医療用品
ガイドワイヤーなどの医療用品、塞栓装置、微小カテーテルのガイド軸は、例えば金属（タンタルなど）からなる中実および／または非膨張性のコア部材と、電界紡糸ナノファイバーによって形成された外側表面層と、を含む。外側表面層は、生体の血管系または神経血管系における放出のための薬理活性物質（酸化窒素（ＮＯ）供与体など）を含むことができる。ＮＯ供与体はポリマー（直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートなど）に組み込むことができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用品およびその製造方法、特にガイドワイヤーまたは塞栓装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガイドワイヤーや塞栓装置などの医療用品は、様々な診断手順や治療において使用されることが多い。これらの医療用品は、細胞増殖などの副作用を防止するために、留置後に周囲組織に溶離する医薬を含む場合が多い。一般に、生体の血管系に挿入するための医療用品は一定の物理的要件を満たすことが望ましい。例えば、医療用品は、確実な挿入を可能とする十分な剛性を有しながらも、治療部位への蛇行する通路に追従することができなければならない。また、挿入を容易にするために、医療用品の表面は親水性でありかつ低い表面摩擦を有していなければならない。医療用品の表面は、酸化窒素を含有するポリマーマトリックスで被覆される場合がある。酸化窒素を放出するマトリックスは、医療用品が目的の部位に配置された後に動脈攣縮を緩和または防止することができる。生体の血管系に挿入された後に医薬を放出することを意図した医療用品は、適切な医薬化合物で被覆またはコーティングされる場合がある。膨張性ステントは、目的の部位に配置された後に膨張させてステントを膨張させる血管形成術用バルーンカテーテル上に配置される場合がある。あるいは、ステントは、目的の部位に配置された後に自動的に膨張するように、ニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ）等の超弾性合金といった復元能力を有する材料で形成することができる。そのような自己膨張ステントは伸縮性チューブ部材によって伝達される場合が多く、伸縮性チューブ部材では、例えば、膨張前にステントが固定されている内側部材上をスライドさせることにより、外側部材が除去される。
【０００３】
塞栓装置は、例えば、腫瘍領域への血液の遮断や動脈瘤の治療で使用される。
【０００４】
ステントおよびカテーテルを含む様々な医療用品およびその製造方法が提案されている。米国特許第６，０３０，３７１号は、カテーテルの製造に使用することができるカテーテルの非押出製造方法を開示している。ポリマー材料の粒子状プリフォームをコア部材の外側表面上に層状に塗布する。
【０００５】
塗布により粒子状プリフォームの層を形成することによって、塗布時にポリマー材料の組成を変化させることができ、カテーテルの長さにわたって硬度を変化させることができる。一定または不定のピッチと一定または不定のファイバー数および種類とを有する繊維強化材を使用することができる。米国特許第６，０３０，３７１号は、並べて配置された複数のマンドレルを使用して多腔チューブを形成することを開示している。
【０００６】
様々な酸化窒素（ＮＯ）供与体化合物、酸化窒素供与体化合物を含む医薬組成物、および酸化窒素を放出することができるポリマー組成物が提案されている。例えば、米国特許第６，７３７，４４７Ｂ１号に対応する欧州特許第１２２０６９４ Ｂ１号は、医療用品上に被覆層を形成する直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ） ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅ）のナノファイバーを少なくとも１つ含む医療用品を開示している。このポリマーは、医療用品の周囲組織に酸化窒素を供給するために有効である。欧州特許第１２２０６９４ Ｂ１号は、電界紡糸プロセスでポリマーを成膜する可能性について言及している。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の好ましい実施形態の目的は、製造を正確に制御することができる、被覆された中実（ｓｏｌｉｄ）および／または非膨張性（ｎｏｎ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ）の医療用品（ガイドワイヤーまたは塞栓装置等）を提供することにある。好ましい実施形態の別の目的は、有効な量の薬理活性物質を治療部位に供給することができ、治療部位で薬理活性物質を効率的に放出することができる材料で被覆された医療用品を提供することにある。
【０００８】
第１の態様において、本発明は、電界紡糸ナノファイバーによって形成された外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む医療用品を提供する。また、本発明は、ナノファイバーを電界紡糸することによって外側表面層を形成することを含む、外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む医療用品の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明者らは、ワイヤーまたは粒子（特に金属またはポリマーのワイヤーまたは粒子等）の中実および／または非膨張性のコア部材（例えばガイドワイヤーまたは塞栓装置）が、直径が小さなコア部材であっても、大きな表面積をもたらすファイバー等の電界紡糸ナノファイバーで有利に被覆することができることを見出した。したがって、そのような被覆は、治療部位（生体の血管系または神経血管系等）において放出される医薬の貯蔵材料として有用である。また、電界紡糸は高い精度を有し、表面摩擦が低い医療用品が得られる。
【００１０】
コア部材は、好ましくは金属または生分解性ポリマー（ポリ乳酸等）等のポリマーで形成された糸または螺旋コイル部材から本質的に構成されていてもよい。螺旋コイル部材は、空間内の任意の湾曲した軌道を形成することができる。例えば、螺旋コイル部材は、生体内の使用部位において腔に一致するようにコイル部材が明らかにランダムに延びたコイルばねや三次元球体を形成することができる。ある実施形態では、別のコイルまたは三次元球体がコイルばね状の第１のコイルに巻き回されていてもよい。コイル部材は塞栓装置として使用される場合が多い。
【００１１】
あるいは、コア部材は、単繊維が電界紡糸によって塗布された１以上の粒子（好ましくはタンタルまたはタングステン粒子等の金属粒子）を含むことができる。粒子は、電界紡糸による塗布時に支持されるプラスチック材料のフィルム上に設けられていてもよく、または、流動床において電界紡糸ナノファイバーで被覆されていてもよい。流動床は負電位で気流を使用して設けられ、電界紡糸源は正電位であってもよい。電界紡糸単繊維が設けられた粒子は微小カテーテルによって生体内に注入することができ、この微小カテーテルはナノファイバーの電界紡糸によって製造される。電界紡糸ナノ単繊維が塗布された粒子は、塞栓装置として使用される場合が多い。
【００１２】
例えばナノ紡糸ファイバーで被覆されたコイル部材上に設けられた繊維状表面または血液凝固性（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ）材料は、血管系における動脈疾患の治療に有利な血栓または塞栓の形成を促進することが分かった。
【００１３】
ナノファイバーの直径は、通常は２〜４０００ｎｍ、好ましくは２〜３０００ｎｍであり、多数のナノファイバーが医療用品の外側表面に存在することになる。したがって、医療用品の外側表面上のナノファイバーは大きな累積面積を形成し、医療用品の重量に対する面積は、電界紡糸されていないその他の表面によって得られる面積よりも大きい。したがって、被覆された医療用品の重量と比較して、電界紡糸された表面は、薬理活性物質のかなり大きな貯蔵部を構成することができる。また、ナノファイバーは、単一分子の大きさに近い０．５ｎｍの直径を有するように製造することができる。
【００１４】
ナノファイバーの紡糸は、コアに対するポリマーの噴霧のみによる方法よりも簡単かつ正確に制御することができることが分かった。このことは、医療用品を従来よりも小さなサイズで（例えば小さな直径で）形成することができるという利点がある。本発明によれば、大きな直径を有する医療用品と比較して、生体の血管系への導入を容易にし、医療用品の導入の結果として発生しうる副作用を軽減する比較的小さな直径を有する医療用品を製造することができる。ナノファイバーを紡糸することによって、十分な機械的安定性を維持しながら２種以上の材料が小さなサイズの分子スケールで組み合わせられた一体的な複合医療用品を製造することができる。紡糸材料の約２〜５分子の大きさと同等の断面積を達成することができる。分子のサイズは使用する材料に明らかに依存する。なお、ポリウレタン分子の大きさは通常３０００ｎｍ未満である。したがって、従来よりも非常に小さな直径の医療用品を製造することができる。例えば、従来のステントは２ｍｍ以上の直径を有する。
【００１５】
また、本発明に係る方法の好ましい実施形態によって製造された医療用品は、低い表面摩擦を有することが分かった。本発明の実施形態では、低い表面摩擦は、電界紡糸プロセスのファイバー形成材料として吸水性材料を使用することによって達成することができる。したがって、血管系に導入されると、吸水性電界紡糸材料は体液を吸収し、親水性の低摩擦表面が得られる。例えば、吸水性表面はポリウレタンまたはポリアクリル酸材料を使用して得ることができる。
【００１６】
「電界紡糸」という用語は、ある電位（好ましくは一定の電位、好ましくは負電位）に維持された基体に粒子を塗布するプロセスを含む。粒子は、別の電位（好ましくは正電位）の供給源から供給される。正電位および負電位は、例えば、周囲環境（すなわち、プロセスを実施する室内）の電位を基準としてバランスを取ることができる。周囲環境の電位を基準とした基体の電位は好ましくは−５〜−３０ｋＶであり、周囲環境の電位を基準とした供給源の正電位は好ましくは＋５〜＋３０ｋＶであり、したがって、供給源と基体との間の電位差は１０〜６０ｋＶとなる。
【００１７】
近年、ナノファイバーの電界紡糸技術は非常に発展してきている。米国特許第６，３８２，５２６号はナノファイバーの製造方法および装置を開示しており、これらの方法および装置は本発明に係る方法において有用である。米国特許第６，５２０，４２５号はナノファイバーを形成するためのノズルを開示している。なお、これらの米国特許に開示された方法および装置は本発明に係る方法に適用することができるが、本発明の保護範囲はこれらの方法および装置に限定されるものではない。
【００１８】
ガイドワイヤー等の長い医療用品の場合には、長さに沿って複数の部分が形成されていてもよい。例えば、複数の部分は、異なる特性（異なる硬度など）を有することができる。そのような異なる特性は、異なる部分に異なるファイバー形成材料を使用することおよび／または製造パラメータ（電界紡糸プロセスにおける電極の電圧、高電圧側電極と低電圧側電極との間の距離、医療用品（または医療用品が周囲に製造されるコアワイヤー）の回転速度、電界強度、コロナ放電開始電圧またはコロナ放電電流など）を変化させることによって得ることができる。
【００１９】
医療用品の外側表面層は医薬を貯蔵することができる。外側表面層の電界紡糸部分は、医薬を保持するための貯槽場所を構成するか、医薬が分子鎖に封鎖されるか、あるいは分子鎖に付着するかまたは分子鎖を取り囲むマトリックスポリマー供給源を構成することができる。本明細書で開示される医療用品は、限定されるものではないが、例えば酸化窒素組成物、へパリン、化学療法剤などの適当な医薬を担持することができる。
【００２０】
例えば、酸化窒素を含む電界紡糸材料で被覆されたガイドワイヤーは、別の医療用品（バルーンおよび／またはステントまたはステントグラフトなど）を生体の血管系に配置するためにガイドワイヤーが使用される場合、動脈壁を弛緩させるために有用である。
【００２１】
塞栓装置は、例えば、生分解性血液凝固性ポリマーなどの血液凝固性材料で形成するか、血液凝固性材料を含むことができる。生体適合性ポリウレタンおよび／またはポリ乳酸を使用することができる。
【００２２】
医療用品の外側表面層は、少なくとも１種の薬理活性物質を含む電界紡糸ファイバーで形成されることが好ましい。電界紡糸ファイバーは１種以上のポリマーのポリマーマトリックスを形成する。「電界紡糸ファイバー（すなわちポリマーマトリックス）で形成された外側表面層」は医療用品の最外層である必要はなく、例えば、親水性ポリマー（例えば、ポリアクリル酸（およびコポリマー）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ポリビニルピロリドン等のＮ−ビニルラクタム））の層が外側表面層（ポリマーマトリックス）上にコーティングとして設けられていてもよい。または、医療用品が目的の部位に配置されるまでポリマーマトリックスと血液との接触を遅らせるために、外側表面層（ポリマーマトリックス）上にバリア層をコーティングとして設けることができる。バリア層は、溶解または崩壊する生分解性ポリマーで形成することができる。
【００２３】
「ポリマーマトリックス」という用語は、電界紡糸ファイバーによって形成された三次元構造を意味する。電界紡糸プロセスの性質上、ポリマーマトリックスは、薬理活性物質の迅速な放出を可能とするアクセス性が非常に高い表面によって特徴付けられる。ポリマーマトリックスのポリマーは、ポリマー溶液や溶融ポリマーを含む様々なポリマーをベースとする材料およびその複合マトリックスから調製することができる。使用できるポリマーとしては、例えば、ナイロン等のポリアミド、ポリウレタン、フッ素ポリマー、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリイミン、（メタ）アクリルポリマー、およびポリエステル、ならびに適当なコポリマーが挙げられる。また、カーボンをファイバー形成材料として使用することができる。
【００２４】
ポリマーマトリックスは１種以上のポリマーで形成され、薬理活性物質の他に、塩、緩衝成分、微粒子などの他の成分を含むことができる。
【００２５】
「少なくとも１種の薬理活性物質を含む」とは、薬理活性物質が個別の分子としてポリマーマトリックス中に存在しているか、または、薬理活性物質が共有結合またはイオン相互作用によってマトリックスのポリマーに結合していることを意味する。後者の場合には、通常は生物学的作用が発生する前に薬理活性物質をポリマー分子から放出させる必要がある。薬理活性物質の放出は、加水分解、イオン交換等による生理的流体（例えば血液）との接触によって発生する場合が多い。
【００２６】
好ましい一実施形態では、薬理活性物質は共有結合によってポリマー分子に結合している。
【００２７】
薬理活性物質は、外側表面層を製造するための液体物質に混合させてもよい。
【００２８】
興味深い一実施形態では、薬理活性物質は酸化窒素供与体である。ある種の治療では、医療用品が治療部位に配置された直後（または配置後５分間以内）に酸化窒素が気相で生体組織内に放出されることが望ましい。酸化窒素が気相で放出されると、ＮＯ供与体の残渣はほとんど組織に付着しない。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、ＮＯＮＯ’ａｔｅが酸化窒素供与体として使用される。ＮＯＮＯ’ａｔｅは、以下の式にしたがって、酸触媒下で親アミンおよびＮＯガスに分解する（米国特許第６，１４７，０６８号、Ｌａｒｒｙ Ｋ．Ｋｅｅｆｅｒ：Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，（１９９６）２６８，２８１−２９３，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９８）３５８，１１３−１２２を参照）。
【００３０】
［式］
【００３１】
本実施形態では、ＮＯは電界紡糸ポリマーマトリックス内において放出される。マトリックスは多孔性であるため、水がマトリックス内に進入することができる。ＮＯ分子は、多くの方法およびそれらの組み合わせによって、マトリックスから組織内へと輸送されることができる。いくつかのシナリオを以下に記載する：ＮＯがマトリックス内で水に溶解し、拡散または水流によってマトリックスの外に輸送される；ＮＯが気体の形態にてマトリックスから拡散し、マトリックスの外部で水に溶解する；ＮＯが水から組織内に拡散する；ＮＯが気体の形態にてマトリックスから組織内に拡散する。
【００３２】
上記式に示されるように、ＮＯの放出速度は媒体のｐＨに大きく依存する。したがって、様々な量の酸をマトリックスに添加することによって、ＮＯの放出速度を制御することができる。例えば、ｐＨ５．０におけるＮＯ放出の半減期（ｈａｌｆ−ｌｉｖｅ）は約２０分であり、ｐＨ７．４における放出の半減期は約１０時間である。例えば、ＮＯの放出を増加させるための酸性剤（ａｃｉｄｉｃ ａｇｅｎｔ）として、アスコルビン酸を使用することができる。
【００３３】
また、酸化窒素を放出することができる様々な酸化窒素（ＮＯ）供与体化合物およびポリマー組成物が、例えば米国特許第５，６９１，４２３号，米国特許第５，９６２，５２０号，米国特許第５，９５８，４２７号，米国特許第６，１４７，０６８号，米国特許第６，７３７，４４７ Ｂ１号（欧州特許第１２２０６９４ Ｂ１号に対応）に提案されており、これらの文献の開示内容はこの参照によって本明細書の一部をなすものとする。
【００３４】
好ましい実施形態では、ナノファイバーは、共有結合によって結合した酸化窒素供与体（例えば、ジアゼニウムジオレート部位）を有するポリマーで形成される。
【００３５】
ポリイミンは、共有結合によって結合したジアゼニウムジオレート部位を有することができる様々なポリマーを代表するものである。ポリイミンは、ポリ（エチレンイミン）などのポリ（アルキレンイミン）を含む。例えば、ポリマーは、米国特許第６，７３７，４４７号に開示されているような直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（ＮＯＮＯ−ＰＥＩ）であってもよく、その開示内容はこの参照によって本明細書の一部をなすものとする。直鎖状ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）への酸化窒素供与体の付加量は、ＰＥＩのアミン基の５〜８０％（例えば１０〜５０％（例えば３３％））がジアゼニウムジオレート部位を担持するように変化させることができる。適用される条件に応じて、直鎖状ＮＯＮＯ−ＰＥＩは、放出可能な酸化窒素の全量のうち様々な割合の酸化窒素を放出させることができる。
【００３６】
ジアゼニウムジオレート部位を有するポリアミン（特にポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート）は、電界紡糸プロセス用のポリマーとして有利に使用することができる。なぜなら、そのようなポリマーは好適な親水性を通常有するためであり、かつ、ジアゼニウムジオレート部位の付加（およびこれによるＮＯ分子の付加）を広範囲で変化させることができるためである（上述したＮＯＮＯ−ＰＥＩの例を参照）。
【００３７】
別の実施形態では、薬理活性物質は個別の分子としてポリマーマトリックス内に存在する。
【００３８】
この実施形態では、薬理活性物質は、微小球体やマイクロカプセルなどの微粒子に含まれていてもよい。そのような微粒子は、特に癌の治療に有用である。微粒子は生分解性であってもよく、生分解性ポリマー（多糖類、ポリアミノ酸、ポリ（リン酸エステル）生分解性ポリマー、グリコール酸と乳酸のポリマーまたはコポリマー、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）コポリマー、ポリ（α−カプロラクトン）ホモポリマーまたはコポリマーなど）で形成されていてもよい。
【００３９】
または、微粒子は、アモルファスシリカ、カーボン、セラミック材料、金属、または非生分解性ポリマーなどの非生分解性物質であってもよい。
【００４０】
微粒子は、化学療法剤などの薬理活性物質を包み込む微小球体の形態であってもよい。薬理活性物質の放出は、好ましくは投与後に開始する。
【００４１】
薬理活性物質を包み込む微小球体は、電磁波または超音波衝撃波によって薬理活性物質を放出しやすいように処理することができる。
【００４２】
本発明に係るガイドワイヤーまたはシャフトがしばしば蛇行した通路を通過して治療部位に容易に到達するために、外側表面層上に親水性層を設けることが好ましい。親水性層は個別の材料層として設けることができる。または、外側表面層自体が親水性を有していてもよい。
【００４３】
外側表面層は、酸化窒素などの薬理活性物質を放出するための触媒として作用する酸性剤（乳酸またはビタミンＣなど）を含むことが有利である。酸性剤は治療部位におけるｐＨ値を変化させることができ、治療部位における酸化窒素の放出速度は局所ｐＨ値の関数として変化する。したがって、ビタミンＣの存在は酸化窒素の放出を高める、すなわち、酸化窒素の急激な放出をもたらすことができる。
【００４４】
一般に、酸化窒素の放出については「血管形成術および／またはステント挿入後の血管内増殖の防止（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ａｆｔｅｒ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ ａｎｄ／ｏｒ ｓｔｅｎｔ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ」または、「Ｈｏｗ ｔｏ ｍｅｎｄ ａ ｂｒｏｋｅｎ ｈｅａｒｔ」，Ｊａｎ Ｈａｒｎｅｋ ＭＤ，Ｈｅａｒｔ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ，２００３に記載されている。
【００４５】
薬理活性物質は、ナノファイバー間に分散させた生分解性ビーズの形態として設けることができ、ビーズは薬理活性物質を放出することができ、生分解性ビーズの場合には薬理活性物質の放出後に分解する。そのようなビーズは国際特許出願第ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００５６０号に詳細に記載されており（上記文献の開示内容はこの参照によって本明細書の開示内容に含まれるものとする）、治療部位において組織内に浸透し、その組織内で薬理活性物質を放出することができる。あるいは、ビーズは、例えば血流によって治療部位から離れるように輸送できる小さなサイズを有していてもよい。
【００４６】
医療用品の製造方法の一実施形態では、例えば１〜５バール（または１．５〜５バール、または２〜５バール）の圧力で加圧した酸化窒素を含むチャンバ内で、外側表面層を酸化窒素に暴露することによって、外側表面層に酸化窒素を塗布することができる。
【００４７】
ナノファイバーを電界紡糸する工程は、支持部材から離れて配置された分配電極（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）を介してファイバー形成材料を供給することにより、ファイバー形成材料の複数の撚り糸を分配電極から得ることを通常含む。本発明の方法の一実施形態では、外側表面層の特性は、撚り糸が支持部材に達する際の撚り糸の流動性を制御することにより制御され、例えば、分配電極と支持部材との間の距離を制御することによって制御される。噴流の流動性を制御することによって、交差するファイバーを、１点のみで折れたとしても解けることがない多重連結ネットワークとして形成することができる。また、電界紡糸プロセスにおいてファイバーが医療用品または支持部材に接触する場所にて、流動性によって、流動性がより高いファイバーを医療用品またはその他の支持部材に密接に追従することができる。
【００４８】
最も広い態様において、本発明は、少なくとも一部が電界紡糸ナノファイバーによって形成された、生体の血管系に挿入するための医療用品、生体の血管系に挿入するための医療用品（血管挿入物、人工血管、ステント、ステントグラフト、塞栓装置またはカテーテル等の医療用チューブなど）の製造方法であって、該方法は、ナノファイバーの電界紡糸によって医療用品の少なくとも一部を形成する工程を含み、ここで、ナノファイバーは固化して医療用品（または医療用品の少なくとも一部）を形成する。医療用品の電界紡糸部分は、例えば、ここに開示した本発明の第１の態様に係る医療用品の外側表面層のあらゆる特徴を含む外側表面層であることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しながら説明する。
【００５０】
図１〜図６に示すチューブ、図７に示すステント、および図８〜図１０に示す塞栓装置を参照して本発明についてさらに説明する。なお、以下の説明は、医療用チューブ、ステント、および塞栓装置に限定されるものではないことを理解されたい。したがって、生体の血管系に導入するためのその他の医療用品も以下に説明するように製造することができる。
【００５１】
図１〜図６に示す実施形態では、ナノファイバーをコア部材の外側表面に紡糸する。コア部材は、コアワイヤー（またはマンドレル）１００と、コアワイヤーの外側表面に設けられたＰＴＦＥ層１０２と、ＰＴＦＥ層１０２の外側表面に設けられた熱可塑性材料のコーティング１０４と、熱可塑性コーティングの外側表面に設けられた少なくとも１本の補強ワイヤー１０６とを含み、電界紡糸ナノファイバー単繊維が外層１０８として設けられている（すなわち、補強ワイヤーおよび熱可塑性コーティングを取り囲んでいる）。親水性層１１０は任意に医療用品の外側表面に塗布されている（図６を参照）。
【００５２】
好ましくは、ガイドワイヤーの直径は少なくとも０．１ｍｍ（例えば０．１〜１．０ｍｍ）以上である。好ましくはポリウレタン（ＰＵ）コーティングである熱可塑性コーティングは、５μｍから約０．０５ｍｍ、好ましくは０．０１ｍｍ±２０％の厚みを有する。補強ワイヤーは、５μｍから約０．０５ｍｍ、好ましくは０．０１ｍｍ±２０％の直径を有する。
【００５３】
１本のコアワイヤーが設けられていてもよく、あるいは、並んで設けられた平行に延びる複数のコアワイヤーが設けられていてもよい。複数のコアワイヤーが設けられていている場合、製造されるチューブはいわゆる多腔チューブであり、この多腔チューブでは、コア部材は複数のコアワイヤーによって構成され、その周囲にナノファイバーが紡糸されて、ナノファイバーおよび必要に応じてＰＴＦＥ層、熱可塑性層、および補強ワイヤーが複数のコアワイヤーを取り囲むことになる。多腔チューブは、例えば狭窄部位の圧力低下を測定するなどの圧力測定に有用である。多腔チューブの１以上の通路は、伝達光（例えば、血液を通過して放出された光）を伝達するために使用することができ、診断手順を容易にすることができる。
【００５４】
上述したように、ＰＴＦＥ層１０２をコア部材１００の外側表面に設けることができる。ＰＴＦＥ層の表面の少なくとも一部（ナノファイバーおよび／または熱可塑性コーティングが設けられた部分など）は、ＰＴＦＥ層の外側表面への材料の接着性を向上させるために変性させることができる。好ましくは、そのような変性はエッチングを含み、例えば共有結合または接着のための下塗りされた（ｐｒｉｍｅｄ）ＰＴＦＥ表面を形成することができる。エッチングは、フラックス酸（ｆｌｕｘ ａｃｉｄ）またはフッ化水素酸をＰＴＦＥ層の表面に塗布することによって行うことができる。ＰＴＦＥ層はコアワイヤー（多腔チューブの場合、複数のコアワイヤー）に被せられ、あるいは、コアワイヤーと同軸に延びるホースとして設けることができる。
【００５５】
ポリウレタン（ＰＵ）などの熱可塑性材料１０４のコーティングは、コア部材１００の外側表面（ＰＴＦＥ層１０２が設けられている場合にはＰＴＦＥ層１０２の外側表面）に設けることができる。ＰＴＦＥ層１０２を設ける工程および／または熱可塑性コーティング１０４を設ける工程に続いて、１以上の補強ワイヤー１０６をコア部材１００の外側表面に設けることができる。好ましい実施形態では、１以上の補強ワイヤー１０６をポリウレタンコーティング１０４の外側表面に設ける。補強ワイヤーは、１以上の鋼製ワイヤーまたは／および炭素単繊維などの織り糸（ｙａｒｎ）で製造されたワイヤーからなることができ、巻き取りによって設けることができる。あるいは、補強ワイヤーはナノファイバーの紡糸（好ましくは上述したような電界紡糸）によって設けることができる。電界紡糸補強ワイヤーは、カーボンまたはポリマーから形成することができ、ポリマー溶液および溶融ポリマーを含むことができる。使用できるポリマーとしては、ナイロン、フッ素ポリマー、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリエステルが挙げられる。
【００５６】
医療用品を形成する際、あるいは、少なくとも医療用品のうち電界紡糸によって形成される部分を形成する際に、コア部材の外側表面の周囲に均等にナノファイバーを分散させるために、好ましくはコア部材１００を回転させる。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態では、この時点でナノファイバー１０８をコア部材の外側表面（すなわち、好ましくは、必要に応じて補強ワイヤーによって補強される熱可塑性コーティング１０４の外側表面）に設ける。電界紡糸については既に詳細に述べた。
【００５８】
次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはイソプロパノール（ＩＰＡ）などの溶媒をコア部材の外側表面に塗布することができ、外側表面は医療用品の電界紡糸部分（層）１０８によって形成されることができる。これにより、熱可塑性コーティング１０４は少なくとも部分的に溶媒に溶解し、補強ワイヤー１０６が熱可塑性コーティング１０４に接着される。その結果、補強ワイヤー１０６は熱可塑性コーティング１０４内に埋め込まれる。溶媒を供給する工程によって、表面摩擦が低くかつ密度が非常に高い表面が得られることが明らかになっており、これは、溶媒が塗布された際に電界紡糸ナノファイバーの延伸分子が皺状になるかまたは縮むためであると考えられる。
【００５９】
ステントグラフトは、溶媒を塗布する工程を省略することによって得ることができる。
【００６０】
コアワイヤー１００（またはマンドレル）は、溶媒を塗布する工程の後または溶媒を塗布する工程の前であって、電界紡糸ナノファイバー１０８の単繊維を塗布する工程の後に除去される。
【００６１】
図７は、ジグザグのコルゲート状ステント１０９を示し、電界紡糸ナノ単繊維１１１が表面に塗布されている。
【００６２】
図８に示される塞栓装置は、コイル状に巻かれ、電界紡糸ナノファイバーで被覆されたワイヤーを含む。図９に示される装置は、図１０の断面によって示すような巻かれたコイルによって形成されたコイルである。
【００６３】
図１２は、本発明に係る方法によって製造された三次元球体の形態を有する塞栓装置を示す。図１１の断面に示すように、電界紡糸ナノ単繊維が、糸またはコイル部材から実質的に構成される基体１１２に塗布されている。
【００６４】
図１３は、電界紡糸単繊維１１６が塗布されたタンタル粒子１１４の形態を有する塞栓装置を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図２】図２は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図３】図３は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図４】図４は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図５】図５は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図６】図６は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図７】図７は、ナノ紡糸ファイバーで部分的に被覆されたステントの縦側面図である。
【図８】図８は、コイル状の塞栓装置の２つの実施形態を示す。
【図９】図９は、コイル状の塞栓装置の２つの実施形態を示す。
【図１０】図１０は、コイル状の塞栓装置の２つの実施形態を示す。
【図１１】図１１は、三次元球体の形態における塞栓装置を示す。
【図１２】図１２は、三次元球体の形態における塞栓装置を示す。
【図１３】図１３は、電界紡糸によって単繊維が塗布された粒子状の形態における塞栓装置を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用品およびその製造方法、特にガイドワイヤーまたは塞栓装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガイドワイヤーや塞栓装置などの医療用品は、様々な診断手順や治療において使用されることが多い。これらの医療用品は、細胞増殖などの副作用を防止するために、留置後に周囲組織に溶離する医薬を含む場合が多い。一般に、生体の血管系に挿入するための医療用品は一定の物理的要件を満たすことが望ましい。例えば、医療用品は、確実な挿入を可能とする十分な剛性を有しながらも、治療部位への蛇行する通路に追従することができなければならない。また、挿入を容易にするために、医療用品の表面は親水性でありかつ低い表面摩擦を有していなければならない。医療用品の表面は、酸化窒素を含有するポリマーマトリックスで被覆される場合がある。酸化窒素を放出するマトリックスは、医療用品が目的の部位に配置された後に動脈攣縮を緩和または防止することができる。生体の血管系に挿入された後に医薬を放出することを意図した医療用品は、適切な医薬化合物で被覆またはコーティングされる場合がある。膨張性ステントは、目的の部位に配置された後に膨張させてステントを膨張させる血管形成術用バルーンカテーテル上に配置される場合がある。あるいは、ステントは、目的の部位に配置された後に自動的に膨張するように、ニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ）等の超弾性合金といった復元能力を有する材料で形成することができる。そのような自己膨張ステントは伸縮性チューブ部材によって伝達される場合が多く、伸縮性チューブ部材では、例えば、膨張前にステントが固定されている内側部材上をスライドさせることにより、外側部材が除去される。
【０００３】
塞栓装置は、例えば、腫瘍領域への血液の遮断や動脈瘤の治療で使用される。
【０００４】
ステントおよびカテーテルを含む様々な医療用品およびその製造方法が提案されている。米国特許第６，０３０，３７１号は、カテーテルの製造に使用することができるカテーテルの非押出製造方法を開示している。ポリマー材料の粒子状プリフォームをコア部材の外側表面上に層状に塗布する。
【０００５】
塗布により粒子状プリフォームの層を形成することによって、塗布時にポリマー材料の組成を変化させることができ、カテーテルの長さにわたって硬度を変化させることができる。一定または不定のピッチと一定または不定のファイバー数および種類とを有する繊維強化材を使用することができる。米国特許第６，０３０，３７１号は、並べて配置された複数のマンドレルを使用して多腔チューブを形成することを開示している。
【０００６】
様々な酸化窒素（ＮＯ）供与体化合物、酸化窒素供与体化合物を含む医薬組成物、および酸化窒素を放出することができるポリマー組成物が提案されている。例えば、米国特許第６，７３７，４４７Ｂ１号に対応する欧州特許第１２２０６９４ Ｂ１号は、医療用品上に被覆層を形成する直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ） ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅ）のナノファイバーを少なくとも１つ含む医療用品を開示している。このポリマーは、医療用品の周囲組織に酸化窒素を供給するために有効である。欧州特許第１２２０６９４ Ｂ１号は、電界紡糸プロセスでポリマーを成膜する可能性について言及している。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の好ましい実施形態の目的は、製造を正確に制御することができる、被覆された中実（ｓｏｌｉｄ）および／または非膨張性（ｎｏｎ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ）の医療用品（ガイドワイヤーまたは塞栓装置等）を提供することにある。好ましい実施形態の別の目的は、有効な量の薬理活性物質を治療部位に供給することができ、治療部位で薬理活性物質を効率的に放出することができる材料で被覆された医療用品を提供することにある。
【０００８】
第１の態様において、本発明は、電界紡糸ナノファイバーによって形成された外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む医療用品を提供する。また、本発明は、ナノファイバーを電界紡糸することによって外側表面層を形成することを含む、外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む医療用品の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明者らは、ワイヤーまたは粒子（特に金属またはポリマーのワイヤーまたは粒子等）の中実および／または非膨張性のコア部材（例えばガイドワイヤーまたは塞栓装置）が、直径が小さなコア部材であっても、大きな表面積をもたらすファイバー等の電界紡糸ナノファイバーで有利に被覆することができることを見出した。したがって、そのような被覆は、治療部位（生体の血管系または神経血管系等）において放出される医薬の貯蔵材料として有用である。また、電界紡糸は高い精度を有し、表面摩擦が低い医療用品が得られる。
【００１０】
コア部材は、好ましくは金属または生分解性ポリマー（ポリ乳酸等）等のポリマーで形成された糸または螺旋コイル部材から本質的に構成されていてもよい。螺旋コイル部材は、空間内の任意の湾曲した軌道を形成することができる。例えば、螺旋コイル部材は、生体内の使用部位において腔に一致するようにコイル部材が明らかにランダムに延びたコイルばねや三次元球体を形成することができる。ある実施形態では、別のコイルまたは三次元球体がコイルばね状の第１のコイルに巻き回されていてもよい。コイル部材は塞栓装置として使用される場合が多い。
【００１１】
あるいは、コア部材は、単繊維が電界紡糸によって塗布された１以上の粒子（好ましくはタンタルまたはタングステン粒子等の金属粒子）を含むことができる。粒子は、電界紡糸による塗布時に支持されるプラスチック材料のフィルム上に設けられていてもよく、または、流動床において電界紡糸ナノファイバーで被覆されていてもよい。流動床は負電位で気流を使用して設けられ、電界紡糸源は正電位であってもよい。電界紡糸単繊維が設けられた粒子は微小カテーテルによって生体内に注入することができ、この微小カテーテルはナノファイバーの電界紡糸によって製造される。電界紡糸ナノ単繊維が塗布された粒子は、塞栓装置として使用される場合が多い。
【００１２】
例えばナノ紡糸ファイバーで被覆されたコイル部材上に設けられた繊維状表面または血液凝固性（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ）材料は、血管系における動脈疾患の治療に有利な血栓または塞栓の形成を促進することが分かった。
【００１３】
ナノファイバーの直径は、通常は２〜４０００ｎｍ、好ましくは２〜３０００ｎｍであり、多数のナノファイバーが医療用品の外側表面に存在することになる。したがって、医療用品の外側表面上のナノファイバーは大きな累積面積を形成し、医療用品の重量に対する面積は、電界紡糸されていないその他の表面によって得られる面積よりも大きい。したがって、被覆された医療用品の重量と比較して、電界紡糸された表面は、薬理活性物質のかなり大きな貯蔵部を構成することができる。また、ナノファイバーは、単一分子の大きさに近い０．５ｎｍの直径を有するように製造することができる。
【００１４】
ナノファイバーの紡糸は、コアに対するポリマーの噴霧のみによる方法よりも簡単かつ正確に制御することができることが分かった。このことは、医療用品を従来よりも小さなサイズで（例えば小さな直径で）形成することができるという利点がある。本発明によれば、大きな直径を有する医療用品と比較して、生体の血管系への導入を容易にし、医療用品の導入の結果として発生しうる副作用を軽減する比較的小さな直径を有する医療用品を製造することができる。ナノファイバーを紡糸することによって、十分な機械的安定性を維持しながら２種以上の材料が小さなサイズの分子スケールで組み合わせられた一体的な複合医療用品を製造することができる。紡糸材料の約２〜５分子の大きさと同等の断面積を達成することができる。分子のサイズは使用する材料に明らかに依存する。なお、ポリウレタン分子の大きさは通常３０００ｎｍ未満である。したがって、従来よりも非常に小さな直径の医療用品を製造することができる。例えば、従来のステントは２ｍｍ以上の直径を有する。
【００１５】
また、本発明に係る方法の好ましい実施形態によって製造された医療用品は、低い表面摩擦を有することが分かった。本発明の実施形態では、低い表面摩擦は、電界紡糸プロセスのファイバー形成材料として吸水性材料を使用することによって達成することができる。したがって、血管系に導入されると、吸水性電界紡糸材料は体液を吸収し、親水性の低摩擦表面が得られる。例えば、吸水性表面はポリウレタンまたはポリアクリル酸材料を使用して得ることができる。
【００１６】
「電界紡糸」という用語は、ある電位（好ましくは一定の電位、好ましくは負電位）に維持された基体に粒子を塗布するプロセスを含む。粒子は、別の電位（好ましくは正電位）の供給源から供給される。正電位および負電位は、例えば、周囲環境（すなわち、プロセスを実施する室内）の電位を基準としてバランスを取ることができる。周囲環境の電位を基準とした基体の電位は好ましくは−５〜−３０ｋＶであり、周囲環境の電位を基準とした供給源の正電位は好ましくは＋５〜＋３０ｋＶであり、したがって、供給源と基体との間の電位差は１０〜６０ｋＶとなる。
【００１７】
近年、ナノファイバーの電界紡糸技術は非常に発展してきている。米国特許第６，３８２，５２６号はナノファイバーの製造方法および装置を開示しており、これらの方法および装置は本発明に係る方法において有用である。米国特許第６，５２０，４２５号はナノファイバーを形成するためのノズルを開示している。なお、これらの米国特許に開示された方法および装置は本発明に係る方法に適用することができるが、本発明の保護範囲はこれらの方法および装置に限定されるものではない。
【００１８】
ガイドワイヤー等の長い医療用品の場合には、長さに沿って複数の部分が形成されていてもよい。例えば、複数の部分は、異なる特性（異なる硬度など）を有することができる。そのような異なる特性は、異なる部分に異なるファイバー形成材料を使用することおよび／または製造パラメータ（電界紡糸プロセスにおける電極の電圧、高電圧側電極と低電圧側電極との間の距離、医療用品（または医療用品が周囲に製造されるコアワイヤー）の回転速度、電界強度、コロナ放電開始電圧またはコロナ放電電流など）を変化させることによって得ることができる。
【００１９】
医療用品の外側表面層は医薬を貯蔵することができる。外側表面層の電界紡糸部分は、医薬を保持するための貯槽場所を構成するか、医薬が分子鎖に封鎖されるか、あるいは分子鎖に付着するかまたは分子鎖を取り囲むマトリックスポリマー供給源を構成することができる。本明細書で開示される医療用品は、限定されるものではないが、例えば酸化窒素組成物、へパリン、化学療法剤などの適当な医薬を担持することができる。
【００２０】
例えば、酸化窒素を含む電界紡糸材料で被覆されたガイドワイヤーは、別の医療用品（バルーンおよび／またはステントまたはステントグラフトなど）を生体の血管系に配置するためにガイドワイヤーが使用される場合、動脈壁を弛緩させるために有用である。
【００２１】
塞栓装置は、例えば、生分解性血液凝固性ポリマーなどの血液凝固性材料で形成するか、血液凝固性材料を含むことができる。生体適合性ポリウレタンおよび／またはポリ乳酸を使用することができる。
【００２２】
医療用品の外側表面層は、少なくとも１種の薬理活性物質を含む電界紡糸ファイバーで形成されることが好ましい。電界紡糸ファイバーは１種以上のポリマーのポリマーマトリックスを形成する。「電界紡糸ファイバー（すなわちポリマーマトリックス）で形成された外側表面層」は医療用品の最外層である必要はなく、例えば、親水性ポリマー（例えば、ポリアクリル酸（およびコポリマー）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ポリビニルピロリドン等のＮ−ビニルラクタム））の層が外側表面層（ポリマーマトリックス）上にコーティングとして設けられていてもよい。または、医療用品が目的の部位に配置されるまでポリマーマトリックスと血液との接触を遅らせるために、外側表面層（ポリマーマトリックス）上にバリア層をコーティングとして設けることができる。バリア層は、溶解または崩壊する生分解性ポリマーで形成することができる。
【００２３】
「ポリマーマトリックス」という用語は、電界紡糸ファイバーによって形成された三次元構造を意味する。電界紡糸プロセスの性質上、ポリマーマトリックスは、薬理活性物質の迅速な放出を可能とするアクセス性が非常に高い表面によって特徴付けられる。ポリマーマトリックスのポリマーは、ポリマー溶液や溶融ポリマーを含む様々なポリマーをベースとする材料およびその複合マトリックスから調製することができる。使用できるポリマーとしては、例えば、ナイロン等のポリアミド、ポリウレタン、フッ素ポリマー、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリイミン、（メタ）アクリルポリマー、およびポリエステル、ならびに適当なコポリマーが挙げられる。また、カーボンをファイバー形成材料として使用することができる。
【００２４】
ポリマーマトリックスは１種以上のポリマーで形成され、薬理活性物質の他に、塩、緩衝成分、微粒子などの他の成分を含むことができる。
【００２５】
「少なくとも１種の薬理活性物質を含む」とは、薬理活性物質が個別の分子としてポリマーマトリックス中に存在しているか、または、薬理活性物質が共有結合またはイオン相互作用によってマトリックスのポリマーに結合していることを意味する。後者の場合には、通常は生物学的作用が発生する前に薬理活性物質をポリマー分子から放出させる必要がある。薬理活性物質の放出は、加水分解、イオン交換等による生理的流体（例えば血液）との接触によって発生する場合が多い。
【００２６】
好ましい一実施形態では、薬理活性物質は共有結合によってポリマー分子に結合している。
【００２７】
薬理活性物質は、外側表面層を製造するための液体物質に混合させてもよい。
【００２８】
興味深い一実施形態では、薬理活性物質は酸化窒素供与体である。ある種の治療では、医療用品が治療部位に配置された直後（または配置後５分間以内）に酸化窒素が気相で生体組織内に放出されることが望ましい。酸化窒素が気相で放出されると、ＮＯ供与体の残渣はほとんど組織に付着しない。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、ＮＯＮＯ’ａｔｅが酸化窒素供与体として使用される。ＮＯＮＯ’ａｔｅは、以下の式にしたがって、酸触媒下で親アミンおよびＮＯガスに分解する（米国特許第６，１４７，０６８号、Ｌａｒｒｙ Ｋ．Ｋｅｅｆｅｒ：Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，（１９９６）２６８，２８１−２９３，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９８）３５８，１１３−１２２を参照）。
【００３０】
［式］
【００３１】
本実施形態では、ＮＯは電界紡糸ポリマーマトリックス内において放出される。マトリックスは多孔性であるため、水がマトリックス内に進入することができる。ＮＯ分子は、多くの方法およびそれらの組み合わせによって、マトリックスから組織内へと輸送されることができる。いくつかのシナリオを以下に記載する：ＮＯがマトリックス内で水に溶解し、拡散または水流によってマトリックスの外に輸送される；ＮＯが気体の形態にてマトリックスから拡散し、マトリックスの外部で水に溶解する；ＮＯが水から組織内に拡散する；ＮＯが気体の形態にてマトリックスから組織内に拡散する。
【００３２】
上記式に示されるように、ＮＯの放出速度は媒体のｐＨに大きく依存する。したがって、様々な量の酸をマトリックスに添加することによって、ＮＯの放出速度を制御することができる。例えば、ｐＨ５．０におけるＮＯ放出の半減期（ｈａｌｆ−ｌｉｖｅ）は約２０分であり、ｐＨ７．４における放出の半減期は約１０時間である。例えば、ＮＯの放出を増加させるための酸性剤（ａｃｉｄｉｃ ａｇｅｎｔ）として、アスコルビン酸を使用することができる。
【００３３】
また、酸化窒素を放出することができる様々な酸化窒素（ＮＯ）供与体化合物およびポリマー組成物が、例えば米国特許第５，６９１，４２３号，米国特許第５，９６２，５２０号，米国特許第５，９５８，４２７号，米国特許第６，１４７，０６８号，米国特許第６，７３７，４４７ Ｂ１号（欧州特許第１２２０６９４ Ｂ１号に対応）に提案されており、これらの文献の開示内容はこの参照によって本明細書の一部をなすものとする。
【００３４】
好ましい実施形態では、ナノファイバーは、共有結合によって結合した酸化窒素供与体（例えば、ジアゼニウムジオレート部位）を有するポリマーで形成される。
【００３５】
ポリイミンは、共有結合によって結合したジアゼニウムジオレート部位を有することができる様々なポリマーを代表するものである。ポリイミンは、ポリ（エチレンイミン）などのポリ（アルキレンイミン）を含む。例えば、ポリマーは、米国特許第６，７３７，４４７号に開示されているような直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（ＮＯＮＯ−ＰＥＩ）であってもよく、その開示内容はこの参照によって本明細書の一部をなすものとする。直鎖状ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）への酸化窒素供与体の付加量は、ＰＥＩのアミン基の５〜８０％（例えば１０〜５０％（例えば３３％））がジアゼニウムジオレート部位を担持するように変化させることができる。適用される条件に応じて、直鎖状ＮＯＮＯ−ＰＥＩは、放出可能な酸化窒素の全量のうち様々な割合の酸化窒素を放出させることができる。
【００３６】
ジアゼニウムジオレート部位を有するポリアミン（特にポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート）は、電界紡糸プロセス用のポリマーとして有利に使用することができる。なぜなら、そのようなポリマーは好適な親水性を通常有するためであり、かつ、ジアゼニウムジオレート部位の付加（およびこれによるＮＯ分子の付加）を広範囲で変化させることができるためである（上述したＮＯＮＯ−ＰＥＩの例を参照）。
【００３７】
別の実施形態では、薬理活性物質は個別の分子としてポリマーマトリックス内に存在する。
【００３８】
この実施形態では、薬理活性物質は、微小球体やマイクロカプセルなどの微粒子に含まれていてもよい。そのような微粒子は、特に癌の治療に有用である。微粒子は生分解性であってもよく、生分解性ポリマー（多糖類、ポリアミノ酸、ポリ（リン酸エステル）生分解性ポリマー、グリコール酸と乳酸のポリマーまたはコポリマー、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）コポリマー、ポリ（α−カプロラクトン）ホモポリマーまたはコポリマーなど）で形成されていてもよい。
【００３９】
または、微粒子は、アモルファスシリカ、カーボン、セラミック材料、金属、または非生分解性ポリマーなどの非生分解性物質であってもよい。
【００４０】
微粒子は、化学療法剤などの薬理活性物質を包み込む微小球体の形態であってもよい。薬理活性物質の放出は、好ましくは投与後に開始する。
【００４１】
薬理活性物質を包み込む微小球体は、電磁波または超音波衝撃波によって薬理活性物質を放出しやすいように処理することができる。
【００４２】
本発明に係るガイドワイヤーまたはシャフトがしばしば蛇行した通路を通過して治療部位に容易に到達するために、外側表面層上に親水性層を設けることが好ましい。親水性層は個別の材料層として設けることができる。または、外側表面層自体が親水性を有していてもよい。
【００４３】
外側表面層は、酸化窒素などの薬理活性物質を放出するための触媒として作用する酸性剤（乳酸またはビタミンＣなど）を含むことが有利である。酸性剤は治療部位におけるｐＨ値を変化させることができ、治療部位における酸化窒素の放出速度は局所ｐＨ値の関数として変化する。したがって、ビタミンＣの存在は酸化窒素の放出を高める、すなわち、酸化窒素の急激な放出をもたらすことができる。
【００４４】
一般に、酸化窒素の放出については「血管形成術および／またはステント挿入後の血管内増殖の防止（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ａｆｔｅｒ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ ａｎｄ／ｏｒ ｓｔｅｎｔ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ」または、「Ｈｏｗ ｔｏ ｍｅｎｄ ａ ｂｒｏｋｅｎ ｈｅａｒｔ」，Ｊａｎ Ｈａｒｎｅｋ ＭＤ，Ｈｅａｒｔ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ，２００３に記載されている。
【００４５】
薬理活性物質は、ナノファイバー間に分散させた生分解性ビーズの形態として設けることができ、ビーズは薬理活性物質を放出することができ、生分解性ビーズの場合には薬理活性物質の放出後に分解する。そのようなビーズは国際特許出願第ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００５６０号に詳細に記載されており（上記文献の開示内容はこの参照によって本明細書の開示内容に含まれるものとする）、治療部位において組織内に浸透し、その組織内で薬理活性物質を放出することができる。あるいは、ビーズは、例えば血流によって治療部位から離れるように輸送できる小さなサイズを有していてもよい。
【００４６】
医療用品の製造方法の一実施形態では、例えば１〜５バール（または１．５〜５バール、または２〜５バール）の圧力で加圧した酸化窒素を含むチャンバ内で、外側表面層を酸化窒素に暴露することによって、外側表面層に酸化窒素を塗布することができる。
【００４７】
ナノファイバーを電界紡糸する工程は、支持部材から離れて配置された分配電極（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）を介してファイバー形成材料を供給することにより、ファイバー形成材料の複数の撚り糸を分配電極から得ることを通常含む。本発明の方法の一実施形態では、外側表面層の特性は、撚り糸が支持部材に達する際の撚り糸の流動性を制御することにより制御され、例えば、分配電極と支持部材との間の距離を制御することによって制御される。噴流の流動性を制御することによって、交差するファイバーを、１点のみで折れたとしても解けることがない多重連結ネットワークとして形成することができる。また、電界紡糸プロセスにおいてファイバーが医療用品または支持部材に接触する場所にて、流動性によって、流動性がより高いファイバーを医療用品またはその他の支持部材に密接に追従することができる。
【００４８】
最も広い態様において、本発明は、少なくとも一部が電界紡糸ナノファイバーによって形成された、生体の血管系に挿入するための医療用品、生体の血管系に挿入するための医療用品（血管挿入物、人工血管、ステント、ステントグラフト、塞栓装置またはカテーテル等の医療用チューブなど）の製造方法であって、該方法は、ナノファイバーの電界紡糸によって医療用品の少なくとも一部を形成する工程を含み、ここで、ナノファイバーは固化して医療用品（または医療用品の少なくとも一部）を形成する。医療用品の電界紡糸部分は、例えば、ここに開示した本発明の第１の態様に係る医療用品の外側表面層のあらゆる特徴を含む外側表面層であることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しながら説明する。
【００５０】
図１〜図６に示すチューブ、図７に示すステント、および図８〜図１０に示す塞栓装置を参照して本発明についてさらに説明する。なお、以下の説明は、医療用チューブ、ステント、および塞栓装置に限定されるものではないことを理解されたい。したがって、生体の血管系に導入するためのその他の医療用品も以下に説明するように製造することができる。
【００５１】
図１〜図６に示す実施形態では、ナノファイバーをコア部材の外側表面に紡糸する。コア部材は、コアワイヤー（またはマンドレル）１００と、コアワイヤーの外側表面に設けられたＰＴＦＥ層１０２と、ＰＴＦＥ層１０２の外側表面に設けられた熱可塑性材料のコーティング１０４と、熱可塑性コーティングの外側表面に設けられた少なくとも１本の補強ワイヤー１０６とを含み、電界紡糸ナノファイバー単繊維が外層１０８として設けられている（すなわち、補強ワイヤーおよび熱可塑性コーティングを取り囲んでいる）。親水性層１１０は任意に医療用品の外側表面に塗布されている（図６を参照）。
【００５２】
好ましくは、ガイドワイヤーの直径は少なくとも０．１ｍｍ（例えば０．１〜１．０ｍｍ）以上である。好ましくはポリウレタン（ＰＵ）コーティングである熱可塑性コーティングは、５μｍから約０．０５ｍｍ、好ましくは０．０１ｍｍ±２０％の厚みを有する。補強ワイヤーは、５μｍから約０．０５ｍｍ、好ましくは０．０１ｍｍ±２０％の直径を有する。
【００５３】
１本のコアワイヤーが設けられていてもよく、あるいは、並んで設けられた平行に延びる複数のコアワイヤーが設けられていてもよい。複数のコアワイヤーが設けられていている場合、製造されるチューブはいわゆる多腔チューブであり、この多腔チューブでは、コア部材は複数のコアワイヤーによって構成され、その周囲にナノファイバーが紡糸されて、ナノファイバーおよび必要に応じてＰＴＦＥ層、熱可塑性層、および補強ワイヤーが複数のコアワイヤーを取り囲むことになる。多腔チューブは、例えば狭窄部位の圧力低下を測定するなどの圧力測定に有用である。多腔チューブの１以上の通路は、伝達光（例えば、血液を通過して放出された光）を伝達するために使用することができ、診断手順を容易にすることができる。
【００５４】
上述したように、ＰＴＦＥ層１０２をコア部材１００の外側表面に設けることができる。ＰＴＦＥ層の表面の少なくとも一部（ナノファイバーおよび／または熱可塑性コーティングが設けられた部分など）は、ＰＴＦＥ層の外側表面への材料の接着性を向上させるために変性させることができる。好ましくは、そのような変性はエッチングを含み、例えば共有結合または接着のための下塗りされた（ｐｒｉｍｅｄ）ＰＴＦＥ表面を形成することができる。エッチングは、フラックス酸（ｆｌｕｘ ａｃｉｄ）またはフッ化水素酸をＰＴＦＥ層の表面に塗布することによって行うことができる。ＰＴＦＥ層はコアワイヤー（多腔チューブの場合、複数のコアワイヤー）に被せられ、あるいは、コアワイヤーと同軸に延びるホースとして設けることができる。
【００５５】
ポリウレタン（ＰＵ）などの熱可塑性材料１０４のコーティングは、コア部材１００の外側表面（ＰＴＦＥ層１０２が設けられている場合にはＰＴＦＥ層１０２の外側表面）に設けることができる。ＰＴＦＥ層１０２を設ける工程および／または熱可塑性コーティング１０４を設ける工程に続いて、１以上の補強ワイヤー１０６をコア部材１００の外側表面に設けることができる。好ましい実施形態では、１以上の補強ワイヤー１０６をポリウレタンコーティング１０４の外側表面に設ける。補強ワイヤーは、１以上の鋼製ワイヤーまたは／および炭素単繊維などの織り糸（ｙａｒｎ）で製造されたワイヤーからなることができ、巻き取りによって設けることができる。あるいは、補強ワイヤーはナノファイバーの紡糸（好ましくは上述したような電界紡糸）によって設けることができる。電界紡糸補強ワイヤーは、カーボンまたはポリマーから形成することができ、ポリマー溶液および溶融ポリマーを含むことができる。使用できるポリマーとしては、ナイロン、フッ素ポリマー、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリエステルが挙げられる。
【００５６】
医療用品を形成する際、あるいは、少なくとも医療用品のうち電界紡糸によって形成される部分を形成する際に、コア部材の外側表面の周囲に均等にナノファイバーを分散させるために、好ましくはコア部材１００を回転させる。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態では、この時点でナノファイバー１０８をコア部材の外側表面（すなわち、好ましくは、必要に応じて補強ワイヤーによって補強される熱可塑性コーティング１０４の外側表面）に設ける。電界紡糸については既に詳細に述べた。
【００５８】
次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはイソプロパノール（ＩＰＡ）などの溶媒をコア部材の外側表面に塗布することができ、外側表面は医療用品の電界紡糸部分（層）１０８によって形成されることができる。これにより、熱可塑性コーティング１０４は少なくとも部分的に溶媒に溶解し、補強ワイヤー１０６が熱可塑性コーティング１０４に接着される。その結果、補強ワイヤー１０６は熱可塑性コーティング１０４内に埋め込まれる。溶媒を供給する工程によって、表面摩擦が低くかつ密度が非常に高い表面が得られることが明らかになっており、これは、溶媒が塗布された際に電界紡糸ナノファイバーの延伸分子が皺状になるかまたは縮むためであると考えられる。
【００５９】
ステントグラフトは、溶媒を塗布する工程を省略することによって得ることができる。
【００６０】
コアワイヤー１００（またはマンドレル）は、溶媒を塗布する工程の後または溶媒を塗布する工程の前であって、電界紡糸ナノファイバー１０８の単繊維を塗布する工程の後に除去される。
【００６１】
図７は、ジグザグのコルゲート状ステント１０９を示し、電界紡糸ナノ単繊維１１１が表面に塗布されている。
【００６２】
図８に示される塞栓装置は、コイル状に巻かれ、電界紡糸ナノファイバーで被覆されたワイヤーを含む。図９に示される装置は、図１０の断面によって示すような巻かれたコイルによって形成されたコイルである。
【００６３】
図１２は、本発明に係る方法によって製造された三次元球体の形態を有する塞栓装置を示す。図１１の断面に示すように、電界紡糸ナノ単繊維が、糸またはコイル部材から実質的に構成される基体１１２に塗布されている。
【００６４】
図１３は、電界紡糸単繊維１１６が塗布されたタンタル粒子１１４の形態を有する塞栓装置を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図２】図２は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図３】図３は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図４】図４は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図５】図５は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図６】図６は、医療用品の製造方法の一実施形態の各工程を順に説明図である。
【図７】図７は、ナノ紡糸ファイバーで部分的に被覆されたステントの縦側面図である。
【図８】図８は、コイル状の塞栓装置の２つの実施形態を示す。
【図９】図９は、コイル状の塞栓装置の２つの実施形態を示す。
【図１０】図１０は、コイル状の塞栓装置の２つの実施形態を示す。
【図１１】図１１は、三次元球体の形態における塞栓装置を示す。
【図１２】図１２は、三次元球体の形態における塞栓装置を示す。
【図１３】図１３は、電界紡糸によって単繊維が塗布された粒子状の形態における塞栓装置を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電界紡糸ナノファイバーによって形成された外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む、医療用品。
【請求項２】
請求項１において、
生体の管状構造内において医療用品を導入するためのガイドワイヤー、塞栓装置、および微小カテーテルのガイド軸からなる群から選択される、医療用品。
【請求項３】
請求項１または２において、
前記外側表面層は薬理活性物質を含む、医療用品。
【請求項４】
請求項３において、
前記薬理活性物質は酸化窒素を含み、
前記外側表面層はさらに酸性剤を含む、医療用品。
【請求項５】
請求項３において、
前記薬理活性物質は化学療法剤を含む、医療用品。
【請求項６】
請求項３ないし５のいずれかにおいて、
前記外側表面層はポリマーマトリックスで実質的に形成され、該ポリマーマトリックスは、少なくとも１種の前記薬理活性物質を放出することができる分子を含む、医療用品。
【請求項７】
請求項６において、
前記外側表面層は、直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートで実質的に形成されている、医療用品。
【請求項８】
請求項３ないし７のいずれかにおいて、
前記薬理活性物質は、前記ナノファイバー間に分散された生分解性ビーズの形態で設けられている、医療用品。
【請求項９】
請求項２ないし８のいずれかにおいて、
前記医療用品は塞栓装置であり、
前記塞栓装置は実質的に球体の外形を有し、かつ、１以上のコイル部材からなり、
前記外側表面層は前記コイル部材上または各コイル部材上に設けられている、医療用品。
【請求項１０】
請求項２ないし８のいずれかにおいて、
前記医療用品は塞栓装置であり、
前記コア部材は粒子であり、
前記外側表面層は前記粒子上に形成されている、医療用品。
【請求項１１】
請求項２ないし８のいずれかにおいて、
前記医療用品は塞栓装置であり、
前記コア部材は血液凝固性生分解性ポリマーで形成されている、医療用品。
【請求項１２】
請求項１１において、
前記生分解性ポリマーはコラーゲンを含む、医療用品。
【請求項１３】
請求項１１または１２において、
前記生分解性ポリマーはポリ乳酸を含む、医療用品。
【請求項１４】
請求項１１ないし１３のいずれかにおいて、
前記生分解性ポリマーはウレタンを含む、医療用品。
【請求項１５】
ナノファイバーを電界紡糸することによって前記外側表面層を形成することを含む、外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む医療用品の製造方法。
【請求項１６】
請求項１５において、
前記外側表面層は薬理活性物質を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６において、
前記薬理活性物質は酸化窒素を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７において、
前記外側表面層は酸性剤をさらに含む、方法。
【請求項１９】
請求項１６において、
前記薬理活性物質は化学療法剤を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１５ないし１９のいずれかにおいて、
前記外側表面層はポリマーマトリックスで実質的に形成され、該ポリマーマトリックスは、少なくとも１種の前記薬理活性物質を放出することができる分子を含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０において、
前記外側表面層は、直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートで実質的に形成されている、方法。
【請求項２２】
請求項１５ないし２１のいずれかにおいて、
加圧した酸化窒素を含むチャンバ内で前記外側表面層を酸化窒素に暴露することによって、酸化窒素を該外側表面層に塗布する、方法。
【請求項２３】
請求項２２において、
前記チャンバ内で１〜５バールの圧力で前記医療用品を酸化窒素に暴露する、方法。
【請求項２４】
請求項１５ないし２３のいずれかにおいて、
前記ナノファイバーを電界紡糸する工程は、コア部材から離れて配置された分配電極を介してファイバー形成材料を供給することによって、該ファイバー形成材料の複数の撚り糸を前記分配電極から出現させることを含み、
前記撚り糸が前記コア部材に達する際の前記撚り糸の流動性を制御することによって、前記外側表面層の特性を制御することを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４において、
前記撚り糸が前記コア部材に達する際の前記撚り糸の流動性は、前記分配電極と前記コア部材との間の距離を制御することによって制御される、方法。
【請求項２６】
請求項１５ないし２５のいずれかにおいて、
前記コア部材はシート状の支持部材上に設けられ、
前記コア部材が前記支持部材上に支持された状態でナノファイバーを電界紡糸することによって、前記外側表面層を形成する、方法。
【請求項２７】
請求項１５ないし２６のいずれかにおいて、
流動床内において前記外側表面層を前記コア部材に設ける、方法。
【請求項２８】
少なくとも一部が電界紡糸ナノファイバーで形成されている、生体の血管系に挿入するための医療用品。
【請求項１】
電界紡糸ナノファイバーによって形成された外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む、医療用品。
【請求項２】
請求項１において、
生体の管状構造内において医療用品を導入するためのガイドワイヤー、塞栓装置、および微小カテーテルのガイド軸からなる群から選択される、医療用品。
【請求項３】
請求項１または２において、
前記外側表面層は薬理活性物質を含む、医療用品。
【請求項４】
請求項３において、
前記薬理活性物質は酸化窒素を含み、
前記外側表面層はさらに酸性剤を含む、医療用品。
【請求項５】
請求項３において、
前記薬理活性物質は化学療法剤を含む、医療用品。
【請求項６】
請求項３ないし５のいずれかにおいて、
前記外側表面層はポリマーマトリックスで実質的に形成され、該ポリマーマトリックスは、少なくとも１種の前記薬理活性物質を放出することができる分子を含む、医療用品。
【請求項７】
請求項６において、
前記外側表面層は、直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートで実質的に形成されている、医療用品。
【請求項８】
請求項３ないし７のいずれかにおいて、
前記薬理活性物質は、前記ナノファイバー間に分散された生分解性ビーズの形態で設けられている、医療用品。
【請求項９】
請求項２ないし８のいずれかにおいて、
前記医療用品は塞栓装置であり、
前記塞栓装置は実質的に球体の外形を有し、かつ、１以上のコイル部材からなり、
前記外側表面層は前記コイル部材上または各コイル部材上に設けられている、医療用品。
【請求項１０】
請求項２ないし８のいずれかにおいて、
前記医療用品は塞栓装置であり、
前記コア部材は粒子であり、
前記外側表面層は前記粒子上に形成されている、医療用品。
【請求項１１】
請求項２ないし８のいずれかにおいて、
前記医療用品は塞栓装置であり、
前記コア部材は血液凝固性生分解性ポリマーで形成されている、医療用品。
【請求項１２】
請求項１１において、
前記生分解性ポリマーはコラーゲンを含む、医療用品。
【請求項１３】
請求項１１または１２において、
前記生分解性ポリマーはポリ乳酸を含む、医療用品。
【請求項１４】
請求項１１ないし１３のいずれかにおいて、
前記生分解性ポリマーはウレタンを含む、医療用品。
【請求項１５】
ナノファイバーを電界紡糸することによって前記外側表面層を形成することを含む、外側表面層を有する中実および／または非膨張性のコア部材を含む医療用品の製造方法。
【請求項１６】
請求項１５において、
前記外側表面層は薬理活性物質を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６において、
前記薬理活性物質は酸化窒素を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７において、
前記外側表面層は酸性剤をさらに含む、方法。
【請求項１９】
請求項１６において、
前記薬理活性物質は化学療法剤を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１５ないし１９のいずれかにおいて、
前記外側表面層はポリマーマトリックスで実質的に形成され、該ポリマーマトリックスは、少なくとも１種の前記薬理活性物質を放出することができる分子を含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０において、
前記外側表面層は、直鎖状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートで実質的に形成されている、方法。
【請求項２２】
請求項１５ないし２１のいずれかにおいて、
加圧した酸化窒素を含むチャンバ内で前記外側表面層を酸化窒素に暴露することによって、酸化窒素を該外側表面層に塗布する、方法。
【請求項２３】
請求項２２において、
前記チャンバ内で１〜５バールの圧力で前記医療用品を酸化窒素に暴露する、方法。
【請求項２４】
請求項１５ないし２３のいずれかにおいて、
前記ナノファイバーを電界紡糸する工程は、コア部材から離れて配置された分配電極を介してファイバー形成材料を供給することによって、該ファイバー形成材料の複数の撚り糸を前記分配電極から出現させることを含み、
前記撚り糸が前記コア部材に達する際の前記撚り糸の流動性を制御することによって、前記外側表面層の特性を制御することを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４において、
前記撚り糸が前記コア部材に達する際の前記撚り糸の流動性は、前記分配電極と前記コア部材との間の距離を制御することによって制御される、方法。
【請求項２６】
請求項１５ないし２５のいずれかにおいて、
前記コア部材はシート状の支持部材上に設けられ、
前記コア部材が前記支持部材上に支持された状態でナノファイバーを電界紡糸することによって、前記外側表面層を形成する、方法。
【請求項２７】
請求項１５ないし２６のいずれかにおいて、
流動床内において前記外側表面層を前記コア部材に設ける、方法。
【請求項２８】
少なくとも一部が電界紡糸ナノファイバーで形成されている、生体の血管系に挿入するための医療用品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図７】
【公表番号】特表２００８−５３９８０７（Ｐ２００８−５３９８０７Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３５６６７（Ｐ２００６−５３５６６７）
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９６６４
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０６１２６１５２）キューブ メディカル エーエス (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｕｂｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｌａｎｇｅｂｊｅｒｇ ２ ＣＫ−４０００ Ｒｏｓｋｉｌｄｅ Ｄｅｎｍａｒｋ
【出願人】（５０５３９５７００）ザ ユニバーシティ オブ アクロン (20)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｋｒｏｎ
【住所又は居所原語表記】３０２ Ｅ． Ｂｕｃｈｔｅｌ Ｃｏｍｍｏｎ， Ａｋｒｏｎ， ＯＨ ４４３２５ Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９６６４
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０６１２６１５２）キューブ メディカル エーエス (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｕｂｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｌａｎｇｅｂｊｅｒｇ ２ ＣＫ−４０００ Ｒｏｓｋｉｌｄｅ Ｄｅｎｍａｒｋ
【出願人】（５０５３９５７００）ザ ユニバーシティ オブ アクロン (20)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｋｒｏｎ
【住所又は居所原語表記】３０２ Ｅ． Ｂｕｃｈｔｅｌ Ｃｏｍｍｏｎ， Ａｋｒｏｎ， ＯＨ ４４３２５ Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]