免疫病または炎症障害を治療するためのカンナビノイド２受容体の調節剤としての２−（フェニルアミノ）−ピリミジン−５−アミド
本発明は新規なピリミジン誘導体、例えば、式（Ｉ）の化合物、およびカンナビノイド２受容体の活性により媒介される、疾患、特に疼痛の治療におけるかかる化合物の使用またはその医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（従来技術）
本発明は、新規なピリミジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に引き起こされる疾患、特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（技術分野）
カンナビノイドは、インド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０の異なる分子を包含し、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、偏頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は、後に、よく確立されるようになり、１８５０年頃には、大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのままであった。
カンナビノイドは、種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは、中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響には、記憶および認識における変化、多幸症および鎮静作用がある。カンナビノイドはまた、心拍数を増やし、全身の動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼圧減少能ならびに呼吸および内分泌系に影響を与える能力もまた、よく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照のこと。より近年には、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照のこと。
【０００３】
上記の利益にもかかわらず、その精神活性的な影響（依存および耽溺を引き起こす）および未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のため、大麻の治療的使用は論争上にある。該分野における仕事は１９４０年代から進行中であるが、カンナビノイドによる末梢の影響は直接媒介されるのであって、ＣＮＳ影響に続発するのではないということを示す証拠は、受容体キャラクタリゼーションの不足、内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足、および近年まで、受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって限られていた。
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより少ない程度ではあるが、末梢レベルで位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)参照のこと。第２のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性影響を調節すると想定された。Munro et el., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照のこと。
【０００４】
近年、両方のカンナビノイド受容体に対するアゴニストとして作用することのできるいくつかの化合物が調製されている。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−（１，２，３−ｄ，ｅ）−１，４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、偏頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫調節剤または向精神剤としての１，５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第５，１１２，８２０号およびＥＰ５７６３５７を参照のこと。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方に対して活性であるので、それらは深刻な精神活性影響を引き起こす可能性がある。
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の選択的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００５】
疼痛を患っている患者集団の全体の大きさは巨大であり（ほぼ３億人）、背痛、骨関節痛および術後疼痛患者が優位を占める。ニューロパシー痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または発作によって誘導される症状などのニューロン病変に関連する）は、癌痛と同様に、より低いが、今だかなりの有病率で起こっている。
疼痛症状を起こす発病メカニズムは、２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性疼痛）；
いくつかの形態のニューロン病変に起因するもの（ニューロパシー痛）
に分類することができる。
【０００６】
慢性炎症性疼痛は主に、骨関節炎、慢性腰痛および慢性関節リウマチからなる。該疼痛は、急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自発性および誘発性の両方の疼痛が存在しうる。
生理学的過興奮およびさらに該過興奮を増強する炎症性メディエーターの放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症性細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞性相互作用／炎症性メディエーター放出の阻害を介して免疫抑制の媒介となる。ＣＢ２受容体は、また、知覚神経末端において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【０００７】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎臓疾患および他の病態におけるＣＢ２の役割は、現在研究中である。カンナビノイドが異なる機能的影響を調節することのできる受容体において作用するという事実を考えて、ＣＢ２とＣＢ１との間の低いホモロジーを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両方の受容体に対して活性であるので、該機能を果たさない。
上記に基づいて、カンナビノイドの受容体を選択的に調節することのできる化合物、したがって、かかる受容体に関連する病理に対する要望がある。かくして、ＣＢ２調節剤は、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病理生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【０００８】
本発明は、種々の障害の治療に有用な式（Ｉ）の新規なピリミジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、およびＣＢ２受容体調節剤としてのその使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物においてＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、治療の必要な動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を含む。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
【００１０】
［式中：
Ｙは、置換されていないか、あるいは１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３（ｍは０または１である）であり；
あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合するＮと一緒になって置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ３は置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基、置換されていないか、または置換されているＣ３−８シクロアルキル基、置換されていないか、または置換されている直鎖または分岐鎖状のＣ１−１０アルキル、置換されていないか、または置換されているＣ５−７シクロアルケニル、あるいはＲ５であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
【００１１】
Ｒ５は
【化２】
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
【００１２】
Ｒ６は（Ｃ３−６）シクロアルキル、４−ないし７−員の非芳香族複素環基または置換されていないＣ２−６アルキルまたは置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
ｑは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する；ただし、Ｒ６はＣＨｘＦｎ以外の基であり、ここでｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であって、ｎとｘは加算して３までの数である。
【００１３】
Ｒ６がＣＨｘＦｎであり、ここでｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であって、ｎとｘが加算して３までである化合物は、係属中の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９２１７（公開番号ＷＯ０４／０１８４３３）に開示されている。
一の実施態様において、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳである。
一の実施態様において、Ｙは置換されているフェニルである。一の実施態様において、Ｙは１個または２個の置換基で置換されている。
一の実施態様において、Ｒ１は水素である。
一の実施態様において、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたは水素であり、さらなる実施態様においてメチルまたは水素であり、より好ましくは水素である。
【００１４】
一の実施態様において、Ｒ６は置換されていないか、または置換されているＣ２−６アルキルであり、より好ましくはエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
一の実施態様において、Ｒ７はＯＨである。
一の実施態様において、ＸはＣＨ２である。
一の実施態様において、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよい４−ないし８−員の非芳香族複素環基である場合、ｍは１である。
一の実施態様において、Ｒ２はＣＨ２Ｒ３である。
一の実施態様において、Ｒ３は置換されていないか、または置換されている４−または８−員の非芳香族複素環基である。
【００１５】
Ｙが置換されている場合、置換基（複数でも可）は：Ｃ１−６アルキル、ハロ置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換のＣ１−６アルコキシ、またはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である）から選択される。
一の実施態様において、Ｙはハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシで置換されている。
【００１６】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
【００１７】
［式中：
Ｒ３が置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ６が置換されていないか、または置換されているＣ２−６アルキルであり；
Ｒ１１がハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
ｄが０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である。
【００１８】
一の実施態様において、Ｒ３はシクロヘキシルまたはテトラヒドロピラン基である。
一の実施態様において、Ｒ６はエチル、置換されているエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ１とＲ２がそれらの結合するＮと一緒になって４−ないし８−員の置換されている非芳香族複素環式環を形成する場合、あるいはＲ３が置換されている場合、置換基（複数でも可）は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３、およびＮＨＳＯ２ＣＨ３（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である）から選択される。
【００１９】
Ｒ１とＲ２がそれらの結合するＮと一緒になって４−ないし８−員の置換されている非芳香族複素環式環を形成する場合、あるいはＲ３が置換されている場合、１個、２個または３個の置換が存在しうる。
Ｒ６が１個、２個または３個の置換基で置換されている場合、その置換基（複数でも可）は、好ましくは、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９（ここで、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびｑは上記と同意義である）から選択される。
【００２０】
好ましくは、該化合物は１００倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも１００倍のクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値を有するか、またはＣＢ１受容体で１０％未満の効果を有する。
【００２１】
本発明は、別記しないかぎり、下記の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）の化合物、またはレシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれか他の化合物のいずれかの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩または溶媒和物を意味する。
医薬上許容される誘導体を提供するために、式（Ｉ）の化合物の官能基のいずれかにおいて該化合物を修飾してもよいこと、および式（Ｉ）の化合物が一以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００２２】
医薬的使用の場合、上記の塩は、生理学上許容される塩であるが、他の塩もまた、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の調製に使用されうることは明らかであろう。医薬上許容される塩は、Ｂerge, Bighley and Monkhouse , J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を包含する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミンメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。
【００２３】
医薬上許容される塩の好ましい例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、およびマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサルチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩を包含する。
【００２４】
「ハロゲンまたはハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
「アルキル」なる語は、基または基の一部として、直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。 「アルコキシ」なる語は、基または基の一部として、鎖に結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００２５】
「シクロアルキル」なる語は、閉環した３−ないし７−員の非芳香族環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味する。
Ｒ１およびＲ２がその結合するＮと一緒になって所望により置換されていてもよい非芳香族複素環式環を形成する場合、該環は所望により１個、２個、３個または４個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい。該環は飽和であっても、不飽和であってもよい。好ましくはさらなるヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄より選択される。４員の複素環式環の一例がアゼチジニルである。５員の複素環式環の例としてピロリジニルが挙げられる。６員の複素環式環の例として、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペリジニルが挙げられる。付加的な一例がテトラヒドロピリジニルである。７員の複素環式環の例がアザピンまたはオキサピンである。８員の複素環式環の例がアザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００２６】
Ｒ３またはＲ６が所望により置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、該環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してもよい。好ましくは、ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄より選択される。４−員の基の例が、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドである。この場合の５−員の複素環基の例として、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。付加的な例がテトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシドである。６−員の複素環基の例がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニルおよびテトラヒドロ−チオピラン−１，１−ジオキシドである。付加的な例がテトラヒドロチオピラニル−ｓ−オキシド、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル−ｓ−オキシドおよびテトラヒドロ−チオピラン−１−オキシドである。７−員の複素環式環の例がアザピンおよびオキサピンである。８−員の基の例がアザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニルおよびチアシクロオクタニルである。付加的な例がアザチアシクロオクタニル−ｓ−オキシド、アザチアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チアシクロオクタニル−ｓ−オキシドおよびチアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドである。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物から選択できる：
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
およびその医薬上許容される誘導体。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに記載されるように調製されうる：
【化４】
【００２９】
式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシまたはＮＲａＲｂであり、ここでＲａまたはＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され；ＰＧは保護基、例えばメチル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＹは式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオマーをその範囲内に包含する。異なる異性形態は、常法によって他から一つを分離または分割されてもよく、あるいは通常の合成方法または立体特異的もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
本発明は、また、同位体で標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば、式Ｉおよびそれ以降に示される化合物と同一である。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００３１】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体で標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、その調製の簡便さおよび検出能力のために、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は特にＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は特にＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、いくつかの環境において好ましいことがある。本発明の式Ｉおよびその後の同位体標識化合物は、一般に、スキームおよび／または下記の実施例に開示される手法を行うことによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製できる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態において調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介性疾患を治療するのに有用である可能性がある。
【００３３】
ＣＢ２受容体に対する結合能を考慮すると、本発明の化合物は、下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、疾患修飾および関節構造保持の特性を包含する慢性炎症性疼痛（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格系疼痛；腰痛および頚痛；捻挫および過労；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および結合組織炎に関連する疼痛；偏頭痛に関連する疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連する疼痛；リウマチ熱；機能的腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、心臓以外の胸痛および過敏性大腸症候群に関連する疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保持にも有用でありうる。
【００３４】
本発明の化合物は、特に、ニューロパシー痛の治療に有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物はまた、発熱の治療にも有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、炎症の治療、例えば、皮膚病（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流疾患）；臓器移植；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、血管性疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、鞏皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療において有用でありうる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物はまた、膀胱の炎症後の膀胱過弛緩の治療にて有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物はまた、免疫学的疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫学的欠乏疾患の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を増加するのに有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療において有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物はまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎またはかゆみ症の治療に有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、利尿作用を有する薬物の調製にも有用でありうる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、また、性不能症または勃起不全の治療にも有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流力学的副作用を緩和するのにも有用でありうる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、また、神経変性疾患および神経変性、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）；血管性痴呆（多重梗塞性痴呆症を包含する）；ならびに頭蓋内空間を占めている病変に付随する痴呆症；外傷；感染および関連の症状（ＨＩＶ感染を包含する）；パーキンソン病における痴呆；代謝；毒；無酸素症およびビタミン不足；および加齢に付随する軽度認識障害、特に、加齢に伴う記憶障害（Age Associated Memory Impairment）の治療においても有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、神経防護、および発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄損傷などに付随する神経変性の治療においても有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、耳鳴りの治療においても有用でありうる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、また、精神病、例えば、統合失調症、鬱（本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴を伴う、または伴わない単一性または再発性大鬱病性エピソード、緊張病性特徴、鬱病性特徴、不定型な特徴または分娩後発症、季節性情動障害、早期または後期発症を伴い、不定型な特徴を伴う、または伴わない気分変調障害、神経症鬱病および社会恐怖症、痴呆症、例えば、アルツハイマー型の痴呆症に伴う鬱病、統合失調性感情障害または鬱型、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含する一般的な病状に由来する抑鬱性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（全身性化した不安障害および社会的不安障害を包含する）、疼痛障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後ストレス障害、痴呆、健忘症および年齢に関連する記憶障害を包含する記憶障害、食欲不振および神経性大食症を包含する摂食行動障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物濫用からの離脱の治療において有用でありうる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、また、依存症誘導性薬剤に対する依存の予防または減少、あるいは該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存症誘導性薬剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）およびニコチンを包含する。
式（Ｉ）の化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および大腸癌の治療においても有用でありうる。
【００４１】
本明細書で用いる場合の「治療」または「治療する」なる語は、確立された障害の治療を包含し、さらにその予防も包含する。「予防」なる語は、本明細書にて、すでに罹患した対象の徴候の防止、あるいは罹患した対象における徴候の再発の防止を意味するのに使用され、苦痛を完全に防止することに限定されるものではない。
【００４２】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、ヒトまたは獣医学用医薬における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明の別の態様によると、発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状を患っているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供する。
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、免疫障害、炎症性障害、疼痛、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆症に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供する。
【００４４】
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、ニューロパシー痛、腰痛、筋骨格系疼痛、術後疼痛、急性疼痛および偏頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は慢性関節リウマチまたは骨関節炎に関連した疼痛である。
【００４５】
本発明の別の態様によると、免疫障害、炎症性障害、疼痛、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆症などの症状の治療または予防のための治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物に処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬における使用に適応した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「調節剤」なる語は、アンタゴニスト、部分的または全体アゴニスト、および逆アゴニストを意味する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
経口により服用される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の組成物は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般に、液体担体、例えば、フレーバー剤もしくは着色料を含有するエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固形処方を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体を用いてハードゼラチンカプセル外皮に封入する。組成物がソフトゼラチンカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を考えてもよく、ソフトゼラチンカプセル外皮中に配合される。
【００４７】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、または通常のプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエーロゾルの形態において投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
典型的な座剤処方は、該方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、ココア脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂またはその合成類似体を含んでなる。
典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬物を加えた膏薬、パッチまたは膜の形態である。
【００４８】
好ましくは、組成物は、患者が単一投与量を投与できるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは定量エーロゾルである。
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１−４００ｍｇ、好ましくは、１０−２００ｍｇを含有する。局所的処方は、適当には、式（Ｉ）の化合物を０．０１〜５．０％含有する。
【００４９】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性材料は、所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【００５０】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これは、化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善しうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は、粒子の５０％が１μｍ未満、より好ましくは０．７５μｍ未満の粒径を有する固形粒子として定義される。
式（Ｉ）の化合物の固形粒子の粒径は、レ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒径の測定に適当な機械は、ＱＵＩＸＥＬ分散ユニットが取り付けられたＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒径分析機である。
【００５１】
ナノ粒子形態における固形粒子の多くの合成法が知られている。典型的には、これらの方法は、粉砕（milling）法、好ましくは、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、好ましくは、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、粉砕または沈殿を含むことを特徴とする、上記で定義されたようなナノ粒子形態における化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【００５２】
ナノ粒子形態における固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
米国特許第４，８２６，６８９号（Violanto & Fischer）、米国特許第５，１４５，６８４号（Liversidge et al）、米国特許第５，２９８，２６２号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５，３０２，４０１号（Liversidge et al）、米国特許第５，３３６，５０７号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５，３４０，５６４号（Illig & Sarpotdar）、米国特許第５，３４６，７０２号（Na Rajagopalan）、米国特許第５，３５２，４５９号（Hollister et al）、米国特許第５，３５４，５６０号（Lovrecich）、米国特許第５，３８４，１２４号（Courteille et al）、米国特許第５，４２９，８２４号（June）、米国特許第５，５０３，７２３号（Ruddy et al）、米国特許第５，５１０，１１８号（Bosch et al）、米国特許第５，５１８号（Bruno et al）、米国特許第５，５１８，７３８号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５３４，２７０号（De Castro）、米国特許第５，５３６，５０８号（Canal et al）、米国特許第５，５５２，１６０号（Liversidge et al）、米国特許第５，５６０，９３１号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５６０，９３２号（Bagchi et al）、米国特許第５，５６５，１８８号（Wong et al）、米国特許第５，５７１，５３６号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５７３，７８３号（Desieno & Stetsko）、米国特許第５，５８０，５７９号（Ruddy et al）、米国特許第５，５８５，１０８号（Ruddy et al）、米国特許第５，５８７，１４３号（Wong）、米国特許第５，５９１４５６号（Franson et al）、米国特許第５，６２２，９３８号（Wong）、米国特許第５，６６２，８８３号（Bagchi et al）、米国特許第５，６６５，３３１号（Bagchi et al）、米国特許第５，７１８，９１９号（Ruddy et al）、米国特許第５，７４７，００１号（Wiedmann et al）、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ９７／１４４０７、ＷＯ９８／３５６６６、ＷＯ９９／６５４６９、ＷＯ００／１８３７４、ＷＯ００／２７３６９、ＷＯ００／３０６１５およびＷＯ０１／４１７６０。
【００５３】
かかる方法は、ナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
本発明の方法は、好ましくは、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルなどのミルにおいて行われる湿式粉砕工程を用いる。本発明は、Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p.45 (1986)において記載されるような通常の湿式粉砕技術を用いて実行してもよい。
【００５４】
さらなる精製において、ＷＯ０２／００１９６（SmithKline Beecham plc）は、ナノ粒子形態の薬剤物質の固形粒子の調製に有用な、少なくともいくつかの表面が１以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式粉砕法を記載している。
別の態様において、本発明は、ＷＯ０２／００１９６に記載のように、少なくとも１つのチャンバーと攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式粉砕することを特徴とし、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含む、ナノ粒子形態における本発明の化合物の調製法を提供する。
【００５５】
湿式粉砕に有用な本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語によって、化合物が本質的には液体媒体中に不溶性であることを意味する。代表的な液体媒体は、水性媒体を包含する。本発明の方法を用いると、本発明の粗化合物の平均粒径は１ｍｍ直径までであってもよい。これにより、有利にも、化合物を前処理する必要が回避される。
【００５６】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ含む。
水性媒体は、さらに、立体安定化および粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への加工、例えばスプレー乾燥による処理に適当な１以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルビン酸などの界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの安定化剤；および炭水化物、例えば、マンニトールなどの担体である。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
本発明の方法は、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥するその後の工程を含んでいてもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）の化合物を製造し、次いで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを特徴とする、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体がナノ粒子形態の固形粒子において存在し、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物である。
「乾燥」なる語により、液体懸濁液または溶液中で式（Ｉ）の化合物を維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。該乾燥工程は、当該分野で知られたいずれの乾燥法であってもよく、凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。最も適当には、粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒がスプレー乾燥機、例えば、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［Niro, Denmark］または流動床乾燥機、例えば、Glatt, Germany製の乾燥機を用いて行われる。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、上記の医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物の固形粒子を湿式粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得られた乾燥粉末形態で提供する。
好ましくは、上記の医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．１〜１０％ｗ／ｗ範囲のＨＰＭＣを含む。
【００６０】
本発明において有用なＣＢ２受容体化合物は、他の治療剤、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）またはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ’ｓ、例えば、アスピリン、ジコフェナク（diclofenac）、インドメタシン、ナブメトン（nabumetone）またはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ’ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン（lamotrigine）；ＮＭＤＡ受容体の調節剤、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取込阻害剤、例えば、ベンラファキシン（venlafaxine）；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン（triptan）、例えば、スマトリプタン（sumatriptan）、ナラトリプタン（naratriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、アルモトリプタン（almotriptan）またはリザトリプタン（rizatriptan）；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗慢性関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００６１】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許番号第５，４７４，９９５号、ＵＳ５，６３３，２７２；ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９およびＵＳ６，２９１，５２３；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示される。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ剤および／またはドパミン作動性抗うつ剤などの他の活性な物質と組み合わせて投与されてもよい。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓは、フロキセチン（fluoxetine）、シタロプラム（citalopram）、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、インダルピン（indalpine）、セルトラリン（sertraline）、ジメルジン（zimeldine）を包含する。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作用製抗鬱剤は、ブプロピオン（bupropion）およびアミネプチン（amineptine）を包含する。
【００６４】
本発明の化合物はＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いられてもよい。本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されているか、唯一のまたは本質的に唯一のＰＤＥ４阻害剤である任意の化合物であってもよいが、治療効果を示す程度でＰＤＥファミリーの他のメンバーおよびＰＤＥ４を阻害する化合物ではない。一般的に、約０．１またはそれより大きいＩＣ５０比を有するＰＤＥ４アンタゴニストを用いることが好ましく、該比は、ロリプラムと高い親和性で結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ５０を、ロリプラムと低い親和性で結合する該形態についてのＩＣ５０で割ったものである。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組み合わせは、炎症を処置するため、および気管支拡張剤として用いられ得る。
【００６５】
ヒト単球組換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には、阻害剤が結合する、少なくとも２つの結合形態があることが分かっている。これらの所見について１つ説明すると、ｈＰＤＥ４が２つの別個の形態で存在しているということである。一方は、ロリプラムのようなものおよびデンブフィリンを高い親和性で結合し、一方で、他方は、これらの化合物を低い親和性で結合する。本発明において用いるための好ましいＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療可能比を有する化合物、すなわち、ｃＡＭＰ触媒活性を選択的に阻害する化合物であり得、ここで、その酵素は低い親和性でロリプラムに結合する形態であり、かくして、高い親和性でロリプラムに結合する形態の阻害に明らかに関連している副作用を軽減する。別の言い方をすると、好ましい化合物は、約０．１またはそれより大きいＩＣ５０比を有し得、ここで、該比は、ロリプラムと高い親和性で結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ５０を、ロリプラムと低い親和性で結合する形態についてのＩＣ５０で割ったものである。
【００６６】
米国特許第５，９９８，４２８号を参照のこと。該文献はこれらの方法をより詳細に記載している。該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００６７】
最も好ましいものは、０．５より大きいＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤であり、より詳細には、１．０より大きい比を有するものである。
【００６８】
本発明のさらなる一の態様は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせたＣＢ２モジュレーターおよびその組み合わせを含む医薬組成物である。
【００６９】
本発明のさらなる一の態様は、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤を用いて処置され得る障害を処置する方法であって、ヒトを含む哺乳類へ有効量のＣＢモジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法である。
【００７０】
本発明のさらなる一の態様は、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳を処置するための医薬の製造または気管支拡張剤の製造における、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の使用である。
【００７１】
本明細書中用いる場合、咳は多数の形態であり得、および喀痰を伴うもの、喀痰を伴わないもの、反応亢進性のもの、喘息およびＣＯＰＤに関連するものを含む。
【００７２】
本発明のさらなる一の態様は、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を含む、患者用パックである。
【００７３】
好ましいＰＤＥ４化合物は、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）またはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても知られているシス［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。それらは、米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号に記載の方法により製造され得る。本発明において用いられ得る他のＰＤＥ４阻害剤、特異的阻害剤は、ＡＳＴＡＭＥＤＩＣＡからのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら．１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ６−１０，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８，Ａｂｓｔ Ｐ．９８）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）として指定される９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７；Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９１６７６６に開示されるベンゾジオキソール誘導体，協和発酵；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（Ｓｅｐｔ１９−２３，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８，１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：ＡｂｓｔＰ２３９３）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在Ａｌｔａｎａ）からのフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０（田辺製薬；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９８，２８４（１）：１６２）として同定される化合物である。
【００７４】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の２〜１５ページに開示されている。アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シピミフィリン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ＧＷ−３６００、イブジラスト（ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン（ｌａｐｒａｆｙｌｌｉｎｅ）、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト（ｔｉｂｅｎｅｌａｓｔ）、トラフェントリン（ｔｏｌａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）が特に選択される。
【００７５】
好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【００７６】
上記の組み合わせまたは組成物のいずれかの化合物は、同時に（同じまたは異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々に、または連続的に投与してもよいことは明らかであろう。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療薬と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７７】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は、さらに、本発明の態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。
【００７８】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【００７９】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（Saccharomyces cerevisiae）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。該カセットは、ＣＢ１の５’末端側が酵母ＧＰＤプロモーターに隣接し、ＣＢ１の３’末端側が酵母転写ターミネーター配列に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ−末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ−末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中、３０℃で、後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【００８０】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（BiomekFX, Beckman）を用いて概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣの黒色透明底ミクロタイタープレート（９６−または３８４−ウェル）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠き、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０μＭフルオレセイン ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を補足したＳＣ培地中、０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４−ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６−ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Multidrop 384, Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベーション後、アゴニストに刺激された細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエクソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、分光蛍光ミクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて、繰り返し曲線の当てはめを行って濃度効果値を求めた。効果（Ｅｍａｘ）は、等式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は各々、化合物Ｘの濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は各々、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、等式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
該方法にしたがって試験された実施例の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体にて、＞３００００ｎＭのＥＣ５０値を有した。
【００８１】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【００８２】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（Saccharomyces cerevisiae）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。該カセットは、ＣＢ２の５’末端側が酵母ＧＰＤプロモーターに隣接し、ＣＢ２の３’末端側が酵母転写ターミネーター配列に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ−末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ−末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中、３０℃で、後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【００８３】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（BiomekFX, Beckman）を用いて概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣの黒色透明底ミクロタイタープレート（９６−または３８４−ウェル）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠き、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０Ｍフルオレセイン ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を補足したＳＣ培地中、０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４−ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６−ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Multidrop 384, Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベーション後、アゴニストに刺激された細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエクソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、分光蛍光ミクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて繰り返し曲線の当てはめを行って濃度効果値を求めた。効果（Ｅｍａｘ）は、等式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は各々、化合物Ｘの濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は各々、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、等式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
【００８４】
該方法にしたがって試験された実施例１〜３の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、＜３００ｎＭのＥＣ５０値および＞５０％の効果値を有した。
該方法にしたがって試験された実施例４の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、３００ｎＭと１０００ｎＭの間のＥＣ５０値または＞５０％の効果値を有した。
該方法にしたがって試験された実施例５の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、＞１０００ｎＭのＥＣ５０値および＜５０％の効果値を有した。
【００８５】
下記の実施例は例示的なものであり、本発明の具体例を制限するものではない。
【００８６】
マス−ディレクテッド自動精製（Mass-directed Autopurification）に使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３．５
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍｘ長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒径は５μｍである。
【００８７】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水 ９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水 ８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ ８０：１０：１０
方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは全て、流速２０ｍｌ／分および１５分実行時間を用い、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄および再平衡化工程よりなる。
方法１ ＭＤＰ１．５−２．２＝０−３０％Ｂ
方法２ ＭＤＰ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
方法３ ＭＤＰ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
方法４ ＭＤＰ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
方法５ ＭＤＰ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
【００８８】
分析ＬＣＭＳシステムに使用された条件
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００勾配ポンプ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＰＤＡ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計
ＰＬ−ＥＬＳ １０００
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３.５／４.０
カラム
使用カラムは、４.６ｍｍ×３３ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳである。固定相粒径は３ｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝１０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
使用した一般的方法は、４.７分の勾配（０〜１００％Ｂ）、次いで、０.６分のカラムフラッシュおよび０.２分の再平衡工程からなる５.５分の実行時間を有するものである。
流速
上記方法は流速３ｍｌ／分で行われる。
【００８９】
ＮＭＲに使用された条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース − ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア − ＸＷｉｎ ＮＭＲバージョン３.０
【００９０】
説明１： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５】
３−クロロフェニルグアニジンニトレート（０.５８ｇ；参考文献：Ciba-Geigy特許出願WO 95/09851(1995)）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液にナトリウムエトキシド（０.１８ｇ）を添加し、混合物を３分間撹拌した。(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチレンイソブチリル酢酸エチル（０.５４ｇ；参考文献：SmithKline Beecham特許出願WO 01/32626(2001)）を添加し、混合物を還流下にて２時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、水（１５ｍｌ）を添加した。該混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、イソヘキサンでトリチュレートした後、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０.３５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３０（６Ｈ，ｄ）、１.４０（３Ｈ，ｔ）、４.０２（１Ｈ，ｍ）、４.３６（２Ｈ，ｑ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｔ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、８.９１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４.０４分，[ＭＨ+] ３２０。
【００９１】
説明２： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸
【化６】
２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エチル（説明１）（０.３５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に水酸化カリウム（１９０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液を添加し、該溶液を還流下にて４時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、水（１５ｍｌ）を添加した。該溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を添加して酸性度をｐＨ１に調整した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（０.２７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.２４（６Ｈ，ｄ）、４.０６（１Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）、８.１４（１Ｈ，ｓ）、８.８６（１Ｈ，ｓ）、１０.２５（１Ｈ，ｓ）、１３.０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３.８４分，[ＭＨ+] ２９２
【００９２】
説明３： ２−(３−クロロフェニル−アミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７】
説明１と同様の方法で、３−クロロフェニルグアニジンニトレート（０.５８ｇ）および(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチレンプロピオニル酢酸エチル（０.５０ｇ；参考文献： SmithKline Beecham特許出願WO 01/32626,(2001)）から２−(３−クロロフェニル−アミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０.７０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３３（３Ｈ，ｔ）、１.４０（３Ｈ，ｔ）、３.１６（２Ｈ，ｑ）、４.３６（２Ｈ，ｑ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｔ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、７.４４（１Ｈ，ｄ）、７.９６（１Ｈ，ｓ）、８.９４（１Ｈ，ｓ).
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３.９３分，[ＭＨ+] ３０６。
【００９３】
説明４： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチル−ピリミジン−５−カルボン酸
【化８】
説明２と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０.６９ｇ）から２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチル−ピリミジン−５−カルボン酸（０.５６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.２５（３Ｈ，ｔ）、３.０９（２Ｈ，ｑ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、７.７１（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、８.８８（１Ｈ，ｓ）、１０.２５（１Ｈ，ｓ）、１２.９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３.７０分，[ＭＨ+] ２７８。
【００９４】
説明５： (２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−２−[２−(ジメチルアミノ)プロパノイル]−２−プロペン酸エチル
【化９】
４−(ジメチルアミノ)−３−オキソペンタン酸エチル（１.５４ｇ）（Hosmer et al, J Org Chem (1985), 50(19), 3627）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍｌ）の混合物を２.５時間還流させた。冷却した混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）に添加し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物（１.１７g）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１１（３Ｈ，ｍ）、１.３３（３Ｈ，ｔ）、２.２１（６Ｈ，ｍ）、３.０（６Ｈ，broad）、３.７５（１Ｈ，ｍ）、４.１５（１Ｈ，ｍ）、４.２５（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）。
【００９５】
説明６： ２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸エチル
【化１０】
(２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−２−[２−(ジメチルアミノ)プロパノイル]−２−プロペン酸エチル（６０６ｍｇ）、Ｎ−(３−クロロフェニル)グアニジンニトレート（WO 95/09851におけると同様に製造した；６４０ｍｇ）およびナトリウムエトキシド（１８７ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に溶解した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル（３０：１））により精製して標記化合物（５１８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.０３分，観察された分子イオン（ＭＨ+）＝３４９は、分子式Ｃ17Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致する。
【００９６】
説明７： ２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸・塩酸塩
【化１１】
２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸エチル（４９５ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（２３９ｍｇ）の水（１５ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を３時間還流させた。該溶液を約４ｍｌに蒸発させ、濃塩酸で酸性化し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、濾過し、濾液を油状物に蒸発させ、それをエーテルでトリチュレートして、固体として標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.２１分，観察された分子イオン（ＭＨ+）＝３２１は、分子式Ｃ15Ｈ1735ＣｌＮ4Ｏ2と一致する。
【００９７】
実施例１： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【化１２】
２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（説明２）（３１.５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（４２μｌ）、シクロヘキサンメチルアミン（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２５ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２５ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を３時間撹拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２.５ｍｌ）、水（２.５ｍｌ）、５％クエン酸溶液（２.５ｍｌ）および食塩水（２×２.５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.３（３Ｈ，ｍ）、１.２２（６Ｈ，ｄ）、１.５１（１Ｈ，ｍ）、１.５５−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.０７（２Ｈ，ｔ）、３.４９（１Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１４（１Ｈ，ｓ）、８.４１（２Ｈ，ｍ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４.０３分，[ＭＨ+] ３８７。
【００９８】
実施例２： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミド
【化１３】
実施例１と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（説明２）（３１.５ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１４.５ ｍｇ）から標記化合物（３６ ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１５−１.３（２Ｈ，ｍ）、１.２２（６Ｈ，ｄ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、３.１３（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４９（１Ｈ，ｍ）、３.８６（２Ｈ，ｄ of ｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１５（１Ｈ，ｓ）、８.４４（１Ｈ，ｓ）、８.４６（１Ｈ，ｔ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.４３分，[ＭＨ+] ３８９。
【００９９】
実施例３： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【化１４】
実施例１と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸（説明４）（３０ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１６μｌ）から標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.３（３Ｈ，ｍ）、１.２２（３Ｈ，ｔ）、１.５１（１Ｈ，ｍ）、１.５５−１.８（５Ｈ，ｍ）、２.８４（２Ｈ，ｑ）、３.０７（２Ｈ，ｔ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｔ）、８.４６（１Ｈ，ｓ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.９２分，[ＭＨ+] ３７３。
【０１００】
実施例４： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミド
【化１５】
実施例１と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸（説明４）（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１４.５ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１−１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.２３（３Ｈ，ｔ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｑ）、３.１３（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.８６（２Ｈ，ｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）、８.４８（１Ｈ，ｔ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.２９分，[ＭＨ+] ３７５。
【０１０１】
実施例５： ２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−５−ピリミジンカルボキサミド・塩酸塩
【化１６】
２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸・塩酸塩（５７ｍｇ）、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミン（１８.５ｍｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２７ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を室温で一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチルを添加した。該溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、水（×２）で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で処理し、ガム状物に蒸発させ、それをエーテルでトリチュレートして、固体として標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.３分，観察された分子イオン（ＭＨ+）＝４１８は、分子式Ｃ21Ｈ2835ＣｌＮ5Ｏ2と一致する。
【０１０２】
本発明の化合物を配合している医薬的使用のための処方は、種々の形態において、多くの賦形剤と共に調製することができる。かかる処方の例を以下に記載する。
【０１０３】
実施例６： 吸入処方
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を使用毎に所望の量の薬物を送達するための定量吸入器からエアゾール化する。
【０１０４】
実施例７： 錠剤処方
【表１】
【０１０５】
錠剤処方の手法：
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。該ブレンドに十分量の水を何回かに分けて加え、各添加の後に注意深く混合し、その塊が湿潤顆粒に変えることができるようなコンシステンシーを有するまで加える。該湿潤塊をＮｏ．８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動造粒機に通すことによって顆粒に変える。次いで、該湿潤顆粒を乾燥器中１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を成分５で潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な打錠器で圧縮する。
【０１０６】
実施例８： 非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解することによって調製する。次いで、該溶液を欧州薬局方注射用蒸留水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターで濾過滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（従来技術）
本発明は、新規なピリミジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に引き起こされる疾患、特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（技術分野）
カンナビノイドは、インド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０の異なる分子を包含し、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、偏頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は、後に、よく確立されるようになり、１８５０年頃には、大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのままであった。
カンナビノイドは、種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは、中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響には、記憶および認識における変化、多幸症および鎮静作用がある。カンナビノイドはまた、心拍数を増やし、全身の動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼圧減少能ならびに呼吸および内分泌系に影響を与える能力もまた、よく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照のこと。より近年には、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照のこと。
【０００３】
上記の利益にもかかわらず、その精神活性的な影響（依存および耽溺を引き起こす）および未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のため、大麻の治療的使用は論争上にある。該分野における仕事は１９４０年代から進行中であるが、カンナビノイドによる末梢の影響は直接媒介されるのであって、ＣＮＳ影響に続発するのではないということを示す証拠は、受容体キャラクタリゼーションの不足、内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足、および近年まで、受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって限られていた。
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより少ない程度ではあるが、末梢レベルで位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)参照のこと。第２のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性影響を調節すると想定された。Munro et el., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照のこと。
【０００４】
近年、両方のカンナビノイド受容体に対するアゴニストとして作用することのできるいくつかの化合物が調製されている。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−（１，２，３−ｄ，ｅ）−１，４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、偏頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫調節剤または向精神剤としての１，５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第５，１１２，８２０号およびＥＰ５７６３５７を参照のこと。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方に対して活性であるので、それらは深刻な精神活性影響を引き起こす可能性がある。
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の選択的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００５】
疼痛を患っている患者集団の全体の大きさは巨大であり（ほぼ３億人）、背痛、骨関節痛および術後疼痛患者が優位を占める。ニューロパシー痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または発作によって誘導される症状などのニューロン病変に関連する）は、癌痛と同様に、より低いが、今だかなりの有病率で起こっている。
疼痛症状を起こす発病メカニズムは、２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性疼痛）；
いくつかの形態のニューロン病変に起因するもの（ニューロパシー痛）
に分類することができる。
【０００６】
慢性炎症性疼痛は主に、骨関節炎、慢性腰痛および慢性関節リウマチからなる。該疼痛は、急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自発性および誘発性の両方の疼痛が存在しうる。
生理学的過興奮およびさらに該過興奮を増強する炎症性メディエーターの放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症性細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞性相互作用／炎症性メディエーター放出の阻害を介して免疫抑制の媒介となる。ＣＢ２受容体は、また、知覚神経末端において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【０００７】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎臓疾患および他の病態におけるＣＢ２の役割は、現在研究中である。カンナビノイドが異なる機能的影響を調節することのできる受容体において作用するという事実を考えて、ＣＢ２とＣＢ１との間の低いホモロジーを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両方の受容体に対して活性であるので、該機能を果たさない。
上記に基づいて、カンナビノイドの受容体を選択的に調節することのできる化合物、したがって、かかる受容体に関連する病理に対する要望がある。かくして、ＣＢ２調節剤は、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病理生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【０００８】
本発明は、種々の障害の治療に有用な式（Ｉ）の新規なピリミジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、およびＣＢ２受容体調節剤としてのその使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物においてＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、治療の必要な動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を含む。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
【００１０】
［式中：
Ｙは、置換されていないか、あるいは１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３（ｍは０または１である）であり；
あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合するＮと一緒になって置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ３は置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基、置換されていないか、または置換されているＣ３−８シクロアルキル基、置換されていないか、または置換されている直鎖または分岐鎖状のＣ１−１０アルキル、置換されていないか、または置換されているＣ５−７シクロアルケニル、あるいはＲ５であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
【００１１】
Ｒ５は
【化２】
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
【００１２】
Ｒ６は（Ｃ３−６）シクロアルキル、４−ないし７−員の非芳香族複素環基または置換されていないＣ２−６アルキルまたは置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
ｑは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する；ただし、Ｒ６はＣＨｘＦｎ以外の基であり、ここでｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であって、ｎとｘは加算して３までの数である。
【００１３】
Ｒ６がＣＨｘＦｎであり、ここでｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であって、ｎとｘが加算して３までである化合物は、係属中の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９２１７（公開番号ＷＯ０４／０１８４３３）に開示されている。
一の実施態様において、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳである。
一の実施態様において、Ｙは置換されているフェニルである。一の実施態様において、Ｙは１個または２個の置換基で置換されている。
一の実施態様において、Ｒ１は水素である。
一の実施態様において、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたは水素であり、さらなる実施態様においてメチルまたは水素であり、より好ましくは水素である。
【００１４】
一の実施態様において、Ｒ６は置換されていないか、または置換されているＣ２−６アルキルであり、より好ましくはエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
一の実施態様において、Ｒ７はＯＨである。
一の実施態様において、ＸはＣＨ２である。
一の実施態様において、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよい４−ないし８−員の非芳香族複素環基である場合、ｍは１である。
一の実施態様において、Ｒ２はＣＨ２Ｒ３である。
一の実施態様において、Ｒ３は置換されていないか、または置換されている４−または８−員の非芳香族複素環基である。
【００１５】
Ｙが置換されている場合、置換基（複数でも可）は：Ｃ１−６アルキル、ハロ置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換のＣ１−６アルコキシ、またはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である）から選択される。
一の実施態様において、Ｙはハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシで置換されている。
【００１６】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
【００１７】
［式中：
Ｒ３が置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ６が置換されていないか、または置換されているＣ２−６アルキルであり；
Ｒ１１がハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
ｄが０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である。
【００１８】
一の実施態様において、Ｒ３はシクロヘキシルまたはテトラヒドロピラン基である。
一の実施態様において、Ｒ６はエチル、置換されているエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ１とＲ２がそれらの結合するＮと一緒になって４−ないし８−員の置換されている非芳香族複素環式環を形成する場合、あるいはＲ３が置換されている場合、置換基（複数でも可）は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３、およびＮＨＳＯ２ＣＨ３（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である）から選択される。
【００１９】
Ｒ１とＲ２がそれらの結合するＮと一緒になって４−ないし８−員の置換されている非芳香族複素環式環を形成する場合、あるいはＲ３が置換されている場合、１個、２個または３個の置換が存在しうる。
Ｒ６が１個、２個または３個の置換基で置換されている場合、その置換基（複数でも可）は、好ましくは、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９（ここで、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびｑは上記と同意義である）から選択される。
【００２０】
好ましくは、該化合物は１００倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも１００倍のクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値を有するか、またはＣＢ１受容体で１０％未満の効果を有する。
【００２１】
本発明は、別記しないかぎり、下記の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）の化合物、またはレシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれか他の化合物のいずれかの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩または溶媒和物を意味する。
医薬上許容される誘導体を提供するために、式（Ｉ）の化合物の官能基のいずれかにおいて該化合物を修飾してもよいこと、および式（Ｉ）の化合物が一以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００２２】
医薬的使用の場合、上記の塩は、生理学上許容される塩であるが、他の塩もまた、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の調製に使用されうることは明らかであろう。医薬上許容される塩は、Ｂerge, Bighley and Monkhouse , J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を包含する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミンメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。
【００２３】
医薬上許容される塩の好ましい例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、およびマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサルチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩を包含する。
【００２４】
「ハロゲンまたはハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
「アルキル」なる語は、基または基の一部として、直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。 「アルコキシ」なる語は、基または基の一部として、鎖に結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００２５】
「シクロアルキル」なる語は、閉環した３−ないし７−員の非芳香族環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味する。
Ｒ１およびＲ２がその結合するＮと一緒になって所望により置換されていてもよい非芳香族複素環式環を形成する場合、該環は所望により１個、２個、３個または４個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい。該環は飽和であっても、不飽和であってもよい。好ましくはさらなるヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄より選択される。４員の複素環式環の一例がアゼチジニルである。５員の複素環式環の例としてピロリジニルが挙げられる。６員の複素環式環の例として、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペリジニルが挙げられる。付加的な一例がテトラヒドロピリジニルである。７員の複素環式環の例がアザピンまたはオキサピンである。８員の複素環式環の例がアザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００２６】
Ｒ３またはＲ６が所望により置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、該環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してもよい。好ましくは、ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄より選択される。４−員の基の例が、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドである。この場合の５−員の複素環基の例として、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。付加的な例がテトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシドである。６−員の複素環基の例がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニルおよびテトラヒドロ−チオピラン−１，１−ジオキシドである。付加的な例がテトラヒドロチオピラニル−ｓ−オキシド、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル−ｓ−オキシドおよびテトラヒドロ−チオピラン−１−オキシドである。７−員の複素環式環の例がアザピンおよびオキサピンである。８−員の基の例がアザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニルおよびチアシクロオクタニルである。付加的な例がアザチアシクロオクタニル−ｓ−オキシド、アザチアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チアシクロオクタニル−ｓ−オキシドおよびチアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドである。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物から選択できる：
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
およびその医薬上許容される誘導体。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに記載されるように調製されうる：
【化４】
【００２９】
式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシまたはＮＲａＲｂであり、ここでＲａまたはＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され；ＰＧは保護基、例えばメチル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＹは式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオマーをその範囲内に包含する。異なる異性形態は、常法によって他から一つを分離または分割されてもよく、あるいは通常の合成方法または立体特異的もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
本発明は、また、同位体で標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば、式Ｉおよびそれ以降に示される化合物と同一である。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００３１】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体で標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、その調製の簡便さおよび検出能力のために、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は特にＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は特にＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、いくつかの環境において好ましいことがある。本発明の式Ｉおよびその後の同位体標識化合物は、一般に、スキームおよび／または下記の実施例に開示される手法を行うことによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製できる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態において調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介性疾患を治療するのに有用である可能性がある。
【００３３】
ＣＢ２受容体に対する結合能を考慮すると、本発明の化合物は、下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、疾患修飾および関節構造保持の特性を包含する慢性炎症性疼痛（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格系疼痛；腰痛および頚痛；捻挫および過労；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および結合組織炎に関連する疼痛；偏頭痛に関連する疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連する疼痛；リウマチ熱；機能的腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、心臓以外の胸痛および過敏性大腸症候群に関連する疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保持にも有用でありうる。
【００３４】
本発明の化合物は、特に、ニューロパシー痛の治療に有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物はまた、発熱の治療にも有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、炎症の治療、例えば、皮膚病（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流疾患）；臓器移植；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、血管性疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、鞏皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療において有用でありうる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物はまた、膀胱の炎症後の膀胱過弛緩の治療にて有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物はまた、免疫学的疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫学的欠乏疾患の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を増加するのに有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療において有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物はまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎またはかゆみ症の治療に有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、利尿作用を有する薬物の調製にも有用でありうる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、また、性不能症または勃起不全の治療にも有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流力学的副作用を緩和するのにも有用でありうる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、また、神経変性疾患および神経変性、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）；血管性痴呆（多重梗塞性痴呆症を包含する）；ならびに頭蓋内空間を占めている病変に付随する痴呆症；外傷；感染および関連の症状（ＨＩＶ感染を包含する）；パーキンソン病における痴呆；代謝；毒；無酸素症およびビタミン不足；および加齢に付随する軽度認識障害、特に、加齢に伴う記憶障害（Age Associated Memory Impairment）の治療においても有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、神経防護、および発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄損傷などに付随する神経変性の治療においても有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、耳鳴りの治療においても有用でありうる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、また、精神病、例えば、統合失調症、鬱（本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴を伴う、または伴わない単一性または再発性大鬱病性エピソード、緊張病性特徴、鬱病性特徴、不定型な特徴または分娩後発症、季節性情動障害、早期または後期発症を伴い、不定型な特徴を伴う、または伴わない気分変調障害、神経症鬱病および社会恐怖症、痴呆症、例えば、アルツハイマー型の痴呆症に伴う鬱病、統合失調性感情障害または鬱型、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含する一般的な病状に由来する抑鬱性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（全身性化した不安障害および社会的不安障害を包含する）、疼痛障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後ストレス障害、痴呆、健忘症および年齢に関連する記憶障害を包含する記憶障害、食欲不振および神経性大食症を包含する摂食行動障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物濫用からの離脱の治療において有用でありうる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、また、依存症誘導性薬剤に対する依存の予防または減少、あるいは該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存症誘導性薬剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）およびニコチンを包含する。
式（Ｉ）の化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および大腸癌の治療においても有用でありうる。
【００４１】
本明細書で用いる場合の「治療」または「治療する」なる語は、確立された障害の治療を包含し、さらにその予防も包含する。「予防」なる語は、本明細書にて、すでに罹患した対象の徴候の防止、あるいは罹患した対象における徴候の再発の防止を意味するのに使用され、苦痛を完全に防止することに限定されるものではない。
【００４２】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、ヒトまたは獣医学用医薬における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明の別の態様によると、発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状を患っているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供する。
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、免疫障害、炎症性障害、疼痛、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆症に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供する。
【００４４】
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、ニューロパシー痛、腰痛、筋骨格系疼痛、術後疼痛、急性疼痛および偏頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は慢性関節リウマチまたは骨関節炎に関連した疼痛である。
【００４５】
本発明の別の態様によると、免疫障害、炎症性障害、疼痛、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆症などの症状の治療または予防のための治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物に処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬における使用に適応した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「調節剤」なる語は、アンタゴニスト、部分的または全体アゴニスト、および逆アゴニストを意味する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
経口により服用される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の組成物は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般に、液体担体、例えば、フレーバー剤もしくは着色料を含有するエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固形処方を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体を用いてハードゼラチンカプセル外皮に封入する。組成物がソフトゼラチンカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を考えてもよく、ソフトゼラチンカプセル外皮中に配合される。
【００４７】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、または通常のプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエーロゾルの形態において投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
典型的な座剤処方は、該方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、ココア脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂またはその合成類似体を含んでなる。
典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬物を加えた膏薬、パッチまたは膜の形態である。
【００４８】
好ましくは、組成物は、患者が単一投与量を投与できるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは定量エーロゾルである。
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１−４００ｍｇ、好ましくは、１０−２００ｍｇを含有する。局所的処方は、適当には、式（Ｉ）の化合物を０．０１〜５．０％含有する。
【００４９】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性材料は、所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【００５０】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これは、化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善しうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は、粒子の５０％が１μｍ未満、より好ましくは０．７５μｍ未満の粒径を有する固形粒子として定義される。
式（Ｉ）の化合物の固形粒子の粒径は、レ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒径の測定に適当な機械は、ＱＵＩＸＥＬ分散ユニットが取り付けられたＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒径分析機である。
【００５１】
ナノ粒子形態における固形粒子の多くの合成法が知られている。典型的には、これらの方法は、粉砕（milling）法、好ましくは、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、好ましくは、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、粉砕または沈殿を含むことを特徴とする、上記で定義されたようなナノ粒子形態における化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【００５２】
ナノ粒子形態における固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
米国特許第４，８２６，６８９号（Violanto & Fischer）、米国特許第５，１４５，６８４号（Liversidge et al）、米国特許第５，２９８，２６２号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５，３０２，４０１号（Liversidge et al）、米国特許第５，３３６，５０７号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５，３４０，５６４号（Illig & Sarpotdar）、米国特許第５，３４６，７０２号（Na Rajagopalan）、米国特許第５，３５２，４５９号（Hollister et al）、米国特許第５，３５４，５６０号（Lovrecich）、米国特許第５，３８４，１２４号（Courteille et al）、米国特許第５，４２９，８２４号（June）、米国特許第５，５０３，７２３号（Ruddy et al）、米国特許第５，５１０，１１８号（Bosch et al）、米国特許第５，５１８号（Bruno et al）、米国特許第５，５１８，７３８号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５３４，２７０号（De Castro）、米国特許第５，５３６，５０８号（Canal et al）、米国特許第５，５５２，１６０号（Liversidge et al）、米国特許第５，５６０，９３１号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５６０，９３２号（Bagchi et al）、米国特許第５，５６５，１８８号（Wong et al）、米国特許第５，５７１，５３６号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５７３，７８３号（Desieno & Stetsko）、米国特許第５，５８０，５７９号（Ruddy et al）、米国特許第５，５８５，１０８号（Ruddy et al）、米国特許第５，５８７，１４３号（Wong）、米国特許第５，５９１４５６号（Franson et al）、米国特許第５，６２２，９３８号（Wong）、米国特許第５，６６２，８８３号（Bagchi et al）、米国特許第５，６６５，３３１号（Bagchi et al）、米国特許第５，７１８，９１９号（Ruddy et al）、米国特許第５，７４７，００１号（Wiedmann et al）、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ９７／１４４０７、ＷＯ９８／３５６６６、ＷＯ９９／６５４６９、ＷＯ００／１８３７４、ＷＯ００／２７３６９、ＷＯ００／３０６１５およびＷＯ０１／４１７６０。
【００５３】
かかる方法は、ナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
本発明の方法は、好ましくは、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルなどのミルにおいて行われる湿式粉砕工程を用いる。本発明は、Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p.45 (1986)において記載されるような通常の湿式粉砕技術を用いて実行してもよい。
【００５４】
さらなる精製において、ＷＯ０２／００１９６（SmithKline Beecham plc）は、ナノ粒子形態の薬剤物質の固形粒子の調製に有用な、少なくともいくつかの表面が１以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式粉砕法を記載している。
別の態様において、本発明は、ＷＯ０２／００１９６に記載のように、少なくとも１つのチャンバーと攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式粉砕することを特徴とし、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含む、ナノ粒子形態における本発明の化合物の調製法を提供する。
【００５５】
湿式粉砕に有用な本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語によって、化合物が本質的には液体媒体中に不溶性であることを意味する。代表的な液体媒体は、水性媒体を包含する。本発明の方法を用いると、本発明の粗化合物の平均粒径は１ｍｍ直径までであってもよい。これにより、有利にも、化合物を前処理する必要が回避される。
【００５６】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ含む。
水性媒体は、さらに、立体安定化および粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への加工、例えばスプレー乾燥による処理に適当な１以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルビン酸などの界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの安定化剤；および炭水化物、例えば、マンニトールなどの担体である。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
本発明の方法は、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥するその後の工程を含んでいてもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）の化合物を製造し、次いで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを特徴とする、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体がナノ粒子形態の固形粒子において存在し、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物である。
「乾燥」なる語により、液体懸濁液または溶液中で式（Ｉ）の化合物を維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。該乾燥工程は、当該分野で知られたいずれの乾燥法であってもよく、凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。最も適当には、粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒がスプレー乾燥機、例えば、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［Niro, Denmark］または流動床乾燥機、例えば、Glatt, Germany製の乾燥機を用いて行われる。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、上記の医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物の固形粒子を湿式粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得られた乾燥粉末形態で提供する。
好ましくは、上記の医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．１〜１０％ｗ／ｗ範囲のＨＰＭＣを含む。
【００６０】
本発明において有用なＣＢ２受容体化合物は、他の治療剤、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）またはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ’ｓ、例えば、アスピリン、ジコフェナク（diclofenac）、インドメタシン、ナブメトン（nabumetone）またはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ’ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン（lamotrigine）；ＮＭＤＡ受容体の調節剤、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取込阻害剤、例えば、ベンラファキシン（venlafaxine）；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン（triptan）、例えば、スマトリプタン（sumatriptan）、ナラトリプタン（naratriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、アルモトリプタン（almotriptan）またはリザトリプタン（rizatriptan）；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗慢性関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００６１】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許番号第５，４７４，９９５号、ＵＳ５，６３３，２７２；ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９およびＵＳ６，２９１，５２３；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示される。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ剤および／またはドパミン作動性抗うつ剤などの他の活性な物質と組み合わせて投与されてもよい。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓは、フロキセチン（fluoxetine）、シタロプラム（citalopram）、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、インダルピン（indalpine）、セルトラリン（sertraline）、ジメルジン（zimeldine）を包含する。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作用製抗鬱剤は、ブプロピオン（bupropion）およびアミネプチン（amineptine）を包含する。
【００６４】
本発明の化合物はＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いられてもよい。本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されているか、唯一のまたは本質的に唯一のＰＤＥ４阻害剤である任意の化合物であってもよいが、治療効果を示す程度でＰＤＥファミリーの他のメンバーおよびＰＤＥ４を阻害する化合物ではない。一般的に、約０．１またはそれより大きいＩＣ５０比を有するＰＤＥ４アンタゴニストを用いることが好ましく、該比は、ロリプラムと高い親和性で結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ５０を、ロリプラムと低い親和性で結合する該形態についてのＩＣ５０で割ったものである。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組み合わせは、炎症を処置するため、および気管支拡張剤として用いられ得る。
【００６５】
ヒト単球組換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には、阻害剤が結合する、少なくとも２つの結合形態があることが分かっている。これらの所見について１つ説明すると、ｈＰＤＥ４が２つの別個の形態で存在しているということである。一方は、ロリプラムのようなものおよびデンブフィリンを高い親和性で結合し、一方で、他方は、これらの化合物を低い親和性で結合する。本発明において用いるための好ましいＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療可能比を有する化合物、すなわち、ｃＡＭＰ触媒活性を選択的に阻害する化合物であり得、ここで、その酵素は低い親和性でロリプラムに結合する形態であり、かくして、高い親和性でロリプラムに結合する形態の阻害に明らかに関連している副作用を軽減する。別の言い方をすると、好ましい化合物は、約０．１またはそれより大きいＩＣ５０比を有し得、ここで、該比は、ロリプラムと高い親和性で結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ５０を、ロリプラムと低い親和性で結合する形態についてのＩＣ５０で割ったものである。
【００６６】
米国特許第５，９９８，４２８号を参照のこと。該文献はこれらの方法をより詳細に記載している。該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００６７】
最も好ましいものは、０．５より大きいＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤であり、より詳細には、１．０より大きい比を有するものである。
【００６８】
本発明のさらなる一の態様は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせたＣＢ２モジュレーターおよびその組み合わせを含む医薬組成物である。
【００６９】
本発明のさらなる一の態様は、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤を用いて処置され得る障害を処置する方法であって、ヒトを含む哺乳類へ有効量のＣＢモジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法である。
【００７０】
本発明のさらなる一の態様は、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳を処置するための医薬の製造または気管支拡張剤の製造における、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の使用である。
【００７１】
本明細書中用いる場合、咳は多数の形態であり得、および喀痰を伴うもの、喀痰を伴わないもの、反応亢進性のもの、喘息およびＣＯＰＤに関連するものを含む。
【００７２】
本発明のさらなる一の態様は、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を含む、患者用パックである。
【００７３】
好ましいＰＤＥ４化合物は、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）またはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても知られているシス［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。それらは、米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号に記載の方法により製造され得る。本発明において用いられ得る他のＰＤＥ４阻害剤、特異的阻害剤は、ＡＳＴＡＭＥＤＩＣＡからのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら．１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ６−１０，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８，Ａｂｓｔ Ｐ．９８）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）として指定される９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７；Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９１６７６６に開示されるベンゾジオキソール誘導体，協和発酵；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（Ｓｅｐｔ１９−２３，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８，１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：ＡｂｓｔＰ２３９３）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在Ａｌｔａｎａ）からのフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０（田辺製薬；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９８，２８４（１）：１６２）として同定される化合物である。
【００７４】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の２〜１５ページに開示されている。アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シピミフィリン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ＧＷ−３６００、イブジラスト（ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン（ｌａｐｒａｆｙｌｌｉｎｅ）、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト（ｔｉｂｅｎｅｌａｓｔ）、トラフェントリン（ｔｏｌａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）が特に選択される。
【００７５】
好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【００７６】
上記の組み合わせまたは組成物のいずれかの化合物は、同時に（同じまたは異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々に、または連続的に投与してもよいことは明らかであろう。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療薬と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７７】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は、さらに、本発明の態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。
【００７８】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【００７９】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（Saccharomyces cerevisiae）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。該カセットは、ＣＢ１の５’末端側が酵母ＧＰＤプロモーターに隣接し、ＣＢ１の３’末端側が酵母転写ターミネーター配列に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ−末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ−末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中、３０℃で、後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【００８０】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（BiomekFX, Beckman）を用いて概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣの黒色透明底ミクロタイタープレート（９６−または３８４−ウェル）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠き、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０μＭフルオレセイン ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を補足したＳＣ培地中、０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４−ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６−ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Multidrop 384, Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベーション後、アゴニストに刺激された細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエクソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、分光蛍光ミクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて、繰り返し曲線の当てはめを行って濃度効果値を求めた。効果（Ｅｍａｘ）は、等式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は各々、化合物Ｘの濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は各々、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、等式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
該方法にしたがって試験された実施例の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体にて、＞３００００ｎＭのＥＣ５０値を有した。
【００８１】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【００８２】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（Saccharomyces cerevisiae）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。該カセットは、ＣＢ２の５’末端側が酵母ＧＰＤプロモーターに隣接し、ＣＢ２の３’末端側が酵母転写ターミネーター配列に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ−末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ−末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中、３０℃で、後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【００８３】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（BiomekFX, Beckman）を用いて概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣの黒色透明底ミクロタイタープレート（９６−または３８４−ウェル）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠き、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０Ｍフルオレセイン ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を補足したＳＣ培地中、０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４−ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６−ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Multidrop 384, Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベーション後、アゴニストに刺激された細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエクソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、分光蛍光ミクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて繰り返し曲線の当てはめを行って濃度効果値を求めた。効果（Ｅｍａｘ）は、等式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は各々、化合物Ｘの濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は各々、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、等式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
【００８４】
該方法にしたがって試験された実施例１〜３の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、＜３００ｎＭのＥＣ５０値および＞５０％の効果値を有した。
該方法にしたがって試験された実施例４の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、３００ｎＭと１０００ｎＭの間のＥＣ５０値または＞５０％の効果値を有した。
該方法にしたがって試験された実施例５の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、＞１０００ｎＭのＥＣ５０値および＜５０％の効果値を有した。
【００８５】
下記の実施例は例示的なものであり、本発明の具体例を制限するものではない。
【００８６】
マス−ディレクテッド自動精製（Mass-directed Autopurification）に使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３．５
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍｘ長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒径は５μｍである。
【００８７】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水 ９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水 ８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ ８０：１０：１０
方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは全て、流速２０ｍｌ／分および１５分実行時間を用い、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄および再平衡化工程よりなる。
方法１ ＭＤＰ１．５−２．２＝０−３０％Ｂ
方法２ ＭＤＰ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
方法３ ＭＤＰ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
方法４ ＭＤＰ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
方法５ ＭＤＰ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
【００８８】
分析ＬＣＭＳシステムに使用された条件
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００勾配ポンプ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＰＤＡ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計
ＰＬ−ＥＬＳ １０００
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３.５／４.０
カラム
使用カラムは、４.６ｍｍ×３３ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳである。固定相粒径は３ｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝１０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
使用した一般的方法は、４.７分の勾配（０〜１００％Ｂ）、次いで、０.６分のカラムフラッシュおよび０.２分の再平衡工程からなる５.５分の実行時間を有するものである。
流速
上記方法は流速３ｍｌ／分で行われる。
【００８９】
ＮＭＲに使用された条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース − ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア − ＸＷｉｎ ＮＭＲバージョン３.０
【００９０】
説明１： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５】
３−クロロフェニルグアニジンニトレート（０.５８ｇ；参考文献：Ciba-Geigy特許出願WO 95/09851(1995)）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液にナトリウムエトキシド（０.１８ｇ）を添加し、混合物を３分間撹拌した。(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチレンイソブチリル酢酸エチル（０.５４ｇ；参考文献：SmithKline Beecham特許出願WO 01/32626(2001)）を添加し、混合物を還流下にて２時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、水（１５ｍｌ）を添加した。該混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、イソヘキサンでトリチュレートした後、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０.３５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３０（６Ｈ，ｄ）、１.４０（３Ｈ，ｔ）、４.０２（１Ｈ，ｍ）、４.３６（２Ｈ，ｑ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｔ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、８.９１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４.０４分，[ＭＨ+] ３２０。
【００９１】
説明２： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸
【化６】
２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エチル（説明１）（０.３５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に水酸化カリウム（１９０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液を添加し、該溶液を還流下にて４時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、水（１５ｍｌ）を添加した。該溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を添加して酸性度をｐＨ１に調整した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（０.２７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.２４（６Ｈ，ｄ）、４.０６（１Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）、８.１４（１Ｈ，ｓ）、８.８６（１Ｈ，ｓ）、１０.２５（１Ｈ，ｓ）、１３.０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３.８４分，[ＭＨ+] ２９２
【００９２】
説明３： ２−(３−クロロフェニル−アミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７】
説明１と同様の方法で、３−クロロフェニルグアニジンニトレート（０.５８ｇ）および(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチレンプロピオニル酢酸エチル（０.５０ｇ；参考文献： SmithKline Beecham特許出願WO 01/32626,(2001)）から２−(３−クロロフェニル−アミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０.７０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３３（３Ｈ，ｔ）、１.４０（３Ｈ，ｔ）、３.１６（２Ｈ，ｑ）、４.３６（２Ｈ，ｑ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｔ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、７.４４（１Ｈ，ｄ）、７.９６（１Ｈ，ｓ）、８.９４（１Ｈ，ｓ).
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３.９３分，[ＭＨ+] ３０６。
【００９３】
説明４： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチル−ピリミジン−５−カルボン酸
【化８】
説明２と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０.６９ｇ）から２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチル−ピリミジン−５−カルボン酸（０.５６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.２５（３Ｈ，ｔ）、３.０９（２Ｈ，ｑ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、７.７１（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、８.８８（１Ｈ，ｓ）、１０.２５（１Ｈ，ｓ）、１２.９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３.７０分，[ＭＨ+] ２７８。
【００９４】
説明５： (２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−２−[２−(ジメチルアミノ)プロパノイル]−２−プロペン酸エチル
【化９】
４−(ジメチルアミノ)−３−オキソペンタン酸エチル（１.５４ｇ）（Hosmer et al, J Org Chem (1985), 50(19), 3627）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍｌ）の混合物を２.５時間還流させた。冷却した混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）に添加し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物（１.１７g）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１１（３Ｈ，ｍ）、１.３３（３Ｈ，ｔ）、２.２１（６Ｈ，ｍ）、３.０（６Ｈ，broad）、３.７５（１Ｈ，ｍ）、４.１５（１Ｈ，ｍ）、４.２５（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）。
【００９５】
説明６： ２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸エチル
【化１０】
(２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−２−[２−(ジメチルアミノ)プロパノイル]−２−プロペン酸エチル（６０６ｍｇ）、Ｎ−(３−クロロフェニル)グアニジンニトレート（WO 95/09851におけると同様に製造した；６４０ｍｇ）およびナトリウムエトキシド（１８７ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に溶解した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル（３０：１））により精製して標記化合物（５１８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.０３分，観察された分子イオン（ＭＨ+）＝３４９は、分子式Ｃ17Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致する。
【００９６】
説明７： ２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸・塩酸塩
【化１１】
２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸エチル（４９５ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（２３９ｍｇ）の水（１５ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を３時間還流させた。該溶液を約４ｍｌに蒸発させ、濃塩酸で酸性化し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、濾過し、濾液を油状物に蒸発させ、それをエーテルでトリチュレートして、固体として標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.２１分，観察された分子イオン（ＭＨ+）＝３２１は、分子式Ｃ15Ｈ1735ＣｌＮ4Ｏ2と一致する。
【００９７】
実施例１： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【化１２】
２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（説明２）（３１.５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（４２μｌ）、シクロヘキサンメチルアミン（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２５ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２５ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を３時間撹拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２.５ｍｌ）、水（２.５ｍｌ）、５％クエン酸溶液（２.５ｍｌ）および食塩水（２×２.５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.３（３Ｈ，ｍ）、１.２２（６Ｈ，ｄ）、１.５１（１Ｈ，ｍ）、１.５５−１.８（５Ｈ，ｍ）、３.０７（２Ｈ，ｔ）、３.４９（１Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１４（１Ｈ，ｓ）、８.４１（２Ｈ，ｍ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４.０３分，[ＭＨ+] ３８７。
【００９８】
実施例２： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミド
【化１３】
実施例１と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸（説明２）（３１.５ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１４.５ ｍｇ）から標記化合物（３６ ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１５−１.３（２Ｈ，ｍ）、１.２２（６Ｈ，ｄ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、３.１３（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.４９（１Ｈ，ｍ）、３.８６（２Ｈ，ｄ of ｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１５（１Ｈ，ｓ）、８.４４（１Ｈ，ｓ）、８.４６（１Ｈ，ｔ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.４３分，[ＭＨ+] ３８９。
【００９９】
実施例３： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【化１４】
実施例１と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸（説明４）（３０ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１６μｌ）から標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０.８５−１.０（２Ｈ，ｍ）、１.１−１.３（３Ｈ，ｍ）、１.２２（３Ｈ，ｔ）、１.５１（１Ｈ，ｍ）、１.５５−１.８（５Ｈ，ｍ）、２.８４（２Ｈ，ｑ）、３.０７（２Ｈ，ｔ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｔ）、８.４６（１Ｈ，ｓ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.９２分，[ＭＨ+] ３７３。
【０１００】
実施例４： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミド
【化１５】
実施例１と同様の方法で、２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−エチルピリミジン−５−カルボン酸（説明４）（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１４.５ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.１−１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.２３（３Ｈ，ｔ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｑ）、３.１３（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.８６（２Ｈ，ｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）、８.４８（１Ｈ，ｔ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.２９分，[ＭＨ+] ３７５。
【０１０１】
実施例５： ２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−５−ピリミジンカルボキサミド・塩酸塩
【化１６】
２−[(３−クロロフェニル)アミノ]−４−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−５−ピリミジンカルボン酸・塩酸塩（５７ｍｇ）、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミン（１８.５ｍｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２７ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を室温で一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチルを添加した。該溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、水（×２）で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で処理し、ガム状物に蒸発させ、それをエーテルでトリチュレートして、固体として標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.３分，観察された分子イオン（ＭＨ+）＝４１８は、分子式Ｃ21Ｈ2835ＣｌＮ5Ｏ2と一致する。
【０１０２】
本発明の化合物を配合している医薬的使用のための処方は、種々の形態において、多くの賦形剤と共に調製することができる。かかる処方の例を以下に記載する。
【０１０３】
実施例６： 吸入処方
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を使用毎に所望の量の薬物を送達するための定量吸入器からエアゾール化する。
【０１０４】
実施例７： 錠剤処方
【表１】
【０１０５】
錠剤処方の手法：
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。該ブレンドに十分量の水を何回かに分けて加え、各添加の後に注意深く混合し、その塊が湿潤顆粒に変えることができるようなコンシステンシーを有するまで加える。該湿潤塊をＮｏ．８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動造粒機に通すことによって顆粒に変える。次いで、該湿潤顆粒を乾燥器中１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を成分５で潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な打錠器で圧縮する。
【０１０６】
実施例８： 非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解することによって調製する。次いで、該溶液を欧州薬局方注射用蒸留水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターで濾過滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙは、置換されていないか、あるいは１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３（ｍは０または１である）であり；
あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合するＮと一緒になって置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ３は置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基、置換されていないか、または置換されているＣ３−８シクロアルキル基、置換されていないか、または置換されている直鎖または分岐鎖状のＣ１−１０アルキル、置換されていないか、または置換されているＣ５−７シクロアルケニル、あるいはＲ５であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は
【化２】
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は（Ｃ３−６）シクロアルキル、４−ないし７−員の非芳香族複素環基または置換されていないＣ２−６アルキルまたは置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
ｑは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；ただし、Ｒ６はＣＨｘＦｎ以外の基であり、ここでｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であって、ｎとｘは加算して３までの数である。
【請求項２】
ＸがＣＨ２、ＯまたはＳであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が（Ｃ３−６）シクロアルキル、４−ないし７−員の非芳香族複素環基または置換されていないＣ２−６アルキルであるところの、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化３】
［式中：
Ｒ３が置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ６が置換されていないか、または置換されているＣ２−６アルキルであり；
Ｒ１１がハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
ｄが０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がエチル、置換されているエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルのいずれかであるところの、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
実施例１ないし５から選択される上記した請求項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体または希釈体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
さらに第二治療薬を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状を患っているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし６に記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
免疫障害、炎症疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆得症を患っているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし６に記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙは、置換されていないか、あるいは１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３（ｍは０または１である）であり；
あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合するＮと一緒になって置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ３は置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基、置換されていないか、または置換されているＣ３−８シクロアルキル基、置換されていないか、または置換されている直鎖または分岐鎖状のＣ１−１０アルキル、置換されていないか、または置換されているＣ５−７シクロアルケニル、あるいはＲ５であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は
【化２】
（ここで、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は（Ｃ３−６）シクロアルキル、４−ないし７−員の非芳香族複素環基または置換されていないＣ２−６アルキルまたは置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
ｑは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；ただし、Ｒ６はＣＨｘＦｎ以外の基であり、ここでｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であって、ｎとｘは加算して３までの数である。
【請求項２】
ＸがＣＨ２、ＯまたはＳであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が（Ｃ３−６）シクロアルキル、４−ないし７−員の非芳香族複素環基または置換されていないＣ２−６アルキルであるところの、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化３】
［式中：
Ｒ３が置換されていないか、または置換されている４−ないし８−員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ６が置換されていないか、または置換されているＣ２−６アルキルであり；
Ｒ１１がハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
ｄが０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がエチル、置換されているエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルのいずれかであるところの、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
実施例１ないし５から選択される上記した請求項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体または希釈体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
さらに第二治療薬を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状を患っているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし６に記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
免疫障害、炎症疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆得症を患っているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし６に記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を該対象に投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２００７−５２０５３７（Ｐ２００７−５２０５３７Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１９０４（Ｐ２００６−５５１９０４）
【出願日】平成１７年２月１日（２００５．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５４４０
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１日（２００５．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５４４０
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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