化学化合物
細胞周期阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物について記載する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を保有して、従ってその抗細胞増殖（抗癌のような）活性のために有用であり、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用であるピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルに関する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、調節、及び増殖の基本であり、各ステップが時宜を得た、秩序だったやり方で進行することを確実にするように高度に調節されている。細胞の細胞周期を通した進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのいくつかのメンバーの連続的な活性化及び脱活性化より生じる。ＣＤＫの活性化は、サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーとのその相互作用に依存する。サイクリンがＣＤＫへ結合して、この結合は、細胞内でのＣＤＫ活性に必須である。細胞周期の異なる時点で異なるサイクリンが発現されて分解されて、ＣＤＫの活性化及び不活性化が細胞周期全体の進行にとって正しい順序で起こることを確実にする。
【０００３】
さらに、ＣＤＫは、いくつかの腫瘍遺伝子シグナル伝達経路の下流にあるらしい。サイクリンのアップレギュレーション及び／又は内因性阻害剤の枯渇によるＣＤＫ活性の脱調節は、腫瘍細胞の有糸分裂誘発性シグナル伝達経路と増殖の間の重要な軸であるらしい。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６（それぞれ、Ｇ２／Ｍ、Ｇ１／Ｓ−Ｓ−Ｇ２／Ｍ、及びＧ１−Ｓ期で作動する）の阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖のような、細胞増殖の活性阻害剤として有用であるはずだ。
【０００５】
腫瘍細胞はまた、抗アポトーシスタンパク質の適正レベルを維持して腫瘍細胞の生存を確実にする、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの継続的な転写活性にきわめて依存していると考えられている。特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性をこのタンパク質のＣ末端ドメインのリン酸化を介して調節することが知られている。従って、これらのＣＤＫの阻害剤によるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の阻害は、腫瘍細胞における好アポトーシス効果に貢献するかもしれない。
【０００６】
細胞周期キナーゼの阻害は、異常な細胞周期及び細胞増殖と関連した、癌（固形腫瘍と白血病）、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような疾患状態の治療に有用であることが期待されている。
【０００７】
ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３、及びＷＯ０４／１０１５４９は、細胞周期キナーゼの効果を阻害する、ある種の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体について記載する。本発明は、新規の化合物群がＣＤＫ２の効果を阻害して、それにより抗細胞増殖特性を保有するという発見に基づく。
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はハロであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素と、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００１１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１２】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で生成してもよい。
【００１３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステルのような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３又は４位へ連結する、モルホリノ及びピペラジノが含まれる。
【００１４】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物の任意の、そしてすべての互変異性型に関する。
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＣＤＫ阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００１５】
可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
Ｒ１は、水素である。
【００１６】
Ｒ１は、ハロである。
Ｒ１は、フルオロである。
Ｒ１は、クロロである。
【００１７】
Ｒ１は、水素、フルオロ、又はクロロである。
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノである。
Ｒ２は、水素である。
【００１８】
Ｒ２は、ハロである。
Ｒ２は、フルオロである。
Ｒ２は、クロロである。
【００１９】
Ｒ２は、水素又はフルオロである。
Ｒ３は、水素である。
Ｒ３は、メチルである。
【００２０】
Ｒ３は、水素又はメチルである。
Ｒ３は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ４は、水素である。
【００２１】
Ｒ４は、メチルである。
Ｒ４は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ４は、水素又はメチルである。
【００２２】
Ｒ３とＲ４は、水素又はメチルである。
Ｒ５は、水素である。
Ｒ５は、メチルである。
【００２３】
Ｒ５は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ６は、水素である。
Ｒ６は、メチルである。
【００２４】
Ｒ６は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ６は、水素又はメチルである。
Ｒ３とＲ４は、ともに水素である。
【００２５】
Ｒ３とＲ４は、ともにメチルである。
Ｒ５とＲ６は、ともに水素である。
Ｒ５とＲ６は、ともにメチルである。
【００２６】
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は水素又はメチルである。
Ｒ５とＲ６の一方は水素であり、他方はメチルである。
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は水素又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００２７】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、水素、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ２は、水素又はフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、ともに水素であるか、又はともにメチルであり；
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は水素又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００２８】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の１つ又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルである。
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関するものである。
【００２９】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するための方法を提供し、該方法（ここで可変基は、他に特定しなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【００３０】
【化２】
【００３１】
［式中、Ｌは、置換可能基である］のピリミジンの、式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化３】
【００３３】
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）Ｒ１がシアノではない式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＶ）：
【００３４】
【化４】
【００３５】
の化合物を式（Ｖ）：
【００３６】
【化５】
【００３７】
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルより選択される］の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）式（ＶＩ）：
【００３８】
【化６】
【００３９】
の酸又はその活性化誘導体を式（ＶＩＩ）：
【００４０】
【化７】
【００４１】
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【００４２】
【化８】
【００４３】
のピリミジンを式（ＩＸ）：
【００４４】
【化９】
【００４５】
［式中、Ｙは、置換可能基である］の化合物と反応させること；そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを生成することを含む。
【００４６】
Ｌは、置換可能基であり、Ｌに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４７】
Ｙは、置換可能基であり、Ｙに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００４８】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアニリンは、一緒に：
ｉ）好適な溶媒、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール又はブタノールのようなアルコール、又はトルエン又はＮ−メチルピロリジンのような芳香族炭化水素の存在下に、任意選択的に、好適な酸、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸、又は酢酸又はギ酸のような有機酸（又は、好適なルイス酸）の存在下に、０℃〜還流の範囲の温度で、好ましくは還流で；又は
ｉｉ）標準ブッフバルト条件（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと）の下で、例えば、酢酸パラジウムの存在下に、好適な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒において、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基とともに、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下に、そして２５〜８０℃の範囲の温度で反応させてよい。
【００４９】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１：
【００５０】
【化１０】
【００５１】
に従って製造してよい。
式（ＩＩＩ）のアニリンは、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００５２】
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物をＮ−メチルピロリジノン又はブタノールのような好適な溶媒において１００〜２００℃の範囲、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲の温度で一緒に反応させる。この反応は、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に実施する。
【００５３】
【化１１】
【００５４】
１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノン（Ｖａ）は、ＷＯ０３／０７６４３６の方法３にある。
式（ＩＶ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００５５】
方法ｃ）酸とアミンを好適なカップリング試薬の存在下に一緒にカップリングさせてよい。好適なカップリング試薬として、当該技術分野で知られた標準ペプチドカップリング試薬、又は例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、任意選択的にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、任意選択的に、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキル−ピリジンの存在下に利用することができる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００５６】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下に、そして上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００５７】
式（ＶＩ）の化合物は、方法ａ）又はｂ）を適用することによって製造してよい。
式（ＶＩＩ）のアミンは、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００５８】
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）アミンを方法ａに記載のような標準ブッフバルト条件の下で一緒に反応させてよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
【００５９】
式（ＩＸ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、反応体にアミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に述べた反応の中には、その基を保護することが望ましい場合がある。
【００６０】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【００６１】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上の水素化により外してよい。
【００６２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル又はエチル基（例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【００６３】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
上記に述べたように、本発明に定義される化合物は、該化合物のＣＤＫ阻害活性より生じると考えられる、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有する。これらの特性は、例えば、以下に説明する手順を使用して、評価してよい。
【００６４】
アッセイ
以下の略語を使用した：
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である。
【００６５】
ＤＴＴは、ジチオスレイトールである。
ＰＭＳＦは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）への取込みを測定するシンチレーション近似アッセイ（Scintillation Proximity Assay）（ＳＰＡ−アマーシャムより入手）を使用する、９６ウェルフォーマット中の in vitro キナーゼアッセイにおいて化合物を試験した。各ウェルに試験すべき化合物（ＤＭＳＯと水で希釈して濃度を補正した）を入れて、対照ウェルには、阻害剤対照としてのロスコビチン、又は陽性対照としてのＤＭＳＯのいずれかを入れた。
【００６６】
２５μｌのインキュベーション緩衝液に希釈したほぼ０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（酵素活性に依存する量）に次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（０．５μｇ ＧＳＴ−Ｒｂ及び０．２μＭ ＡＴＰ及び０．１４μＣｉ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸をインキュベーション緩衝液に含有する）を各ウェルへ加えて、生じる混合物を穏やかに振り混ぜてから、室温で６０分間インキュベートした。
【００６７】
次いで、（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（アマーシャム））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Molecular Probes より入手）、６１ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．０５％アジ化ナトリウム含有５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含有する１５０μＬの停止溶液を各ウェルへ加えた。
【００６８】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレートシーラーで密封し、２時間放置してから、２５００ｒｐｍ，１１２４ｘｇで５分間スピンさせた。このプレートをＴｏｐｃｏｕｎｔで各ウェルにつき３０秒間読み取った。
【００６９】
酵素と基質ミックスを希釈するのに使用するインキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１００μＭバナジン酸ナトリウム、１００μＭ ＮａＦ、１０ｍＭグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）を含有した。
【００７０】
試験基質
このアッセイでは、網膜芽細胞腫タンパク質（Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., YoungL. J., Shew J. Y., Lee E. Y.）のごく一部を使用して、ＧＳＴタグへ融合した。アミノ酸３７９〜９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミド、ＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮＬより入手）のＰＣＲを実施して、この配列をｐＧＥｘ２Ｔ融合ベクター（Smith D. B. and Johnson, K. S. Gene 67, 31 (1988)；これは、誘導発現用のｔａｃプロモーター、どの大腸菌宿主でも使用の内部ｌａｃ Ｉｑ遺伝子、及びトロンビン切断用のコード領域を含有する−ファルマシア・バイオテクより入手）へクローニングして、これを使用してアミノ酸７９２〜９２８を増幅した。この配列をｐＧＥｘ２Ｔへ再びクローニングした。
【００７１】
このように入手した網膜芽細胞腫７９２〜９２８配列を、標準の誘導発現技術を使用して大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）において発現させて、以下のように精製した。
【００７２】
大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ アプロチニン、及び１μｇ／ｍｌ ペプスタチン）に再懸濁させて、１００ｍｌのホモジェネートにつき２ｘ４５秒間音波処理した。遠心分離後、上清を１０ｍｌグルタチオンセファロースカラム（ファルマシア・バイオテク、ハーツ、イギリス）上へロードして、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ アプロチニン、及び１μｇ／ｍｌ ペプスタチン）で洗浄後、このタンパク質をキナーゼ緩衝液中５０ｍＭの還元グルタチオンで溶出させた。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２〜９２７）を含有する分画をプールして、キナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終生成物について、８〜１６％ Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，サンディエゴ、アメリカ）を使用するドデカ硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により分析した。
【００７３】
ＣＤＫ２とサイクリンＥ
ヒーラ細胞及び活性化Ｔ細胞のｍＲＮＡを鋳型として使用する逆転写酵素ＰＣＲによりＣＤＫ２及びサイクリンＥのオープンリーディングフレームを単離して、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手。１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）へクローニングした。次いで、［標準のウイルスＢａｃｕｌｏｇｏｌｄ同時感染技術を使用して］ＣＤＫ２とサイクリンＥを昆虫ＳＦ２１細胞系（Fall Army Worm の卵巣組織に由来する Spodoptera Frugiperda 細胞−市販されている）において、二重に発現させた。
【００７４】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生例
以下の実施例は、サイクリンＥ及びＣＤＫ２の各ウイルスにつきＭＯＩ３の二重感染を有するＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％ ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生の詳細を提供する。
【００７５】
ローラーボトル培養において２．３３ｘ１０６細胞／ｍｌへ増殖させたＳＦ２１細胞を使用して、１０ｘ５００ｍｌローラーボトルに０．２ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌで接種した。このローラーボトルをローラーリグ上に２８℃でインキュベートした。
【００７６】
３日（７２時間）後、細胞を計数して、２つのボトルからの平均が１．８６ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であることを見出した。次いで、この培養物を各ウイルスにつきＭＯＩ３でデュアルウイルスに感染させた。
【００７７】
ウイルスを一緒に混合した後で培養物へ添加して、この培養物を２８℃のローラーリグへ戻した。
感染から２日（４８時間）後、５Ｌの培養物を採取した。採取時の全細胞数は、１．５８ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であった。この細胞を、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｏｍｎｉｆｕｇｅ ２．０ＲＳにおいて、２５０ｍｌのロットで、２５００ｒｐｍ、３０分、４℃でスピンさせた。上清を捨てた。
【００７８】
ＣＤＫ２及びサイクリンＥの部分同時精製
Ｓｆ２１細胞を溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭグリセロリン酸、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、及び１μｇ／ｍｌ アプロチニン）に再懸濁させて、１０ｍｌ Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーにおいて２分間ホモジェナイズした。遠心分離後、上清をＰｏｒｏｓ ＨＱ／Ｍ １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ハートフォード、イギリス）上へロードした。ＣＤＫ２とサイクリンＥを、２０カラム容量にわたる０〜１Ｍ ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害剤のない溶解緩衝液において実施する）の開始で同時溶出させた。同時溶出について、抗ＣＤＫ２抗体と抗サイクリンＥ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カリフォルニア州、アメリカ）をともに使用するウェスタンブロットによって確認した。
【００７９】
同様に、ＣＤＫ１及びＣＤＫ４の阻害を評価するように設計するアッセイも構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬアクセス番号：Ｘ６２０７１）をサイクリンＡ又はサイクリンＥ（ＥＭＢＬアクセス番号：Ｍ７３８１２を参照のこと）と一緒に使用してよく、このようなアッセイについてのさらなる詳細は、ＰＣＴ国際特許公開公報番号：ＷＯ９９／２１８４５に含まれ、その関連する「生化学的及び生物学的評価」のセクションは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造上の変化に伴って変動するが、概して、式（Ｉ）の化合物が保有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲にあるＩＣ５０濃度又は用量で実証され得る。
【００８１】
上記の in vitro アッセイで試験するとき、実施例２のＣＤＫ２阻害活性は、ＩＣ５０＝３ｎＭとして測定された。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
該組成物は、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤として）に、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤としての非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）に、軟膏剤又はクリーム剤としての局所投与に、又は坐剤としての直腸投与に適した形態であってよい。
【００８３】
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常、動物の体表面積（平方メートル）につき５〜５０００ｍｇ、即ち、ほぼ０．１〜８０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物へ投与されるものであり、通常、これが治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、特定の患者を治療している診療医が決定してよい。
【００８４】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルをヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【００８５】
我々は、本発明に定義される化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、その特性がそのＣＤＫ阻害特性より生じると考えられることを見出した。故に、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素により単独又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であると期待される。即ち、本化合物は、ＣＤＫ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する。即ち、本化合物は、ＣＤＫの阻害により単独又は一部仲介される、抗増殖で潜在的にアポトーシスの効果を産生するために使用してよい。特に、Ｓ期へのエントリー又はそれを通した進行をＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及び／又はＣＤＫ６（特に、ＣＤＫ２）の阻害により、そしてＭ期へのエントリー又はそれを通した進行をＣＤＫ１の阻害により妨げることによって、阻害効果を産生する。アポトーシス効果は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、そして特にＣＤＫ９の阻害によるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性のダウンレギュレーションを介しても想定され得る。本発明のそのような化合物は、ＣＤＫが、白血病と乳房、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、及び卵巣の癌のような多くの一般的なヒト癌との関連を示唆されてきたので、広範囲の抗癌特性を保有すると期待されている。従って、本発明の化合物は、これらの癌に抗する抗癌活性を保有すると期待されている。加えて、本発明の化合物は、ある範囲の白血病、リンパ様悪性腫瘍、及び、肝臓、腎臓、前立腺、及び膵臓のような組織中の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に抗する活性を保有すると期待されている。特に、本発明のそのような化合物は、有利にも、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待されている。より特別には、本発明のそのような化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、ＣＤＫと関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍（例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部、及び皮膚のある種の腫瘍が含まれる）の増殖を阻害することが期待されている。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の他の疾患状態における他の細胞増殖疾患に抗する活性を保有することが期待されている。
【００８７】
このように、本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬品としての使用に提供する。
【００８８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、細胞周期阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００８９】
本発明の１つの側面において、細胞周期阻害効果について言及される場合、このことは、ＣＤＫ１の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ２の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ４の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ５の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ６の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ７の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ８の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ９の阻害を意味する。
【００９０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００９４】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる側面において、細胞周期阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９６】
本発明のさらなる側面において、抗細胞増殖効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９７】
本発明のさらなる側面において、ＣＤＫ２阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９８】
本発明のさらなる側面において、癌をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９９】
本発明のさらなる側面において、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１００】
本発明のさらなる側面において、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を医薬品としての使用に提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を細胞周期阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１０４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を抗細胞増殖効果の産生における使用に提供する。
【０１０５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物をＣＤＫ２阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を癌の治療における使用に提供する。
【０１０７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療における使用に提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用に提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、細胞周期阻害効果の産生における使用を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生における使用を提供する。
【０１１１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２阻害効果の産生における使用を提供する。
【０１１２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療における使用を提供する。
【０１１３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療における使用を提供する。
【０１１４】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用を提供する。
【０１１５】
ＣＤＫ２始動のような必須のＳ期開始活性の阻害によって、細胞がＤＮＡ合成に入ることを妨げることは、身体の正常細胞を細胞周期特異的な医薬製剤の毒性から保護することに有用であるかもしれない。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害は、正常細胞における細胞周期への進行を妨げて、そのことは、Ｓ期、Ｇ２、又は有糸分裂において作用する細胞周期特異的な医薬製剤の毒性を制限する可能性がある。そのような保護は、このような薬剤に通常関連する脱毛の予防をもたらすかもしれない。
【０１１６】
故に、本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを細胞保護剤としての使用に提供する。
【０１１７】
故に、本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療より生じる脱毛を予防することにおける使用に提供する。
【０１１８】
脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤の例には、イホスファミド及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲンシタビン、及びシタラビンのような代謝拮抗薬；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド及び類似体；パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；イリノテカン及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトザントロン、アクチノマイシン−Ｄ、及びマイトマイシンのような細胞傷害性抗生物質；並びに、エトポシド及びトレチノインのような他の薬剤が含まれる。
【０１１９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを上記の医薬製剤の１以上と一緒に投与してよい。この場合、式（Ｉ）の化合物は、全身的又は非全身的な手段により投与してよい。特に、式（Ｉ）の化合物は、非全身的な手段、例えば、局所投与により投与してよい。
【０１２０】
故に、本発明の追加の特徴において、ヒトのような温血動物において、１以上の悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛を予防する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２１】
本発明の追加の特徴では、ヒトのような温血動物において、１以上の悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛を予防する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記医薬製剤の有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１２２】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと前記医薬製剤を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療より生じる脱毛を予防することにおける使用に提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと、脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤を含んでなるキットを提供する。
【０１２４】
本発明のさらなる側面により：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル；
ｂ）第二の単位剤形における、脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。
【０１２５】
本発明の別の特徴により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛の予防用医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２６】
本発明のさらなる側面により、医薬的に許容される希釈剤又は担体と任意選択的に一緒である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量の、悪性腫瘍状態の治療のための医薬製剤の有効量との、ヒトのような温血動物への同時、連続、又は分離投与での投与を含んでなる、脱毛の予防のための組み合わせ治療を提供する。
【０１２７】
上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。例えば、１〜８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０１２８】
上記に定義されるＣＤＫ阻害活性は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するために、異なる形態の治療の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学の分野では、上記に定義される細胞周期阻害治療薬に追加するそのような併用治療の他の成分（複数）は、外科手術、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の３つの主要カテゴリーの治療薬剤を含めてよい：
（ｉ）上記に定義するものと同じか又は異なる機序により作用する他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子と肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような細胞増殖抑止剤；並びに
（ｉｉｉ）代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシドのようなフルオロピリミジン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗細胞分裂剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）のような、医科腫瘍学において使用される、抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。本発明のこの側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と上記に定義される追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬製品を癌の併用治療に提供する。
【０１２９】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物において細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３０】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
実施例
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで決定した；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；及び
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実効した；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉置換炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は分割しなかった；
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル濃度比の同等量である；
（ｘｉｉｉ）以下の略語を使用した：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＯＨ メタノール；
エーテル ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ エタノール；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＭＰＬＣ 中速液体クロマトグラフィー；
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー；及び
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン；
（ｘｉｖ）ＳＣＸ−２カラムについて言及される場合、これは、塩基性化合物の吸着用の「イオン交換」抽出カートリッジ、即ち、ベンゼンスルホン酸をベースとする強いカチオン交換吸着剤を意味し、International Sorbent Technologies 社（Dyffryn Business Park, Hengeod, ミッドグラモルガン、イギリス、ＣＦ８２ ７ＲＪ）より入手する製造業者の手引書に従って使用する。
【０１３１】
実施例１
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１；０．１５ｇ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ）、炭酸セシウム（０．４５ｇ）、及びＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法４；０．２４ｇ）を不活性気体下にジオキサン（９ｍｌ）へ加えて、還流で９時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カラム上へロードし、ＭｅＯＨで洗浄してから、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３で溶出した。ＲＰＨＰＬＣを使用してさらなる精製を達成して、表題化合物（０．２１２ｇ）を得た；NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.38 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (brs, 1H), 5.65 (七重項, 1H), 3.54 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.55 (d, 6H); m/z 408。
【０１３２】
実施例２
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した；NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.64 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (t, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.56 (d, 6H); m/z 426。
【０１３３】
実施例３
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法４）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.31 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.78-6.72 (brs, 1H), 5.57 (七重項, 1H), 3.52 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.54 (d, 6H); m/z 426。
【０１３４】
実施例４
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.33 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.55 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.56 (d, 6H); m/z 444。
【０１３５】
実施例５
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.95 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.50 (d, 6H); m/z 460。
【０１３６】
実施例６
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法６）と４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.36 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.64 (七重項, 1H), 3.59 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.53 (d, 6H); m/z 394。
【０１３７】
実施例７
４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法６）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.57 (七重項, 1H), 3.55 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.53 (d, 6H); m/z 412。
【０１３８】
実施例８
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法６）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.95 (七重項, 1H), 3.55 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, 6H); m/z 428。
【０１３９】
実施例９
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法７）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.96 (七重項, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, 6H); m/z 446。
【０１４０】
実施例１０
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法７）と４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.64 (七重項, 1H), 3.59 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); m/z 412。
【０１４１】
実施例１１
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法７）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.33 (d, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.74 (d of d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d of d, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.56 (七重項, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (d, 6H); m/z 430。
【０１４２】
実施例１２
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩（方法９）（０．２ｇ）とＨＢＴＵ（０．２５ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした。次いで、Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（０．０７ｇ）に続いてＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して残渣をＳＣＸ−２カラムに通過させ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中３．５Ｎ ＮＨ３で溶出させた。入手した固形物をアセトニトリル／エーテルの混合物より再結晶させて、表題化合物（０．０５ｇ）を無色の固形物として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 5.56 (七重項, 1H), 3.35 (d, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.54 (d, 6H), 1.08 (s, 6H); m/z 455。
【０１４３】
実施例１３
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸リチウム塩（方法１１）とＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１２の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.33 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.55 (七重項, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 472。
【０１４４】
実施例１４
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩（方法１３）とＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１２の手順によって同じスケールで製造した。精製は、再結晶の代わりにＲＰＨＰＬＣによった。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.37 (d, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.66 (七重項, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.53 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 437。
【０１４５】
実施例１５
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸ナトリウム塩（方法１５）とＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１２の手順によって同じスケールで製造した。精製は、再結晶の代わりにＲＰＨＰＬＣによった。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.63 (七重項, 1H), 3.39 (d, H), 2.60 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 455。
【０１４６】
実施例１６
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法１６）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.94 (七重項, 1H), 3.35 (d, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.49 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 471。
【０１４７】
実施例１７
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法４）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.94 (七重項, 1H), 3.53 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.48 (d, 6H); m/z 443。
【０１４８】
実施例１８
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法１７）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (399.902 MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.95 (七重項, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.51 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 489。
【０１４９】
実施例１９
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法１９，４４６ｍｇ，１．０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）撹拌溶液へＮ−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ０１／０００２０６中の実施例２７４；２８８ｍｇ，１．１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ，１．２ミリモル）を不活性気体下に加えた。次いで、ＤＩＡＤ（２４３ｍｇ，１．２ミリモル）を滴下して、この溶液を３０分間撹拌した後で、追加のトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ，１．２ミリモル）及びＤＩＡＤ（２４３ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣を５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるＭＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，４０ｇカートリッジ）によりシリカで精製して、２つの生成物の混合物を得た。この混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かしてｎ−プロピルアミン（１ｍｌ）を加え、３０分後にこの反応混合物を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層をアンモニア水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、ゴムを得た。１％〜１０％ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるＭＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，４０ｇカートリッジ）によるシリカでの精製に続くエーテルでの結晶化によって、表題化合物（３７ｍｇ，８％）を無色の固形物として得た。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.87 (q, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.68 (q, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H), 1.49-1.39 (m, 6H), 0.99 (d, 3H); m/z 461。
【０１５０】
実施例２０
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法２１）を使用して、実施例１９の手順によって同じスケールで製造した。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.87 (q, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.68 (q, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H), 1.49-1.39 (m, 6H), 0.99 (d, 3H); m/z 461。
【０１５１】
実施例２１
４−［［５−シアノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と２−アミノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（方法２３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.70 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.23 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.53 (d, 6H); m/z 451。
【０１５２】
出発材料の製造
方法１
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６４の方法２４，４．０ｇ，１８ミリモル）と炭酸グアニジン（７．２ｇ，４０ミリモル）を２−メトキシエタノール（８０ｍｌ）において予め混合して、還流で３０時間加熱した。この反応物をそのまま冷やした後で、水（５０ｍｌ）で冷やした。次いで、この反応物をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色い固形物を得た。この固形物を最少量の温ＤＣＭに溶かしてから、これをそのまま冷やした後で、エーテルを加えた。オフホワイトの固形物が沈殿し、これを濾過して乾燥させた。この方法を繰り返して、第二収穫の生成物（３．１８ｇ，８１％）を入手した。NMR (299.954 MHz, CDCl3): 8.22 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.45 (七重項, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.54 (d, 6H); m/z 218。
【０１５３】
方法２
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；５．５３ｇ，２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）撹拌溶液へ（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）（１４．１６ｇ，４０ミリモル）を周囲温度で約５分にわたり少量ずつ加えた。温度は、軽い冷却によって２５〜３０℃に維持した。９０分間撹拌後、この反応混合物を氷／アセトンに冷やして、濾過した。濾液を減圧で蒸発させて、残渣をＤＣＭへ取った。これをアンモニア水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で蒸発させた。表題化合物は、２つの別々のカラム（１０％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ，次いで３．５％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）を使用するシリカゲルでのＭＰＬＣよって金色の粘稠なオイルとして単離して、これは、数週間に渡る静置時に結晶化した。収量＝２．５０ｇ（４２％）。NMR: 1.40 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.70 (七重項, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (s, 1H); フッ素 NMR (376MHz): -166.7 (d); m/z 240。
【０１５４】
方法３
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（方法２；４．０ｇ，１６．７ミリモル）と炭酸グアニジン（６．６ｇ，３７ミリモル）をブタノール（８０ｍｌ）において予め混合して、還流で３０時間加熱した。この反応物をそのまま冷やした後で、水（２００ｍｌ）で冷やした。次いで、この反応物をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色い固形物を得た。この固形物を最少量の温ＤＣＭに溶かしてから、これをそのまま冷やした後で、エーテルを加えた。オフホワイトの固形物が沈殿し、これを濾過して乾燥させた。この方法を繰り返して、第二収穫の生成物（３．１８ｇ，８１％）を入手した。NMR (299.954 MHz, CDCl3): 8.15 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.40 (七重項, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (d, 6H); m/z 236.
方法４
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド
４−ヨードベンゾイルクロリド（５ｇ）及びＴＥＡ（３．９ｍｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２ｇ）を不活性気体下に加えた。１時間後、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えて、この混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（４．７ｇ）を、静置時に固化する茶褐色のゴムとして得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 7.77 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.78 (brs, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.27 (s, 6H); m/z 319。
【０１５５】
方法５
４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５ｇ）とＨＢＴＵ（９．５ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かしてから、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．１ｇ）とＤＩＰＥＡ（１０．３ｍｌ）を加えた。この反応物を２４時間撹拌した後で、ＤＭＦを真空で除去し、ゴムを２．０Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で冷やし、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、粘稠なゴムを得た。蒸留（１．２ミリバールで１４５℃）による精製によって、表題化合物（５．８ｇ）を黄色いゴムとして得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 7.96 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (brs, 1H), 3.53 (q, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.27 (s, 6H); m/z 290。
【０１５６】
方法６
４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
４−ヨードベンゾイルクロリド（６．４ｇ）及びＴＥＡ（６．２ｍｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）撹拌溶液へＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１６ｇ）を不活性気体下に加えた。２０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を加えて、この混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して黄色いゴム（９．０ｇ）を得て、これをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かした。プロパン−２−オール中６．０Ｍ ＨＣｌを加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾過して乾燥させて、表題化合物（５．２ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。NMR (400.132 MHz) 9.08-8.89 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 3H); m/z 305。
【０１５７】
方法７
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（８．２ｇ）とＨＢＴＵ（１８．４ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かしてから、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ）とＤＩＰＥＡ（１３．３ｍｌ）を加えた。この反応物を２４時間撹拌した後で、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えてから、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過して真空で濃縮して黄色いゴムを得て、これをＭｅＣＮ（３０ｍｌ）に溶かした。プロパン−２−オール中６Ｍ ＨＣｌを加え、この反応混合物を２４時間撹拌した後で、濾過して乾燥させて、表題化合物（７．４ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。NMR (400.132 MHz) 9.19-9.00 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 2H); m/z 276。
【０１５８】
方法８
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３；５．３２ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液へ４−ヨード安息香酸エチル（３．５９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０５ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１８ｇ）、及び炭酸セシウム（１４．７４ｇ）を加えた。この混合物を脱気して、窒素でパージしてから、還流で３時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、固形物を濾過により除去してから、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭ中２〜５％ ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカでの精製によって、表題化合物（２．７５ｇ，３２％）を黄色い固形物として得た。NMR 9.97 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (d, 6H), 1.30 (t, 3H); m/z 384。
【０１５９】
方法９
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法８；２．７５ｇ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ）撹拌溶液へ水酸化リチウム（３０１ｍｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を還流で１８時間加熱してから、真空で濃縮して、水（３００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）の間に分画した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄してから真空で濃縮して、表題化合物（２．０７ｇ）を白い固形物として得た。NMR 9.56 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.43 (d, 6H); m/z 356。
【０１６０】
方法１０
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸エチル
表題化合物は、４−ヨード安息香酸エチルの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸エチルを使用して、方法８に類似したやり方で製造し、ＤＣＭでの摩砕により精製を達成して、表題化合物（３．２ｇ）を茶褐色の固形物として得た。NMR (400 MHz) 10.28-10.09 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.47-5.34 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (d, 6H), 1.30 (t, 3H); m/z 402。
【０１６１】
方法１１
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸リチウム塩
表題化合物は、４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法８）に代わる２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸エチル（方法１０）より、方法９に類似したやり方で製造した。NMR (400 MHz) 9.68 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.54-5.42 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (d, 6H); m/z 374。
【０１６２】
方法１２
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１；７．８ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液へ４−ヨード安息香酸エチル（９．４４５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６１ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．７８５ｇ）、及び炭酸セシウム（２２．２９ｇ）を加えた。この混合物を脱気して、窒素でパージしてから、還流で３時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、固形物を濾過により除去してから、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭ中２〜５％ ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカでの精製によって、表題化合物（３．８２ｇ，３１％）を黄色い固形物として得た。NMR 9.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.30 (t, 3H); m/z 366。
【０１６３】
方法１３
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩
表題化合物は、４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法８）に代わる４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法１２）より、方法９に類似したやり方で製造した。NMR (400.132 MHz) 9.51 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (d, 6H); m/z 338。
【０１６４】
方法１４
２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチル
表題化合物は、４−ヨード安息香酸エチルの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチルを使用して方法９に類似したやり方で製造して、表題化合物（２．２７ｇ）を無色のオイルとして得た。NMR: 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92-7.76 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.72-5.58 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H DMSO下), 1.48 (d, 6H); m/z 370。
【０１６５】
方法１５
２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸ナトリウム塩
２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチル（方法１４；１．２７ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かして、１Ｎ ＮａＯＨ（３．５ｍｌ）を加えた。この混合物を還流で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、溶媒を真空で蒸発させた。固形の残渣をＭｅＯＨで摩砕してから濾過して乾燥させて、無色の固形物（０．８ｇ）を得た。濾液を濃縮してＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過して乾燥させて、第二のバッチ（０．９２ｇ）を得た。２つのバッチを合わせて、表題化合物（１．７２ｇ）を無色の固形物として得た；NMR 400MHz) 9.56 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.80-5.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H DMSO下), 1.47 (d, 6H); m/z 356。
【０１６６】
方法１６
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−ヨード−ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、方法４の手順によって製造し、ＭｅＣＮ／ＤＣＭからの摩砕により精製して、無色の固形物を得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.95 (brs, 1H), 3.33 (d, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.06 (s, 6H); m/z 347。
【０１６７】
方法１７
４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりにＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、方法１８の手順によって製造した。ＭＰＬＣによる精製によって、表題化合物を無色のオイルとして得た。NMR (399.902 MHz, CDCl3) 7.94 (t, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 318。
【０１６８】
方法１８
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．８１ｇ，２４ミリモル）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ，３０ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍｌ）撹拌溶液へ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（４．７５ｇ，２０ミリモル）を０〜４℃で滴下した。この溶液を周囲温度まで温め、３０分間撹拌してから、２Ｎ ＨＣｌ、水、及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を蒸発させて結晶性の塊を得て、これをエーテル／ヘキサンで摩砕して、表題化合物（４．８３ｇ，８８％）を得た。NMR (399.9 MHz, CDCl3) 7.97 (t, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.26 (d, 3H); m/z 277。
【０１６９】
方法１９
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法１８）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって製造した。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.08 (d, 3H); m/z 448。
【０１７０】
方法２０
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりに（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを使用して、方法１８の手順によって製造した。NMR (399.9 MHz, CDCl3) 7.97 (t, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.26 (d, 3H); m/z 277。
【０１７１】
方法２１
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法２０）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって製造した。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.08 (d, 3H); m/z 448。
【０１７２】
方法２２
５−ヨード−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１，３ｇ，１３．８ミリモル）及びＮ−ヨードスクシンイミド（３．３ｇ，１４．５ミリモル）の酢酸（３５ｍｌ）溶液を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を蒸発させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液で無色になるまで冷やしてから、２．０Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。水層をＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、無色の固形物を得た。この固形物をアセトニトリルへ加え、６０℃まで加熱してからそのまま冷やした後で濾過し、この方法を濾液に対して繰り返して、表題化合物（３．５ｇ，７４％）を無色の固形物として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.57 (七重項, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (d, 6H); m/z 344。
【０１７３】
方法２３
２−アミノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
５−ヨード−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（方法２２，２．２ｇ，６．４ミリモル）及びＣｕＣＮ（２．２ｇ，１２．８ミリモル）のピリジン（６０ｍｌ）溶液を還流で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに溶かしてＳＣＸカラム（５０ｇ）上へロードし、ＤＭＦとＭｅＯＨで洗浄してから、７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出させた。入手した残渣をＤＣＭに溶かしてから、２．０Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加えて、水層を追加のＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色い固形物を得て、これを最少量の熱いアセトニトリルに溶かし、冷やして、濾過した。この方法を濾液で繰り返して、表題化合物（０．８１ｇ，５２％）をオフホワイトの固形物として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.54 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.60 (brs, 2H), 5.11 (七重項, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); m/z 243。
【０１７４】
実施例 22
以下は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトでの療法的又は予防的使用のための代表的な医薬剤形を例示する：
【０１７５】
【表１−１】
【０１７６】
【表１−２】
【０１７７】
註
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られた慣用の手順によって入手してよい。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用の手段により、例えば、セルロースアセテートフタレートのコーティング剤を提供して、腸溶外皮化してよい。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を保有して、従ってその抗細胞増殖（抗癌のような）活性のために有用であり、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用であるピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルに関する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、調節、及び増殖の基本であり、各ステップが時宜を得た、秩序だったやり方で進行することを確実にするように高度に調節されている。細胞の細胞周期を通した進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのいくつかのメンバーの連続的な活性化及び脱活性化より生じる。ＣＤＫの活性化は、サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーとのその相互作用に依存する。サイクリンがＣＤＫへ結合して、この結合は、細胞内でのＣＤＫ活性に必須である。細胞周期の異なる時点で異なるサイクリンが発現されて分解されて、ＣＤＫの活性化及び不活性化が細胞周期全体の進行にとって正しい順序で起こることを確実にする。
【０００３】
さらに、ＣＤＫは、いくつかの腫瘍遺伝子シグナル伝達経路の下流にあるらしい。サイクリンのアップレギュレーション及び／又は内因性阻害剤の枯渇によるＣＤＫ活性の脱調節は、腫瘍細胞の有糸分裂誘発性シグナル伝達経路と増殖の間の重要な軸であるらしい。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６（それぞれ、Ｇ２／Ｍ、Ｇ１／Ｓ−Ｓ−Ｇ２／Ｍ、及びＧ１−Ｓ期で作動する）の阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖のような、細胞増殖の活性阻害剤として有用であるはずだ。
【０００５】
腫瘍細胞はまた、抗アポトーシスタンパク質の適正レベルを維持して腫瘍細胞の生存を確実にする、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの継続的な転写活性にきわめて依存していると考えられている。特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性をこのタンパク質のＣ末端ドメインのリン酸化を介して調節することが知られている。従って、これらのＣＤＫの阻害剤によるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の阻害は、腫瘍細胞における好アポトーシス効果に貢献するかもしれない。
【０００６】
細胞周期キナーゼの阻害は、異常な細胞周期及び細胞増殖と関連した、癌（固形腫瘍と白血病）、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような疾患状態の治療に有用であることが期待されている。
【０００７】
ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３、及びＷＯ０４／１０１５４９は、細胞周期キナーゼの効果を阻害する、ある種の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体について記載する。本発明は、新規の化合物群がＣＤＫ２の効果を阻害して、それにより抗細胞増殖特性を保有するという発見に基づく。
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はハロであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素と、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００１１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１２】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で生成してもよい。
【００１３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステルのような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３又は４位へ連結する、モルホリノ及びピペラジノが含まれる。
【００１４】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物の任意の、そしてすべての互変異性型に関する。
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＣＤＫ阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００１５】
可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
Ｒ１は、水素である。
【００１６】
Ｒ１は、ハロである。
Ｒ１は、フルオロである。
Ｒ１は、クロロである。
【００１７】
Ｒ１は、水素、フルオロ、又はクロロである。
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノである。
Ｒ２は、水素である。
【００１８】
Ｒ２は、ハロである。
Ｒ２は、フルオロである。
Ｒ２は、クロロである。
【００１９】
Ｒ２は、水素又はフルオロである。
Ｒ３は、水素である。
Ｒ３は、メチルである。
【００２０】
Ｒ３は、水素又はメチルである。
Ｒ３は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ４は、水素である。
【００２１】
Ｒ４は、メチルである。
Ｒ４は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ４は、水素又はメチルである。
【００２２】
Ｒ３とＲ４は、水素又はメチルである。
Ｒ５は、水素である。
Ｒ５は、メチルである。
【００２３】
Ｒ５は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ６は、水素である。
Ｒ６は、メチルである。
【００２４】
Ｒ６は、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルである。
Ｒ６は、水素又はメチルである。
Ｒ３とＲ４は、ともに水素である。
【００２５】
Ｒ３とＲ４は、ともにメチルである。
Ｒ５とＲ６は、ともに水素である。
Ｒ５とＲ６は、ともにメチルである。
【００２６】
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は水素又はメチルである。
Ｒ５とＲ６の一方は水素であり、他方はメチルである。
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は水素又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００２７】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、水素、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ２は、水素又はフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、ともに水素であるか、又はともにメチルであり；
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は水素又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００２８】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の１つ又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルである。
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関するものである。
【００２９】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するための方法を提供し、該方法（ここで可変基は、他に特定しなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【００３０】
【化２】
【００３１】
［式中、Ｌは、置換可能基である］のピリミジンの、式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化３】
【００３３】
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）Ｒ１がシアノではない式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＶ）：
【００３４】
【化４】
【００３５】
の化合物を式（Ｖ）：
【００３６】
【化５】
【００３７】
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルより選択される］の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）式（ＶＩ）：
【００３８】
【化６】
【００３９】
の酸又はその活性化誘導体を式（ＶＩＩ）：
【００４０】
【化７】
【００４１】
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【００４２】
【化８】
【００４３】
のピリミジンを式（ＩＸ）：
【００４４】
【化９】
【００４５】
［式中、Ｙは、置換可能基である］の化合物と反応させること；そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを生成することを含む。
【００４６】
Ｌは、置換可能基であり、Ｌに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４７】
Ｙは、置換可能基であり、Ｙに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００４８】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアニリンは、一緒に：
ｉ）好適な溶媒、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール又はブタノールのようなアルコール、又はトルエン又はＮ−メチルピロリジンのような芳香族炭化水素の存在下に、任意選択的に、好適な酸、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸、又は酢酸又はギ酸のような有機酸（又は、好適なルイス酸）の存在下に、０℃〜還流の範囲の温度で、好ましくは還流で；又は
ｉｉ）標準ブッフバルト条件（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと）の下で、例えば、酢酸パラジウムの存在下に、好適な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒において、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基とともに、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下に、そして２５〜８０℃の範囲の温度で反応させてよい。
【００４９】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１：
【００５０】
【化１０】
【００５１】
に従って製造してよい。
式（ＩＩＩ）のアニリンは、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００５２】
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物をＮ−メチルピロリジノン又はブタノールのような好適な溶媒において１００〜２００℃の範囲、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲の温度で一緒に反応させる。この反応は、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に実施する。
【００５３】
【化１１】
【００５４】
１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノン（Ｖａ）は、ＷＯ０３／０７６４３６の方法３にある。
式（ＩＶ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００５５】
方法ｃ）酸とアミンを好適なカップリング試薬の存在下に一緒にカップリングさせてよい。好適なカップリング試薬として、当該技術分野で知られた標準ペプチドカップリング試薬、又は例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、任意選択的にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、任意選択的に、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキル−ピリジンの存在下に利用することができる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００５６】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下に、そして上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００５７】
式（ＶＩ）の化合物は、方法ａ）又はｂ）を適用することによって製造してよい。
式（ＶＩＩ）のアミンは、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００５８】
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）アミンを方法ａに記載のような標準ブッフバルト条件の下で一緒に反応させてよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
【００５９】
式（ＩＸ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、反応体にアミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に述べた反応の中には、その基を保護することが望ましい場合がある。
【００６０】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【００６１】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上の水素化により外してよい。
【００６２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル又はエチル基（例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【００６３】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
上記に述べたように、本発明に定義される化合物は、該化合物のＣＤＫ阻害活性より生じると考えられる、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有する。これらの特性は、例えば、以下に説明する手順を使用して、評価してよい。
【００６４】
アッセイ
以下の略語を使用した：
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である。
【００６５】
ＤＴＴは、ジチオスレイトールである。
ＰＭＳＦは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）への取込みを測定するシンチレーション近似アッセイ（Scintillation Proximity Assay）（ＳＰＡ−アマーシャムより入手）を使用する、９６ウェルフォーマット中の in vitro キナーゼアッセイにおいて化合物を試験した。各ウェルに試験すべき化合物（ＤＭＳＯと水で希釈して濃度を補正した）を入れて、対照ウェルには、阻害剤対照としてのロスコビチン、又は陽性対照としてのＤＭＳＯのいずれかを入れた。
【００６６】
２５μｌのインキュベーション緩衝液に希釈したほぼ０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（酵素活性に依存する量）に次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（０．５μｇ ＧＳＴ−Ｒｂ及び０．２μＭ ＡＴＰ及び０．１４μＣｉ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸をインキュベーション緩衝液に含有する）を各ウェルへ加えて、生じる混合物を穏やかに振り混ぜてから、室温で６０分間インキュベートした。
【００６７】
次いで、（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（アマーシャム））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Molecular Probes より入手）、６１ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．０５％アジ化ナトリウム含有５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含有する１５０μＬの停止溶液を各ウェルへ加えた。
【００６８】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレートシーラーで密封し、２時間放置してから、２５００ｒｐｍ，１１２４ｘｇで５分間スピンさせた。このプレートをＴｏｐｃｏｕｎｔで各ウェルにつき３０秒間読み取った。
【００６９】
酵素と基質ミックスを希釈するのに使用するインキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１００μＭバナジン酸ナトリウム、１００μＭ ＮａＦ、１０ｍＭグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）を含有した。
【００７０】
試験基質
このアッセイでは、網膜芽細胞腫タンパク質（Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., YoungL. J., Shew J. Y., Lee E. Y.）のごく一部を使用して、ＧＳＴタグへ融合した。アミノ酸３７９〜９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミド、ＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮＬより入手）のＰＣＲを実施して、この配列をｐＧＥｘ２Ｔ融合ベクター（Smith D. B. and Johnson, K. S. Gene 67, 31 (1988)；これは、誘導発現用のｔａｃプロモーター、どの大腸菌宿主でも使用の内部ｌａｃ Ｉｑ遺伝子、及びトロンビン切断用のコード領域を含有する−ファルマシア・バイオテクより入手）へクローニングして、これを使用してアミノ酸７９２〜９２８を増幅した。この配列をｐＧＥｘ２Ｔへ再びクローニングした。
【００７１】
このように入手した網膜芽細胞腫７９２〜９２８配列を、標準の誘導発現技術を使用して大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）において発現させて、以下のように精製した。
【００７２】
大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ アプロチニン、及び１μｇ／ｍｌ ペプスタチン）に再懸濁させて、１００ｍｌのホモジェネートにつき２ｘ４５秒間音波処理した。遠心分離後、上清を１０ｍｌグルタチオンセファロースカラム（ファルマシア・バイオテク、ハーツ、イギリス）上へロードして、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ アプロチニン、及び１μｇ／ｍｌ ペプスタチン）で洗浄後、このタンパク質をキナーゼ緩衝液中５０ｍＭの還元グルタチオンで溶出させた。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２〜９２７）を含有する分画をプールして、キナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終生成物について、８〜１６％ Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，サンディエゴ、アメリカ）を使用するドデカ硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により分析した。
【００７３】
ＣＤＫ２とサイクリンＥ
ヒーラ細胞及び活性化Ｔ細胞のｍＲＮＡを鋳型として使用する逆転写酵素ＰＣＲによりＣＤＫ２及びサイクリンＥのオープンリーディングフレームを単離して、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手。１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）へクローニングした。次いで、［標準のウイルスＢａｃｕｌｏｇｏｌｄ同時感染技術を使用して］ＣＤＫ２とサイクリンＥを昆虫ＳＦ２１細胞系（Fall Army Worm の卵巣組織に由来する Spodoptera Frugiperda 細胞−市販されている）において、二重に発現させた。
【００７４】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生例
以下の実施例は、サイクリンＥ及びＣＤＫ２の各ウイルスにつきＭＯＩ３の二重感染を有するＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％ ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生の詳細を提供する。
【００７５】
ローラーボトル培養において２．３３ｘ１０６細胞／ｍｌへ増殖させたＳＦ２１細胞を使用して、１０ｘ５００ｍｌローラーボトルに０．２ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌで接種した。このローラーボトルをローラーリグ上に２８℃でインキュベートした。
【００７６】
３日（７２時間）後、細胞を計数して、２つのボトルからの平均が１．８６ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であることを見出した。次いで、この培養物を各ウイルスにつきＭＯＩ３でデュアルウイルスに感染させた。
【００７７】
ウイルスを一緒に混合した後で培養物へ添加して、この培養物を２８℃のローラーリグへ戻した。
感染から２日（４８時間）後、５Ｌの培養物を採取した。採取時の全細胞数は、１．５８ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であった。この細胞を、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｏｍｎｉｆｕｇｅ ２．０ＲＳにおいて、２５０ｍｌのロットで、２５００ｒｐｍ、３０分、４℃でスピンさせた。上清を捨てた。
【００７８】
ＣＤＫ２及びサイクリンＥの部分同時精製
Ｓｆ２１細胞を溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭグリセロリン酸、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、及び１μｇ／ｍｌ アプロチニン）に再懸濁させて、１０ｍｌ Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーにおいて２分間ホモジェナイズした。遠心分離後、上清をＰｏｒｏｓ ＨＱ／Ｍ １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ハートフォード、イギリス）上へロードした。ＣＤＫ２とサイクリンＥを、２０カラム容量にわたる０〜１Ｍ ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害剤のない溶解緩衝液において実施する）の開始で同時溶出させた。同時溶出について、抗ＣＤＫ２抗体と抗サイクリンＥ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カリフォルニア州、アメリカ）をともに使用するウェスタンブロットによって確認した。
【００７９】
同様に、ＣＤＫ１及びＣＤＫ４の阻害を評価するように設計するアッセイも構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬアクセス番号：Ｘ６２０７１）をサイクリンＡ又はサイクリンＥ（ＥＭＢＬアクセス番号：Ｍ７３８１２を参照のこと）と一緒に使用してよく、このようなアッセイについてのさらなる詳細は、ＰＣＴ国際特許公開公報番号：ＷＯ９９／２１８４５に含まれ、その関連する「生化学的及び生物学的評価」のセクションは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造上の変化に伴って変動するが、概して、式（Ｉ）の化合物が保有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲にあるＩＣ５０濃度又は用量で実証され得る。
【００８１】
上記の in vitro アッセイで試験するとき、実施例２のＣＤＫ２阻害活性は、ＩＣ５０＝３ｎＭとして測定された。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
該組成物は、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤として）に、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤としての非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）に、軟膏剤又はクリーム剤としての局所投与に、又は坐剤としての直腸投与に適した形態であってよい。
【００８３】
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常、動物の体表面積（平方メートル）につき５〜５０００ｍｇ、即ち、ほぼ０．１〜８０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物へ投与されるものであり、通常、これが治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、特定の患者を治療している診療医が決定してよい。
【００８４】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルをヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【００８５】
我々は、本発明に定義される化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、その特性がそのＣＤＫ阻害特性より生じると考えられることを見出した。故に、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素により単独又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であると期待される。即ち、本化合物は、ＣＤＫ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する。即ち、本化合物は、ＣＤＫの阻害により単独又は一部仲介される、抗増殖で潜在的にアポトーシスの効果を産生するために使用してよい。特に、Ｓ期へのエントリー又はそれを通した進行をＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及び／又はＣＤＫ６（特に、ＣＤＫ２）の阻害により、そしてＭ期へのエントリー又はそれを通した進行をＣＤＫ１の阻害により妨げることによって、阻害効果を産生する。アポトーシス効果は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、そして特にＣＤＫ９の阻害によるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性のダウンレギュレーションを介しても想定され得る。本発明のそのような化合物は、ＣＤＫが、白血病と乳房、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、及び卵巣の癌のような多くの一般的なヒト癌との関連を示唆されてきたので、広範囲の抗癌特性を保有すると期待されている。従って、本発明の化合物は、これらの癌に抗する抗癌活性を保有すると期待されている。加えて、本発明の化合物は、ある範囲の白血病、リンパ様悪性腫瘍、及び、肝臓、腎臓、前立腺、及び膵臓のような組織中の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に抗する活性を保有すると期待されている。特に、本発明のそのような化合物は、有利にも、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待されている。より特別には、本発明のそのような化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、ＣＤＫと関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍（例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部、及び皮膚のある種の腫瘍が含まれる）の増殖を阻害することが期待されている。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の他の疾患状態における他の細胞増殖疾患に抗する活性を保有することが期待されている。
【００８７】
このように、本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬品としての使用に提供する。
【００８８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、細胞周期阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００８９】
本発明の１つの側面において、細胞周期阻害効果について言及される場合、このことは、ＣＤＫ１の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ２の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ４の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ５の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ６の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ７の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ８の阻害を意味する。本発明のさらなる側面において、このことは、ＣＤＫ９の阻害を意味する。
【００９０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００９４】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる側面において、細胞周期阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９６】
本発明のさらなる側面において、抗細胞増殖効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９７】
本発明のさらなる側面において、ＣＤＫ２阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９８】
本発明のさらなる側面において、癌をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９９】
本発明のさらなる側面において、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１００】
本発明のさらなる側面において、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を医薬品としての使用に提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を細胞周期阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１０４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を抗細胞増殖効果の産生における使用に提供する。
【０１０５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物をＣＤＫ２阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を癌の治療における使用に提供する。
【０１０７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療における使用に提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用に提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、細胞周期阻害効果の産生における使用を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生における使用を提供する。
【０１１１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２阻害効果の産生における使用を提供する。
【０１１２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療における使用を提供する。
【０１１３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療における使用を提供する。
【０１１４】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用を提供する。
【０１１５】
ＣＤＫ２始動のような必須のＳ期開始活性の阻害によって、細胞がＤＮＡ合成に入ることを妨げることは、身体の正常細胞を細胞周期特異的な医薬製剤の毒性から保護することに有用であるかもしれない。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害は、正常細胞における細胞周期への進行を妨げて、そのことは、Ｓ期、Ｇ２、又は有糸分裂において作用する細胞周期特異的な医薬製剤の毒性を制限する可能性がある。そのような保護は、このような薬剤に通常関連する脱毛の予防をもたらすかもしれない。
【０１１６】
故に、本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを細胞保護剤としての使用に提供する。
【０１１７】
故に、本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療より生じる脱毛を予防することにおける使用に提供する。
【０１１８】
脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤の例には、イホスファミド及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲンシタビン、及びシタラビンのような代謝拮抗薬；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド及び類似体；パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；イリノテカン及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトザントロン、アクチノマイシン−Ｄ、及びマイトマイシンのような細胞傷害性抗生物質；並びに、エトポシド及びトレチノインのような他の薬剤が含まれる。
【０１１９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを上記の医薬製剤の１以上と一緒に投与してよい。この場合、式（Ｉ）の化合物は、全身的又は非全身的な手段により投与してよい。特に、式（Ｉ）の化合物は、非全身的な手段、例えば、局所投与により投与してよい。
【０１２０】
故に、本発明の追加の特徴において、ヒトのような温血動物において、１以上の悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛を予防する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２１】
本発明の追加の特徴では、ヒトのような温血動物において、１以上の悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛を予防する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記医薬製剤の有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１２２】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと前記医薬製剤を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療より生じる脱毛を予防することにおける使用に提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと、脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤を含んでなるキットを提供する。
【０１２４】
本発明のさらなる側面により：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル；
ｂ）第二の単位剤形における、脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。
【０１２５】
本発明の別の特徴により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛の予防用医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２６】
本発明のさらなる側面により、医薬的に許容される希釈剤又は担体と任意選択的に一緒である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量の、悪性腫瘍状態の治療のための医薬製剤の有効量との、ヒトのような温血動物への同時、連続、又は分離投与での投与を含んでなる、脱毛の予防のための組み合わせ治療を提供する。
【０１２７】
上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。例えば、１〜８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０１２８】
上記に定義されるＣＤＫ阻害活性は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するために、異なる形態の治療の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学の分野では、上記に定義される細胞周期阻害治療薬に追加するそのような併用治療の他の成分（複数）は、外科手術、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の３つの主要カテゴリーの治療薬剤を含めてよい：
（ｉ）上記に定義するものと同じか又は異なる機序により作用する他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子と肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような細胞増殖抑止剤；並びに
（ｉｉｉ）代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシドのようなフルオロピリミジン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗細胞分裂剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）のような、医科腫瘍学において使用される、抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。本発明のこの側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と上記に定義される追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬製品を癌の併用治療に提供する。
【０１２９】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物において細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３０】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
実施例
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで決定した；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；及び
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実効した；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉置換炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は分割しなかった；
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル濃度比の同等量である；
（ｘｉｉｉ）以下の略語を使用した：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＯＨ メタノール；
エーテル ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ エタノール；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＭＰＬＣ 中速液体クロマトグラフィー；
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー；及び
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン；
（ｘｉｖ）ＳＣＸ−２カラムについて言及される場合、これは、塩基性化合物の吸着用の「イオン交換」抽出カートリッジ、即ち、ベンゼンスルホン酸をベースとする強いカチオン交換吸着剤を意味し、International Sorbent Technologies 社（Dyffryn Business Park, Hengeod, ミッドグラモルガン、イギリス、ＣＦ８２ ７ＲＪ）より入手する製造業者の手引書に従って使用する。
【０１３１】
実施例１
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１；０．１５ｇ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ）、炭酸セシウム（０．４５ｇ）、及びＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法４；０．２４ｇ）を不活性気体下にジオキサン（９ｍｌ）へ加えて、還流で９時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カラム上へロードし、ＭｅＯＨで洗浄してから、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３で溶出した。ＲＰＨＰＬＣを使用してさらなる精製を達成して、表題化合物（０．２１２ｇ）を得た；NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.38 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (brs, 1H), 5.65 (七重項, 1H), 3.54 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.55 (d, 6H); m/z 408。
【０１３２】
実施例２
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した；NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.64 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (t, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.56 (d, 6H); m/z 426。
【０１３３】
実施例３
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法４）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.31 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.78-6.72 (brs, 1H), 5.57 (七重項, 1H), 3.52 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.54 (d, 6H); m/z 426。
【０１３４】
実施例４
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.33 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.55 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.56 (d, 6H); m/z 444。
【０１３５】
実施例５
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.95 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.50 (d, 6H); m/z 460。
【０１３６】
実施例６
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法６）と４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.36 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.64 (七重項, 1H), 3.59 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.53 (d, 6H); m/z 394。
【０１３７】
実施例７
４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法６）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.57 (七重項, 1H), 3.55 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.53 (d, 6H); m/z 412。
【０１３８】
実施例８
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法６）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.95 (七重項, 1H), 3.55 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, 6H); m/z 428。
【０１３９】
実施例９
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法７）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.96 (七重項, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, 6H); m/z 446。
【０１４０】
実施例１０
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法７）と４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.64 (七重項, 1H), 3.59 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); m/z 412。
【０１４１】
実施例１１
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド（方法７）と５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.33 (d, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.74 (d of d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d of d, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.56 (七重項, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (d, 6H); m/z 430。
【０１４２】
実施例１２
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩（方法９）（０．２ｇ）とＨＢＴＵ（０．２５ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした。次いで、Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（０．０７ｇ）に続いてＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去して残渣をＳＣＸ−２カラムに通過させ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中３．５Ｎ ＮＨ３で溶出させた。入手した固形物をアセトニトリル／エーテルの混合物より再結晶させて、表題化合物（０．０５ｇ）を無色の固形物として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 5.56 (七重項, 1H), 3.35 (d, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.54 (d, 6H), 1.08 (s, 6H); m/z 455。
【０１４３】
実施例１３
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸リチウム塩（方法１１）とＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１２の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.33 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.55 (七重項, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 472。
【０１４４】
実施例１４
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩（方法１３）とＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１２の手順によって同じスケールで製造した。精製は、再結晶の代わりにＲＰＨＰＬＣによった。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.37 (d, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.66 (七重項, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.53 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 437。
【０１４５】
実施例１５
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド
表題化合物は、２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸ナトリウム塩（方法１５）とＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１２の手順によって同じスケールで製造した。精製は、再結晶の代わりにＲＰＨＰＬＣによった。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.63 (七重項, 1H), 3.39 (d, H), 2.60 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 455。
【０１４６】
実施例１６
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法１６）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.94 (七重項, 1H), 3.35 (d, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.49 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 471。
【０１４７】
実施例１７
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド（方法４）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.94 (七重項, 1H), 3.53 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.48 (d, 6H); m/z 443。
【０１４８】
実施例１８
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法１７）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (399.902 MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.95 (七重項, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.51 (d, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 489。
【０１４９】
実施例１９
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法１９，４４６ｍｇ，１．０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）撹拌溶液へＮ−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ０１／０００２０６中の実施例２７４；２８８ｍｇ，１．１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ，１．２ミリモル）を不活性気体下に加えた。次いで、ＤＩＡＤ（２４３ｍｇ，１．２ミリモル）を滴下して、この溶液を３０分間撹拌した後で、追加のトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ，１．２ミリモル）及びＤＩＡＤ（２４３ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣を５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるＭＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，４０ｇカートリッジ）によりシリカで精製して、２つの生成物の混合物を得た。この混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かしてｎ−プロピルアミン（１ｍｌ）を加え、３０分後にこの反応混合物を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層をアンモニア水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、ゴムを得た。１％〜１０％ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるＭＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，４０ｇカートリッジ）によるシリカでの精製に続くエーテルでの結晶化によって、表題化合物（３７ｍｇ，８％）を無色の固形物として得た。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.87 (q, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.68 (q, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H), 1.49-1.39 (m, 6H), 0.99 (d, 3H); m/z 461。
【０１５０】
実施例２０
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法２１）を使用して、実施例１９の手順によって同じスケールで製造した。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.87 (q, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.68 (q, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H), 1.49-1.39 (m, 6H), 0.99 (d, 3H); m/z 461。
【０１５１】
実施例２１
４−［［５−シアノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド（方法５）と２−アミノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（方法２３）を使用して、実施例１の手順によって同じスケールで製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.70 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.23 (七重項, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.53 (d, 6H); m/z 451。
【０１５２】
出発材料の製造
方法１
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６４の方法２４，４．０ｇ，１８ミリモル）と炭酸グアニジン（７．２ｇ，４０ミリモル）を２−メトキシエタノール（８０ｍｌ）において予め混合して、還流で３０時間加熱した。この反応物をそのまま冷やした後で、水（５０ｍｌ）で冷やした。次いで、この反応物をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色い固形物を得た。この固形物を最少量の温ＤＣＭに溶かしてから、これをそのまま冷やした後で、エーテルを加えた。オフホワイトの固形物が沈殿し、これを濾過して乾燥させた。この方法を繰り返して、第二収穫の生成物（３．１８ｇ，８１％）を入手した。NMR (299.954 MHz, CDCl3): 8.22 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.45 (七重項, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.54 (d, 6H); m/z 218。
【０１５３】
方法２
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；５．５３ｇ，２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）撹拌溶液へ（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）（１４．１６ｇ，４０ミリモル）を周囲温度で約５分にわたり少量ずつ加えた。温度は、軽い冷却によって２５〜３０℃に維持した。９０分間撹拌後、この反応混合物を氷／アセトンに冷やして、濾過した。濾液を減圧で蒸発させて、残渣をＤＣＭへ取った。これをアンモニア水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で蒸発させた。表題化合物は、２つの別々のカラム（１０％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ，次いで３．５％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）を使用するシリカゲルでのＭＰＬＣよって金色の粘稠なオイルとして単離して、これは、数週間に渡る静置時に結晶化した。収量＝２．５０ｇ（４２％）。NMR: 1.40 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.70 (七重項, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (s, 1H); フッ素 NMR (376MHz): -166.7 (d); m/z 240。
【０１５４】
方法３
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（方法２；４．０ｇ，１６．７ミリモル）と炭酸グアニジン（６．６ｇ，３７ミリモル）をブタノール（８０ｍｌ）において予め混合して、還流で３０時間加熱した。この反応物をそのまま冷やした後で、水（２００ｍｌ）で冷やした。次いで、この反応物をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色い固形物を得た。この固形物を最少量の温ＤＣＭに溶かしてから、これをそのまま冷やした後で、エーテルを加えた。オフホワイトの固形物が沈殿し、これを濾過して乾燥させた。この方法を繰り返して、第二収穫の生成物（３．１８ｇ，８１％）を入手した。NMR (299.954 MHz, CDCl3): 8.15 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.40 (七重項, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (d, 6H); m/z 236.
方法４
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヨード−ベンズアミド
４−ヨードベンゾイルクロリド（５ｇ）及びＴＥＡ（３．９ｍｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２ｇ）を不活性気体下に加えた。１時間後、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えて、この混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（４．７ｇ）を、静置時に固化する茶褐色のゴムとして得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 7.77 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.78 (brs, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.27 (s, 6H); m/z 319。
【０１５５】
方法５
４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５ｇ）とＨＢＴＵ（９．５ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かしてから、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．１ｇ）とＤＩＰＥＡ（１０．３ｍｌ）を加えた。この反応物を２４時間撹拌した後で、ＤＭＦを真空で除去し、ゴムを２．０Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で冷やし、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、粘稠なゴムを得た。蒸留（１．２ミリバールで１４５℃）による精製によって、表題化合物（５．８ｇ）を黄色いゴムとして得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 7.96 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (brs, 1H), 3.53 (q, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.27 (s, 6H); m/z 290。
【０１５６】
方法６
４−ヨード−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
４−ヨードベンゾイルクロリド（６．４ｇ）及びＴＥＡ（６．２ｍｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）撹拌溶液へＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１６ｇ）を不活性気体下に加えた。２０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を加えて、この混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して黄色いゴム（９．０ｇ）を得て、これをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かした。プロパン−２−オール中６．０Ｍ ＨＣｌを加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾過して乾燥させて、表題化合物（５．２ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。NMR (400.132 MHz) 9.08-8.89 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 3H); m/z 305。
【０１５７】
方法７
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（８．２ｇ）とＨＢＴＵ（１８．４ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かしてから、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ）とＤＩＰＥＡ（１３．３ｍｌ）を加えた。この反応物を２４時間撹拌した後で、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えてから、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過して真空で濃縮して黄色いゴムを得て、これをＭｅＣＮ（３０ｍｌ）に溶かした。プロパン−２−オール中６Ｍ ＨＣｌを加え、この反応混合物を２４時間撹拌した後で、濾過して乾燥させて、表題化合物（７．４ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。NMR (400.132 MHz) 9.19-9.00 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 2H); m/z 276。
【０１５８】
方法８
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３；５．３２ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液へ４−ヨード安息香酸エチル（３．５９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０５ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１８ｇ）、及び炭酸セシウム（１４．７４ｇ）を加えた。この混合物を脱気して、窒素でパージしてから、還流で３時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、固形物を濾過により除去してから、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭ中２〜５％ ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカでの精製によって、表題化合物（２．７５ｇ，３２％）を黄色い固形物として得た。NMR 9.97 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (d, 6H), 1.30 (t, 3H); m/z 384。
【０１５９】
方法９
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法８；２．７５ｇ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ）撹拌溶液へ水酸化リチウム（３０１ｍｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を還流で１８時間加熱してから、真空で濃縮して、水（３００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）の間に分画した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄してから真空で濃縮して、表題化合物（２．０７ｇ）を白い固形物として得た。NMR 9.56 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.43 (d, 6H); m/z 356。
【０１６０】
方法１０
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸エチル
表題化合物は、４−ヨード安息香酸エチルの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸エチルを使用して、方法８に類似したやり方で製造し、ＤＣＭでの摩砕により精製を達成して、表題化合物（３．２ｇ）を茶褐色の固形物として得た。NMR (400 MHz) 10.28-10.09 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.47-5.34 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (d, 6H), 1.30 (t, 3H); m/z 402。
【０１６１】
方法１１
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸リチウム塩
表題化合物は、４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法８）に代わる２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸エチル（方法１０）より、方法９に類似したやり方で製造した。NMR (400 MHz) 9.68 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.54-5.42 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (d, 6H); m/z 374。
【０１６２】
方法１２
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１；７．８ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液へ４−ヨード安息香酸エチル（９．４４５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６１ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．７８５ｇ）、及び炭酸セシウム（２２．２９ｇ）を加えた。この混合物を脱気して、窒素でパージしてから、還流で３時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、固形物を濾過により除去してから、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭ中２〜５％ ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカでの精製によって、表題化合物（３．８２ｇ，３１％）を黄色い固形物として得た。NMR 9.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.30 (t, 3H); m/z 366。
【０１６３】
方法１３
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩
表題化合物は、４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法８）に代わる４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法１２）より、方法９に類似したやり方で製造した。NMR (400.132 MHz) 9.51 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (d, 6H); m/z 338。
【０１６４】
方法１４
２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチル
表題化合物は、４−ヨード安息香酸エチルの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチルを使用して方法９に類似したやり方で製造して、表題化合物（２．２７ｇ）を無色のオイルとして得た。NMR: 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92-7.76 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.72-5.58 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H DMSO下), 1.48 (d, 6H); m/z 370。
【０１６５】
方法１５
２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸ナトリウム塩
２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］安息香酸メチル（方法１４；１．２７ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かして、１Ｎ ＮａＯＨ（３．５ｍｌ）を加えた。この混合物を還流で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、溶媒を真空で蒸発させた。固形の残渣をＭｅＯＨで摩砕してから濾過して乾燥させて、無色の固形物（０．８ｇ）を得た。濾液を濃縮してＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過して乾燥させて、第二のバッチ（０．９２ｇ）を得た。２つのバッチを合わせて、表題化合物（１．７２ｇ）を無色の固形物として得た；NMR 400MHz) 9.56 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.80-5.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H DMSO下), 1.47 (d, 6H); m/z 356。
【０１６６】
方法１６
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−ヨード−ベンズアミド
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、方法４の手順によって製造し、ＭｅＣＮ／ＤＣＭからの摩砕により精製して、無色の固形物を得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.95 (brs, 1H), 3.33 (d, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.06 (s, 6H); m/z 347。
【０１６７】
方法１７
４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド
表題化合物は、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりにＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、方法１８の手順によって製造した。ＭＰＬＣによる精製によって、表題化合物を無色のオイルとして得た。NMR (399.902 MHz, CDCl3) 7.94 (t, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.07 (s, 6H); m/z 318。
【０１６８】
方法１８
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．８１ｇ，２４ミリモル）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ，３０ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍｌ）撹拌溶液へ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（４．７５ｇ，２０ミリモル）を０〜４℃で滴下した。この溶液を周囲温度まで温め、３０分間撹拌してから、２Ｎ ＨＣｌ、水、及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を蒸発させて結晶性の塊を得て、これをエーテル／ヘキサンで摩砕して、表題化合物（４．８３ｇ，８８％）を得た。NMR (399.9 MHz, CDCl3) 7.97 (t, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.26 (d, 3H); m/z 277。
【０１６９】
方法１９
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法１８）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって製造した。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.08 (d, 3H); m/z 448。
【０１７０】
方法２０
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりに（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを使用して、方法１８の手順によって製造した。NMR (399.9 MHz, CDCl3) 7.97 (t, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.26 (d, 3H); m/z 277。
【０１７１】
方法２１
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（方法２０）と５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１中の方法５）を使用して、実施例１の手順によって製造した。NMR (399.9 MHz) 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.08 (d, 3H); m/z 448。
【０１７２】
方法２２
５−ヨード−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１，３ｇ，１３．８ミリモル）及びＮ−ヨードスクシンイミド（３．３ｇ，１４．５ミリモル）の酢酸（３５ｍｌ）溶液を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を蒸発させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液で無色になるまで冷やしてから、２．０Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。水層をＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、無色の固形物を得た。この固形物をアセトニトリルへ加え、６０℃まで加熱してからそのまま冷やした後で濾過し、この方法を濾液に対して繰り返して、表題化合物（３．５ｇ，７４％）を無色の固形物として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.57 (七重項, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (d, 6H); m/z 344。
【０１７３】
方法２３
２−アミノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
５−ヨード−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（方法２２，２．２ｇ，６．４ミリモル）及びＣｕＣＮ（２．２ｇ，１２．８ミリモル）のピリジン（６０ｍｌ）溶液を還流で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに溶かしてＳＣＸカラム（５０ｇ）上へロードし、ＤＭＦとＭｅＯＨで洗浄してから、７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出させた。入手した残渣をＤＣＭに溶かしてから、２．０Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加えて、水層を追加のＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色い固形物を得て、これを最少量の熱いアセトニトリルに溶かし、冷やして、濾過した。この方法を濾液で繰り返して、表題化合物（０．８１ｇ，５２％）をオフホワイトの固形物として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.54 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.60 (brs, 2H), 5.11 (七重項, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); m/z 243。
【０１７４】
実施例 22
以下は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトでの療法的又は予防的使用のための代表的な医薬剤形を例示する：
【０１７５】
【表１−１】
【０１７６】
【表１−２】
【０１７７】
註
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られた慣用の手順によって入手してよい。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用の手段により、例えば、セルロースアセテートフタレートのコーティング剤を提供して、腸溶外皮化してよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はハロであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素と、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項３】
Ｒ２が水素又はフルオロである、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項４】
Ｒ３が水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項５】
Ｒ４が水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項６】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項７】
Ｒ６が水素又はメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は、水素又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項９】
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド；及び
４−［［５−シアノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミドより選択される、式（Ｉ）：
【化３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するための方法であって：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｌは、置換可能基である］のピリミジンの、式（ＩＩＩ）：
【化５】
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）Ｒ１がシアノではない式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＶ）：
【化６】
の化合物を式（Ｖ）：
【化７】
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルより選択される］の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）式（ＶＩ）：
【化８】
の酸又はその活性化誘導体を式（ＶＩＩ）：
【化９】
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
のピリミジンを式（ＩＸ）：
【化１１】
［式中、Ｙは、置換可能基である］の化合物と反応させること；そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを形成することを含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品としての使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１８】
抗細胞増殖効果を温血動物において産生する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
ＣＤＫ２阻害効果を温血動物において産生する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
癌を温血動物において治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌を温血動物において治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を温血動物において治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はハロであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素と、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項３】
Ｒ２が水素又はフルオロである、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項４】
Ｒ３が水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項５】
Ｒ４が水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項６】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項７】
Ｒ６が水素又はメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ２は、水素又はフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５とＲ６の一方はメチルであり、他方は、水素又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項９】
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−メチルアミノプロピル］ベンズアミド；及び
４−［［５−シアノ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミドより選択される、式（Ｉ）：
【化３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するための方法であって：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｌは、置換可能基である］のピリミジンの、式（ＩＩＩ）：
【化５】
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）Ｒ１がシアノではない式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＶ）：
【化６】
の化合物を式（Ｖ）：
【化７】
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルより選択される］の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）式（ＶＩ）：
【化８】
の酸又はその活性化誘導体を式（ＶＩＩ）：
【化９】
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
のピリミジンを式（ＩＸ）：
【化１１】
［式中、Ｙは、置換可能基である］の化合物と反応させること；そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを形成することを含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品としての使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１８】
抗細胞増殖効果を温血動物において産生する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
ＣＤＫ２阻害効果を温血動物において産生する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
癌を温血動物において治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚、又は卵巣の癌を温血動物において治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を温血動物において治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【公表番号】特表２００９−５４１２８５（Ｐ２００９−５４１２８５Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５９４７（Ｐ２００９−５１５９４７）
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２２７９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４８０７０
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２２７９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４８０７０
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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