修飾ピラジン誘導体およびその使用
本明細書では、置換基を含有する複数のポリ（エチレングリコール）を有するピラジン誘導体を含む化合物、調製物および製剤を提供する。本明細書に開示の化合物の多くは、被験体または患者の腎臓系によって排泄され、被験体または患者の腎臓系を可視化するのに有用である。電磁放射線による励起の際に、本明細書に開示の化合物の幾つかは、ルミネッセンスを示し、被験体または患者の体液に存在する場合には外部から検出可能である。本明細書では、被験体または患者の腎臓系を可視化する方法も提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＦＸ１）の化合物
【化３７】
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ａＹ１であり、
各Ｙ１は、独立に、−ＯＲ６、−（ＣＨＯＨ）ｃＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７または−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７または−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５であり、
各ａおよび各ｃは、独立に、０から６の範囲から選択される整数であり、
各ｂは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数であり、
各ｐおよびｑは、独立に、０から１２０の範囲から選択される整数であり、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、３から６の範囲から選択される整数である］。
【請求項２】
式（ＦＸ２）
【化３８】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＦＸ３）
【化３９】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ５が、独立にＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各ｂが、独立に２から５０の整数である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
各ｂが、独立に２から２４の整数である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（ＦＸ４）
【化４０】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＦＸ５）
【化４１】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍおよびｎが、それぞれ独立に３または４である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ４がそれぞれ−Ｈである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｐおよびｑが、それぞれ独立に２から５０の範囲の整数である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｐおよびｑが、それぞれ独立に２から２４の範囲の整数である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＦＸ６）
【化４２】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＦＸ７）、（ＦＸ８）、（ＦＸ９）、（ＦＸ１０）、（ＦＸ１１）、（ＦＸ１２）、（ＦＸ１３）、（ＦＸ１４）、（ＦＸ１５）、（ＦＸ１６）または（ＦＸ１７）
【化４３】
【化４４】
【化４５】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＦＸ１８）
【化４６】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数である］。
【請求項１８】
各ｄおよびｈが、独立に、２から５０の範囲または２から２４の範囲から選択される整数である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
各ａが２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ−（ＣＨ２）ａ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７である、請求項１７から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＦＸ１９）
【化４７】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数である］。
【請求項２２】
各ｄおよびｈが、独立に、２から５０の範囲または２から２４の範囲から選択される整数である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ−（ＣＨ２）ａ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７であり、ａが１または２であり、ｃが２、３、４、５または６である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＦＸ２０）
【化４８】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数である］。
【請求項２５】
各ａが、独立に０、２または３であり、各ｂが、独立に２から５０であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＦＸ２１）
【化４９】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数であり、各ａは、独立に、０から６の範囲から選択される整数である］。
【請求項２７】
光学的イメージング、生物医学的イメージング、診断、可視化、モニタリング、外科的、生物医学的または治療手順において使用するための、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
前記手順が、
診断上有効な量の化合物を被験体に投与するステップ（前記化合物は、該被験体の器官、組織または系ごとに区別されて、該被験体の体液から分離される）、および
投与した該化合物を検出するステップ
を含む、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記手順が、投与した前記化合物を化学的に検出するステップを含む、請求項２７から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、体液中に投与される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記手順が、投与した前記化合物を電磁放射線に曝露するステップをさらに含む、請求項２８から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
前記手順が、投与した前記化合物を、３５０ナノメートルから９００ナノメートルの範囲にわたって選択される波長を有する電磁放射線に曝露するステップを含む、請求項２７から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
前記電磁放射線が、４００〜６００ｎｍの範囲にわたって選択される波長を有する、請求項２７から３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
前記電磁放射線が非イオン性である、請求項２７から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
投与した前記化合物を電磁放射線に曝露することによって、該化合物からルミネッセンスを発生させる、請求項２７から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
前記手順が、投与した前記化合物からルミネッセンスを検出するステップを含む、請求項２７から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物からのルミネッセンスに少なくとも部分的に基づいて画像を作製するステップを含む、請求項３５または請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記ルミネッセンスが、前記被験体の耳、手、頭、前頭部または指の近位で収集される、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
前記ルミネッセンスが視覚的に検出される、請求項３５から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
前記ルミネッセンスが、カメラ、電荷結合素子またはダイオードアレイを使用して検出される、請求項３５から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
前記手順が、
有効量の前記請求項のいずれかに記載の腎臓により排泄され得る化合物を被験体に投与するステップ、
投与した前記化合物を有する該被験体の腎臓系の組織を電磁放射線に曝露し、それによって該化合物から放射される電磁放射線を発生させるステップ、
該化合物から放射された該電磁放射線を検出し、それによって該被験体の腎臓系の少なくとも一部を可視化またはイメージングするステップ
を含む、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４２】
前記手順が、投与した前記化合物が前記被験体の腎臓系の組織に実質的に保持されているかどうかを決定するステップを含む、請求項２７から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、１０％未満の血漿結合を有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
器官、組織または系の生理的機能を評価する生物医学的手順において使用するための、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
被験体の腎臓機能の評価においてインビボで使用するための、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
外科手順において、被験体の泌尿器系の少なくとも一部の検出においてインビボで使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
前記泌尿器系の少なくとも一部が、前記被験体の尿管、膀胱または尿道を含む、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
外科手順において、被験体の尿管の少なくとも一部の検出においてインビボで使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物、および
薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物、および
１つまたは複数のさらなる治療剤または診断用薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１】
式（ＦＸ１）の化合物
【化３７】
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ａＹ１であり、
各Ｙ１は、独立に、−ＯＲ６、−（ＣＨＯＨ）ｃＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７または−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７または−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂＲ５であり、
各ａおよび各ｃは、独立に、０から６の範囲から選択される整数であり、
各ｂは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数であり、
各ｐおよびｑは、独立に、０から１２０の範囲から選択される整数であり、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、３から６の範囲から選択される整数である］。
【請求項２】
式（ＦＸ２）
【化３８】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＦＸ３）
【化３９】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ５が、独立にＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各ｂが、独立に２から５０の整数である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
各ｂが、独立に２から２４の整数である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（ＦＸ４）
【化４０】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＦＸ５）
【化４１】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍおよびｎが、それぞれ独立に３または４である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ４がそれぞれ−Ｈである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｐおよびｑが、それぞれ独立に２から５０の範囲の整数である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｐおよびｑが、それぞれ独立に２から２４の範囲の整数である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＦＸ６）
【化４２】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＦＸ７）、（ＦＸ８）、（ＦＸ９）、（ＦＸ１０）、（ＦＸ１１）、（ＦＸ１２）、（ＦＸ１３）、（ＦＸ１４）、（ＦＸ１５）、（ＦＸ１６）または（ＦＸ１７）
【化４３】
【化４４】
【化４５】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＦＸ１８）
【化４６】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数である］。
【請求項１８】
各ｄおよびｈが、独立に、２から５０の範囲または２から２４の範囲から選択される整数である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
各ａが２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ−（ＣＨ２）ａ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７である、請求項１７から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＦＸ１９）
【化４７】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数である］。
【請求項２２】
各ｄおよびｈが、独立に、２から５０の範囲または２から２４の範囲から選択される整数である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ−（ＣＨ２）ａ（ＣＨＯＨ）ｃＲ７であり、ａが１または２であり、ｃが２、３、４、５または６である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＦＸ２０）
【化４８】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数である］。
【請求項２５】
各ａが、独立に０、２または３であり、各ｂが、独立に２から５０であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＦＸ２１）
【化４９】
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、ｄおよびｈは、独立に、１から１２０の範囲から選択される整数であり、各ａは、独立に、０から６の範囲から選択される整数である］。
【請求項２７】
光学的イメージング、生物医学的イメージング、診断、可視化、モニタリング、外科的、生物医学的または治療手順において使用するための、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
前記手順が、
診断上有効な量の化合物を被験体に投与するステップ（前記化合物は、該被験体の器官、組織または系ごとに区別されて、該被験体の体液から分離される）、および
投与した該化合物を検出するステップ
を含む、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記手順が、投与した前記化合物を化学的に検出するステップを含む、請求項２７から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、体液中に投与される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記手順が、投与した前記化合物を電磁放射線に曝露するステップをさらに含む、請求項２８から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
前記手順が、投与した前記化合物を、３５０ナノメートルから９００ナノメートルの範囲にわたって選択される波長を有する電磁放射線に曝露するステップを含む、請求項２７から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
前記電磁放射線が、４００〜６００ｎｍの範囲にわたって選択される波長を有する、請求項２７から３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
前記電磁放射線が非イオン性である、請求項２７から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
投与した前記化合物を電磁放射線に曝露することによって、該化合物からルミネッセンスを発生させる、請求項２７から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
前記手順が、投与した前記化合物からルミネッセンスを検出するステップを含む、請求項２７から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物からのルミネッセンスに少なくとも部分的に基づいて画像を作製するステップを含む、請求項３５または請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記ルミネッセンスが、前記被験体の耳、手、頭、前頭部または指の近位で収集される、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
前記ルミネッセンスが視覚的に検出される、請求項３５から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
前記ルミネッセンスが、カメラ、電荷結合素子またはダイオードアレイを使用して検出される、請求項３５から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
前記手順が、
有効量の前記請求項のいずれかに記載の腎臓により排泄され得る化合物を被験体に投与するステップ、
投与した前記化合物を有する該被験体の腎臓系の組織を電磁放射線に曝露し、それによって該化合物から放射される電磁放射線を発生させるステップ、
該化合物から放射された該電磁放射線を検出し、それによって該被験体の腎臓系の少なくとも一部を可視化またはイメージングするステップ
を含む、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４２】
前記手順が、投与した前記化合物が前記被験体の腎臓系の組織に実質的に保持されているかどうかを決定するステップを含む、請求項２７から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、１０％未満の血漿結合を有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
器官、組織または系の生理的機能を評価する生物医学的手順において使用するための、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
被験体の腎臓機能の評価においてインビボで使用するための、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
外科手順において、被験体の泌尿器系の少なくとも一部の検出においてインビボで使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
前記泌尿器系の少なくとも一部が、前記被験体の尿管、膀胱または尿道を含む、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
外科手順において、被験体の尿管の少なくとも一部の検出においてインビボで使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物、および
薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物、および
１つまたは複数のさらなる治療剤または診断用薬剤を含む、医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５１２２５６（Ｐ２０１２−５１２２５６Ａ）
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２４２９（Ｐ２０１１−５４２４２９）
【出願日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８４５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７８０２５
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド エルエルシー (203)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８４５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７８０２５
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド エルエルシー (203)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]