共重合体及びこれを含有する組成物
【課題】歯牙等の対象表面への蛋白質の付着を阻害する共重合体、これを含有する組成物を提供する。
【解決手段】（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、及び（Ｄ）０〜２０質量％を共重合してなる共重合体。
【解決手段】（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、及び（Ｄ）０〜２０質量％を共重合してなる共重合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯牙等への蛋白質付着を阻害する共重合体、及びこれを含有する組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
歯牙表面、ステンレス、陶器等の表面に有機物汚れによる粘つき、着色、及び表面の細菌汚染は、これらの表面に付着する蛋白質が関与することが報告されている。従って、蛋白質の表面に対する付着を防止できれば、有機物汚れを予防し、細菌の付着をも抑制することができるため、結果として、粘つき抑制、着色汚れの付着防止や、う蝕や歯垢形成、においの発生等を抑制することもできる。
【０００３】
従来、固体表面への蛋白質の付着を防止するものとして、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと（メタ）アクリル酸エステルとの共重合体によりコーティングする技術（例えば特許文献１：特開２００４−１９４８７４号公報参照）、歯牙表面に対して蛋白質の付着を防止する物質として、特定のスタテリン、ヒスタチン又はリン酸化多糖類もしくはその塩が提案されている（例えば特許文献２：特開２００２−２９９４８号公報参照）が報告されている。
【０００４】
しかしながら、これらの方法では、エタノール等の溶媒に溶解させたポリマー溶液を塗布して使用するため使用方法が煩雑である。また、天然物を素材とするため、組成物中への配合が困難である等の不具合があり、水溶液として使用が可能でかつ対象表面に付着・滞留して表面改質することで、簡便に蛋白質の付着を阻害する方法が要望されていた。なお、本発明に関連する先行技術文献としては下記が挙げられる。
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−１９４８７４号公報
【特許文献２】特開２００２−２９９４８号公報
【特許文献３】特開２００３−４８８４２号公報
【特許文献４】特開２００３−１０５０３１号公報
【特許文献５】特開２００３−３４２１４０号公報
【特許文献６】特開２００３−３４２３７４号公報
【特許文献７】特開２００５−２００３４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、歯牙等の対象表面への蛋白質の付着を阻害する共重合体、これを含有する組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、表面に付着する有機物汚れ成分について検討したところ、有機物汚れが付着する際の原因となる初期の付着物は、蛋白質であり、特に高分子糖蛋白質であることを見出した。これらの蛋白質は、静電電荷により付着することが知られており、特にＣａ塩からなる歯牙表面や、水垢等のＣａ塩が付着した表面に対して蛋白質が付着しやすいという知見を得た。
【０００８】
上記知見から、表面に存在するＣａ塩等の電荷を中和し、さらに親水性ノニオン側鎖で表面を親水化し立体障害によりブロックすることで、蛋白質の付着を防止できることを見出した。すなわち、本発明は、（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）共重合可能な疎水性モノマーと、必要に応じて、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体が、Ｃａ塩からなる歯牙表面や、水垢等のＣａ塩が付着した表面に付着すること、Ｃａ（イオン）存在下で、共重合体が対象表面に付着することで、これらの表面への蛋白質付着を防止することを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００９】
従って、本発明は、（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、及び（Ｄ）０〜２０質量％を共重合してなる共重合体、この共重合体からなる蛋白質付着阻害剤、ならびにこの共重合体を含有する口腔用組成物及び蛋白質付着阻害用組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の共重合体は、歯牙等の対象表面への蛋白質の付着を阻害する効果が高く、これらを含有する口腔用組成物、蛋白質付着阻害用組成物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の共重合体は、（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、（Ｄ）０〜２０質量％である共重合体である。なお、本発明において、Ｒ1等は互いに独立である。
【００１２】
（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーとしては、下記一般式（１）で表される１種又は２種以上のモノマーが挙げられる。
【００１３】
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキレン基であって、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、ｍは１〜４０、好適には１であり、Ｍ1及びＭ2はそれぞれ独立に、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルカノールアミン又は塩基性アミノ酸を示す。）
【００１４】
一般式（１）で表されるモノマーとしては、アシッドホスホオキシ（アルキル）（メタ）アクリレート及びその塩、アシッドホスホオキシ（ポリオキシアルキレン）（メタ）アクリレート及びその塩、ならびにハロゲン化アシッドホスホオキシアルキル（メタ）アクリレート及びその塩が挙げられる。これらは、あらかじめ中和して塩として用いてもよく、また重合終了後に中和することで水溶性にしてもよい。塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩、アルカノールアミンとのハーフ塩、塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーとしては、アシッドホスホオキシ（アルキル）（メタ）アクリレート及びその塩、アシッドホスホオキシ（ポリオキシアルキレン）（メタ）アクリレート及びその塩が好ましい。具体的には、アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（商品名：ホスマーＭ（ユニケミカル（株）製））、アシッドホスホオキシポリオキシエチレングリコールモノメタクリレート（商品名：ホスマーＰＥ（ユニケミカル（株）製））、メタクリロイルオキシエチルアシッドホスフェートモノエタノールアミンハーフ塩（ホスマーＭＨ（ユニケミカル（株）製））等が挙げられる。この中で、アシッドホスホオキシ（アルキル）（メタ）アクリレート及びその塩、アシッドホスホオキシ（ポリオキシアルキレン）（メタ）アクリレート及びその塩が好ましい。なお、（メタ）アクリルは、アクリル及び／又はメタクリルを示す。
【００１５】
（Ａ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は、０．１〜７９．６質量％であり、好ましくは０．２〜６０質量％、より好ましくは０．３〜５０質量％、さらに好ましくは０．３〜１８質量％、特に好ましくは１〜１８質量％、５〜１０質量％である。０．１質量％未満では、対象表面への強固な付着性が発現されず、表面処理効果が低減する。また、７９．６質量％を超えると、共重合体の水溶性が高すぎるため、対象表面への付着性が低下し、表面処理効果が低減するので好ましくない。なお、本発明中において、各モノマーは（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体合計の配合量（１００質量％）に対して、各モノマーの配合量が特定割合になるように配合したものである。従って、本発明の共重合体における各モノマーからなる構成単位の含有量は、共重合する際の各モノマーの配合量と同様である。
【００１６】
（Ｂ）非イオン性親水性モノマーとしては、共重合可能な非イオン性親水性モノマーが挙げられ、具体的に下記一般式（２）で表されるモノマー、糖類縁基含有モノマー等が挙げられ、モノマーは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１７】
【化２】
（式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基であって、水素原子の一部が水酸基で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ5は水素原子の一部が水酸基で置換された炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ6は炭素数２〜３のアルキレン基であり、炭素数の異なる２種以上が含まれていてもよく、ｎは１〜４０、Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ8は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基を示す。）
【００１８】
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基であって、水素原子の一部が水酸基で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ5は水素原子の一部が水酸基で置換された炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ6は炭素数２〜３のアルキレン基、ｎは１〜４０、好ましくは１〜３０、Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ8は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基である。
【００１９】
一般式（２）で表されるモノマーとしては、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド（構造式（３））、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル（構造式（４））、ポリアルキレンオキシド基含有モノマー（構造式（５））、アルキルビニルエーテル（構造式（６）が挙げられる。この中でも、ポリアルキレンオキシド基含有モノマーが適しており、具体的には、アルコキシポリアルキレングリコール（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコール（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２０】
このうち好ましくは、アルコキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、アルコキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、アルコキシポリエチレングリコールポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２１】
糖類縁基含有モノマーとしては、酵素により糖を共重合性モノマーに導入したもの等が挙げられ、例えば、特開２００１−２４７５９０号公報、特開２００２−６５２９０号公報記載の酵素反応により（メタ）アクリル酸エステルと糖とを反応させてエステル交換によって得られる（メタ）アクリル酸糖エステル、特開２００３−２１２８９０号公報記載の酵素的糖鎖伸長反応によって得られる糖質マクロマー等も挙げられる。
【００２２】
糖類縁基含有モノマーとしては下記一般式（７）で表されるものが挙げられる。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）−（Ｚ）p−Ｒ9−（Ｚ’）p'−Ｒ10 （７）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｚは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｚ’は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、ｐ及びｐ’はそれぞれ独立に０又は１を示し、Ｒ9は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキレン基であって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で分断されていてもよい。Ｒ10は単糖残基又は多糖残基を示す。）
一般式（７）で表される糖類縁基含有モノマーは糖をエステル結合又はエーテル結合を介して有する。
【００２３】
（Ｂ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は、２０〜９９．５質量％であり、好ましくは２５〜９０質量％、より好ましくは３０〜８０質量％、さらに好ましくは４０〜８０質量％、特に好ましくは６０〜８０質量％である。２０質量％未満では、対象表面の親水化が不十分のため、蛋白質付着阻害効果が低減する。また、９９．５質量％を超えると、共重合体の水溶性が高すぎるため、対象表面への付着性が低下し、表面処理効果が低減する。
【００２４】
（Ｃ）疎水性モノマーとしては、共重合可能な疎水性モノマーが挙げられ、下記一般式（８）で表される（メタ）アクリル酸エステルモノマーが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯＯＲ11 （８）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ11は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
【００２５】
具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ラウリル等が挙げられる。この中でも、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルが好ましく、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルがさらに好ましい。
【００２６】
（Ｃ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は、０．４〜７９．９質量％であり、好ましくは１〜７０質量％、より好ましくは２〜６０質量％、さらに好ましくは２〜４０質量％、特に好ましくは２〜３５質量％である。（Ｃ）モノマーの割合が７９．９質量％を超えると得られた共重合体の溶媒置換後の水溶性を確保することが困難となる。
【００２７】
本発明の共重合体には、（Ｄ）上記（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーであって、上記（Ａ）〜（Ｃ）モノマーと共重合可能なモノマーを含有してもよい。（Ｄ）成分は任意成分である。（Ｄ）モノマーとしては、上記（Ａ）〜（Ｃ）モノマーと共重合可能なモノマーであれば特に制限されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ｄ）モノマーとしては、一般的には各種の水溶性モノマーが挙げられ、（Ｄ１）重合性基とアニオン基又はその塩を含む官能基とを有するアニオン性モノマー、（Ｄ２）重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマーが挙げられる。
【００２８】
（Ｄ１）重合性基とカルボン酸、スルホン酸等のアニオン基又はその塩を含む官能基とを有するアニオン性モノマーとしては、具体的に、（メタ）アクリル酸及びその塩、無水マレイン酸、無水マレイン酸の加水分解物、無水マレイン酸の加アルコール分解物、無水マレイン酸のハーフエステル及びそれらの塩、クロトン酸及びその塩、ビニルスルホン酸及びその塩、アリルスルホン酸及びその塩、メタリルスルホン酸及びその塩、ならびにスチレンスルホン酸及びその塩、下記一般式（１１）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）-Ａ-Ｒ20 （１１）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ20はアニオン基又はその塩を含む官能基を示す。）
で表されるモノマー及びその塩が挙げられ、具体的にはアクリルアミドプロパンスルホン酸及びその塩が挙げられる。また、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩等が挙げられる。（Ｄ１）としては、（メタ）アクリル酸、アクリルアミドプロパンスルホン酸が好ましい。
【００２９】
（Ｄ２）重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマーとしては、下記一般式（９）又は（１０）で表されるモノマーが挙げられる。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14） （９）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ12は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ15−Ｎ+（Ｒ16）（Ｒ17）（Ｒ18）・Ｘ- （１０）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ15は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、１／２ＨＳＯ4、１／３ＰＯ4、ＨＣＯ2又はＣＨ3ＣＯ2を示す。）
【００３０】
一般式（９）で表されるモノマーとしては、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジプロピルアミノエチル等の（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル化合物、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド等のジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミド化合物等が挙げられる。一般式（９）で表されるモノマーは、重合前又は重合後に他の化合物と反応させてもよい。例えば、臭化ブロム等のハロゲン化アルキルによるカチオン化、モノクロロ酢酸等のハロゲン化カルボン酸によるカルボキシベタイン化、１，３−プロパンサルトン等のアルキルサルトンによるスルホベタイン化等が挙げられる。
【００３１】
一般式（１０）で示すモノマーとしては、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルメチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエチル硫酸、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルメチルリン酸、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエチルリン酸、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルメチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエチル硫酸、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルメチルリン酸、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエチルリン酸、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドメチルクロライド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドエチルクロライド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドエチル硫酸、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドメチルリン酸、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドエチルリン酸等が挙げられる。（Ｄ２）重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマーとしては、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルアクリルアミドが好ましい。
【００３２】
（Ｄ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は０〜２０質量％であり、好ましくは０〜１５質量％である。２０質量％を超えると、共重合体の特徴である対象表面への付着性や親水化による蛋白質付着阻害効果が十分に発揮できない。
【００３３】
本発明の共重合体において、上記（Ａ）〜（Ｄ）の質量比は、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）は１〜１８：４０〜８０：２〜４０：０〜２０が好ましく、より好ましくは５〜１０：６０〜８０：２〜３５：０〜１５である。
【００３４】
本発明の共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体のいずれでもよく、通常の重合方法、例えば、溶液重合、乳化重合、懸濁重合、塊状重合等により得ることができる。例えば、溶液重合で用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのような炭素数１〜４のアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランを使用することができる。この中でも、使用性、安全性、操作性の点から、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンが好ましく、特に、エタノール、イソプロパノールが好ましい。また、２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。溶媒中のモノマー合計濃度は特に制限されないが、通常溶媒中１０〜５０質量％で重合するのがよい。
【００３５】
重合に際してはラジカル開始剤を用いる。ラジカル開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム等の過硫酸塩、ベンゾイルパーオキサイド、ラウロリルパーオキサイド等のパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ハイドロパーオキサイド等のハイドロパーオキサイド、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物等が挙げられる。重合開始剤濃度は、通常、使用するモノマー合計量に対して０．０１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜５質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。さらに、分子量を制御するためにアルキルメルカプタンのような連鎖移動剤、ルイス酸化合物等の重合促進剤、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸等のｐＨ調整剤を使用してもよい。開始剤の使用濃度は、通常、使用するモノマーの総質量に対して０．１〜５質量％で使用するのが好ましい。重合温度は、用いられる溶媒、重合開始剤により適宜定められるが、通常、室温〜１５０℃がよい。
【００３６】
本発明の共重合体は、重量平均分子量が、通常１，０００〜１，０００，０００であり、好ましくは、５，０００〜５００，０００、より好ましくは、１０，０００〜４００，０００である。この範囲で、歯牙等の対象表面への蛋白質の付着阻害効果が特に発揮される。重量平均分子量の測定は、中和前の重合体乾燥物を試料とし、一般的なＧＰＣカラムを用いた液体クロマトグラフィーを用いて、テトラヒドロフラン溶媒で、ポリスチレン標準で換算して分子量を算出する。
【００３７】
本発明の共重合体を用いて、Ｃａ塩からなる歯牙表面や、水垢等のＣａ塩が付着した表面を表面処理することによって、唾液中や生活排水に存在する蛋白質による歯牙表面や固体表面への付着を阻害することが可能であり、蛋白質付着阻害剤として好適である。このような蛋白質とは、唾液中に含まれる蛋白質、特に糖蛋白質をいい、例えば分子量が３０ｋＤａ以上の高分子量糖蛋白質が挙げられる。また、本発明の共重合体を含有する組成物で、例えば、この共重合体を含有する洗浄剤で対象面を洗浄することによっても、蛋白質付着阻害が可能である。このことから、本発明の共重合体を含有する口腔用組成物、蛋白質付着阻害用組成物とすることもできる。
【００３８】
本発明の共重合体を含有する口腔用組成物は、実施例に示すようにヒドロキシアパタイト平板への蛋白質付着を阻害することから、通常の歯磨剤や洗口剤と同様に使用することで、共重合体が歯牙表面に付着・滞留するため、歯牙表面に対する唾液蛋白質の付着が阻害され、その結果として、粘つき抑制、着色汚れの付着防止や、う蝕や歯垢形成、においの発生等を抑制することもできる。
【００３９】
本発明の共重合体の口腔用組成物中の含有量は、組成物の粘性の点から０．００１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜５質量％である。
【００４０】
本発明の口腔用組成物には、通常の口腔用組成物に用いられる成分、例えば発泡剤、発泡助剤、界面活性剤、研磨剤、増量剤、甘味剤、保存料、う蝕予防成分等の薬効成分、ｐＨ調整剤、粘着剤、粘稠剤、顔料、色素、香料、水、エタノール等を適宜配合することができる。口腔用組成物としては、粘つき抑制、着色汚れの付着防止や、う蝕や歯垢形成、においの発生等を抑制することができる歯磨、液状歯磨、液体歯磨、潤製歯磨、洗口剤、マウススプレー、歯牙コーティング剤、義歯コーティング剤、義歯洗浄剤等とすることができる。
【００４１】
う蝕予防成分としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ等が挙げられ、さらにフッ化カルシウム、モノフルオロリン酸カルシウム等の水難溶性フッ化物を分散配合してもよい。また、薬効成分としては、トリクロサン、クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム等の殺菌剤、ポリフェノール類（グルコシルトランスフェラーゼ活性阻害作用）等の酵素防止剤、インドメタシン、グリチルリチン酸ジカリウム等の抗炎症剤等が挙げられる。抗炎症剤と併用すれば歯周疾患の予防改善のための口腔用組成物とすることもできる。
【００４２】
本発明の共重合体を含有する蛋白質付着阻害用組成物としては、台所、浴室、洗面所又はトイレ用の組成物が挙げられる。これらの組成物は洗浄剤でもよく、表面処理剤でもよい。本発明の蛋白質付着阻害用組成物には、通常の洗浄剤あるいはコーティング剤組成物に用いられる成分、例えば、水、エタノール等の溶剤、界面活性剤、研磨剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、色素、香料、保存料、抗菌剤、殺菌剤等を適宜配合することができる。
【００４３】
本発明の共重合体を含有する口腔用組成物又は蛋白質付着阻害用組成物は、上記成分及び水（残部）を混合して常法に基づいて得ることができる。口腔用組成物又は蛋白質付着阻害用組成物の使用方法としては、本発明の共重合体を含有する組成物を用いて対象表面を洗浄・洗口、又は共重合体を対象表面に付着処理させることで、対象表面を親水化させ、唾液等の蛋白質類の付着を阻害したり、本発明の共重合体を含有する組成物を対象表面に塗布・乾燥させることで、対象表面に親水性の皮膜を形成させ、表面を親水化させて唾液等の蛋白質類の付着を阻害することができる。
【実施例】
【００４４】
以下、合成例、比較合成例及び処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示す。
【００４５】
［合成例１］
１．重合
冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び撹拌装置を取り付けたセパラブルフラスコに、エタノール１１７ｇを仕込み、撹拌しながら窒素ガスを導入して、７８℃に加熱し、エタノール８３ｇ、アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（ホスマーＭ：ユニケミカル（株）製）１０ｇ、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（平均ｎ数９、商品名：ＮＫエステルＭ９０Ｇ 新中村化学（株）製）８５ｇ及びメタクリル酸メチル（ＭＭＡ 純正化学（株）製）５ｇの混合溶液と、開始剤として２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）０．８ｇ及びエタノール３３ｇの混合溶液とを連続的に３時間かけて加え、さらに３時間かけて加熱し続けて、共重合体のエタノール溶液を得た。
２．中和・精製
得られた共重合体のエタノール溶液をイオン交換水にて５倍希釈し、２５℃にてｐＨ計にて測定しながら、ｐＨ７になるまで水酸化ナトリウム水溶液を添加した。中和した溶液は、残留物を７２時間流水中で透析を行い、エバポレーターにて濃縮後、凍結乾燥して粉体として共重合体を回収した。
３．溶液調製
精製した共重合体を、ＫＣｌバッファー（ｐＨ７）（塩化カリウム５０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＨ2ＰＯ4；１ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム１ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム０．１ｍｍｏｌ／Ｌ）に溶解して共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液とした。
【００４６】
［合成例２〜６、比較合成例１〜２］
表１に示すモノマーを用いる以外は、合成例１の重合方法・中和・精製方法及び溶液調製方法で合成例２〜６、比較合成例１〜２の共重合体を得た。得られた共重合体について、重量平均分子量を測定し、下記方法で評価を行った。結果を表中に併記する。
【００４７】
［評価方法］
１．付着性・滞留性評価
ハイドロキシアパタイト粉末（太平化学（株）製）１００ｍｇを、上記共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液５ｍＬ（ブランク）と混合し、２時間室温にて回転処理した後に遠心分離し、沈殿物と上澄み液に分けた。上澄み液を０．４５ミクロンクロマトディスクにてろ過したろ液試料を、ハイドロキシアパタイト粉末付着後の共重合体溶液とした。共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液（ブランク）と、ハイドロキシアパタイト粉末付着後の共重合体溶液中の有機分を、全有機体炭素計（ＴＯＣ；（株）島津製作所製）にて測定し、付着前後における溶液中の有機分濃度の差から、付着量を算出した。
上記沈殿物に、０．９％塩化ナトリウム溶液ｌ５ｍＬを加え、２時間室温にて回転処理した後に遠心分離し、上澄み液を０．４５ミクロンクロマトディスクにてろ過したろ液試料を洗浄後の処理液とした。この処理液中の有機分をＴＯＣにより測定し、脱着量を算出し、上記で得られた付着量から脱着量を引いた値を滞留量とした。ハイドロキシアパタイト粉末に対する共重合体の付着性・滞留性を、下記評価基準に基づいて評価した。
【００４８】
<付着性評価基準>
付着量として
０．２ｍｇ／ｍ2以上 ○
０〜０．２ｍｇ／ｍ2未満 △
ゼロ未満 ×
（ゼロ未満は、ハイドロキシアパタイト粉末付着後の共重合体溶液のＴＯＣ測定値が、ブランクのＴＯＣ測定値よりも増大したことを意味する。）
【００４９】
<滞留性評価基準>
滞留量として
０．１ｍｇ／ｍ2以上 ○
０以上０．１ｍｇ／ｍ2未満 △
ゼロ未満 ×
（ゼロ未満は、脱着量のＴＯＣ測定値が付着量より多いことを意味する。）
【００５０】
２．蛋白質付着阻害評価
鏡面研磨した旭光学（株）製ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）平板（２ｃｍ×６ｃｍ）；以下、ＨＡＰ板）を用いた。ＨＡＰ板上に、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液１００μＬを滴下し、２時間放置した。その後、ＨＡＰ板をＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にてＨＡＰ板を乾燥させたものを試料として、蛋白質付着阻害評価に用いた。
モデル蛋白質溶液１０ｍＬ中に試料を浸漬させ、２時間室温にて処理した。引き上げた試料を、ＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にて乾燥させ、歯垢染め出し液（ＲＥＤ−ＣＯＴＥ、ＢＵＴＬＥＲ社製）を用いて蛋白質を染色し、色差計にてａ値を測定した。共重合体１％溶液１００μＬで処理しない以外は同様の処理を行ったＨＡＰ板での色差の値をａ0（ブランク）とし、測定値ａsとの差δ＝（ａ0−ａs）を算出し、この値から下記評価基準に基づいて蛋白質付着阻害を評価した。
〈評価基準〉
δが１以上 ○
δがゼロ以上１未満 △
δがゼロ未満（ブランクよりも染まる） ×
【００５１】
モデル蛋白質溶液の組成 ％
アルブミン（ウシ血清由来、和光純薬工業（株）製） １
ムチン（豚胃、関東化学（株）製） １
リゾチーム（卵白由来、和光純薬工業（株）製） １
ラクトフェリン（和光純薬工業（株）製） １
ＫＣｌバッファー溶液（ｐＨ７） バランス
合計 １００
【００５２】
３．着色汚れ防止評価
荒面研磨した旭光学（株）製ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）平板（２ｃｍ×６ｃｍ）を用いた。ＨＡＰ板上に、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液１００μＬを滴下し、２時間放置した。その後、ＨＡＰ板をＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にてＨＡＰ板を乾燥させたものを試料として、着色汚れ防止評価に用いた。
モデル紅茶溶液１０ｍＬ中に試料を浸漬させ、４時間室温にて処理した。引き上げた試料を、ＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にて乾燥させ、色差計にてｂ値を測定した。共重合体１％溶液１００μＬで処理しない以外は同様の処理を行ったＨＡＰ板での色差の値をｂ0（ブランク）としたとき、測定値ｂsとの差δ＝（ｂ0−ｂs）を算出し、この値から下記評価基準に基づいて評価した。
〈評価基準〉
δが０．５以上 ○
δがゼロ以上０．５未満 △
δがゼロ未満（ブランクよりも染まる） ×
【００５３】
モデル紅茶溶液の組成 ％
アルブミン（ウシ血清） １
ムチン １
リゾチーム １
ラクトフェリン １
塩化第１鉄の４水和物（純正化学社製試薬一級） ０．０５
インスタントコーヒー（Ｎｅｓｃａｆｅ、ネスレジャパン社製） ０．３７
インスタント紅茶（Ｉｎｓｔａｎｔ Ｔｅａ、Ｋｒｏｇｅｒ社製） ０．３７
ＫＣｌバッファー溶液（ｐＨ７） バランス
合計 １００．０
【００５４】
４．水垢タイルへの付着性・蛋白質付着阻害評価
白色タイル表面に濃縮水道水（濃縮率２０倍）を１ｍＬ塗布して乾燥させたものを使用した。このタイル上に１０ｃｍ×１０ｃｍのシリコンゴム枠を載せ、枠内に共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した後、枠内の溶液を回収し付着後の共重合体１％溶液とした。共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液と付着後の共重合体１％溶液中における有機分を、全有機体炭素計（ＴＯＣ；（株）島津製作所製）にて測定し、付着前後における溶液中の有機分濃度の差を算出した(付着前−付着後)。共重合体を含まないＫＣｌバッファー溶液で処理したタイルでの濃度の差をＣ0とし、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したタイルでの濃度の差Ｃsから、以下評価基準に基づいて、水垢タイルへの付着性を評価した。
〈評価基準〉
Ｃs＞Ｃ0 ○
Ｃs≦Ｃ0 ×
【００５５】
枠内の溶液を回収し、窒素気流にて乾燥させた後の共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したタイル枠内に、モデル蛋白質溶液（蛋白質付着阻害評価で使用したもの）５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した。処理後のタイルを窒素気流下にて乾燥させ、ニンヒドリン試薬にて蛋白質を染色し、蛋白質量を定量して、蛋白質付着阻害を評価した。ニンヒドリン法は、タイル上に直径２．５ｃｍの円形状の枠を３点以上設置し、円形枠内にニンヒドリン試薬を２ｍＬ加え、室温で終夜染色し、１０ｍＬの水道水にてすすいだ後、窒素気流下にて乾燥し、蛋白質によって紫色に呈色した表面をブランクと比較し、目視にて判定した。蛋白質付着阻害を下記評価基準に基づいて評価した。なお、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液での処理を行わないタイルを、上記と同様にモデル蛋白質溶液で処理し、ニンヒドリン試薬で染色したものをブランクとした。
〈評価基準〉
共重合体処理したタイルの着色がブランクより明らかに弱い ○
共重合体処理したタイルの着色がブランクと同等 △
共重合体処理したタイルの着色がブランクより強い ×
【００５６】
５．水垢ステンレス板への付着性・蛋白質付着阻害評価
ステンレス表面に濃縮水道水（濃縮率２０倍）を１ｍＬ塗布して乾燥させたものを試料とした。このステンレス上に１０ｃｍ×１０ｃｍのシリコンゴム枠を載せ、枠内に共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した後、枠内の溶液を回収し付着後の共重合体１％溶液とした。共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液と付着後の共重合体１％溶液中における有機分を、全有機体炭素計（ＴＯＣ；（株）島津製作所製）にて測定し、付着処理前後の有機分濃度の差を算出した。共重合体を含まないＫＣｌバッファー溶液で処理したステンレスでの濃度の差をＣ0とし、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したステンレスでの濃度の差Ｃsから、以下評価基準に基づいて、水垢ステンレス板への付着性を評価した。
〈評価基準〉
Ｃs＞Ｃ0 ○
Ｃs≦Ｃ0 ×
【００５７】
枠内の溶液を回収し、窒素気流にて乾燥させた後の共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したステンレス枠内に、モデル蛋白質溶液（蛋白質付着阻害評価で使用したもの）５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した。処理後のタイルを窒素気流にて乾燥させ、ニンヒドリン試薬にて蛋白質を染色し、蛋白質量を定量して、蛋白質付着阻害を評価した。ニンヒドリン法は、ステンレス上に直径２．５ｃｍの円形状の枠を３点以上設置し、円形枠内にニンヒドリン試薬を２ｍＬ加え、室温で終夜染色し、１０ｍＬの水道水にてすすいだ後、窒素気流下にて乾燥し、蛋白質によって紫色に呈色した表面をブランクと比較し、目視にて判定した。蛋白質付着阻害を下記評価基準に基づいて評価した。なお、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液での処理を行わないステンレス板を、上記と同様にモデル蛋白質溶液で処理し、ニンヒドリン試薬で染色したものをブランクとした。
〈評価基準〉
共重合体処理したステンレスの着色がブランクより明らかに弱い ○
共重合体処理したステンレスの着色がブランクと同等 △
共重合体処理したステンレスの着色がブランクより強い ×
【００５８】
【表１】
【００５９】
表１中の略号を下記に示す。
【表２】
【００６０】
下記処方の組成物を常法に基づいて調製した。
【００６１】
［処方例１］
歯磨剤
組成 ％
合成例１共重合体 １
無水ケイ酸（研磨剤） １０
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２
（ダイセル化学工業（株）製 ＣＭＣ１２５０）
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
ソルビット ２０
キシリット １０
フッ化ナトリウム ０．２２
プロピレングリコール ３
水 残部
合計 １００．０
【００６２】
［処方例２］
洗口剤
組成 ％
合成例１共重合体 １
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．５
ピロリン酸カリウム １
エタノール ０．５
サッカリンナトリウム １０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．０５
香料 ０．３
ラウリル硫酸ナトリウム ０．３
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１００ＥＯ） ０．３
色素 ０．０１
安息香酸ナトリウム ０．０５
酸化防止剤 ０．０５
精製水 残部
合計 １００．０
【００６３】
［処方例３］
義歯洗浄剤
組成 ％
合成例１共重合体 ２
モノ過硫酸水素カリウム １９
過硼酸ナトリウム ３５
テトラアセチルエチレンジアミン ２
トリポリリン酸ナトリウム １０
ラウリル硫酸ナトリウム ２
スルファミン ５
アルカラーゼ １
（アルカラーゼ（登録商標））ノボザイムズジャパン（株）製
乳糖 ２
硫酸ナトリウム 残部
合計 １００．０
【００６４】
［処方例４］
住居用洗浄剤
組成 ％
合成例１共重合体 １
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５
ポリオキシエチレン（ｐ＝５）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ０．５
エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水和物 １
香料 ０．３
色素 ０．０５
エタノール ５
水 残部
合計 １００．０
【００６５】
［処方例５］
コーティング剤
組成 ％
合成例１共重合体 １０
エタノール １０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６
香料 ０．３
色素 ０．０１
水 残部
合計 １００．０
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯牙等への蛋白質付着を阻害する共重合体、及びこれを含有する組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
歯牙表面、ステンレス、陶器等の表面に有機物汚れによる粘つき、着色、及び表面の細菌汚染は、これらの表面に付着する蛋白質が関与することが報告されている。従って、蛋白質の表面に対する付着を防止できれば、有機物汚れを予防し、細菌の付着をも抑制することができるため、結果として、粘つき抑制、着色汚れの付着防止や、う蝕や歯垢形成、においの発生等を抑制することもできる。
【０００３】
従来、固体表面への蛋白質の付着を防止するものとして、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと（メタ）アクリル酸エステルとの共重合体によりコーティングする技術（例えば特許文献１：特開２００４−１９４８７４号公報参照）、歯牙表面に対して蛋白質の付着を防止する物質として、特定のスタテリン、ヒスタチン又はリン酸化多糖類もしくはその塩が提案されている（例えば特許文献２：特開２００２−２９９４８号公報参照）が報告されている。
【０００４】
しかしながら、これらの方法では、エタノール等の溶媒に溶解させたポリマー溶液を塗布して使用するため使用方法が煩雑である。また、天然物を素材とするため、組成物中への配合が困難である等の不具合があり、水溶液として使用が可能でかつ対象表面に付着・滞留して表面改質することで、簡便に蛋白質の付着を阻害する方法が要望されていた。なお、本発明に関連する先行技術文献としては下記が挙げられる。
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−１９４８７４号公報
【特許文献２】特開２００２−２９９４８号公報
【特許文献３】特開２００３−４８８４２号公報
【特許文献４】特開２００３−１０５０３１号公報
【特許文献５】特開２００３−３４２１４０号公報
【特許文献６】特開２００３−３４２３７４号公報
【特許文献７】特開２００５−２００３４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、歯牙等の対象表面への蛋白質の付着を阻害する共重合体、これを含有する組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、表面に付着する有機物汚れ成分について検討したところ、有機物汚れが付着する際の原因となる初期の付着物は、蛋白質であり、特に高分子糖蛋白質であることを見出した。これらの蛋白質は、静電電荷により付着することが知られており、特にＣａ塩からなる歯牙表面や、水垢等のＣａ塩が付着した表面に対して蛋白質が付着しやすいという知見を得た。
【０００８】
上記知見から、表面に存在するＣａ塩等の電荷を中和し、さらに親水性ノニオン側鎖で表面を親水化し立体障害によりブロックすることで、蛋白質の付着を防止できることを見出した。すなわち、本発明は、（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）共重合可能な疎水性モノマーと、必要に応じて、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体が、Ｃａ塩からなる歯牙表面や、水垢等のＣａ塩が付着した表面に付着すること、Ｃａ（イオン）存在下で、共重合体が対象表面に付着することで、これらの表面への蛋白質付着を防止することを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００９】
従って、本発明は、（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、及び（Ｄ）０〜２０質量％を共重合してなる共重合体、この共重合体からなる蛋白質付着阻害剤、ならびにこの共重合体を含有する口腔用組成物及び蛋白質付着阻害用組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の共重合体は、歯牙等の対象表面への蛋白質の付着を阻害する効果が高く、これらを含有する口腔用組成物、蛋白質付着阻害用組成物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の共重合体は、（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、（Ｄ）０〜２０質量％である共重合体である。なお、本発明において、Ｒ1等は互いに独立である。
【００１２】
（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーとしては、下記一般式（１）で表される１種又は２種以上のモノマーが挙げられる。
【００１３】
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキレン基であって、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、ｍは１〜４０、好適には１であり、Ｍ1及びＭ2はそれぞれ独立に、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルカノールアミン又は塩基性アミノ酸を示す。）
【００１４】
一般式（１）で表されるモノマーとしては、アシッドホスホオキシ（アルキル）（メタ）アクリレート及びその塩、アシッドホスホオキシ（ポリオキシアルキレン）（メタ）アクリレート及びその塩、ならびにハロゲン化アシッドホスホオキシアルキル（メタ）アクリレート及びその塩が挙げられる。これらは、あらかじめ中和して塩として用いてもよく、また重合終了後に中和することで水溶性にしてもよい。塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩、アルカノールアミンとのハーフ塩、塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーとしては、アシッドホスホオキシ（アルキル）（メタ）アクリレート及びその塩、アシッドホスホオキシ（ポリオキシアルキレン）（メタ）アクリレート及びその塩が好ましい。具体的には、アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（商品名：ホスマーＭ（ユニケミカル（株）製））、アシッドホスホオキシポリオキシエチレングリコールモノメタクリレート（商品名：ホスマーＰＥ（ユニケミカル（株）製））、メタクリロイルオキシエチルアシッドホスフェートモノエタノールアミンハーフ塩（ホスマーＭＨ（ユニケミカル（株）製））等が挙げられる。この中で、アシッドホスホオキシ（アルキル）（メタ）アクリレート及びその塩、アシッドホスホオキシ（ポリオキシアルキレン）（メタ）アクリレート及びその塩が好ましい。なお、（メタ）アクリルは、アクリル及び／又はメタクリルを示す。
【００１５】
（Ａ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は、０．１〜７９．６質量％であり、好ましくは０．２〜６０質量％、より好ましくは０．３〜５０質量％、さらに好ましくは０．３〜１８質量％、特に好ましくは１〜１８質量％、５〜１０質量％である。０．１質量％未満では、対象表面への強固な付着性が発現されず、表面処理効果が低減する。また、７９．６質量％を超えると、共重合体の水溶性が高すぎるため、対象表面への付着性が低下し、表面処理効果が低減するので好ましくない。なお、本発明中において、各モノマーは（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体合計の配合量（１００質量％）に対して、各モノマーの配合量が特定割合になるように配合したものである。従って、本発明の共重合体における各モノマーからなる構成単位の含有量は、共重合する際の各モノマーの配合量と同様である。
【００１６】
（Ｂ）非イオン性親水性モノマーとしては、共重合可能な非イオン性親水性モノマーが挙げられ、具体的に下記一般式（２）で表されるモノマー、糖類縁基含有モノマー等が挙げられ、モノマーは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１７】
【化２】
（式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基であって、水素原子の一部が水酸基で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ5は水素原子の一部が水酸基で置換された炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ6は炭素数２〜３のアルキレン基であり、炭素数の異なる２種以上が含まれていてもよく、ｎは１〜４０、Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ8は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基を示す。）
【００１８】
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基であって、水素原子の一部が水酸基で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ5は水素原子の一部が水酸基で置換された炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ6は炭素数２〜３のアルキレン基、ｎは１〜４０、好ましくは１〜３０、Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ8は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基である。
【００１９】
一般式（２）で表されるモノマーとしては、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド（構造式（３））、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル（構造式（４））、ポリアルキレンオキシド基含有モノマー（構造式（５））、アルキルビニルエーテル（構造式（６）が挙げられる。この中でも、ポリアルキレンオキシド基含有モノマーが適しており、具体的には、アルコキシポリアルキレングリコール（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコール（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２０】
このうち好ましくは、アルコキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、アルコキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、アルコキシポリエチレングリコールポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２１】
糖類縁基含有モノマーとしては、酵素により糖を共重合性モノマーに導入したもの等が挙げられ、例えば、特開２００１−２４７５９０号公報、特開２００２−６５２９０号公報記載の酵素反応により（メタ）アクリル酸エステルと糖とを反応させてエステル交換によって得られる（メタ）アクリル酸糖エステル、特開２００３−２１２８９０号公報記載の酵素的糖鎖伸長反応によって得られる糖質マクロマー等も挙げられる。
【００２２】
糖類縁基含有モノマーとしては下記一般式（７）で表されるものが挙げられる。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）−（Ｚ）p−Ｒ9−（Ｚ’）p'−Ｒ10 （７）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｚは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｚ’は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、ｐ及びｐ’はそれぞれ独立に０又は１を示し、Ｒ9は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキレン基であって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で分断されていてもよい。Ｒ10は単糖残基又は多糖残基を示す。）
一般式（７）で表される糖類縁基含有モノマーは糖をエステル結合又はエーテル結合を介して有する。
【００２３】
（Ｂ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は、２０〜９９．５質量％であり、好ましくは２５〜９０質量％、より好ましくは３０〜８０質量％、さらに好ましくは４０〜８０質量％、特に好ましくは６０〜８０質量％である。２０質量％未満では、対象表面の親水化が不十分のため、蛋白質付着阻害効果が低減する。また、９９．５質量％を超えると、共重合体の水溶性が高すぎるため、対象表面への付着性が低下し、表面処理効果が低減する。
【００２４】
（Ｃ）疎水性モノマーとしては、共重合可能な疎水性モノマーが挙げられ、下記一般式（８）で表される（メタ）アクリル酸エステルモノマーが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯＯＲ11 （８）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ11は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
【００２５】
具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ラウリル等が挙げられる。この中でも、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルが好ましく、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルがさらに好ましい。
【００２６】
（Ｃ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は、０．４〜７９．９質量％であり、好ましくは１〜７０質量％、より好ましくは２〜６０質量％、さらに好ましくは２〜４０質量％、特に好ましくは２〜３５質量％である。（Ｃ）モノマーの割合が７９．９質量％を超えると得られた共重合体の溶媒置換後の水溶性を確保することが困難となる。
【００２７】
本発明の共重合体には、（Ｄ）上記（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーであって、上記（Ａ）〜（Ｃ）モノマーと共重合可能なモノマーを含有してもよい。（Ｄ）成分は任意成分である。（Ｄ）モノマーとしては、上記（Ａ）〜（Ｃ）モノマーと共重合可能なモノマーであれば特に制限されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ｄ）モノマーとしては、一般的には各種の水溶性モノマーが挙げられ、（Ｄ１）重合性基とアニオン基又はその塩を含む官能基とを有するアニオン性モノマー、（Ｄ２）重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマーが挙げられる。
【００２８】
（Ｄ１）重合性基とカルボン酸、スルホン酸等のアニオン基又はその塩を含む官能基とを有するアニオン性モノマーとしては、具体的に、（メタ）アクリル酸及びその塩、無水マレイン酸、無水マレイン酸の加水分解物、無水マレイン酸の加アルコール分解物、無水マレイン酸のハーフエステル及びそれらの塩、クロトン酸及びその塩、ビニルスルホン酸及びその塩、アリルスルホン酸及びその塩、メタリルスルホン酸及びその塩、ならびにスチレンスルホン酸及びその塩、下記一般式（１１）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）-Ａ-Ｒ20 （１１）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ20はアニオン基又はその塩を含む官能基を示す。）
で表されるモノマー及びその塩が挙げられ、具体的にはアクリルアミドプロパンスルホン酸及びその塩が挙げられる。また、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩等が挙げられる。（Ｄ１）としては、（メタ）アクリル酸、アクリルアミドプロパンスルホン酸が好ましい。
【００２９】
（Ｄ２）重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマーとしては、下記一般式（９）又は（１０）で表されるモノマーが挙げられる。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14） （９）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ12は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ15−Ｎ+（Ｒ16）（Ｒ17）（Ｒ18）・Ｘ- （１０）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ15は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、１／２ＨＳＯ4、１／３ＰＯ4、ＨＣＯ2又はＣＨ3ＣＯ2を示す。）
【００３０】
一般式（９）で表されるモノマーとしては、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジプロピルアミノエチル等の（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル化合物、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド等のジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミド化合物等が挙げられる。一般式（９）で表されるモノマーは、重合前又は重合後に他の化合物と反応させてもよい。例えば、臭化ブロム等のハロゲン化アルキルによるカチオン化、モノクロロ酢酸等のハロゲン化カルボン酸によるカルボキシベタイン化、１，３−プロパンサルトン等のアルキルサルトンによるスルホベタイン化等が挙げられる。
【００３１】
一般式（１０）で示すモノマーとしては、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルメチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエチル硫酸、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルメチルリン酸、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエチルリン酸、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルメチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエチルクロライド、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエチル硫酸、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルメチルリン酸、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエチルリン酸、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドメチルクロライド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドエチルクロライド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドエチル硫酸、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドメチルリン酸、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドエチルリン酸等が挙げられる。（Ｄ２）重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマーとしては、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルアクリルアミドが好ましい。
【００３２】
（Ｄ）モノマーの（Ａ）〜（Ｄ）モノマー全体に対する割合は０〜２０質量％であり、好ましくは０〜１５質量％である。２０質量％を超えると、共重合体の特徴である対象表面への付着性や親水化による蛋白質付着阻害効果が十分に発揮できない。
【００３３】
本発明の共重合体において、上記（Ａ）〜（Ｄ）の質量比は、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）は１〜１８：４０〜８０：２〜４０：０〜２０が好ましく、より好ましくは５〜１０：６０〜８０：２〜３５：０〜１５である。
【００３４】
本発明の共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体のいずれでもよく、通常の重合方法、例えば、溶液重合、乳化重合、懸濁重合、塊状重合等により得ることができる。例えば、溶液重合で用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのような炭素数１〜４のアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランを使用することができる。この中でも、使用性、安全性、操作性の点から、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンが好ましく、特に、エタノール、イソプロパノールが好ましい。また、２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。溶媒中のモノマー合計濃度は特に制限されないが、通常溶媒中１０〜５０質量％で重合するのがよい。
【００３５】
重合に際してはラジカル開始剤を用いる。ラジカル開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム等の過硫酸塩、ベンゾイルパーオキサイド、ラウロリルパーオキサイド等のパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ハイドロパーオキサイド等のハイドロパーオキサイド、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物等が挙げられる。重合開始剤濃度は、通常、使用するモノマー合計量に対して０．０１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜５質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。さらに、分子量を制御するためにアルキルメルカプタンのような連鎖移動剤、ルイス酸化合物等の重合促進剤、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸等のｐＨ調整剤を使用してもよい。開始剤の使用濃度は、通常、使用するモノマーの総質量に対して０．１〜５質量％で使用するのが好ましい。重合温度は、用いられる溶媒、重合開始剤により適宜定められるが、通常、室温〜１５０℃がよい。
【００３６】
本発明の共重合体は、重量平均分子量が、通常１，０００〜１，０００，０００であり、好ましくは、５，０００〜５００，０００、より好ましくは、１０，０００〜４００，０００である。この範囲で、歯牙等の対象表面への蛋白質の付着阻害効果が特に発揮される。重量平均分子量の測定は、中和前の重合体乾燥物を試料とし、一般的なＧＰＣカラムを用いた液体クロマトグラフィーを用いて、テトラヒドロフラン溶媒で、ポリスチレン標準で換算して分子量を算出する。
【００３７】
本発明の共重合体を用いて、Ｃａ塩からなる歯牙表面や、水垢等のＣａ塩が付着した表面を表面処理することによって、唾液中や生活排水に存在する蛋白質による歯牙表面や固体表面への付着を阻害することが可能であり、蛋白質付着阻害剤として好適である。このような蛋白質とは、唾液中に含まれる蛋白質、特に糖蛋白質をいい、例えば分子量が３０ｋＤａ以上の高分子量糖蛋白質が挙げられる。また、本発明の共重合体を含有する組成物で、例えば、この共重合体を含有する洗浄剤で対象面を洗浄することによっても、蛋白質付着阻害が可能である。このことから、本発明の共重合体を含有する口腔用組成物、蛋白質付着阻害用組成物とすることもできる。
【００３８】
本発明の共重合体を含有する口腔用組成物は、実施例に示すようにヒドロキシアパタイト平板への蛋白質付着を阻害することから、通常の歯磨剤や洗口剤と同様に使用することで、共重合体が歯牙表面に付着・滞留するため、歯牙表面に対する唾液蛋白質の付着が阻害され、その結果として、粘つき抑制、着色汚れの付着防止や、う蝕や歯垢形成、においの発生等を抑制することもできる。
【００３９】
本発明の共重合体の口腔用組成物中の含有量は、組成物の粘性の点から０．００１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜５質量％である。
【００４０】
本発明の口腔用組成物には、通常の口腔用組成物に用いられる成分、例えば発泡剤、発泡助剤、界面活性剤、研磨剤、増量剤、甘味剤、保存料、う蝕予防成分等の薬効成分、ｐＨ調整剤、粘着剤、粘稠剤、顔料、色素、香料、水、エタノール等を適宜配合することができる。口腔用組成物としては、粘つき抑制、着色汚れの付着防止や、う蝕や歯垢形成、においの発生等を抑制することができる歯磨、液状歯磨、液体歯磨、潤製歯磨、洗口剤、マウススプレー、歯牙コーティング剤、義歯コーティング剤、義歯洗浄剤等とすることができる。
【００４１】
う蝕予防成分としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ等が挙げられ、さらにフッ化カルシウム、モノフルオロリン酸カルシウム等の水難溶性フッ化物を分散配合してもよい。また、薬効成分としては、トリクロサン、クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム等の殺菌剤、ポリフェノール類（グルコシルトランスフェラーゼ活性阻害作用）等の酵素防止剤、インドメタシン、グリチルリチン酸ジカリウム等の抗炎症剤等が挙げられる。抗炎症剤と併用すれば歯周疾患の予防改善のための口腔用組成物とすることもできる。
【００４２】
本発明の共重合体を含有する蛋白質付着阻害用組成物としては、台所、浴室、洗面所又はトイレ用の組成物が挙げられる。これらの組成物は洗浄剤でもよく、表面処理剤でもよい。本発明の蛋白質付着阻害用組成物には、通常の洗浄剤あるいはコーティング剤組成物に用いられる成分、例えば、水、エタノール等の溶剤、界面活性剤、研磨剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、色素、香料、保存料、抗菌剤、殺菌剤等を適宜配合することができる。
【００４３】
本発明の共重合体を含有する口腔用組成物又は蛋白質付着阻害用組成物は、上記成分及び水（残部）を混合して常法に基づいて得ることができる。口腔用組成物又は蛋白質付着阻害用組成物の使用方法としては、本発明の共重合体を含有する組成物を用いて対象表面を洗浄・洗口、又は共重合体を対象表面に付着処理させることで、対象表面を親水化させ、唾液等の蛋白質類の付着を阻害したり、本発明の共重合体を含有する組成物を対象表面に塗布・乾燥させることで、対象表面に親水性の皮膜を形成させ、表面を親水化させて唾液等の蛋白質類の付着を阻害することができる。
【実施例】
【００４４】
以下、合成例、比較合成例及び処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示す。
【００４５】
［合成例１］
１．重合
冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び撹拌装置を取り付けたセパラブルフラスコに、エタノール１１７ｇを仕込み、撹拌しながら窒素ガスを導入して、７８℃に加熱し、エタノール８３ｇ、アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（ホスマーＭ：ユニケミカル（株）製）１０ｇ、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（平均ｎ数９、商品名：ＮＫエステルＭ９０Ｇ 新中村化学（株）製）８５ｇ及びメタクリル酸メチル（ＭＭＡ 純正化学（株）製）５ｇの混合溶液と、開始剤として２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）０．８ｇ及びエタノール３３ｇの混合溶液とを連続的に３時間かけて加え、さらに３時間かけて加熱し続けて、共重合体のエタノール溶液を得た。
２．中和・精製
得られた共重合体のエタノール溶液をイオン交換水にて５倍希釈し、２５℃にてｐＨ計にて測定しながら、ｐＨ７になるまで水酸化ナトリウム水溶液を添加した。中和した溶液は、残留物を７２時間流水中で透析を行い、エバポレーターにて濃縮後、凍結乾燥して粉体として共重合体を回収した。
３．溶液調製
精製した共重合体を、ＫＣｌバッファー（ｐＨ７）（塩化カリウム５０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＨ2ＰＯ4；１ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム１ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム０．１ｍｍｏｌ／Ｌ）に溶解して共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液とした。
【００４６】
［合成例２〜６、比較合成例１〜２］
表１に示すモノマーを用いる以外は、合成例１の重合方法・中和・精製方法及び溶液調製方法で合成例２〜６、比較合成例１〜２の共重合体を得た。得られた共重合体について、重量平均分子量を測定し、下記方法で評価を行った。結果を表中に併記する。
【００４７】
［評価方法］
１．付着性・滞留性評価
ハイドロキシアパタイト粉末（太平化学（株）製）１００ｍｇを、上記共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液５ｍＬ（ブランク）と混合し、２時間室温にて回転処理した後に遠心分離し、沈殿物と上澄み液に分けた。上澄み液を０．４５ミクロンクロマトディスクにてろ過したろ液試料を、ハイドロキシアパタイト粉末付着後の共重合体溶液とした。共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液（ブランク）と、ハイドロキシアパタイト粉末付着後の共重合体溶液中の有機分を、全有機体炭素計（ＴＯＣ；（株）島津製作所製）にて測定し、付着前後における溶液中の有機分濃度の差から、付着量を算出した。
上記沈殿物に、０．９％塩化ナトリウム溶液ｌ５ｍＬを加え、２時間室温にて回転処理した後に遠心分離し、上澄み液を０．４５ミクロンクロマトディスクにてろ過したろ液試料を洗浄後の処理液とした。この処理液中の有機分をＴＯＣにより測定し、脱着量を算出し、上記で得られた付着量から脱着量を引いた値を滞留量とした。ハイドロキシアパタイト粉末に対する共重合体の付着性・滞留性を、下記評価基準に基づいて評価した。
【００４８】
<付着性評価基準>
付着量として
０．２ｍｇ／ｍ2以上 ○
０〜０．２ｍｇ／ｍ2未満 △
ゼロ未満 ×
（ゼロ未満は、ハイドロキシアパタイト粉末付着後の共重合体溶液のＴＯＣ測定値が、ブランクのＴＯＣ測定値よりも増大したことを意味する。）
【００４９】
<滞留性評価基準>
滞留量として
０．１ｍｇ／ｍ2以上 ○
０以上０．１ｍｇ／ｍ2未満 △
ゼロ未満 ×
（ゼロ未満は、脱着量のＴＯＣ測定値が付着量より多いことを意味する。）
【００５０】
２．蛋白質付着阻害評価
鏡面研磨した旭光学（株）製ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）平板（２ｃｍ×６ｃｍ）；以下、ＨＡＰ板）を用いた。ＨＡＰ板上に、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液１００μＬを滴下し、２時間放置した。その後、ＨＡＰ板をＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にてＨＡＰ板を乾燥させたものを試料として、蛋白質付着阻害評価に用いた。
モデル蛋白質溶液１０ｍＬ中に試料を浸漬させ、２時間室温にて処理した。引き上げた試料を、ＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にて乾燥させ、歯垢染め出し液（ＲＥＤ−ＣＯＴＥ、ＢＵＴＬＥＲ社製）を用いて蛋白質を染色し、色差計にてａ値を測定した。共重合体１％溶液１００μＬで処理しない以外は同様の処理を行ったＨＡＰ板での色差の値をａ0（ブランク）とし、測定値ａsとの差δ＝（ａ0−ａs）を算出し、この値から下記評価基準に基づいて蛋白質付着阻害を評価した。
〈評価基準〉
δが１以上 ○
δがゼロ以上１未満 △
δがゼロ未満（ブランクよりも染まる） ×
【００５１】
モデル蛋白質溶液の組成 ％
アルブミン（ウシ血清由来、和光純薬工業（株）製） １
ムチン（豚胃、関東化学（株）製） １
リゾチーム（卵白由来、和光純薬工業（株）製） １
ラクトフェリン（和光純薬工業（株）製） １
ＫＣｌバッファー溶液（ｐＨ７） バランス
合計 １００
【００５２】
３．着色汚れ防止評価
荒面研磨した旭光学（株）製ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）平板（２ｃｍ×６ｃｍ）を用いた。ＨＡＰ板上に、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液１００μＬを滴下し、２時間放置した。その後、ＨＡＰ板をＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にてＨＡＰ板を乾燥させたものを試料として、着色汚れ防止評価に用いた。
モデル紅茶溶液１０ｍＬ中に試料を浸漬させ、４時間室温にて処理した。引き上げた試料を、ＫＣｌバッファー１００ｍＬ中にて１０回振り洗い、１００ｍＬイオン交換水にてさらに１０回振り洗いして洗浄した。窒素気流にて乾燥させ、色差計にてｂ値を測定した。共重合体１％溶液１００μＬで処理しない以外は同様の処理を行ったＨＡＰ板での色差の値をｂ0（ブランク）としたとき、測定値ｂsとの差δ＝（ｂ0−ｂs）を算出し、この値から下記評価基準に基づいて評価した。
〈評価基準〉
δが０．５以上 ○
δがゼロ以上０．５未満 △
δがゼロ未満（ブランクよりも染まる） ×
【００５３】
モデル紅茶溶液の組成 ％
アルブミン（ウシ血清） １
ムチン １
リゾチーム １
ラクトフェリン １
塩化第１鉄の４水和物（純正化学社製試薬一級） ０．０５
インスタントコーヒー（Ｎｅｓｃａｆｅ、ネスレジャパン社製） ０．３７
インスタント紅茶（Ｉｎｓｔａｎｔ Ｔｅａ、Ｋｒｏｇｅｒ社製） ０．３７
ＫＣｌバッファー溶液（ｐＨ７） バランス
合計 １００．０
【００５４】
４．水垢タイルへの付着性・蛋白質付着阻害評価
白色タイル表面に濃縮水道水（濃縮率２０倍）を１ｍＬ塗布して乾燥させたものを使用した。このタイル上に１０ｃｍ×１０ｃｍのシリコンゴム枠を載せ、枠内に共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した後、枠内の溶液を回収し付着後の共重合体１％溶液とした。共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液と付着後の共重合体１％溶液中における有機分を、全有機体炭素計（ＴＯＣ；（株）島津製作所製）にて測定し、付着前後における溶液中の有機分濃度の差を算出した(付着前−付着後)。共重合体を含まないＫＣｌバッファー溶液で処理したタイルでの濃度の差をＣ0とし、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したタイルでの濃度の差Ｃsから、以下評価基準に基づいて、水垢タイルへの付着性を評価した。
〈評価基準〉
Ｃs＞Ｃ0 ○
Ｃs≦Ｃ0 ×
【００５５】
枠内の溶液を回収し、窒素気流にて乾燥させた後の共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したタイル枠内に、モデル蛋白質溶液（蛋白質付着阻害評価で使用したもの）５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した。処理後のタイルを窒素気流下にて乾燥させ、ニンヒドリン試薬にて蛋白質を染色し、蛋白質量を定量して、蛋白質付着阻害を評価した。ニンヒドリン法は、タイル上に直径２．５ｃｍの円形状の枠を３点以上設置し、円形枠内にニンヒドリン試薬を２ｍＬ加え、室温で終夜染色し、１０ｍＬの水道水にてすすいだ後、窒素気流下にて乾燥し、蛋白質によって紫色に呈色した表面をブランクと比較し、目視にて判定した。蛋白質付着阻害を下記評価基準に基づいて評価した。なお、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液での処理を行わないタイルを、上記と同様にモデル蛋白質溶液で処理し、ニンヒドリン試薬で染色したものをブランクとした。
〈評価基準〉
共重合体処理したタイルの着色がブランクより明らかに弱い ○
共重合体処理したタイルの着色がブランクと同等 △
共重合体処理したタイルの着色がブランクより強い ×
【００５６】
５．水垢ステンレス板への付着性・蛋白質付着阻害評価
ステンレス表面に濃縮水道水（濃縮率２０倍）を１ｍＬ塗布して乾燥させたものを試料とした。このステンレス上に１０ｃｍ×１０ｃｍのシリコンゴム枠を載せ、枠内に共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した後、枠内の溶液を回収し付着後の共重合体１％溶液とした。共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液と付着後の共重合体１％溶液中における有機分を、全有機体炭素計（ＴＯＣ；（株）島津製作所製）にて測定し、付着処理前後の有機分濃度の差を算出した。共重合体を含まないＫＣｌバッファー溶液で処理したステンレスでの濃度の差をＣ0とし、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したステンレスでの濃度の差Ｃsから、以下評価基準に基づいて、水垢ステンレス板への付着性を評価した。
〈評価基準〉
Ｃs＞Ｃ0 ○
Ｃs≦Ｃ0 ×
【００５７】
枠内の溶液を回収し、窒素気流にて乾燥させた後の共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液で処理したステンレス枠内に、モデル蛋白質溶液（蛋白質付着阻害評価で使用したもの）５ｍＬを流し込み、２時間室温にて処理した。処理後のタイルを窒素気流にて乾燥させ、ニンヒドリン試薬にて蛋白質を染色し、蛋白質量を定量して、蛋白質付着阻害を評価した。ニンヒドリン法は、ステンレス上に直径２．５ｃｍの円形状の枠を３点以上設置し、円形枠内にニンヒドリン試薬を２ｍＬ加え、室温で終夜染色し、１０ｍＬの水道水にてすすいだ後、窒素気流下にて乾燥し、蛋白質によって紫色に呈色した表面をブランクと比較し、目視にて判定した。蛋白質付着阻害を下記評価基準に基づいて評価した。なお、共重合体１％ＫＣｌバッファー溶液での処理を行わないステンレス板を、上記と同様にモデル蛋白質溶液で処理し、ニンヒドリン試薬で染色したものをブランクとした。
〈評価基準〉
共重合体処理したステンレスの着色がブランクより明らかに弱い ○
共重合体処理したステンレスの着色がブランクと同等 △
共重合体処理したステンレスの着色がブランクより強い ×
【００５８】
【表１】
【００５９】
表１中の略号を下記に示す。
【表２】
【００６０】
下記処方の組成物を常法に基づいて調製した。
【００６１】
［処方例１］
歯磨剤
組成 ％
合成例１共重合体 １
無水ケイ酸（研磨剤） １０
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２
（ダイセル化学工業（株）製 ＣＭＣ１２５０）
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
ソルビット ２０
キシリット １０
フッ化ナトリウム ０．２２
プロピレングリコール ３
水 残部
合計 １００．０
【００６２】
［処方例２］
洗口剤
組成 ％
合成例１共重合体 １
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．５
ピロリン酸カリウム １
エタノール ０．５
サッカリンナトリウム １０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．０５
香料 ０．３
ラウリル硫酸ナトリウム ０．３
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１００ＥＯ） ０．３
色素 ０．０１
安息香酸ナトリウム ０．０５
酸化防止剤 ０．０５
精製水 残部
合計 １００．０
【００６３】
［処方例３］
義歯洗浄剤
組成 ％
合成例１共重合体 ２
モノ過硫酸水素カリウム １９
過硼酸ナトリウム ３５
テトラアセチルエチレンジアミン ２
トリポリリン酸ナトリウム １０
ラウリル硫酸ナトリウム ２
スルファミン ５
アルカラーゼ １
（アルカラーゼ（登録商標））ノボザイムズジャパン（株）製
乳糖 ２
硫酸ナトリウム 残部
合計 １００．０
【００６４】
［処方例４］
住居用洗浄剤
組成 ％
合成例１共重合体 １
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５
ポリオキシエチレン（ｐ＝５）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ０．５
エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水和物 １
香料 ０．３
色素 ０．０５
エタノール ５
水 残部
合計 １００．０
【００６５】
［処方例５］
コーティング剤
組成 ％
合成例１共重合体 １０
エタノール １０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６
香料 ０．３
色素 ０．０１
水 残部
合計 １００．０
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、及び（Ｄ）０〜２０質量％を共重合してなる共重合体。
【請求項２】
（Ａ）モノマーが下記一般式（１）で表される１種又は２種以上のモノマーであり、
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキレン基であって、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、ｍは１〜４０、Ｍ1及びＭ2はそれぞれ独立に、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルカノールアミン又は塩基性アミノ酸を示す。）
（Ｂ）モノマーが下記一般式（２）又は（７）で表される１種又は２種以上のモノマーであり、
【化２】
（式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基であって、水素原子の一部が水酸基で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ5は水素原子の一部が水酸基で置換された炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ6は炭素数２〜３のアルキレン基であり、炭素数の異なる２種以上が含まれていてもよく、ｎは１〜４０、Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ8は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基を示す。）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）−（Ｚ）p−Ｒ9−（Ｚ’）p'−Ｒ10 （７）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｚは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｚ’は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、ｐ及びｐ’はそれぞれ独立に０又は１を示し、Ｒ9は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキレン基であって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で分断されていてもよい。Ｒ10は単糖残基又は多糖残基を示す。）
（Ｃ）モノマーが下記一般式（８）で表される１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸エステルモノマーであり、
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯＯＲ11 （８）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ11は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
（Ｄ）モノマーが下記（Ｄ１）及び（Ｄ２）からなる群から選ばれる１種又は２種以上のモノマーである請求項１記載の共重合体。
（Ｄ１）重合性基とアニオン基又はその塩を含む官能基とを有するアニオン性モノマー
（Ｄ２）下記一般式（９）又は（１０）で表される重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマー
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14） （９）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ12は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ15−Ｎ+（Ｒ16）（Ｒ17）（Ｒ18）・Ｘ- （１０）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ15は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、１／２ＨＳＯ4、１／３ＰＯ4、ＨＣＯ2又はＣＨ3ＣＯ2を示す。）
【請求項３】
請求項１又は２記載の共重合体からなる蛋白質付着阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載の共重合体を含有する口腔用組成物。
【請求項５】
請求項１又は２記載の共重合体を含有する蛋白質付着阻害用組成物。
【請求項１】
（Ａ）リン酸基又はリン酸塩基を有するモノマーと、（Ｂ）非イオン性親水性モノマーと、（Ｃ）疎水性モノマーと、（Ｄ）共重合可能な（Ａ）〜（Ｃ）以外のモノマーとの共重合体であって、上記モノマー全体に対して（Ａ）モノマー０．１〜７９．６質量％、（Ｂ）モノマー２０〜９９．５質量％、（Ｃ）モノマー０．４〜７９．９質量％、及び（Ｄ）０〜２０質量％を共重合してなる共重合体。
【請求項２】
（Ａ）モノマーが下記一般式（１）で表される１種又は２種以上のモノマーであり、
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキレン基であって、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、ｍは１〜４０、Ｍ1及びＭ2はそれぞれ独立に、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルカノールアミン又は塩基性アミノ酸を示す。）
（Ｂ）モノマーが下記一般式（２）又は（７）で表される１種又は２種以上のモノマーであり、
【化２】
（式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基であって、水素原子の一部が水酸基で置換されていてもよい。Ａは酸素原子又はＮＨ、Ｒ5は水素原子の一部が水酸基で置換された炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ6は炭素数２〜３のアルキレン基であり、炭素数の異なる２種以上が含まれていてもよく、ｎは１〜４０、Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、Ｒ8は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基を示す。）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）−（Ｚ）p−Ｒ9−（Ｚ’）p'−Ｒ10 （７）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｚは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｚ’は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、ｐ及びｐ’はそれぞれ独立に０又は１を示し、Ｒ9は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキレン基であって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で分断されていてもよい。Ｒ10は単糖残基又は多糖残基を示す。）
（Ｃ）モノマーが下記一般式（８）で表される１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸エステルモノマーであり、
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯＯＲ11 （８）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ11は炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
（Ｄ）モノマーが下記（Ｄ１）及び（Ｄ２）からなる群から選ばれる１種又は２種以上のモノマーである請求項１記載の共重合体。
（Ｄ１）重合性基とアニオン基又はその塩を含む官能基とを有するアニオン性モノマー
（Ｄ２）下記一般式（９）又は（１０）で表される重合性基とカチオン基又はカチオン化可能な官能基とを有するモノマー
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14） （９）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ12は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ1）ＣＯ−Ａ−Ｒ15−Ｎ+（Ｒ16）（Ｒ17）（Ｒ18）・Ｘ- （１０）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ａは酸素原子又はＮＨを示し、Ｒ15は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基を示し、水酸基を１つ以上含んでもよい。Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立に炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、１／２ＨＳＯ4、１／３ＰＯ4、ＨＣＯ2又はＣＨ3ＣＯ2を示す。）
【請求項３】
請求項１又は２記載の共重合体からなる蛋白質付着阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載の共重合体を含有する口腔用組成物。
【請求項５】
請求項１又は２記載の共重合体を含有する蛋白質付着阻害用組成物。
【公開番号】特開２００７−２８４６０９（Ｐ２００７−２８４６０９Ａ）
【公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１１５４５８（Ｐ２００６−１１５４５８）
【出願日】平成１８年４月１９日（２００６．４．１９）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１９日（２００６．４．１９）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
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