで観測された最大応答に対してすべての応答を評価することによってアゴニストＣＲＣを作成した。同じプレートでの１４の対照ウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均応答に対して、アゴニストチャレンジのアンタゴニスト阻止を正規化した。
【０１０４】
我々は、イノシトールリン酸（ＩＰ３）代謝回転に基づいて、ｍＧｌｕＲ５ｄの二次機能アッセイをすでに検証した。受容体仲介性ホスホリパーゼＣ代謝回転の指標としてＩＰ３蓄積を測定する。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現するＧＨＥＫ細胞を［３Ｈ］ミオイノシトールとともに一晩インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水において３回洗浄して、１０ｍＭ ＬｉＣｌとともに１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。試験化合物を１５分間プレインキュベートしてから、グルタメート（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下に３０分間インキュベートすることによってアンタゴニスト活性を定量した。過塩素酸（５％）の添加によって反応を止めた。試料を採取して中和して、Ｇｒａｖｉｔｙ−Ｆｅｄイオン交換カラムを使用してイノシトールリン酸を分離した。
【０１０５】
本発明の化合物を検査するための詳細なプロトコールは、以下の医薬実施例に提供する。
略語
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ 荷電結合素子
ＣＲＣ 濃度応答曲線
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＬＩＰＲ 蛍光測定イメージングプレートリーダー
ＧＣ／ＭＳ ガスクロマトグラフィー質量分析法
ＧＨＥＫ グルタメート輸送体を発現するヒト胚性腎細胞
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３ イノシトール三リン酸
ＭＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ｐｐｍ 百万分率
ＲＴ 室温
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例１．１：（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（ｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−１−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル
【０１０６】
【化９】
【０１０７】
１，２−エチレンジアミン（２０ｍＬ，０．２８モル）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｇ，０．２９モル）、及びＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）の混合物へメソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（５０ｇ，０．１４モル）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液を室温で３６時間にわたりゆっくり加えた。溶媒を除去して、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。濾過後、ＤＣＭを蒸発させて、粗生成物（３２ｇ，純度＞９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.30 (t, 3H), 1.96-2.18 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.23(q, 2H), 6.12 ブロード, 1H)。
【０１０８】
（ｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール
【０１０９】
【化１０】
【０１１０】
ＬｉＡｌＨ４（１６ｇ，０．４２モル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液へ（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−１−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル（３２ｇ，０．１５モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で３０分にわたり加えた。この反応混合物を室温で一晩、そして８０℃で２時間撹拌した。生じる混合物へＮａＯＨ水溶液（１０％，１８ｍＬ）を０℃で３０分にわたり慎重に加えた。さらに３０分間撹拌後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製のアミノアルコール（２０．５ｇ，純度＞８５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.46 (ブロード d, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H)。
【０１１１】
（ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１２】
【化１１】
【０１１３】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（９ｇ，粗製）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）溶液へ（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．５ｇ，６２ミリモル）を０℃で１０分にわたり加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物へＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、２００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して残渣を得て、これをシリカゲルカラムで精製して、ｂｏｃ保護化アルコール（８ｇ，６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.79 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.65-3.00 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.12 (ブロード, 2H)。
【０１１４】
（ｉｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−ホルミルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１５】
【化１２】
【０１１６】
塩化オキサリル（２Ｍ，３．３ｍＬ，６．６ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液へＤＭＳＯ（０．７１ｍＬ，１０ミリモル）を−７８℃で加えた。１０分間撹拌後、（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ，３．３ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌してから、ＤＣＭ（３０ｍＬ）／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（１０％，１０ｍＬ）へ注いだ。有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アルデヒドを得た。
【０１１７】
ｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１８】
【化１３】
【０１１９】
先の粗製アルデヒドへＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３、及び（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（７６８ｍｇ，４．０ミリモル）を室温で加えた。室温で５０分間撹拌後、生じる混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶かして、濾過した。溶媒の除去後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋なアセチレン（５５７ｍｇ，６４％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.66-2.2 (m, 5H), 2.34 (s, 1H), 2.63 (ブロード, 1H), 2.90 (ブロード t, 2H), 3.25 (ブロード d, 1H), 4.16 (ブロード, 2H)。
【０１２０】
（ｖｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０１２１】
【化１４】
【０１２２】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ，１．０ミリモル）、３−フルオロヨードベンゼン（２６６ｍｇ，１．２ミリモル）、ＮａＮ３（８０ｍｇ，１．２ミリモル）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ，０．０５ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｌ−プロリン（２４ｍｇ，０．２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．２ミリモル）、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を６８℃で８時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムへ処して、ｂｏｃ−保護化トリアゾールを得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリアゾールへＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で３０分間、次いで室温で９０分間撹拌した。ＤＣＭと過剰のＴＦＡを真空で除去した。ＤＣＭを加えて、この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、アミン（２１８ｍｇ，７１％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 1.58 (m, 1H), 1.85-2.35 (m, 5H), 2.61 (dd, 1H), 2.66-3.16 (m, 4H), 3.63 (dd, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H)。
【０１２３】
以下の化合物は、同様のやり方で合成した：
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
実施例２：（±）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌ］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（ｉ）２−フェニルシクロプロパンカルボン酸銅（ＩＩ）
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．８１ｇ，２０．２５ミリモル）を２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（３２．４ｇ，２０．０ミリモル）へ加えて、この混合物を固形物が完全に溶けるまで撹拌した。硫酸銅（ＩＩ）（２．４４ｇ，１０．０ミリモル）の水溶液を滴下のやり方で加えた。この混合物を２時間撹拌し、薄青色の沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、さらに精製せずに使用した。
【０１２８】
ｉｉ）ビス（アセチルオキシ）（３−クロロフェニル）−λ−３−ヨーダン
【０１２９】
【化１６】
【０１３０】
３−クロロ−１−ヨードベンゼン（２１．０ｍＬ，１６９．６ミリモル）へ過酢酸（６５．７ｍＬ，４０％）を３０分にわたり加えた。この混合物を３０℃で１．５時間撹拌してから、４℃で一晩冷やし、酢酸水溶液（１０％，５０ｍＬ）の添加を続けた。濾過と、酢酸水溶液（１０％，２ｘ２５ｍＬ）とエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に濯ぐことによって、表題化合物（５８．１７ｇ，９６％，白い結晶）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.1 (t, 1H), 7.99 (dm, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.46 (t, 1H), 2.04 (s, 6H)。
【０１３１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した（３２％過酢酸を使用して、氷水とエーテルで連続的に洗浄した）：
【０１３２】
【表３】
【０１３３】
ｉｉｉ）ビス−（３−クロロ−フェニル）−ヨードニウム・テトラフルオロホウ酸塩
【０１３４】
【化１７】
【０１３５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸（０．８２１ｇ，５．２５ミリモル）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７８ｇ，５．５ミリモル）の撹拌混合物へビス（アセチルオキシ）（３−クロロフェニル）−λ−３−ヨーダン（１．７８ｇ，５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に０℃で加えて、この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４ＢＦ４（１０．５ｇ，１００モル）水溶液を加えて、この反応混合物を１時間撹拌し、水へ注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して固体の残渣を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（オフホワイトの固形物、１．７０ｇ，７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.02 (m, 4H), 7.58 (dm, 2H), 7.4 (t, 2H)。
【０１３６】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
ｉｖ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル
【０１３９】
【化１８】
【０１４０】
メソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（６．５ｇ，１８ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）溶液へベンジルアミン（６ｍＬ，５４ミリモル）を６８℃で加えて、この混合物を３日間加熱した。室温へ冷却後、生成物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、表題化合物（４．５ｇ，８２％）を得た。
【０１４１】
ｖ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル
【０１４２】
【化１９】
【０１４３】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＨＣｌ（２０ｍＬ，１Ｍ水溶液）中の（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（４．５ｇ，１４．７ミリモル）及びＰｄ（ＯＨ）２担持カーボン（３００ｍｇ）の混合物をＨ２（ｇ）の雰囲気下に室温で一晩撹拌した。触媒の濾過後、ＥｔＯＨを真空で除去して、生成物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ，８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.59 (t, 2H), 4.33 (q, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.35 (t, 6H)。
【０１４４】
ｖｉ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジエチル
【０１４５】
【化２０】
【０１４６】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２．８ｇ，１３．０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液へ（ＢＯＣ）２Ｏ（４．３６ｇ，２０．０ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を室温で３日間撹拌してから、溶媒を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、表題化合物（３．８８ｇ，９５％）を得た。
【０１４７】
（ｖｉｉ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０１４８】
【化２１】
【０１４９】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−ピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジエチル（２．１ｇ，６．６６ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液へ水酸化カリウム（０．３７３ｇ，６．６６ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈して、エーテルで洗浄した。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３へ酸性化して、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．１ｇ，５７．６％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.25-4.70 (m, 4H), 2.0-2.6 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (t, 3H)。
【０１５０】
（ｖｉｉｉ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【０１５１】
【化２２】
【０１５２】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．１ｇ，３．８３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）冷（−５０℃）溶液へクロロギ酸イソブチル（５４８ｍｇ，４．０２ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃まで温めて１時間撹拌して、濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。さらに０．５時間撹拌後、この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、アミド中間体（１．１ｇ，１００％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.08 & 7.82 (ws, 1H), 5.40 & 5.43 (ws, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 3H), 1.90-2.40 (m, 4H), 1.45 (d, 9H), 1.33 (t, 3H)。
【０１５３】
（ｉｘ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−シアノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【０１５４】
【化２３】
【０１５５】
（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１．１ｇ，３．８３ミリモル）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の塩化シアヌル（０．４２５ｇ，２．３ミリモル）とともに室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で冷やして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．９ｇ，８７．３％，無色のオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.66 & 4.56(m, 1H), 4.40 & 4.22 (m, 3H), 2.12-2.50 (m, 4H), 1.53 & 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, 3H)。
【０１５６】
（ｘ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【０１５７】
【化２４】
【０１５８】
（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−シアノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（８９６ｍｇ，３．３４ミリモル）を、密封管においてＤＭＦ中のアジ化ナトリウム（２３９ｍｇ，３．６７ミリモル）及び塩化アンモニウム（１９６ｍｇ，３．６７ミリモル）とともに１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水で冷やして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ，７２．２％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR(CDCl3), δ (ppm): 5.54 & 5.46 (m, 1H), 4.96 & 4.18-4.50 (m,3H), 1.90-2.60 (m,4H), 1.20-1.50 (m, 12H)。この反応を１１５℃で３６時間繰り返したとき、収率は、８４％へ改善した。
【０１５９】
（ｘｉ）（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６０】
【化２５】
【０１６１】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２Ｈ−テトラゾール−5-イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（６００ｍｇ，１．９２ミリモル）、ビス−（３−クロロ−フェニル）−ヨードニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．１７ｇ，２．６８ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８５ｍｇ，１．９２ミリモル）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ，０．０７７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，０．０１９ミリモル）、及び２−フェニルシクロプロパンカルボン酸銅（１５ｍｇ，０．０３９ミリモル）をアルゴン下にｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中で混合して、９０℃で３６時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８〜２０％酢酸エチル）により、表題化合物（６１２ｍｇ，７５％，薄黄色のオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.44 & 5.31 (m, 1H), 4.52, & 4.42 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.44 & 1.32 (s, 9H), 1.27(t, 3H)。
【０１６２】
同様のやり方で、脱気溶媒を２時間だけの加熱に使用して、以下の化合物を合成した：
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
（ｘｉｉ）（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル
【０１６５】
【化２６】
【０１６６】
（±）−（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ，０．８６５ミリモル）をＴＦＡ（１．２ｍＬ）及びＤＣＭ（１．２ｍＬ）と０℃で混合して、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で冷やした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２２７ｍｇ，８１．７％，薄黄色の粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.10-2.50 (m, 4H), 1.29 (t, 3H)。この反応を繰り返したとき、収率９８％を得た。
【０１６７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１６８】
【表６】
【０１６９】
（ｘｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
【０１７０】
【化２７】
【０１７１】
（±）−（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル（４６０ｍｇ，１．４３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（０．１５ｍＬ，１．８０ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（６０７ｍｇ，５．７３ミリモル）と−５０℃で混合した。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、３０分間撹拌した。この反応物を−７８℃へ冷やして、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）（１．１８ｍＬ，８．２６ミリモル）で冷やし、室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水に希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ中２％ ＭｅＯＨでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８０ｍｇ，８０％，白い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.24 (m, 1H)。
【０１７２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
（ｘｉｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０１７５】
【化２８】
【０１７６】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（１０２ｍｇ，０．３０７ミリモル）をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（０．９２１ｍＬ，１Ｍ，０．９２１ミリモル）と５０℃で１５分間混合した。この反応混合物を、０℃で、ガスが放出されなくなるまで飽和硫酸ナトリウム溶液で冷やし、酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中２．５〜５％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ，４２．７％，黄色い粘稠なオイル）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.17 (s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.47 (m, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)。
【０１７７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１７８】
【表８】
【０１７９】
実施例３．１：（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−ホルミルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８０】
【化２９】
【０１８１】
塩化オキサリル（２Ｍ，２．８ｍＬ，５．６ミリモル）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液へＤＭＳＯ（０．５８ｍＬ，８ミリモル）を−７８℃で加えた。１０分撹拌後、（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９６ｍｇ，２．７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、ＤＣＭ（４０ｍＬ）／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（１０％，１５ｍＬ）中へ注いだ。有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アルデヒドを得た。
【０１８２】
ｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロプ−２−イン−１−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８３】
【化３０】
【０１８４】
上記アルデヒドをＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈して、−４０℃へ冷やした。３−クロロフェニルアセチレンリチウム［対応するアセチレン（０．５３３ｍＬ，４．３ミリモル）、ブチルリチウム（ペンタン中２．５Ｎ，１．７２ｍＬ，４．３ミリモル）、及びＴＨＦ（６ｍＬ）より生成する］を５分にわたり加えた。生じる混合物へ飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、対応するアルコール（８１４ｍｇ，７７％）を得た。
【０１８５】
ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−イノイル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８６】
【化３１】
【０１８７】
実施例３ ｉ）と同じ手順に従って、上記アルコール（３９２ｍｇ，１ミリモル）をＳｗｅｒｎ酸化で酸化し、シリカゲルカラムで精製して、純粋なケトン生成物（２７５ｍｇ，７０％）を得た。
【０１８８】
ｉｖ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８９】
【化３２】
【０１９０】
ケトン（９５ｍｇ，０．２４ミリモル）、Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（２２ｍｇ，０．３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．１６ミリモル）、及びＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で４日間撹拌した。ＥｔＯＨの除去後、酢酸エチルを加えて、この有機溶液をＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムで精製して、中間体のイソオキサゾール（８９ｍｇ，９２％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.85-2.38 (m, 5H), 2.65-2.85 (m, 3H), 3.57 (dd, 1H), 4.05-4.25 (br, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.78 (s, 1H)。
【０１９１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１９２】
【表９−１】
【０１９３】
【表９−２】
【０１９４】
実施例４．１：（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル
【０１９５】
【化３３】
【０１９６】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（５８ｍｇ，０．２ミリモル）、２−クロロニコチノニトリル（５５ｍｇ，０．４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。生じる混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、生成物（５８ｍｇ，７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.4 (m, 3H), 2.95-3.18 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H), 4.38-4.59 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.37 (d, 1H)。
【０１９７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１９８】
【表１０−１】
【０１９９】
【表１０−２】
【０２００】
実施例５．１：（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２０１】
【化３４】
【０２０２】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４０ｍｇ，０．１３１ミリモル）を密封バイアルにおいてＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２３．８ｍｇ，０．１７ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）と混合して、９０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水で冷やして、ＤＣＭで抽出した。ヘキサン中２０％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物（２３．８ｍｇ，４４．５％，黄色いフォーム）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.32-2.60 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)。
【０２０３】
還流で一晩加熱すること以外は同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２０４】
【表１１】
【０２０５】
実施例６．１：（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
ｉ）（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０２０６】
【化３５】
【０２０７】
このＢｏｃ保護化中間体をＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。上記のような標準の後処理によって、（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６６ｍｇ）を得た。この粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２０８】
ｉｉ）
【０２０９】
【化３６】
【０２１０】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６６ｍｇ）（３３ｍｇ，０．１１ミリモル）、３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２８ｍｇ，０．２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）、及びＴＨＦ（０．１ｍＬ）を８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物をそのままシリカゲルカラムへ処して、純粋な生成物（３８ｍｇ，２工程で８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.75 (m, 1H), 1.83-2.45 (m, 5H), 2.96-3.24 (m, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.14-4.7 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０２１１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２１２】
【表１２−１】
【０２１３】
【表１２−２】
【０２１４】
実施例７．１：（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル
【０２１５】
【化３７】
【０２１６】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物へクロロギ酸エチル（３０ｍｇ，０．２８ミリモル）を−７８℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌して、そのままシリカゲルカラムへ処して、生成物（２５ｍｇ，５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.26 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.83-2.3 (m, 5H), 2.68-2.98 (m, 3H), 3.58 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.0-4.4 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (s, 1H)。
【０２１７】
実施例８．１：３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
（ｉ）（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２１８】
【化３８】
【０２１９】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（１．０５ｇ，粗製）、３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（８６０ｍｇ，６．２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物をそのままシリカゲルカラムへ処して、純粋な生成物（１．０３ｇ，７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.45 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.41 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 4.61 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)。
【０２２０】
ｉｉ）（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２２１】
【化３９】
【０２２２】
実施例１．１ ｉｖ）のｂｏｃ保護化アルコールについて記載の手順と同様のやり方で、（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリルより表題化合物を収率５３％で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1.58 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。
【０２２３】
ｉｉｉ）３−クロロベンズアルデヒドオキシム
【０２２４】
【化４０】
【０２２５】
ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）中の３−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ，１０．６７ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．４８ｇ，２１．３４ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（８７５ｍｇ，１０．６７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣へエーテルを加えた。固形物を濾過により除去し、エーテル溶液を真空で濃縮して表題化合物（１．７５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.75 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (dm, 1H), 7.37 (m, 2H)。
【０２２６】
ｉｖ）塩化３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル
【０２２７】
【化４１】
【０２２８】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４２４ｇ，１０．６７ミリモル）及び３−クロロベンズアルデヒドオキシム（１．６６ｇ，１０．６７ミリモル）の混合物へＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えて、生じる混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈してから水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．８９ｇ，９３％，白い固形物）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.62 (br s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.36 (t,1H)。
【０２２９】
ｖ）（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２３０】
【化４２】
【０２３１】
塩化３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル（１９０ｍｇ，１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎに続いて、（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６８℃まで加熱した。２時間撹拌後、生じる混合物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を分離させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、生成物（９９１ｍｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.7 (m, 1H), 2.0-2.5 (m, 5H), 3.00-3.26 (m, 3H), 3.68 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０２３２】
実施例９．１：（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
ｉ）（±）−（２Ｒ，６Ｓ）−ピペリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩
【０２３３】
【化４３】
【０２３４】
ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（１５ｇ，７７ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（７７ｍＬ）に溶かした。反応容器を真空にし、水素ガスで再充填して、水素のバルーン下で５日間撹拌した。反応が完了したとき、この混合物を濾過し、濃縮してから、ＤＣＭに溶かして、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３．８１ｇ，８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.43 (m, 3H); 2.01 (m, 3H); 3.39 (dd, 2H), 3.75 (s, 6H)。
【０２３５】
ｉｉ）（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−１，４−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル
【０２３６】
【化４４】
【０２３７】
（±）−（２Ｒ，６Ｓ）−ピペリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（７ｇ，３４．８ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（７．３７ｇ，６９．５ミリモル）を丸底フラスコへ加えて、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。この反応物を０℃へ冷やして、塩化ブロモアセチル（６．５６ｇ，４１．７ミリモル）を滴下した。この反応物を、出発材料がもはや観察されなくなるまで撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、濃アンモニア水（２０ｍＬ）を加えた。中間体が消費されたとき、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶かして、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで再び抽出して、先のＤＣＭへ加えた。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．５ｇ，８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.66 (m, 3H); 1.93 (m, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.04 (m, 4H); 7.15 (s, ブロード, 1H)。
【０２３８】
ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール
【０２３９】
【化４５】
【０２４０】
３つ首丸底フラスコへＬｉＡｌＨ４（５．４５ｇ，１４３ミリモル）を加えて、これをアルゴンでパージした。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えて、０℃へ冷やした。（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−１，４−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（６．５ｇ，２８．７ミリモル）を固形物として加えて、この反応物を４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応物を０℃へ冷やして、水でゆっくり冷やした。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、エーテルと酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、表題化合物（４．８７ｇ）を定量的な収率で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.15 (m, 1H); 1.42 (m, 1H); 1.66 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 2.02-2.07 (m, 4H); 2.53 (dd, 1H); 2.85 (t, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.36 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H)。
【０２４１】
ｉｖ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２４２】
【化４６】
【０２４３】
（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（５００ｍｇ，２．９３ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２．０３ｍＬ，１４．７ミリモル）に溶かした。３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（５７３ｍｇ，４．１１ミリモル）を撹拌しながら加えて、この反応物を３５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をカラムクロマトグラフィーにより精製して、望みの生成物（６５０ｍｇ，８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.40 (m, 1H); 1.69 (m, 4H); 1.82 (m, 1H); 2.21-2.32 (m, 4H); 2.93 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.35 (d, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.34 (d, 1H); 4.48 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.26 (d, 1H)。
【０２４４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２４５】
【表１３】
【０２４６】
ｖ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−ホルミルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２４７】
【化４７】
【０２４８】
（ＣＯＣｌ）２（３．９９ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かして、−７８℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（５．９９ミリモル）を滴下して、３０分間撹拌した。（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１．９９ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かして、反応物へゆっくり加えてから、−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎを加えて、この反応混合物をそのまま室温へ温めた。この混合物をＤＣＭで希釈して、１０％アンモニア水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の表題アルデヒドを得た。
【０２４９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２５０】
【表１４】
【０２５１】
ｖｉ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２５２】
【化４８】
【０２５３】
上記の粗製アルデヒドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３．９９ミリモル）に続いて（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル加えて、この反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かして、水で洗浄した。有機相をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２工程で４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.33 (m, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.76 (m, 2H); 1.97 (m, 1H); 2.09-2.18 (m, 2H); 2.34 (d, 1H); 2.80 (d, 1H); 2.89 (t, 1H); 3.26 (td, 1H); 3.64 (d, 1H); 4.27 (d, 1H); 4.44 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.20 (d, 1H)。
【０２５４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２５５】
【表１５】
【０２５６】
（ｖｉｉ）３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル
【０２５７】
【化４９】
【０２５８】
ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（１．３９９ｇ，１０．６７ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．４８ｇ，２１．３４ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（８７５ｍｇ，１０．６７ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣へエーテルを加えた。固形物を濾過により除去して、エーテル溶液を真空で濃縮して、表題化合物（１．５４ｇ，９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.16 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.82 (dm, 1H), 7.69 (dm, 1H), 7.55 (t, 1H)。
【０２５９】
ｖｉｉｉ）塩化３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル
【０２６０】
【化５０】
【０２６１】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４０７ｇ，１０．５４ミリモル）及び３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル（１．５４ｇ，１０．５４ミリモル）の混合物へＤＭＦ（１８ｍＬ）を加えて、生じる混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈してから水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ，７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.32 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12 (dm, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.57 (t, 1H)。
【０２６２】
ｉｘ）（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２６３】
【化５１】
【０２６４】
塩化３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル（２９２ｍｇ，１．５４ミリモル）及び（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（２７４．２ｍｇ，１．０２ミリモル）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（２００μＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を水で洗浄した。有機相を分離させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、生成物（１１９ｍｇ，２６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (m, 2H), 1.75 (m, 1H); 1.90 (mm, 3H); 2.22-2.37 (m, 2H); 2.75 (d, 1H); 2.98 (dd, 1H); 3.19 (td, 1H); 3.42 (dd, 1H); 4.35 (d, 2H); 6.52 (s, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.77 (m, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.22 (d, 1H)。
【０２６５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２６６】
【表１６】
【０２６７】
実施例１０．１：（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−５−フルオロニコチノニトリル
（ｉ）２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
【０２６８】
【化５２】
【０２６９】
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１．２８ｇ，７．３ミリモル）をＤＣＭ（１８ｍＬ）とＤＭＦ（４滴）に溶かした。（ＣＯＣｌ）２（７．３ｍＬ，ＤＣＭ中２Ｍ）を加えて、この反応物を１時間撹拌した。溶媒と過剰の（ＣＯＣｌ）２を真空で除去して、残渣をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。濃水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を加えて、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルでで希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮してから、ＤＭＦに溶かした。トリクロロトリアジン（８０８ｍｇ，４．３８ミリモル）を４分量で、２０分おきに加えた。反応が完了したとき、この混合物をジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．１３ｇ）を定量的な収率で得た。
【０２７０】
（ｉｉ）５−フルオロ−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル
【０２７１】
【化５３】
【０２７２】
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタノール（８００ｍｇ，４．６９ミリモル）と２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（８０９．１ｍｇ，５．１６ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ３Ｎ（３．２７ｍＬ，２３．５ミリモル）を加えて、この反応物を３５℃で３日間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより有機相を精製して、表題化合物（６００ｍｇ，４３％）を得た。
【０２７３】
（ｉｉｉ）２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−５−フルオロニコチノニトリル
【０２７４】
【化５４】
【０２７５】
（ＣＯＣｌ）２（４．３４ｍＬ，８．６８ミリモル，ＤＣＭ中２Ｍ）をＤＣＭ（１２．２ｍＬ）に溶かして、−７８℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（０．９１６ｍＬ，１３．０２ミリモル）を滴下して、３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル（１．２ｇ，４．３４ミリモル）をゆっくり加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍＬ）を加えて、この反応物を室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈して、１０％ ＮＨ３（水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６８ミリモル）に続いて、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１．０ｇ，５．２１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンに溶かして、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４９ｍｇ，３８％）を得た。
【０２７６】
（ｉｖ）（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−５−フルオロニコチノニトリル
【０２７７】
【化５５】
【０２７８】
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−５−フルオロニコチノニトリル（８１．１ｍｇ，０．３０ミリモル）、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（７１．５ｍｇ，０．３０ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３．４ｍｇ，０．３６ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３．７ｍｇ，０．０１５ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（５．２ｍｇ，０．０３ミリモル）、Ｌ−プロリン（６．９ｍｇ，０．０６ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（６．３ｍｇ，０．０６ミリモル）を撹拌子付きのスクリューキャップバイアルへ加えて、ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）に溶かした。水（０．１ｍＬ）を加えて、この反応物を６８℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（７２．９ｍｇ，５７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.64 (m, 1H); 1.94-1.99 (m, 2H); 2.21-2.59 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H); 3.04 (d, 1H); 3.15 (td, 1H); 3.71 (t, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.53 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.24 (d, 1H)。
【０２７９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２８０】
【表１７】
【０２８１】
実施例１１．１：（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル
【０２８２】
【化５６】
【０２８３】
（ＣＯＣｌ）２（３．６７ミリモル）をＤＣＭに溶かして、−７８℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（５．５０ミリモル）をゆっくり加えて、３０分間撹拌した。２−［６−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル（４９８ｍｇ，１．８３ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かして、この反応混合物へ加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌してから、Ｅｔ３Ｎを加えて、この混合物を室温へ温めた。この混合物をＤＣＭで希釈して、１０％ ＮＨ３（水溶液）で洗浄した。有機相をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２８４】
１−クロロ−３−エチニルベンゼン（３８０ｍｇ，２．７７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）をゆっくり加えて、２０分間撹拌した。先のアルデヒドをＴＨＦに溶かして、０℃へ冷やして、このアセチリデン溶液をそれへ移して、室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。このアルコールの両方のエナンチオマーをカラムクロマトグラフィーにより単離して合わせ、上記と同じ方法によりケトンへ酸化した。このケトン（０．９１４ミリモル）を塩酸ヒドロキシルアミン（７９ｍｇ，１．１４ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（６４ｍｇ，０．６０ミリモル）とともにＥｔＯＨ中に室温で撹拌した。この混合物を３日間撹拌し、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより、望みの生成物を収率５％で単離した。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ: 1.52 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.98 (m, 3H); 2.23-2.38 (m, 2H); 2.78 (d, 1H); 2.99 (td, 1H); 3.18 (td, 1H); 3.47 (d, 1H); 4.28 (d, 2H); 6.54 (s, 1H); 6.77 (dd, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.70-7.83 (m, 3H); 8.35 (dd, 1H)。
【０２８５】
実施例１２．１：（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２８６】
【化５７】
【０２８７】
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．３ミリモル）、３−ヨードベンゾニトリル（６９ｍｇ，０．３ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３ｍｇ，０．３６ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３．７ｍｇ，０．０１５ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ，０．０３ミリモル）、Ｌ−プロリン（７ｍｇ，０．０６ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（６．４ｍｇ，０．０６ミリモル）を撹拌子付きのスクリューキャップバイアルへ加えて、ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）に溶かした。水（０．１ｍＬ）を加えて、この反応物を６８℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をシリカゲルカラムにより精製して、望みの生成物（５３％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ: 1.53 (m, 2H); 1.76 (m, 1H); 1.89 (m, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.81 (d, 1H); 3.00 (t, 1H); 3.18 (t, 1H); 3.51 (d, 1H); 4.36 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.09 (m, 3H); 8.23 (d, 1H)。
【０２８８】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２８９】
【表１８】
【０２９０】
実施例１３．１：（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
（ｉ）３−エチニルベンゾニトリル
【０２９１】
【化５８】
【０２９２】
３−ホルミルベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．５２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４２１ｍｇ，３．０ミリモル）と（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３５１ｍｇ，１．８３ミリモル）を順に室温で加えた。室温で１時間撹拌後、生じる混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かして、有機層を水で洗浄した。溶媒の除去後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、アセチレン（９４．６ｍｇ，４９％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.22 (s, 1H)。
【０２９３】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０２９４】
【表１９】
【０２９５】
（ｉｉ）（±）−３−｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボニトリル
【０２９６】
【化５９】
【０２９７】
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−ホルミルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１３０ｍｇ，０．４８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を塩酸ヒドロキシルアミン（４９．９ｍｇ，０．７２ミリモル）及び酢酸ナトリウム（３９．３ｍｇ，０．４８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液へ加えて、生じる混合物を室温で３時間撹拌した。真空での濃縮と酢酸エチルでの摩砕により、表題化合物（１３８ｍｇ，１００％）を得た。
【０２９８】
ｉｉｉ）（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−２−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシミドイルクロリド
【０２９９】
【化６０】
【０３００】
（±）−３−｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボニトリル（６８ｍｇ，０．２４ミリモル）のＨＣｌ（１７８μＬ，エーテル中２Ｍ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（３１．７ｍｇ，０．２４ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を６０℃まで４０分間加熱してから、後処理も精製もせずに後続の工程に使用した。
【０３０１】
ｉｖ）（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０３０２】
【化６１】
【０３０３】
上記の（±）−（６Ｒ，９ａＳ）−２−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシミドイルクロリド（７７ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ溶液へ３−エチニルベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．４７ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（９９．２μＬ，０．７１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理とクロマトグラフィーによる精製によって、イソオキサゾール（４．７ｍｇ，５％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 1H)。
【０３０４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０３０５】
【表２０】
【０３０６】
実施例１４．１：（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０３０７】
【化６２】
【０３０８】
ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（２６．９ｍｇ，０．２２ミリモル）のＨＣｌ（２７５μＬ，エーテル中２Ｍ）及びＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（２９．４ｍｇ，０．２２ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を６０℃まで４０分間加熱した。上記のＤＭＦ溶液へ（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−エチニルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（４９ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（７６．６μＬ，０．５５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理とクロマトグラフィーによる精製によって、イソオキサゾール（１０．１ｍｇ，１４％）を得た。1H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 8.71 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.53 (m, 2H)。
【０３０９】
実施例１５．１：（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０３１０】
【化６３】
【０３１１】
３−（６−エチニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）、３−ヨードトルエン（１０３ｍｇ，０．４７ミリモル）、アジ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．４７ミリモル）、硫酸銅五水和物（１０ｍｇ，０．０４ミリモル）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ，０．０８ミリモル）、Ｌ−プロリン（９ｍｇ，０．０８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（９ｍｇ，０．０８ミリモル）、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を７０℃で８時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ，８０％）を得た。1H NMR 400 MHz, (CDCl3) δ (ppm) 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.3 (t, 1H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 6H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。ESMS: m/s 387.00[M++1]。
【０３１２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０３１３】
【表２１】
【０３１４】
実施例１６：エナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離
【０３１５】
【表２２−１】
【０３１６】
【表２２−２】
【０３１７】
【表２２−３】
【０３１８】
【表２２−４】
【０３１９】
実施例１７：医薬実施例
ＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞系におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能評価
本発明の化合物の特性について、標準アッセイを使用して、薬理学的活性を分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., Neuron 8:757 (1992)、Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992)、Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995)、Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997) に記載のように、当該技術分野でよく知られている。これらの公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）、又はイノシトールリン酸の代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）により試験することができる。
【０３２０】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＷＯ９７／０５２５２に記載のように、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、コラーゲンでコートした、底が澄明で側面が黒い９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルの密度で播き、播いてから２４時間後に実験を行う。すべてのアッセイは、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、ＮａＨＣＯ３ ０．４２２ｍｇ／ｍｌ、ＨＥＰＥＳ ２．４ｍｇ／ｍｌ、グルコース １．８ｍｇ／ｍｌ、及びＢＳＡ分画ＩＶ １ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液において行う。９６ウェルプレート中の細胞培養物に、蛍光カルシウム指示薬、ｆｌｕｏ−３（モレキュラープローブズ、オレゴン州ユージーン）のアセトキシメチルエステル型の０．０１％プルロン酸（専売の非イオン性界面活性ポリオール−ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中４μＭを含有する、上記に言及した緩衝液を６０分間ロードする。このローディング期間に続いて、このｆｌｕｏ−３緩衝液を除去して、新鮮なアッセイ緩衝液に置き換える。０．８００Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を４８８ｎｍの励起波長と５６２ｎｍの放射波長で使用して、ＦＬＩＰＲ実験を行う。細胞プレートの各ウェルに１６０μｌの緩衝液を入れて、各実験を開始する。アンタゴニストプレートからの４０μｌの添加に続いて、アゴニストプレートから５０μＬを添加した。アンタゴニストの添加とアゴニストの添加には９０秒の間隔を空ける。蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングして、続いて２つの添加のそれぞれの直後に５秒間隔で３回のサンプルを取る。アゴニストに対する応答（サンプル期間内のバックグラウンド蛍光より小さい）のピーク高さの間の差として応答を測定する。線形最小二乗適合プログラムを使用して、ＩＣ５０定量を行う。
【０３２１】
ＩＰ３アッセイ
ｍＧｌｕＲ５ｄについての追加の機能アッセイがＷＯ９７／０５２５２に記載されていて、ホスファチジルイノシトールの代謝回転に基づく。受容体の活性化は、ホスホリパーゼＣ活性を促進して、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の増加生成をもたらす。
【０３２２】
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定的に発現するＧＨＥＫを、１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］ミオイノシトールを含有する培地において、ポリ−Ｌ−リジンでコートした２４ウェルのプレート上に４０ｘ１０４細胞／ウェルで播く。細胞を一晩（１６時間）インキュベートしてから３回洗浄し、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ１ユニット／ｍｌと２ｍＭピルビン酸塩を補充したＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水で１回洗浄して、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水において１０分間プレインキュベートした。化合物を同一２検体において３７℃で１５分間インキュベートしてから、グルタメート（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）のいずれか一方を加えて、さらに３０分間インキュベートする。０．５ｍｌ過塩素酸（５％）の氷上での添加により反応を止めて、４℃で少なくとも３０分間インキュベートする。試料を１５ｍｌポリプロピレン管に採取して、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８ギ酸型、２００−４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）カラムを使用して、イノシトールリン酸を分離する。イノシトールリン酸の分離は、はじめに８ｍｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムでグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させることによって行った。次に、８ｍｌの７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸でイノシトールリン酸全体を溶出させて、シンチレーションバイアルに採取する。次いで、この溶出液を８ｍｌのシンチラントと混合して、シンチレーションカウンティングにより［３Ｈ］イノシトール取込みを定量する。同一２検体の試料からのｄｐｍカウントをプロットして、線形最小二乗適合プログラムを使用して、ＩＣ５０定量を行う。
【０３２３】
概して言えば、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて、１０μＭ未満の濃度で（又はＩＣ５０値で）活性であった。本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満、より好ましい化合物は、約１００ｎＭのＩＣ５０値を有する。例えば、実施例４．１、６．２、１３．１、８．１、５．１、及び５．４の化合物は、それぞれ２１９、２４１０、１５９、３７７、１０、及び１６ｎＭのＥＣ５０値を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であり、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでどの環式基も、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換されてよく；
Ａは、Ａｒ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ１は、それぞれの例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６−アルキレンＯＲ２、ＯＣ２−６−アルキレンＯＲ２、及びＣ１−６−アルキレンシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｈｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、ここで該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；そして
ｎは、１、２及び３からなる群より選択される整数である］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、イソフォーム（isoform）、互変異性体、光学異性体、又はそれらの組合せ。
【請求項２】
Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、置換されていてもよいピリジル基と置換されていてもよいピラジニル基からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換されていてもよい２−ピリジル基と置換されていてもよい２−ピラジニル基からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｙが、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、及び１，２，３−トリアゾールからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（５−ピリジン−３−イルイソオキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−５−フルオロニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−５−フルオロニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（６−メチルピリド−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（５−ピリジン−３−イルイソオキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−（５−ピリジン−３−イルイソオキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、及び
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリルからなる群より選択される化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を有効成分として１以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
療法における使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の処置用医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療の方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
障害が神経系障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
障害が精神医学系障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
障害が慢性及び急性の疼痛障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
障害が胃腸系障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ｍＧｌｕＲ５受容体を含有する細胞を請求項１に記載の化合物の有効量で処置することを含んでなる、前記受容体の活性化を阻害するための方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であり、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでどの環式基も、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換されてよく；
Ａは、Ａｒ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ１は、それぞれの例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６−アルキレンＯＲ２、ＯＣ２−６−アルキレンＯＲ２、及びＣ１−６−アルキレンシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｈｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、ここで該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；そして
ｎは、１、２及び３からなる群より選択される整数である］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、イソフォーム（isoform）、互変異性体、光学異性体、又はそれらの組合せ。
【請求項２】
Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、置換されていてもよいピリジル基と置換されていてもよいピラジニル基からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換されていてもよい２−ピリジル基と置換されていてもよい２−ピラジニル基からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｙが、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、及び１，２，３−トリアゾールからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（５−ピリジン−３−イルイソオキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−５−フルオロニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−５−フルオロニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ニコチノニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−２−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（６−メチルピリド−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ニコチノニトリル、
（±）−６−［（６Ｒ，９ａＳ）−６−［５−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
（±）−３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（５−ピリジン−３−イルイソオキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−（５−ピリジン−３−イルイソオキサゾール−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
３−［（６Ｒ，８ａＳ）−６−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、及び
３−［（６Ｓ，８ａＲ）−６−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピラジン−２−カルボニトリルからなる群より選択される化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を有効成分として１以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
療法における使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の処置用医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療の方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
障害が神経系障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
障害が精神医学系障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
障害が慢性及び急性の疼痛障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
障害が胃腸系障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ｍＧｌｕＲ５受容体を含有する細胞を請求項１に記載の化合物の有効量で処置することを含んでなる、前記受容体の活性化を阻害するための方法。
【公表番号】特表２００９−５０４７３５（Ｐ２００９−５０４７３５Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２６９７４（Ｐ２００８−５２６９７４）
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０３９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２１５７４
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０３９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２１５７４
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]