内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）を増加させる方法
【課題】エリスロポエチン関連状態の治療に有効な手段の提供。
【解決手段】内因性エリスロポエチンをin vitroおよびin vivoで増加させることによるエリスロポエチン関連状態を治療する。エリスロポエチン関連状態を治療、前治療もしくはプレコンディショニングまたは予防する方法も含まれる。これらの方法で使用される化合物、およびそのような化合物の同定方法も提供される。
【解決手段】内因性エリスロポエチンをin vitroおよびin vivoで増加させることによるエリスロポエチン関連状態を治療する。エリスロポエチン関連状態を治療、前治療もしくはプレコンディショニングまたは予防する方法も含まれる。これらの方法で使用される化合物、およびそのような化合物の同定方法も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
低酸素誘導性因子のαサブユニット（HIFα）を安定化させることを含む、対象における内因性エリスロポエチン（EPO）を増加させる方法。
【請求項２】
HIFαのヒドロキシル化を抑制することを含む、対象における内因性EPOを増加させる方法。
【請求項３】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象における内因性EPOを増加させる方法。
【請求項４】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象における内因性EPOレベルを増加させる方法。
【請求項５】
HIFαが、HIF-1α、HIF-2α、HIF-3αおよびそれらの任意の断片よりなる群から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
HIFαが対象にとって内因性である、請求項1記載の方法。
【請求項７】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素が、EGLN1、EGLN2、EGLN3、プロコラーゲン プロリル 4-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲン プロリル 3-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲン リシル ヒドロキシラーゼ、PHD4、FIH-1およびそれらの任意のサブユニットまたは断片よりなる群から選ばれる、請求項3記載の方法。
【請求項８】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素が、EGLN1、EGLN2、EGLN3およびそれらの任意のサブユニットまたは断片よりなる群から選ばれる、請求項4記載の方法。
【請求項９】
内因性EPOを増加させる化合物を投与することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
内因性EPOを増加させることを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１１】
HIFαを安定化させることを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１２】
HIFαのヒドロキシル化を抑制することを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１３】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１４】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１５】
内因性EPOを増加させることを含む、対象における貧血を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１６】
HIFαを安定化させることを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
貧血がヘモグロビンまたは赤血球の異常に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２０】
貧血が、糖尿病、癌、潰瘍、腎臓病、免疫抑制性疾患、感染および炎症よりなる群から選ばれる状態に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２１】
貧血が、放射線療法、化学療法、透析および手術よりなる群から選ばれる処置または治療に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２２】
貧血が失血に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２３】
失血が出血障害、外傷、損傷または手術に関連している、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
貧血が鉄の輸送、処理または利用における欠陥に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２５】
鉄サプリメント、ビタミンB12、葉酸、外因性エリスロポエチンおよび顆粒球コロニー刺激因子よりなる群から選ばれる化合物を対象に投与することを更に含む、請求項15記載の方法。
【請求項２６】
内因性EPOを増加させることを含む、対象における神経障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項２７】
HIFαを安定化させることを含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項26記載の方法。
【請求項２９】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項26記載の方法。
【請求項３０】
神経障害が、脳梗塞、外傷、てんかん及び神経変性疾患よりなる群から選ばれる状態に関連している、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
内因性EPOを増加させることを含む、対象における酸素消費を増加させる方法。
【請求項３２】
化合物がHIFαを安定化するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３３】
化合物がHIFαのヒドロキシル化を抑制するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３４】
化合物が2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３５】
化合物がHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、複素環式カルボキサミド、フェナントロリン、ヒドロキサマートならびにそれらから誘導された生理的に活性な塩およびプロドラッグよりなる群から選ばれるものである、請求項9記載の方法。
【請求項３７】
複素環式カルボキサミドが、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、イソキノリンカルボキサミド、シンノリンカルボキサミドおよびβ-カルボリンカルボキサミドよりなる群から選ばれるものである、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
化合物が経口製剤として送達されるものである、請求項9記載の方法。
【請求項３９】
化合物が経皮製剤として送達されるものである、請求項9記載の方法。
【請求項４０】
内因性EPOを増加させる化合物を同定する方法であって、
（a）化合物を対象に投与し、
（b）前記対象における又は前記対象からのサンプルにおけるEPOを測定し、
（c）前記対象または前記サンプルにおけるEPOを標準と比較することを含み、
前記標準と比較した場合の前記対象または前記サンプルにおけるEPOの増加が、内因性EPOを増加させる化合物を示すことを特徴とする前記方法。
【請求項４１】
安定化がインビボ（in vivo）におけるものである、請求項1記載の方法。
【請求項４２】
安定化がインビトロ（in vitro）におけるものである、請求項1記載の方法。
【請求項４３】
対象が動物である、請求項1記載の方法。
【請求項４４】
対象が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
【請求項４５】
対象がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項４６】
対象が細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項１】
低酸素誘導性因子のαサブユニット（HIFα）を安定化させることを含む、対象における内因性エリスロポエチン（EPO）を増加させる方法。
【請求項２】
HIFαのヒドロキシル化を抑制することを含む、対象における内因性EPOを増加させる方法。
【請求項３】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象における内因性EPOを増加させる方法。
【請求項４】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象における内因性EPOレベルを増加させる方法。
【請求項５】
HIFαが、HIF-1α、HIF-2α、HIF-3αおよびそれらの任意の断片よりなる群から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
HIFαが対象にとって内因性である、請求項1記載の方法。
【請求項７】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素が、EGLN1、EGLN2、EGLN3、プロコラーゲン プロリル 4-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲン プロリル 3-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲン リシル ヒドロキシラーゼ、PHD4、FIH-1およびそれらの任意のサブユニットまたは断片よりなる群から選ばれる、請求項3記載の方法。
【請求項８】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素が、EGLN1、EGLN2、EGLN3およびそれらの任意のサブユニットまたは断片よりなる群から選ばれる、請求項4記載の方法。
【請求項９】
内因性EPOを増加させる化合物を投与することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
内因性EPOを増加させることを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１１】
HIFαを安定化させることを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１２】
HIFαのヒドロキシル化を抑制することを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１３】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１４】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、対象におけるEPO関連障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１５】
内因性EPOを増加させることを含む、対象における貧血を治療、予防または前治療する方法。
【請求項１６】
HIFαを安定化させることを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
貧血がヘモグロビンまたは赤血球の異常に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２０】
貧血が、糖尿病、癌、潰瘍、腎臓病、免疫抑制性疾患、感染および炎症よりなる群から選ばれる状態に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２１】
貧血が、放射線療法、化学療法、透析および手術よりなる群から選ばれる処置または治療に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２２】
貧血が失血に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２３】
失血が出血障害、外傷、損傷または手術に関連している、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
貧血が鉄の輸送、処理または利用における欠陥に関連している、請求項15記載の方法。
【請求項２５】
鉄サプリメント、ビタミンB12、葉酸、外因性エリスロポエチンおよび顆粒球コロニー刺激因子よりなる群から選ばれる化合物を対象に投与することを更に含む、請求項15記載の方法。
【請求項２６】
内因性EPOを増加させることを含む、対象における神経障害を治療、予防または前治療する方法。
【請求項２７】
HIFαを安定化させることを含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項26記載の方法。
【請求項２９】
HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制することを含む、請求項26記載の方法。
【請求項３０】
神経障害が、脳梗塞、外傷、てんかん及び神経変性疾患よりなる群から選ばれる状態に関連している、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
内因性EPOを増加させることを含む、対象における酸素消費を増加させる方法。
【請求項３２】
化合物がHIFαを安定化するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３３】
化合物がHIFαのヒドロキシル化を抑制するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３４】
化合物が2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素活性を抑制するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３５】
化合物がHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を抑制するものである、請求項9記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、複素環式カルボキサミド、フェナントロリン、ヒドロキサマートならびにそれらから誘導された生理的に活性な塩およびプロドラッグよりなる群から選ばれるものである、請求項9記載の方法。
【請求項３７】
複素環式カルボキサミドが、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、イソキノリンカルボキサミド、シンノリンカルボキサミドおよびβ-カルボリンカルボキサミドよりなる群から選ばれるものである、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
化合物が経口製剤として送達されるものである、請求項9記載の方法。
【請求項３９】
化合物が経皮製剤として送達されるものである、請求項9記載の方法。
【請求項４０】
内因性EPOを増加させる化合物を同定する方法であって、
（a）化合物を対象に投与し、
（b）前記対象における又は前記対象からのサンプルにおけるEPOを測定し、
（c）前記対象または前記サンプルにおけるEPOを標準と比較することを含み、
前記標準と比較した場合の前記対象または前記サンプルにおけるEPOの増加が、内因性EPOを増加させる化合物を示すことを特徴とする前記方法。
【請求項４１】
安定化がインビボ（in vivo）におけるものである、請求項1記載の方法。
【請求項４２】
安定化がインビトロ（in vitro）におけるものである、請求項1記載の方法。
【請求項４３】
対象が動物である、請求項1記載の方法。
【請求項４４】
対象が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
【請求項４５】
対象がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項４６】
対象が細胞である、請求項1記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ−Ｂ】
【図４Ｃ−Ｄ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４Ａ−Ｂ】
【図４Ｃ−Ｄ】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００６−１３７７６３（Ｐ２００６−１３７７６３Ａ）
【公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００５−３５１１５３（Ｐ２００５−３５１１５３）
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【分割の表示】特願２００３−５５４７１３（Ｐ２００３−５５４７１３）の分割
【原出願日】平成１４年１２月６日（２００２．１２．６）
【出願人】（５０１０９３０８８）ファイブローゲン、インコーポレーテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５１１５３（Ｐ２００５−３５１１５３）
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【分割の表示】特願２００３−５５４７１３（Ｐ２００３−５５４７１３）の分割
【原出願日】平成１４年１２月６日（２００２．１２．６）
【出願人】（５０１０９３０８８）ファイブローゲン、インコーポレーテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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