修飾ｓｉＲＮＡ分子およびその使用法
本発明は、化学修飾siRNA分子、およびそのようなsiRNA分子を用いて標的遺伝子発現を抑制する方法を提供する。好都合なことに、本発明の修飾siRNAは、それと対応する未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さく、かつ標的配列に対するRNAi活性を保持する。本発明はまた、修飾siRNA、カチオン性脂質、および非カチオン性脂質を含む核酸-脂質粒子を提供し、これは粒子の凝集を阻害するコンジュゲートされた脂質をさらに含むことができる。本発明はさらに、修飾siRNAを哺乳動物対象に投与することによって遺伝子発現を抑制する方法を提供する。免疫刺激特性を有するsiRNAを同定および／または修飾するための方法もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
長さ約15〜約60ヌクレオチドの二本鎖領域を含む修飾siRNAであって、二本鎖領域におけるヌクレオチドの約20％未満が修飾ヌクレオチドを含み、対応する未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さく、かつ標的配列の発現を抑制することができる、修飾siRNA。
【請求項２】
2'-O-メチル（2'OMe）ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ（2'F）ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)（MOE）ヌクレオチド、ロック核酸（LNA）ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、請求項1記載の修飾siRNA。
【請求項３】
2'OMeヌクレオチドを含む、請求項1または2記載の修飾siRNA。
【請求項４】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、2'OMe-アデノシンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される2'OMeヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５】
2'OMe-シトシンヌクレオチドを含まない、請求項1〜4のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項６】
長さ約15〜約30ヌクレオチドの二本鎖領域を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項７】
一方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項８】
センスまたはアンチセンス鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項９】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、またはそれらの混合物を含む、請求項7または8記載の修飾siRNA。
【請求項１０】
両方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１１】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、またはそれらの混合物を含む、請求項10記載の修飾siRNA。
【請求項１２】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約15％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１３】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約10％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１４】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約5％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１５】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約1％〜約20％が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１６】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約5％〜約20％が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１７】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約10％〜約20％が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１８】
対応する未修飾siRNA配列と比べ少なくとも約80％免疫刺激性が小さい、請求項1〜17のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１９】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の10倍以下のIC50を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２０】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の3倍以下のIC50を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２１】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の2倍以下のIC50を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２２】
リン酸骨格修飾を含まない、請求項1〜19のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２３】
二本鎖領域に2'-デオキシヌクレオチドを含まない、請求項1〜22のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２４】
一方の鎖に3'突出部を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２５】
両方の鎖に3'突出部を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２６】
3'突出部を含まない、請求項1〜23のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２７】
対応する未修飾siRNA配列が少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２８】
対応する未修飾siRNA配列がセンス鎖に少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項1〜27のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２９】
対応する未修飾siRNA配列がアンチセンス鎖に少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項1〜28のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項３０】
ヘアピンループ構造を含む、請求項1〜29のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項３１】
担体系をさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項３２】
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ウイロソーム（virosome）、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項31記載の修飾siRNA。
【請求項３３】
担体系が核酸-脂質粒子である、請求項32記載の修飾siRNA。
【請求項３４】
核酸複合体が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、サイクロデキストリン、またはそれらの混合物との複合体を形成した修飾siRNAを含む、請求項32記載の修飾siRNA。
【請求項３５】
ポリエチレンイミン（PEI）であるカチオン性ポリマーと複合体を形成している、請求項34記載の修飾siRNA。
【請求項３６】
請求項1〜35のいずれか一項記載の修飾siRNAおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３７】
長さ約15〜約60ヌクレオチドの二本鎖領域を含む修飾siRNAであって、二本鎖領域におけるヌクレオチドのうちの少なくとも2つが、修飾グアノシンヌクレオチド、修飾ウリジンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含み、対応する未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さく、かつ標的配列の発現を抑制することができる、修飾siRNA。
【請求項３８】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、請求項37記載の修飾siRNA。
【請求項３９】
長さ約15〜約30ヌクレオチドの二本鎖領域を含む、請求項37または38記載の修飾siRNA。
【請求項４０】
一方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜39のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４１】
センスまたはアンチセンス鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜40のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４２】
両方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜39のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４３】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約30％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜42のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４４】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約25％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜42のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４５】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約20％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜42のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４６】
対応する未修飾siRNA配列と比べ少なくとも約80％免疫刺激性が小さい、請求項37〜45のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４７】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の10倍以下のIC50を有する、請求項37〜46のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４８】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の3倍以下のIC50を有する、請求項37〜46のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４９】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の2倍以下のIC50を有する、請求項37〜46のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５０】
リン酸骨格修飾を含まない、請求項37〜47のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５１】
二本鎖領域に2'-デオキシヌクレオチドを含まない、請求項37〜50のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５２】
修飾siRNAの一方の鎖に3'突出部を含む、請求項37〜51のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５３】
修飾siRNAの両方の鎖に3'突出部を含む、請求項37〜51のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５４】
3'突出部を含まない、請求項37〜51のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５５】
対応する未修飾siRNA配列が少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項37〜54のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５６】
ヘアピンループ構造を含む、請求項37〜55のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５７】
担体系をさらに含む、請求項37〜56のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５８】
請求項37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項1または37記載の修飾siRNA；
カチオン性脂質；および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子。
【請求項６０】
カチオン性脂質が、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロライド（DODAC）、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロマイド（DDAB）、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド（DOTAP）、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド（DOTMA）、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシプロピルアミン（DODMA）、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン（DLinDMA）、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン（DLendMA）、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６１】
カチオン性脂質がDLinDMAである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６２】
非カチオン性脂質がアニオン性脂質である、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６３】
非カチオン性脂質が中性脂質である、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６４】
非カチオン性脂質が、ジステアロイルフォスファチジルコリン（DSPC）、ジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン（DOPE）、パルミトイルオレオイル-フォスファチジルコリン（POPC）、パルミトイルオレオイル-フォスファチジルエタノールアミン（POPE）、パルミトイルオレオイル-フォスファチジルグリセロール（POPG）、ジパルミトイル-フォスファチジルコリン（DPPC）、ジパルミトイル-フォスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジミリストイル-フォスファチジルエタノールアミン（DMPE）、ジステアロイル-フォスファチジルエタノールアミン（DSPE）、モノメチル-フォスファチジルエタノールアミン、ジメチル-フォスファチジルエタノールアミン、ジエライドイル-フォスファチジルエタノールアミン（DEPE）、ステアロイルオレオイル-フォスファチジルエタノールアミン（SOPE）、卵（egg）フォスファチジルコリン（EPC）、コレステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６５】
非カチオン性脂質がDSPC、DPPC、またはDSPEである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６６】
粒子の凝集を阻害するコンジュゲートされた脂質をさらに含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６７】
粒子の凝集を阻害するコンジュゲートされた脂質が、ポリエチレングリコール（PEG）-脂質コンジュゲート、ポリアミド（ATTA）-脂質コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項66記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６８】
PEG-脂質が、PEG-ジアシルグリセロール、PEG-ジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項67記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６９】
粒子の凝集を阻害するコンジュゲートされた脂質がポリエチレングリコール（PEG）-ジアルキルオキシプロピル（PEG-DAA）コンジュゲートを含む、請求項67記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７０】
PEG-DAAコンジュゲートがPEG-ジラウリルオキシプロピル（C12）、PEG-ジミリスチルオキシプロピル（C14）、PEG-ジパルミチルオキシプロピル（C16）、およびPEG-ジステアリルオキシプロピル（C18）からなる群より選択されるメンバーである、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７１】
PEG-DAAコンジュゲートがPEG-ジミリスチルオキシプロピル（C14）である、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７２】
カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約20mol％〜約50mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７３】
カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約40mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７４】
非カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約5mol％〜約90mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７５】
非カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約20mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７６】
PEG-DAAコンジュゲートが粒子中に存在する全脂質の0mol％〜約20mol％を含む、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７７】
PEG-DAAコンジュゲートが粒子中に存在する全脂質の約2mol％を含む、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７８】
コレステロールをさらに含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７９】
コレステロールが粒子中に存在する全脂質の約10mol％〜約60mol％を含む、請求項78記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８０】
コレステロールが粒子中に存在する全脂質の約48mol％を含む、請求項78記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８１】
核酸-脂質粒子中の核酸が、37℃で20分間のヌクレアーゼへの粒子の曝露後に実質的に分解されない、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８２】
核酸-脂質粒子中の核酸が、37℃で30分間の血清中での粒子のインキュベーション後に実質的に分解されない、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８３】
核酸が核酸-脂質粒子の中に完全に封入されている、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８４】
約0.01〜約0.2の核酸：脂質質量比を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８５】
約0.02〜約0.1の核酸：脂質質量比を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８６】
約0.08の核酸：脂質質量比を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８７】
約50nm〜約150nmの直径中央値を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８８】
約70nm〜約90nmの直径中央値を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８９】
請求項59記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項９０】
請求項1または37記載の修飾siRNAと細胞を接触させる工程
を含む、標的配列の発現を抑制するsiRNAを細胞内に導入するための方法。
【請求項９１】
修飾siRNAが担体系の中にある、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ウイロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項91記載の方法。
【請求項９３】
核酸複合体が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、サイクロデキストリン、またはそれらの混合物との複合体を形成した修飾siRNAを含む、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
修飾siRNAが、ポリエチレンイミン（PEI）であるカチオン性ポリマーと複合体を形成している、請求項93記載の方法。
【請求項９５】
担体系が、
修飾siRNA；
カチオン性脂質；および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、請求項91記載の方法。
【請求項９６】
核酸-脂質粒子が粒子の凝集を防ぐコンジュゲートされた脂質をさらに含む、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
核酸-脂質粒子の存在が、粒子の投与後少なくとも1時間で検出可能である、請求項95記載の方法。
【請求項９８】
複数の粒子の10％以上が、投与後約1時間で哺乳動物の血漿中に存在する、請求項95記載の方法。
【請求項９９】
投与の部位に対して遠位の部位での修飾siRNAの効果が、核酸-脂質粒子の投与後少なくとも72時間検出可能である、請求項95記載の方法。
【請求項１００】
細胞が哺乳動物のものである、請求項90記載の方法。
【請求項１０１】
哺乳動物がヒトである、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
請求項1または37記載の修飾siRNAを哺乳動物対象に投与する工程
を含む、標的配列の発現を抑制するsiRNAのインビボ送達のための方法。
【請求項１０３】
修飾siRNAが担体系の中にある、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ウイロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
核酸複合体が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、サイクロデキストリン、またはそれらの混合物との複合体を形成した修飾siRNAを含む、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
修飾siRNAがカチオン性ポリマーと複合体を形成し、該カチオン性ポリマーがポリエチレンイミン（PEI）である、請求項105記載の方法。
【請求項１０７】
担体系が、
修飾siRNA；
カチオン性脂質；および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、請求項103記載の方法。
【請求項１０８】
核酸-脂質粒子が粒子の凝集を防ぐコンジュゲートされた脂質をさらに含む、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
投与が、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、関節内投与、病変内投与、気管内投与、皮下投与、および皮内投与からなる群より選択される、請求項102記載の方法。
【請求項１１０】
哺乳動物対象がヒトである、請求項102記載の方法。
【請求項１１１】
以下の工程を含む、免疫刺激特性を有するsiRNAを修飾するための方法：
（a）標的配列の発現を抑制することができ、かつ長さ約15〜約60ヌクレオチドの二本鎖配列を含む未修飾siRNA配列を提供する工程；および
（b）センスまたはアンチセンス鎖における少なくとも1つのヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することによってsiRNAを修飾し、それによって未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さく、かつ標的配列の発現を抑制することができる修飾siRNAを作製する工程。
【請求項１１２】
修飾ヌクレオチドが、2'-O-メチル（2'OMe）ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ（2'F）ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)（MOE）ヌクレオチド、ロック核酸（LNA）ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
修飾ヌクレオチドが2'OMeヌクレオチドである、請求項111記載の方法。
【請求項１１４】
修飾ヌクレオチドが、2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、2'OMe-アデノシンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項111記載の方法。
【請求項１１５】
修飾ヌクレオチドが2'OMe-シトシンヌクレオチドではない、請求項111記載の方法。
【請求項１１６】
未修飾siRNA配列が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項111記載の方法。
【請求項１１７】
未修飾siRNA配列のセンス鎖が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項116記載の方法。
【請求項１１８】
未修飾siRNA配列のアンチセンス鎖が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項116記載の方法。
【請求項１１９】
5'-GU-3'モチーフにおける少なくとも1つのヌクレオチドが修飾ヌクレオチドに置換されている、請求項116記載の方法。
【請求項１２０】
5'-GU-3'モチーフにおける両方のヌクレオチドが修飾ヌクレオチドに置換されている、請求項116記載の方法。
【請求項１２１】
（c）レスポンダー細胞が検出可能な免疫応答を産生するのに好適な条件下で修飾siRNAを哺乳動物レスポンダー細胞と接触させることによって、修飾siRNAの免疫刺激性がより小さいことを確認する工程
をさらに含む、請求項111記載の方法。
【請求項１２２】
以下の工程を含む、免疫刺激特性を有するsiRNAを同定および修飾するための方法：
（a）レスポンダー細胞が検出可能な免疫応答を産生するのに好適な条件下で未修飾siRNA配列を哺乳動物レスポンダー細胞と接触させる工程；
（b）レスポンダー細胞における検出可能な免疫応答の存在によって未修飾siRNA配列を免疫刺激性のsiRNAとして同定する工程；および
（c）少なくとも1つのヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することによって免疫刺激性のsiRNAを修飾し、それによって未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さい修飾siRNA配列を作製する工程。
【請求項１２３】
修飾ヌクレオチドが、2'-O-メチル（2'OMe）ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ（2'F）ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)（MOE）ヌクレオチド、ロック核酸（LNA）ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項122記載の方法。
【請求項１２４】
修飾ヌクレオチドが2'OMeヌクレオチドである、請求項122記載の方法。
【請求項１２５】
修飾ヌクレオチドが、2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、2'OMe-アデノシンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項122記載の方法。
【請求項１２６】
修飾ヌクレオチドが2'OMe-シトシンヌクレオチドではない、請求項122記載の方法。
【請求項１２７】
未修飾siRNA配列が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項122記載の方法。
【請求項１２８】
哺乳動物レスポンダー細胞が末梢血単核細胞である、請求項122記載の方法。
【請求項１２９】
検出可能な免疫応答が、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-6、IL-12、およびその組み合わせからなる群より選択されるサイトカインまたは増殖因子の産生を含む、請求項122記載の方法。
【請求項１３０】
薬学的組成物を製剤化するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３１】
薬学的組成物を製剤化するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【請求項１３２】
細胞における標的配列の発現を抑制するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３３】
細胞における標的配列の発現を抑制するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【請求項１３４】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３５】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【請求項１３６】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制する薬学的組成物を製剤化するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３７】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制する薬学的組成物を製剤化するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【請求項１】
長さ約15〜約60ヌクレオチドの二本鎖領域を含む修飾siRNAであって、二本鎖領域におけるヌクレオチドの約20％未満が修飾ヌクレオチドを含み、対応する未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さく、かつ標的配列の発現を抑制することができる、修飾siRNA。
【請求項２】
2'-O-メチル（2'OMe）ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ（2'F）ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)（MOE）ヌクレオチド、ロック核酸（LNA）ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、請求項1記載の修飾siRNA。
【請求項３】
2'OMeヌクレオチドを含む、請求項1または2記載の修飾siRNA。
【請求項４】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、2'OMe-アデノシンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される2'OMeヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５】
2'OMe-シトシンヌクレオチドを含まない、請求項1〜4のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項６】
長さ約15〜約30ヌクレオチドの二本鎖領域を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項７】
一方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項８】
センスまたはアンチセンス鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項９】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、またはそれらの混合物を含む、請求項7または8記載の修飾siRNA。
【請求項１０】
両方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１１】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、またはそれらの混合物を含む、請求項10記載の修飾siRNA。
【請求項１２】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約15％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１３】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約10％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１４】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約5％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１５】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約1％〜約20％が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１６】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約5％〜約20％が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１７】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約10％〜約20％が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１８】
対応する未修飾siRNA配列と比べ少なくとも約80％免疫刺激性が小さい、請求項1〜17のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項１９】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の10倍以下のIC50を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２０】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の3倍以下のIC50を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２１】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の2倍以下のIC50を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２２】
リン酸骨格修飾を含まない、請求項1〜19のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２３】
二本鎖領域に2'-デオキシヌクレオチドを含まない、請求項1〜22のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２４】
一方の鎖に3'突出部を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２５】
両方の鎖に3'突出部を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２６】
3'突出部を含まない、請求項1〜23のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２７】
対応する未修飾siRNA配列が少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２８】
対応する未修飾siRNA配列がセンス鎖に少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項1〜27のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項２９】
対応する未修飾siRNA配列がアンチセンス鎖に少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項1〜28のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項３０】
ヘアピンループ構造を含む、請求項1〜29のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項３１】
担体系をさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項３２】
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ウイロソーム（virosome）、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項31記載の修飾siRNA。
【請求項３３】
担体系が核酸-脂質粒子である、請求項32記載の修飾siRNA。
【請求項３４】
核酸複合体が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、サイクロデキストリン、またはそれらの混合物との複合体を形成した修飾siRNAを含む、請求項32記載の修飾siRNA。
【請求項３５】
ポリエチレンイミン（PEI）であるカチオン性ポリマーと複合体を形成している、請求項34記載の修飾siRNA。
【請求項３６】
請求項1〜35のいずれか一項記載の修飾siRNAおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３７】
長さ約15〜約60ヌクレオチドの二本鎖領域を含む修飾siRNAであって、二本鎖領域におけるヌクレオチドのうちの少なくとも2つが、修飾グアノシンヌクレオチド、修飾ウリジンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含み、対応する未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さく、かつ標的配列の発現を抑制することができる、修飾siRNA。
【請求項３８】
2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、請求項37記載の修飾siRNA。
【請求項３９】
長さ約15〜約30ヌクレオチドの二本鎖領域を含む、請求項37または38記載の修飾siRNA。
【請求項４０】
一方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜39のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４１】
センスまたはアンチセンス鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜40のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４２】
両方の鎖に修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜39のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４３】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約30％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜42のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４４】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約25％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜42のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４５】
二本鎖領域におけるヌクレオチドの約20％未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項37〜42のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４６】
対応する未修飾siRNA配列と比べ少なくとも約80％免疫刺激性が小さい、請求項37〜45のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４７】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の10倍以下のIC50を有する、請求項37〜46のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４８】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の3倍以下のIC50を有する、請求項37〜46のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項４９】
対応する未修飾siRNA配列のIC50の2倍以下のIC50を有する、請求項37〜46のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５０】
リン酸骨格修飾を含まない、請求項37〜47のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５１】
二本鎖領域に2'-デオキシヌクレオチドを含まない、請求項37〜50のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５２】
修飾siRNAの一方の鎖に3'突出部を含む、請求項37〜51のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５３】
修飾siRNAの両方の鎖に3'突出部を含む、請求項37〜51のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５４】
3'突出部を含まない、請求項37〜51のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５５】
対応する未修飾siRNA配列が少なくとも1つの5'-GU-3'モチーフを含む、請求項37〜54のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５６】
ヘアピンループ構造を含む、請求項37〜55のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５７】
担体系をさらに含む、請求項37〜56のいずれか一項記載の修飾siRNA。
【請求項５８】
請求項37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項1または37記載の修飾siRNA；
カチオン性脂質；および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子。
【請求項６０】
カチオン性脂質が、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロライド（DODAC）、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロマイド（DDAB）、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド（DOTAP）、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド（DOTMA）、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシプロピルアミン（DODMA）、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン（DLinDMA）、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン（DLendMA）、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６１】
カチオン性脂質がDLinDMAである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６２】
非カチオン性脂質がアニオン性脂質である、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６３】
非カチオン性脂質が中性脂質である、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６４】
非カチオン性脂質が、ジステアロイルフォスファチジルコリン（DSPC）、ジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン（DOPE）、パルミトイルオレオイル-フォスファチジルコリン（POPC）、パルミトイルオレオイル-フォスファチジルエタノールアミン（POPE）、パルミトイルオレオイル-フォスファチジルグリセロール（POPG）、ジパルミトイル-フォスファチジルコリン（DPPC）、ジパルミトイル-フォスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジミリストイル-フォスファチジルエタノールアミン（DMPE）、ジステアロイル-フォスファチジルエタノールアミン（DSPE）、モノメチル-フォスファチジルエタノールアミン、ジメチル-フォスファチジルエタノールアミン、ジエライドイル-フォスファチジルエタノールアミン（DEPE）、ステアロイルオレオイル-フォスファチジルエタノールアミン（SOPE）、卵（egg）フォスファチジルコリン（EPC）、コレステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６５】
非カチオン性脂質がDSPC、DPPC、またはDSPEである、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６６】
粒子の凝集を阻害するコンジュゲートされた脂質をさらに含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６７】
粒子の凝集を阻害するコンジュゲートされた脂質が、ポリエチレングリコール（PEG）-脂質コンジュゲート、ポリアミド（ATTA）-脂質コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項66記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６８】
PEG-脂質が、PEG-ジアシルグリセロール、PEG-ジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項67記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６９】
粒子の凝集を阻害するコンジュゲートされた脂質がポリエチレングリコール（PEG）-ジアルキルオキシプロピル（PEG-DAA）コンジュゲートを含む、請求項67記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７０】
PEG-DAAコンジュゲートがPEG-ジラウリルオキシプロピル（C12）、PEG-ジミリスチルオキシプロピル（C14）、PEG-ジパルミチルオキシプロピル（C16）、およびPEG-ジステアリルオキシプロピル（C18）からなる群より選択されるメンバーである、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７１】
PEG-DAAコンジュゲートがPEG-ジミリスチルオキシプロピル（C14）である、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７２】
カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約20mol％〜約50mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７３】
カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約40mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７４】
非カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約5mol％〜約90mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７５】
非カチオン性脂質が粒子中に存在する全脂質の約20mol％を含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７６】
PEG-DAAコンジュゲートが粒子中に存在する全脂質の0mol％〜約20mol％を含む、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７７】
PEG-DAAコンジュゲートが粒子中に存在する全脂質の約2mol％を含む、請求項69記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７８】
コレステロールをさらに含む、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７９】
コレステロールが粒子中に存在する全脂質の約10mol％〜約60mol％を含む、請求項78記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８０】
コレステロールが粒子中に存在する全脂質の約48mol％を含む、請求項78記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８１】
核酸-脂質粒子中の核酸が、37℃で20分間のヌクレアーゼへの粒子の曝露後に実質的に分解されない、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８２】
核酸-脂質粒子中の核酸が、37℃で30分間の血清中での粒子のインキュベーション後に実質的に分解されない、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８３】
核酸が核酸-脂質粒子の中に完全に封入されている、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８４】
約0.01〜約0.2の核酸：脂質質量比を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８５】
約0.02〜約0.1の核酸：脂質質量比を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８６】
約0.08の核酸：脂質質量比を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８７】
約50nm〜約150nmの直径中央値を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８８】
約70nm〜約90nmの直径中央値を有する、請求項59記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８９】
請求項59記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項９０】
請求項1または37記載の修飾siRNAと細胞を接触させる工程
を含む、標的配列の発現を抑制するsiRNAを細胞内に導入するための方法。
【請求項９１】
修飾siRNAが担体系の中にある、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ウイロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項91記載の方法。
【請求項９３】
核酸複合体が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、サイクロデキストリン、またはそれらの混合物との複合体を形成した修飾siRNAを含む、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
修飾siRNAが、ポリエチレンイミン（PEI）であるカチオン性ポリマーと複合体を形成している、請求項93記載の方法。
【請求項９５】
担体系が、
修飾siRNA；
カチオン性脂質；および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、請求項91記載の方法。
【請求項９６】
核酸-脂質粒子が粒子の凝集を防ぐコンジュゲートされた脂質をさらに含む、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
核酸-脂質粒子の存在が、粒子の投与後少なくとも1時間で検出可能である、請求項95記載の方法。
【請求項９８】
複数の粒子の10％以上が、投与後約1時間で哺乳動物の血漿中に存在する、請求項95記載の方法。
【請求項９９】
投与の部位に対して遠位の部位での修飾siRNAの効果が、核酸-脂質粒子の投与後少なくとも72時間検出可能である、請求項95記載の方法。
【請求項１００】
細胞が哺乳動物のものである、請求項90記載の方法。
【請求項１０１】
哺乳動物がヒトである、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
請求項1または37記載の修飾siRNAを哺乳動物対象に投与する工程
を含む、標的配列の発現を抑制するsiRNAのインビボ送達のための方法。
【請求項１０３】
修飾siRNAが担体系の中にある、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ウイロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
核酸複合体が、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、サイクロデキストリン、またはそれらの混合物との複合体を形成した修飾siRNAを含む、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
修飾siRNAがカチオン性ポリマーと複合体を形成し、該カチオン性ポリマーがポリエチレンイミン（PEI）である、請求項105記載の方法。
【請求項１０７】
担体系が、
修飾siRNA；
カチオン性脂質；および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、請求項103記載の方法。
【請求項１０８】
核酸-脂質粒子が粒子の凝集を防ぐコンジュゲートされた脂質をさらに含む、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
投与が、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、関節内投与、病変内投与、気管内投与、皮下投与、および皮内投与からなる群より選択される、請求項102記載の方法。
【請求項１１０】
哺乳動物対象がヒトである、請求項102記載の方法。
【請求項１１１】
以下の工程を含む、免疫刺激特性を有するsiRNAを修飾するための方法：
（a）標的配列の発現を抑制することができ、かつ長さ約15〜約60ヌクレオチドの二本鎖配列を含む未修飾siRNA配列を提供する工程；および
（b）センスまたはアンチセンス鎖における少なくとも1つのヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することによってsiRNAを修飾し、それによって未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さく、かつ標的配列の発現を抑制することができる修飾siRNAを作製する工程。
【請求項１１２】
修飾ヌクレオチドが、2'-O-メチル（2'OMe）ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ（2'F）ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)（MOE）ヌクレオチド、ロック核酸（LNA）ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
修飾ヌクレオチドが2'OMeヌクレオチドである、請求項111記載の方法。
【請求項１１４】
修飾ヌクレオチドが、2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、2'OMe-アデノシンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項111記載の方法。
【請求項１１５】
修飾ヌクレオチドが2'OMe-シトシンヌクレオチドではない、請求項111記載の方法。
【請求項１１６】
未修飾siRNA配列が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項111記載の方法。
【請求項１１７】
未修飾siRNA配列のセンス鎖が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項116記載の方法。
【請求項１１８】
未修飾siRNA配列のアンチセンス鎖が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項116記載の方法。
【請求項１１９】
5'-GU-3'モチーフにおける少なくとも1つのヌクレオチドが修飾ヌクレオチドに置換されている、請求項116記載の方法。
【請求項１２０】
5'-GU-3'モチーフにおける両方のヌクレオチドが修飾ヌクレオチドに置換されている、請求項116記載の方法。
【請求項１２１】
（c）レスポンダー細胞が検出可能な免疫応答を産生するのに好適な条件下で修飾siRNAを哺乳動物レスポンダー細胞と接触させることによって、修飾siRNAの免疫刺激性がより小さいことを確認する工程
をさらに含む、請求項111記載の方法。
【請求項１２２】
以下の工程を含む、免疫刺激特性を有するsiRNAを同定および修飾するための方法：
（a）レスポンダー細胞が検出可能な免疫応答を産生するのに好適な条件下で未修飾siRNA配列を哺乳動物レスポンダー細胞と接触させる工程；
（b）レスポンダー細胞における検出可能な免疫応答の存在によって未修飾siRNA配列を免疫刺激性のsiRNAとして同定する工程；および
（c）少なくとも1つのヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することによって免疫刺激性のsiRNAを修飾し、それによって未修飾siRNA配列と比べ免疫刺激性が小さい修飾siRNA配列を作製する工程。
【請求項１２３】
修飾ヌクレオチドが、2'-O-メチル（2'OMe）ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ（2'F）ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)（MOE）ヌクレオチド、ロック核酸（LNA）ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項122記載の方法。
【請求項１２４】
修飾ヌクレオチドが2'OMeヌクレオチドである、請求項122記載の方法。
【請求項１２５】
修飾ヌクレオチドが、2'OMe-グアノシンヌクレオチド、2'OMe-ウリジンヌクレオチド、2'OMe-アデノシンヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項122記載の方法。
【請求項１２６】
修飾ヌクレオチドが2'OMe-シトシンヌクレオチドではない、請求項122記載の方法。
【請求項１２７】
未修飾siRNA配列が5'-GU-3'モチーフを含む、請求項122記載の方法。
【請求項１２８】
哺乳動物レスポンダー細胞が末梢血単核細胞である、請求項122記載の方法。
【請求項１２９】
検出可能な免疫応答が、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-6、IL-12、およびその組み合わせからなる群より選択されるサイトカインまたは増殖因子の産生を含む、請求項122記載の方法。
【請求項１３０】
薬学的組成物を製剤化するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３１】
薬学的組成物を製剤化するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【請求項１３２】
細胞における標的配列の発現を抑制するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３３】
細胞における標的配列の発現を抑制するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【請求項１３４】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３５】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【請求項１３６】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制する薬学的組成物を製剤化するための、請求項1〜35または37〜57のいずれか一項記載の修飾siRNAの使用。
【請求項１３７】
哺乳動物対象における標的配列の発現を抑制する薬学的組成物を製剤化するための、請求項59〜88のいずれか一項記載の核酸-脂質粒子の使用。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公表番号】特表２００９−５１３１５１（Ｐ２００９−５１３１５１Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３８２３５（Ｐ２００８−５３８２３５）
【出願日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００６／００１８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５１３０３
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０６０１６３０３）プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００６／００１８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５１３０３
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０６０１６３０３）プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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