医薬組成物
【課題】ＳＫチャネル遮断作用を有する化合物を有効成分とする医薬の提供。
【解決手段】一般式［Ｉ］：
［式中、Ｒ０は水素、ハロゲン等、Ｒ１は式：
で示される基、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨ、Ｒ２はアルコキシ置換アリール等、Ｒ３は水素又はアルキル、Ｑは低級アルキレン］で示される化合物。
【解決手段】一般式［Ｉ］：
［式中、Ｒ０は水素、ハロゲン等、Ｒ１は式：
で示される基、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨ、Ｒ２はアルコキシ置換アリール等、Ｒ３は水素又はアルキル、Ｑは低級アルキレン］で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた小コンダクタンス型Ｃａ2+依存性カリウム(ＳＫ)チャネル遮断作用を有する新規含窒素縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃａ2+依存性カリウムチャネルは、少なくとも３つのタイプ：大（ＢＫ）、中（ＩＫ）および小（ＳＫ）に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内Ｃａ2+濃度の上昇によって活性化される。ＢＫおよびＩＫチャネルは、細胞内Ｃａ2+の他に膜電位の変化にも感応性を示すが、ＳＫチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。また、ＳＫチャネルはその低い単一チャネルコンダクタンス（６−２０ｐＳ）とアパミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。
【０００３】
ＳＫチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。
【０００４】
ＳＫチャネルに対する選択的遮断剤としては、アパミンがよく知られており、その薬理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進（非特許文献１及び２）や、学習記憶障害の改善（非特許文献３及び４）および強制水泳試験における無動時間の短縮（非特許文献５）が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在およびアパミンの投与による症状軽減が報告されている（非特許文献６及び７）。さらに、ＳＫチャネルのサブタイプの一つであるＳＫ３を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが報告されている（非特許文献８）。
【０００５】
ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、特許文献１には１，１'−（α，α’−パラ−キシレン）−３，３'−（α，α’−メタ−キシレン）−ビス（ベンズイミダゾリウム）等のビス（ベンズイミダゾール）誘導体が、特許文献２には７，１８−ジアザ−３，４（１，４）−ジベンゼナ−１，６（１，４）−ジキノリナシクロオクタデカファン・３トリフルオロ酢酸水和物等のシクロファン誘導体が、特許文献３には１，４−ビス−（２−メチル−キノリン−４−イル）−［１，４］−ジアゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体が開示されている。また、特許文献４には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、スピロシクロヘキサン−１，１'（２'Ｈ）−イソキノリン骨格を有する化合物が開示されている。特許文献５には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、２−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズイミダゾール−５−イルアミン等の如きビスベンズイミダゾール化合物が開示されている。
【０００６】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ００／０１６７６号
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９７／４８７０５号
【特許文献３】米国特許ＵＳ５８６６５６２号
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０２／７９１８９号
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ０３／０９４８６１号
【非特許文献１】S. A. Waterman and M. Costa, J. Physiology 477, 459-468, 1994
【非特許文献２】N. Spencer et al., J. Physiology 517, 889-898, 1999
【非特許文献３】S. Ikonen et al., Eur. J. Pharmacol. 347, 13-21, 1998
【非特許文献４】C. Ghelardini et al., Br. J. Pharmacol. 123, 1079-1084, 1998
【非特許文献５】N. Galeotti et al., Br. J. Pharmacol. 126, 1653-1659, 1999
【非特許文献６】J.F. Renaud et al., Nature 319, 678-680, 1986
【非特許文献７】M.I. Behrens et al., Muscle & Nerve 17, 1264-1270, 1994
【非特許文献８】C. T. Bond et al., Science 289, 1942-1946, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有する新規含窒素縮合二環式化合物を有効成分とする医薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ヘテロアリール基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１は式：
【００１１】
【化２】
【００１２】
で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成、ＸはＮ又はＣＨ、ｍは０又は１の整数、Ａは式：
【００１３】
【化３】
【００１４】
で示される基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨで、他方がＮであり、Ａｌｋは低級アルキレン基、ｎは０又は１の整数、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨ、Ｒ２は低級アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいへテロアリール基、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡが式：
【００１５】
【化４】
【００１６】
で示される基であるときは、Ｒ０及びＲ３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の医薬組成物は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の例としては、上記一般式［Ｉ］において、
（１）Ｒ１が式（ａ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であって、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基又は低級アルケノイル基である化合物、或いは、
（２）Ｒ１が式（ｂ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成している化合物
等があげられる。
【００１９】
上記化合物［Ｉ］において、Ｒ１１又はＲ１２における含窒素複素環式基としては、５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）があげられ、このような複素環式基としては、例えば、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホニル基、アゼピニル基、アゼオシニル基等があげられる。
【００２０】
また、Ｒ２におけるアリール基としては、例えばフェニル基等があげられ、ヘテロアリール基としては、例えば硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１乃至３個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基があげられる。このようなヘテロアリール基の具体例としては、チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基等があげられる。
【００２１】
上記化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、Ｒ２がエトキシフェニル基等の如き低級アルコキシフェニル基、ｎ−プロピルピリジル基等の如き低級アルキルピリジル基、エトキシピリジル基等の如き低級アルコキシピリジル基、ｎ−プロピルチアゾリル基等の如き低級アルキルチアゾリル基である化合物があげられる。
【００２２】
上記化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、Ｑがメチレン基である化合物あげられる。
【００２３】
上記化合物［Ｉ］のうち、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
（１）一般式［Ｉ−Ａ］：
【００２４】
【化５】
【００２５】
［式中、Ｒ０１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、アミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシアノ基、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であり、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基、Ｒ２１は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３１は水素原子又は低級アルキル基、Ａ１は式：
【００２６】
【化６】
【００２７】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ａ１が式：
【００２８】
【化７】
【００２９】
で示される基である場合、Ｒ０１及びＲ３１が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物；
（２）一般式［Ｉ−Ｂ］：
【００３０】
【化８】
【００３１】
［式中、Ｒ０２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、アミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシアノ基、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂは、一方が低級アルキル基であって、他方が低級アルコキシ低級アルキル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２２は低級アルコキシフェニル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３２は水素原子又は低級アルキル基、Ａ２は式：
【００３２】
【化９】
【００３３】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡ２が式：
【００３４】
【化１０】
【００３５】
で示される基である場合、Ｒ０２及びＲ３２が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物；又は
（３）一般式［Ｉ−Ｃ］：
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、Ｒ０３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃは、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２３は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３３は水素原子又は低級アルキル基、Ａ３は式：
【００３８】
【化１２】
【００３９】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ａ３が式：
【００４０】
【化１３】
【００４１】
で示される基である場合、Ｒ０３及びＲ３３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００４２】
一般式［Ｉ−Ｃ］で示される化合物において、さらに好ましい化合物としては、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃの一方が低級アルキル基、他方が低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基である化合物があげられる。
【００４３】
上記のとりわけ好ましい化合物［Ｉ］（化合物［Ｉ−Ａ］、化合物［Ｉ−Ｂ］又は化合物［Ｉ−Ｃ］）の具体例としては、例えば、
７−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩があげられる。
【００４４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１における置換基上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体又はその混合物のいずれをも含むものである。
【００４５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する有意な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の医薬組成物は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【００４６】
また、化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００４７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００４８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］もしくはその塩、又は合成中間体［ＩＩ］もしくはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００４９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００５０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５１】
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示される化合物は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
（Ａ法）
化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００５３】
【化１４】
【００５４】
［式中、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ａａは式：
【００５５】
【化１５】
【００５６】
で示される基、Ｘ２１はＮ又はＣＨ、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、下記一般式［ＩＩａ］：
【００５７】
【化１６】
【００５８】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物又はその塩と、一般式［ＩＩＩａ］：
Ｒ１−ＣＯＯＲ４ ［ＩＩＩａ］
［式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるカルボン酸化合物とを反応させることにより製することができる。
【００５９】
Ｒ４が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。
【００６０】
上記本反応において、化合物［ＩＩａ］の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。本反応は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００６１】
なお、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩａ］と反応させることにより化合物［Ｉ−ａ］を製することもできる。
【００６２】
また、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物［ＩＩＩａ］を常法の加水分解、塩酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物［ＩＩａ］とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。
【００６３】
更に、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、化合物［ＩＩａ］と化合物［ＩＩＩａ］とを直接反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等があげられる。
【００６４】
上記本反応において、化合物［ＩＩＩａ］の使用量は、化合物［ＩＩａ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。本反応は、２５〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で実施することができる。
（Ｂ法）
化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００６５】
【化１７】
【００６６】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩｂ］：
【００６７】
【化１８】
【００６８】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物、その反応性誘導体又はその塩と、一般式［ＩＩＩｂ］：
【００６９】
【化１９】
【００７０】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるピペリジン化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
【００７１】
化合物［ＩＩｂ］又はその塩と化合物［ＩＩＩｂ］とから化合物［Ｉ−ｂ］を製する場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、活性化剤及び塩基としては、上記Ａ法で例示したものを適宜選択して使用することができる。化合物［ＩＩｂ］の塩としては、例えば、塩酸塩などがあげられる。
【００７２】
一般式［ＩＩｂ］の反応性誘導体（例えば、対応する酸ハライド等）を用いる場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒及び塩基としては、上記Ａ法で例示したものを適宜選択して使用することができる。
【００７３】
上記各反応において、化合物［ＩＩＩｂ］の使用量は、化合物［ＩＩｂ］（又はその反応性誘導体）に対して０．８〜３当量とすればよく、好ましくは１〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩｂ］又は［ＩＩＩｂ］に対して１〜４当量とすればよく、好ましくは２〜３当量である。
【００７４】
上記本反応は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃で実施することができる。
（Ｃ法）
化合物［Ｉ−ａ］は、一般式［ＩＩｃ］：
【００７５】
【化２０】
【００７６】
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩｃ］：
Ｒ２−Ｑ−Ｘ３ ［ＩＩＩｃ］
［式中、Ｘ３は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物とを反応させることによっても製することができる。
【００７７】
化合物［ＩＩｃ］と化合物［ＩＩＩｃ］との反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等があげられる。Ｘ３が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジ低級アルキル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および３置換ホスフィン（トリフェニルホスフィン等）またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、Ｘ３が脱離基（例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等）の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。
【００７８】
化合物［ＩＩＩｃ］の使用量は、化合物［ＩＩｃ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。脱水剤の使用量は、化合物［ＩＩｃ］又は［ＩＩＩｃ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。塩基の使用量は化合物［ＩＩｃ］又は［ＩＩＩｃ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
【００７９】
本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
（Ｄ法）
化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｄ］：
【００８０】
【化２１】
【００８１】
［式中、Ｒ１１ｄ及びＲ１２ｄは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、他の記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩｄ］：
【００８２】
【化２２】
【００８３】
［式中、Ｒｘはオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩｄ］：
（Ｒ１１ｄ）（Ｒ１２ｄ）ＮＨ ［ＩＩＩｄ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアミン化合物とを反応させることにより製することもできる。
【００８４】
本反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うか、または接触水素還元の条件下に行ってもよい。
【００８５】
還元剤を用いる場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。還元剤としては、たとえば、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド、（ＭＰ−Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩｄ］の使用量は、化合物［ＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩｄ］又は［ＩＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜４当量である。本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
【００８６】
接触水素還元の場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫酸、塩酸等があげられる。触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化白金等があげられる。化合物［ＩＩＩｄ］の使用量は、化合物［ＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。触媒の使用量は、化合物［ＩＩｄ］又は［ＩＩＩｄ］に対して０．０１〜１当量とすればよく、好ましくは０．０５−０．２当量である。本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
【００８７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物［Ｉ］のＲ１上の置換基を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｅ法）の如く実施することができる。
【００８８】
（ａ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルコキシ基を含む基を有する化合物［Ｉ］は、例えば、（１）Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する対応化合物と、対応する置換基を有するハロゲン化低級アルキルとを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させるか、或いは（２）Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する対応化合物と、対応する低級アルカノールとを、適当な溶媒中、脱水剤（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下で反応させることによって製することができる。
【００８９】
（ｂ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルキルアミノ基を含む基を有する化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する対応化合物と、対応する低級アルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
【００９０】
（ｃ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルカノイルアミノ基などのアシルアミノ基を含む基を有する化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｄ］：
【００９１】
【化２３】
【００９２】
［式中、Ｒ１Ａは式：
【００９３】
【化２４】
【００９４】
で示される式基、Ｒａは水素原子又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、Ｒｂは低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｅ］：
【００９５】
【化２５】
【００９６】
［式中、Ｒ１Ｂは、式：
【００９７】
【化２６】
【００９８】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と、一般式［ＩＶ］：
Ｒｂ−ＣＯＯＨ ［ＩＶ］
［式中、号は前記と同一意味を有する。］
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリドの如き酸ハライド等）とを前記Ａ法と同様に反応させることにより得ることができる。
（ｄ法）
Ｒ１上の置換基としてジ置換アミノ基を含む基を有する化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｆ］：
【００９９】
【化２７】
【０１００】
［式中、Ｒ１Ｃは式：
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
で示される式基、Ｒｃは低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基、Ｒｄ−ＣＨ２−は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、Ｒ１上の置換基として２級アミノ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｇ］：
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】
［式中、Ｒ１Ｄは、式：
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と、一般式［Ｖ］：
Ｒｄ−ＣＨＯ ［Ｖ］
［式中、号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアルデヒド化合物又はその水和物とを前記Ｃ法と同様に反応させることにより得ることができる。
【０１０７】
（ｅ法）
Ｒ１上の置換基として下式：
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
（式中、ｑは４〜７の整数を表す）
で示される含窒素複素単環式基を含む基を有する化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基としてアミノ基を含む基を有する対応化合物と、一般式［ＶＩ］：
Ｘａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘｂ ［ＶＩ］
（式中、Ｘａ及びＸｂはハロゲン原子、他の記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製することができる。
【０１１０】
上記Ａ〜Ｄおよびａ〜ｅ法を実施するにあたり、原料化合物ないし各中間体がアミノ基などの官能基を有する場合、合成化学の常法により該官能基に適切な保護基を導入し、必要に応じてそれらの保護基を適宜除去することができる。
【０１１１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体［ＩＩａ］、［ＩＩｂ］、［ＩＩｃ］及び［ＩＩｄ］はそれぞれ、例えば、下記反応スキームに従って製することができる。
【０１１２】
【化３２】
【０１１３】
［式中、Ｇは水素原子又はアミノ基の保護基、Ｚカルボキシル基の保護基、Ｘ３は水酸基もしくは脱離基、Ｘｃはハロゲン原子、メチルチオ基、メトキシ基またはメチルスルフィニル基、Ｘｄは水素原子又は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
化合物［ＶＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］より化合物［ＩＸ］を得る反応は、溶媒又は無溶媒で、活性化剤の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン等があげられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩等があげられる。化合物［ＶＩＩ］に対する化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができ、活性化剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜２０当量、好ましくは、２〜４当量とすることができ、添加剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して０．０１〜１０当量、好ましくは、０．０５〜０．５当量とすることができる。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃で実施することができる。
【０１１４】
化合物［ＶＩＩ］をハロゲン化剤で処理して化合物［ＶＩＩ−Ａ］を得る反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、５塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロリド、スルフリルクロリド等があげられ、塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。
【０１１５】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量とすることができ、また塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１２５℃で実施することができる。
【０１１６】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］の基ＸＣがハロゲン原子である場合、必要に応じて該基をメチルチオ基、メトキシ基またはメチルスルフィニル基に変換することができ、適宜、所望の基ＸＣを有する化合物［ＶＩＩ−Ａ］を選択して次の反応に用いることができる。基ＸＣのハロゲン原子を、メチルチオ基もしくはメトキシ基に変換する反応は、メタンチオール、メタノール、金属メチルチオラートまたは金属メトキシド存在下、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。金属メチルチオラートおよび金属メトキシド中の金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等のアルカリ金属があげられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等があげられる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等があげられる。
【０１１７】
メタンチオール、メタノール、金属メチルチオラート、金属メトキシド等の試薬の使用量は、基Ｘｃがハロゲン原子である化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量とすることができる。塩基の使用量は、同化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で実施することができる。
【０１１８】
基ＸＣがメチルスルフィニル基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］は、基ＸＣがメチルチオ基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］を酸化剤と反応させることにより得られる。該反応は、溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等があげられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等があげられる。
【０１１９】
酸化剤の使用量は、基ＸＣがメチルチオ基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜５当量、好ましくは１−１．５当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で実施することができる。
【０１２０】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］より化合物［ＩＸ］を得る反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下又は非存在下、および添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール等があげられる。及び塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。添加剤としては、活性化亜鉛末、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等があげられ、これら２種以上の試薬を組合わせて用いてもよい。化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して０．５〜１０当量、好ましくは、１〜４当量とすることができ、塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して０．１−１０当量、好ましくは０．１−３当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で実施することができる。尚、化合物［ＶＩＩ］とハロゲン化剤との反応並びに化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］との反応は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］を単離することなく、同一反応容器内で連続的に実施することもできる。
【０１２１】
化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］より化合物［ＸＩ］を得る反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン等があげられる。Ｘ３が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジ低級アルキル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および３置換ホスフィン（トリフェニルホスフィン等）またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、Ｘ３が脱離基（例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等）である場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。
【０１２２】
化合物［Ｘ］の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。脱水剤の使用量は、化合物［ＩＸ］又は［Ｘ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。塩基の使用量は化合物［ＩＸ］又は［Ｘ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
【０１２３】
本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【０１２４】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＩＶ］を得る反応、化合物［ＸＩＩ］と化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＶ］を得る反応、化合物［ＸＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］から化合物［ＸＩ］を得る反応は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］から化合物［ＩＸ］を得る反応と同様に実施することができる。
【０１２５】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＩＩ］を得る反応、化合物［ＸＩＶ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＶ］を得る反応は、化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＩ］を得る反応と同様に実施することができる。
【０１２６】
化合物［ＸＩ］におけるアミノ基の保護基Ｇの除去は、慣用の方法に従い実施することができ、アミノ基の保護基Ｇとしては、例えば、ベンジル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の如き低級アルコキシカルボニル基等があげられる。
【０１２７】
化合物［ＸＶ］におけるカルボキシル基の保護基Ｚの除去は、慣用の方法に従い実施することができ、カルボキシル基の保護基Ｚとしては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の如き低級アルコキシ基等があげられる。
【０１２８】
化合物［ＩＸ］（Ｇが水素原子）と化合物［ＩＩＩａ］から化合物［ＩＩｃ］を得る反応は、基Ｇが水素原子である化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＩＩａ］を前記Ａ法と同様に処理することにより実施できる。
【０１２９】
化合物［ＩＩｂ］と化合物［ＸＶＩ］から化合物［ＩＩｄ］を得る反応は、前記Ａ法と同様に実施することができる。
【０１３０】
本発明における原料化合物［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、［ＩＩＩｃ］又は［ＩＩＩｄ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは公知化合物から合成化学の常法を用いて製することができる。例えば、化合物［ＩＩＩａ］は、一般式［ＸＶＩＩ］：
【０１３１】
【化３３】
【０１３２】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物、又は一般式［ＸＶＩＩＩ］：
【０１３３】
［式中、Ｒはカルボキシル基、ホルミル基、又はオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を一般式［ＸＩＸ］：
（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＨ ［ＸＩＸ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
の存在下にアミド化および還元反応、または還元的アミノ化反応に付すか、或いは一般式［ＸＸ］：
【０１３４】
［式中、Ｘ４はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と化合物［ＸＩＸ］とを反応させることにより製することができる。
【０１３５】
また、化合物［ＩＩＩｂ］は、例えば、一般式［ＸＸＩ］：
【０１３６】
［式中、Ｒはカルボキシル基、ホルミル基又はオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を化合物［ＸＩＸ］の存在下にアミド化および還元反応、または還元的アミノ化反応に付すことにより製することができる。
【０１３７】
上記のようにして得られる化合物［ＩＩＩａ］等は、当該化合物におけるＲ１上の置換基（Ｒ１１及び／又はＲ１２）を、更に、目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよく、例えば、Ｎ−アルキル化反応、Ｎ−アシル化反応、Ｏ−アルキル化反応等を適用することができる。
【０１３８】
上述の［Ａ法］〜［Ｄ法］および［ａ］〜［ｅ］法等の如くして得られる化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。
【０１３９】
なお、本発明において、低級アルキルとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルがあげられ、低級アルコキシとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシが挙げられる。低級アルキレンとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレンがあげられる。低級アルカノイルとしては、炭素数２〜７、好ましくは炭素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイルが挙げられる。シクロ低級アルキルとしては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルが挙げられる。低級アルケニルとしては、炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜４のアルケニルが挙げられる。低級アルケノイルとしては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の直鎖又は分岐鎖アルケノイルがあげられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【０１４０】
上記例示の各方法で合成される化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【実施例】
【０１４１】
製造例１
（１）トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキサンカルボン酸メチル（後記参考例１で得られる化合物）４３ｍｇのエタノール１．０ｍＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００μＬを加え、６０℃で３時間撹拌する。反応液に５規定塩酸５０μＬを加えた後、濃縮することにより、粗生成トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキサンカルボン酸を得る。該化合物にクロロホルム１．０ｍＬ、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（後記参考例７で得られる化合物）３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ、トリエチルアミン８５μＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルム２．０ｍＬで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加え、撹拌する。有機層を分離・濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５１ｍｇ、収率８１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（２）で得られる化合物５１ｍｇを水２００μＬにけん濁し、２規定塩酸４１μＬを加えた後、凍結乾燥することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４７ｍｇ、収率７１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
製造例２
（１）トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（後記参考例２で得られる化合物）３０ｍｇにクロロホルム１．０ｍＬ、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ、トリエチルアミン８５μＬ、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩３８ｍｇを順次加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルム２．０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離・濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、収率７１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物４０ｍｇを製造例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０ｍｇ、収率６７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
製造例３
（１）４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（後記参考例３で得られる化合物、３６ｍｇ）と６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（後記参考例１１で得られる化合物）３８ｍｇとを製造例１と同様に処理することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（粗生成物）を得る。
（２）前記（１）で得られる化合物の塩化メチレン１．０ｍＬけん濁液にトリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。溶媒を留去し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２９ｍｇ、収率５４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物２９ｍｇを製造例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２９ｍｇ、収率５５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
製造例４
（１）４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］安息香酸エチル（後記参考例４で得られる化合物、３０ｍｇ）を前記実施１と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（粗生成物）を得る。
（２）前記（１）で得られる化合物、及びピリジン３２ｍｇのクロロホルム溶液にアセチルクロリド１６ｍｇを加え、室温で終夜時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、収率５８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０５／６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物（３５ｍｇ）を製造例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３５ｍｇ、収率５５％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０５／６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
製造例５
参考例８で得られる対応原料化合物を製造例２と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４６ｍｇ、収率７８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
製造例６
（１）４−（４−カルボキシピぺリジン−１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（参考例９（３）で得られる化合物）５０ｍｇにクロロホルム１ｍＬ、４−ピペリジノピペリジン２６ｍｇ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４ｍｇ、トリエチルアミン１７μＬおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩３５ｍｇを順次加え、室温で１７時間攪拌する。反応液をクロロホルム５ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて攪拌する。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ピペリジノピぺリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、６９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物をエタノールに溶解し、２規定塩酸４１μＬを加えた後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣を水１ｍＬに溶解後、凍結乾燥することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ピペリジノピぺリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（４８ｍｇ、６６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
製造例７
参考例１１で得られる化合物３４ｍｇを製造例２と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１７ｍｇ、収率５０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
製造例８
（１）参考例９で得られる化合物４−（４−カルボキシピペリジンー１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．３７ｇと４−ピペリドン・１塩酸塩・１水和物７５５ｍｇを製造例６（１）と同様に処理することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４―［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５２ｇ、定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物４６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１８ｍｇ、およびＭＰ−シアノボロヒドリド８６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬの混合物に酢酸１５μＬを加え、室温で終夜攪拌する。ＭＰ−イソシアネート１００ｍｇを加え室温で終夜攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより４−［４−［［４−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物のジクロロメタン０．５ｍＬの溶液に、氷冷下でアセチルクロリド１４μＬのジクロロメタン０．５ｍＬ溶液及びピリジン２０μＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌する。有機層を分取し、水層をクロロホルム２ｍＬで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる残渣を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、４−［４−［［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、２工程収率２１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物（１２ｍｇ）を製造例１（２）と同様に処理することにより４−［４−［［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１３ｍｇ、収率；定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
製造例９〜１１４
対応原料化合物を前記製造例１〜８のいずれかと同様に処理することにより、下記第１表〜第２２表記載の化合物を得る。
【０１５０】
【表１】
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
【表４】
【０１５４】
【表５】
【０１５５】
【表６】
【０１５６】
【表７】
【０１５７】
【表８】
【０１５８】
【表９】
【０１５９】
【表１０】
【０１６０】
【表１１】
【０１６１】
【表１２】
【０１６２】
【表１３】
【０１６３】
【表１４】
【０１６４】
【表１５】
【０１６５】
【表１６】
【０１６６】
【表１７】
【０１６７】
【表１８】
【０１６８】
【表１９】
【０１６９】
【表２０】
【０１７０】
【表２１】
【０１７１】
【表２２】
【０１７２】
製造例１１５
参考例１３（２）で得られる化合物５４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌ溶液に、０℃下で６０％油性水素化ナトリウム１５ｍｇを加えて０．５時間撹拌後、参考例１２（１）で得られる化合物４２ｍｇのテトラヒドロフラン１．０ｍｌ溶液を滴下し、室温で終夜撹拌する。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１０ｍｇ、収率１５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１１６
対応原料化合物を製造例Ａ２およびＡ８（２）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メトキシ−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３７ｍｇ、収率：５９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍＬに塩化チオニル２５４ｍＬを約１時間かけて滴下し、室温にて０．５時間撹拌する。該混合物にトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え、室温にて１７時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化した後、結晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られるトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇのテトラヒドロフラン１５００ｍＬ溶液に氷冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下後、室温で３．５時間撹拌する。反応液にヘキサン１５００ｍＬを注ぎ、析出物をろ取する。該析出物を氷冷下濃塩酸５０ｍＬ、水４５０ｍＬおよびクロロホルム１０００ｍＬの混合溶液に加え、室温で２０分間撹拌する。有機層を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化し、析出晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１０６．０ｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
（３）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１４．３ｇのテトラヒドロフラン７８ｍＬ溶液にアルゴン雰囲気下−５０℃で１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液１００ｍＬを１時間かけて滴下する。該混合物を−１０℃で１時間撹拌する。氷冷下、反応液に水１６０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍＬを加え、酢酸エチル１６０ｍＬで４回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１３．２５ｇ、収率１００％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル４．４８ｍＬの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、−６０℃でジメチルスルホキシド４．５５ｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液を滴下し、同温で１５分間撹拌する。該溶液に、前記（３）で得られる化合物５．９ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液を３０分かけて滴下し、同温で１時間撹拌する。−６０℃で反応液にトリエチルアミン１６．７ｍＬを滴下し、同温で３０分撹拌後、更に０℃で１時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、トランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．３２ｇ、収率９１％）を油状物として得る。
（５）前記（４）で得られる化合物１．８１ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン２．８０ｇの塩化メチレン２０ｍＬ混合液に、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３．３８ｇ、酢酸１．２８ｇを順次加え、室温で４日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、クロロホルムで２回抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる組成生物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９：１：０．１）で精製することにより、トランス−４−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４５５ｍｇ、収率１５％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
参考例２
（１）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル（前記参考例Ａ１（２）で得られる化合物）１００．０ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１０００ｍＬに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍＬを加え、約６０℃で１時間撹拌後、さらに１７時間加熱環流する。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣のメタノール２５０ｍＬ溶液に水７５０ｍＬを加え後、氷冷下０．５時間撹拌する。析出物をろ取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍＬおよびヘキサンにて順次洗浄後、乾燥することにより、トランス−４−（ｔｅｒｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１７．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物２３４．０ｇのジオキサン５００ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液５００ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁後、析出物をろ取することにより、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩１２１．９ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物１０ｇ、１，５−ジヨードペンタン９．２ｍＬ及び炭酸ナトリウム１６．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍＬけん濁液を７０℃で２０時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に溶解後、有機層を分離する。該有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１：５）にて精製することにより、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１０．１７ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物１０．１７ｇのジオキサン１３０ｍＬ溶液に、２規定塩酸７０ｍＬを加え、メタノールを留去しながら１０５℃で５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁し、析出物をろ取することにより、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（１１．７８ｇ、収率：定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３
（１）４−（アミノメチル）安息香酸メチル５．０８ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．４ｇを加えた後、該混合物を室温で２４時間撹拌する。反応液を塩化メチレン２０ｍＬで希釈後、水４０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離後、減圧濃縮することにより、４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸メチル（粗生成物）を得る。
（２）上記（１）で得られる化合物１．５ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム４０７ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌する。反応液に氷冷下ヨウ化エチル２．２６ｍＬを滴下し、６０℃で１時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、水２０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離して濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル］安息香酸メチル（９２９ｍｇ、収率：５６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４
アルゴン雰囲気下、４−フルオロ安息香酸エチル２０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２０ｇ、炭酸カリウム３２．９ｇのジメチルスルホキシド２００ｍＬ混合液を８０℃で３日間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えて撹拌する。該混合液を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を１０％塩酸で抽出する。該水層を酢酸エチルで洗浄後、１０％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）で精製することにより、４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］安息香酸エチル（１２．４５ｇ、収率：４４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５
（１）４−カルボキシル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン２．０ｇの塩化メチレン２６ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｍＬ、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）６．１ｇ及び（２−メトキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン１．６ｇを順次加え、該混合物を室温で４日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離する。再度、水層をクロロホルムで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：０〜７０：３０）にて精製し、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（８８７ｍｇ、収率：３０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．２ｇのテトラヒドロフラン１１ｍＬ溶液に１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液６．７ｍＬを加え、７時間加熱還流する。反応液に室温下１０％塩酸を加え、６５℃で４０分間撹拌後、減圧濃縮する。残渣をクロロホルムと水で処理した後、撹拌下、炭酸カリウムを加え（ｐＨ１０以上）、クロロホルムで２回抽出する。合したクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：１を加えて撹拌し、析出物を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン（５７３ｍｇ、収率：７０％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６
（１）４−ホルミル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン１．０ｇ、２−ジメチルアミノエチルアミン７６６μＬのクロロホルム１２ｍＬ溶液に、氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２．０ｇ及び酢酸５３７μＬを順次加え、室温で１日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と粉末炭酸カリウムを加える（ｐＨ１０）。該混液をクロロホルムで２回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３ｇ）を無色油状物（粗生成物）として得る。
（２）前記（１）で得られる化合物を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン（ＰＳ−ＤＭＡＰ、１．５７ｍｍｏｌ／ｇ）６ｇ、塩化アセチル１．７ｍＬを加え、室温で１８時間振とうする。ＰＳ−ＤＭＡＰ及び不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．３ｇ）を無色固体（粗生成物）として得る。
（３）上記（２）で得られる化合物１．３ｇのジオキサン５．８ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液５．８ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌する。反応液を乾燥エーテルで希釈して目的物を油状物として不溶化する。上澄みを除き、残渣を乾燥エーテルで洗浄後、減圧乾燥する。残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン２塩酸塩（９１８ｍｇ、収率：６５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７
（１）オキシ塩化リン２５０ｍＬに１０℃以下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３９．３ｍＬを滴下し、次いでバルビツール酸５０ｇを２０分かけて加える。該混合物を室温で１時間攪拌後、更に９０℃で一晩攪拌する。反応液から過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、得られる残渣を攪拌下で水に徐々に注ぎ込む。該混合液をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。析出物をイソプロピルエーテル中で粉末化し、析出物をろ取することにより、５−ホルミル−２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（５７．５ｇ、収率：７０％）を黄色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出されず
（２）前記（１）で得られる化合物４０ｇのメタノール９５０ｍＬ溶液に−１０℃でヒドラジン１水和物９．４５ｍＬのメタノール２４０ｍＬ溶液を徐々に滴下する。次いで、−１０℃でトリエチルアミン２６．８ｍＬのメタノール２４０ｍＬ溶液を滴下後、同温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去後、残渣を熱イソプロピルアルコールに懸濁し、不溶物を濾去する。合した濾液を減圧濃縮することにより４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２３．９４ｇ、収率：６７％）を黄色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出されず。
（３）前記（２）で得られる化合物５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に０℃で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン５９１ｍｇ及びトリエチルアミン０．７３ｍＬを徐々に加え、同温で１０分間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。得られる粗生成物をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、析出物をろ取することにより、６−クロロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８２６ｍｇ、収率：９２％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物８２０ｍｇ、３−エトキシベンジルアルコール５５０ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１．２６ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル１．０ｍＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）前記（４）で得られる化合物１．５４ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液６．０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液をエチルエーテルで希釈し、析出物をろ取することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（５５６ｍｇ、２段階収率：５２％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８
（１）４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド７ｇを加え、１００℃で３時間４０分攪拌する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られる残渣をクロロホルム１５０ｍＬに溶解する。該溶液にヘキサン１００ｍＬを加え、析出物をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍＬに溶解後、ヘキサンを加え、析出晶をろ取し乾燥することにより、３−ブロモ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．２２ｇ、収率：８９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物５ｇ、トリフェニルホスフィン４．４５ｇおよび３−エトキシベンジルアルコール２．４ｍＬのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に、氷冷下アザジカルボン酸ジイソプロピル３．３５ｍＬを滴下し、室温で３日間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分取する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３ → クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、３−ブロモ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．２ｇ、収率：７７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物４００ｍｇのジオキサン溶液にトリメチルボロキシン１０８μＬ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム１２７ｍｇおよび燐酸カリウム４９２ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で１時間加熱する。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８１ｍｇ、収率：８０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物３８１ｍｇのジオキサン５ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液１．９ｍＬを加え、室温で終夜攪拌する。ジエチルエーテルを加えて３０分間攪拌後、析出物をろ取し、乾燥することにより１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（３２０ｍｇ、収率：８９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例９
（１）アロプリノール（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）２５ｇ及びジメチルアニリン７５ｍＬのオキシ塩化リン３５０ｍＬ懸濁液を１時間３０分加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を氷水に加える。酢酸エチルで抽出（３回、計２．２Ｌ）し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１９ｇの粗結晶を得る。該化合物１９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６．６ｍL及びイソニペコチン酸エチル２２ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮後、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製することにより、４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．１ｇ、収率：２２％）を淡黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．０ｇ、３−エトキシベンジルアルコール１．６６ｇ及びトリフェニルホスフィン２．８６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．１５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、収率：６１％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１．０ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に２規定塩酸を加え、３時間加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮する。得られる残渣をエチルエーテル中で粉砕し、析出物をろ取することにより４−（４−カルボキシピぺリジン−１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８６７ｍｇ、収率：８５％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０
（１）アロプリノール２０ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４１ｍＬのオキシ塩化リン２４５ｍＬ懸濁液を３時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、冷水を加えた後、酢酸エチルで抽出（３回、計２．５Ｌ）する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２１．３ｇの粗結晶を得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５ｇのトルエン４５ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬの縣濁液に氷冷下ナトリウムチオメトキシド２．７ｇを加え、２５℃以下で一晩撹拌する。反応液をトルエンで希釈後、析出物を濾取し、乾燥することにより、４−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．２５ｇ、収率：９７．８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物２ｇ、３−エトキシベンジルアルコール２．２ｍＬ及びトリフェニルホスフィン４．１ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル３．１ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３〜９５：５）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、収率：３５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物２５０ｍｇのテトラヒドロフラン４．２ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸２１５ｍｇを加え、室温で２時間攪拌する。次いで、４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩３８４ｍｇ及びトリエチルアミン３８４μＬを加え、室温で１７時間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６４ｍｇ、収率：８６％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）上記（４）で得られる化合物２６３ｍｇにメタノール２．１ｍＬ及び４規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液に２規定塩酸１．１ｍＬを加え、室温で３時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をメタノール／エチルエーテル中で粉末化し、析出物をろ取することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１５ｍｇ、収率：７７％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１１
（１）４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．０ｇを参考例９−（２）と同様に処理することにより、４，６−ジクロロ−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９８２ｍｇ、収率：５７％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）亜鉛末２２７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ懸濁液にヨウ素５０ｍｇを加え、１０分間攪拌する。該懸濁液に４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液を滴下し、８０℃で４時間２０分攪拌する。反応液を冷却後、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００ｍｇ、上記（１）で得られる化合物５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液及び０．５Ｍ塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液９．３ｍＬを加え、９０℃で１５時間攪拌する。反応液を冷却後、セライトろ過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５９４ｍｇ、収率：８１％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物５９４ｍｇのジオキサン３．１ｍＬ溶液に４規定塩酸―ジオキサン溶液３．１ｍＬを加え、エチルエーテルで希釈後、析出物をろ取することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（４０４ｍｇ、収率：９９％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物１５０ｍｇのメタノール４ｍＬ溶液にパラジウム炭素３０ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ、収率：１８％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１２
（１）３−エトキシベンジルアルコール３．０ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に０℃でメタンスルホン酸クロリド１．８ｍＬ及びトリエチルアミン４．２ｍＬを加え、同温で０．５時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、メタンスルホン酸３−エトキシベンジル（４．５ｇ、収率：９９％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液に６−クロロ−７−デアザプリン１．０ｇ及び炭酸カリウム１．０ｇを加え、室温で１８時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、４−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３９ｇ、収率：７４％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）ピペラジン２．４ｇの水１．０ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍＬ溶液に前記（２）で得られる化合物０．８３ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、４−（１−ピペラジニル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（１．０８ｇ）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１３
（１）４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２００ｍｇ及びピペラジン５ｇの混合物を１５０℃で１時間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５：１）で精製することにより、４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、収率：６８％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物（３５ｍｇ）を製造例１と同様に処理することにより、４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５４ｍｇ、収率：６９％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１４
（１）４−ニトロ−３−ピリジンカルバルデヒド １−オキシド６．４ｇのエタノール２００ｍｌ溶液にヒドラジン水和物５．６ｍＬを滴下後、３時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製することにより、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン ５−オキシド（２．４ｇ、収率：４７％）を黄色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．４ｇにオキシ塩化リン３０ｍＬを加えて３時間加熱還流する。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンとの混合物）を得る（０．８１ｇ、収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５４／１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物０．７２ｇのＮ−メチルピロリドン５．０ｍＬ溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１．７ｇを加えて１４０℃で２時間撹拌する。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．６４ｇ）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物０．７４ｇを製造例１１５と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５２ｇ、収率：５２％）を無色結晶として得る。
【０１７４】
参考例１５
対応原料化合物を前記製造例８（１）と同様に処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得る。
【０１７５】
【表２３】
【０１７６】
参考例１６〜２９
対応原料化合物を前記参考例１〜６記載のいずれかの方法と同様に処理することにより、下記第２４〜２５表記載の化合物を得る。
【０１７７】
【表２４】
【０１７８】
【表２５】
【０１７９】
参考例３０
参考例７（５）で得られる化合物（６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩）２００ｍｇのメタノール５．０ｍＬけん濁液に、ナトリウムメチラート（２８％メタノール溶液）０．５ｍＬを加えて終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メトキシ−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１２４ｍｇ、１５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
参考例３１
参考例７（５）で得られる化合物２００ｍｇのジオキサン２．０ｍＬ懸濁液に、トリメチルボロキシン６８ｍｇ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）３５ｍｇ、および炭酸セシウム７３０ｍｇを加えて１００℃で終夜撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メチル−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（７３ｍｇ、４２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
参考例３２
参考例７（５）で得られる化合物２００ｍｇのジメトキシエタン２．０ｍＬ懸濁液に２−チエニルホウ酸１１５ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３１ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．２ｍＬを順次加えて、９０℃で２０時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピぺラジン−１−イル）−６−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４９ｍｇ、６７％）を褐色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
参考例３３
（１）参考例７（４）で得られる化合物（６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．０ｍＬ溶液に青酸カリウム２８ｍｇおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６ｍｇを加え、１５０℃で２４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、６−シアノ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、４５％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１５８ｍｇの塩化メチレン０．１ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸０．０５ｍＬを加え、室温で1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、６−シアノ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、８１％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
参考例３４
参考例７（４）で得られる化合物５００ｍｇに２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液８．０ｍＬを加え、１００℃で終夜撹拌する。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物を塩酸で処理することにより、６−（ジメチルアミノ）−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（４５８ｍｇ、９５％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
参考例３５〜３６
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得る。
【０１８５】
【表２６】
【０１８６】
参考例３７
対応原料化合物を参考例７（４）と同様に処理することにより、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−６−クロロ−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩を得る。該化合物２００ｍｇのエタノール２．０ｍＬけん濁液にナトリウムエチラート（２０％エタノール溶液）１．５ｍＬを加え、終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−エトキシ−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１８ｍｇ、７３％）を褐色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
参考例３８〜４３
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第２７〜２９表記載の化合物を得る。
【０１８８】
【表２７】
【０１８９】
【表２８】
【０１９０】
【表２９】
【０１９１】
実験例１（１２５Ｉ−アパミン結合阻害作用）
（１）検体溶液の調製
検体を緩衝液（３）（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、５．４ｍＭ塩化カリウム、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）；ｐＨ７．４）に溶解した。尚、難溶性検体はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、緩衝液（３）にて希釈した。
（２）実験手順
以下の本実験は、ヒューゲス（Ｈｕｇｅｓ）らの方法（ライフ・サイエンシーズ〔Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ〕第３１巻、４３７−４４３頁、１９８２年）並びにカテラール（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ）ら（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕第２５４巻、１１３７９−１１３８７頁、１９７９年）の方法に準拠して実施した。
【０１９２】
Ａ．膜標本の調製
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（４週齢以上）から結腸を摘出し、粘膜を除去した。該結腸を緩衝液（１）(４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、８％スクロース；ｐＨ７．４）中でホモジナイズ後、遠心分離（１６０００×ｇ、２０分）し、その上清を更に遠心分離（１３００００×ｇ、６０分）した。得られた沈殿を緩衝液（１）中に懸濁し、３３％、４０％スクロース上に層積後、遠心分離（１６００００×ｇ、９０分）した。８／３３％層を分取し、緩衝液（２）（５ｍＭトリス−ＨＣｌ；ｐＨ７．４）中に懸濁後、更に遠心分離（１６００００×ｇ、６０分）した。得られた沈殿の蛋白濃度が５００μｇ／ｍＬとなるように緩衝液（３）（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、５．４ｍＭ塩化カリウム、０．１％ＢＳＡ；ｐＨ７．４）に懸濁し、液体窒素中で凍結保存した。
【０１９３】
Ｂ．結合実験
緩衝液（３）中に膜標本（１０μｇ／ｍＬ或いは２０μｇ／ｍＬ）、１２５Ｉ−アパミン（１０ｐＭ）及び検体を添加し、４℃、６０分間インキュベートした。セルハーベスターでろ過後、濾紙上の１２５Ｉをγ−カウンターで測定し、１２５Ｉ−アパミンの特異的結合に対する検体の阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。尚、１００ｎＭアパミン存在下における１２５Ｉ−アパミンの結合量を非特異的結合とした。
【０１９４】
Ｃ．結果
各検体のＩＣ５０値は下記第３０表に示した通りである。
【０１９５】
【表３０】
【０１９６】
実験例１より、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］はＳＫチャネル遮断作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有するものであり、ＳＫチャネルに関連する疾患（便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症）の予防・治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた小コンダクタンス型Ｃａ2+依存性カリウム(ＳＫ)チャネル遮断作用を有する新規含窒素縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃａ2+依存性カリウムチャネルは、少なくとも３つのタイプ：大（ＢＫ）、中（ＩＫ）および小（ＳＫ）に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内Ｃａ2+濃度の上昇によって活性化される。ＢＫおよびＩＫチャネルは、細胞内Ｃａ2+の他に膜電位の変化にも感応性を示すが、ＳＫチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。また、ＳＫチャネルはその低い単一チャネルコンダクタンス（６−２０ｐＳ）とアパミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。
【０００３】
ＳＫチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。
【０００４】
ＳＫチャネルに対する選択的遮断剤としては、アパミンがよく知られており、その薬理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進（非特許文献１及び２）や、学習記憶障害の改善（非特許文献３及び４）および強制水泳試験における無動時間の短縮（非特許文献５）が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在およびアパミンの投与による症状軽減が報告されている（非特許文献６及び７）。さらに、ＳＫチャネルのサブタイプの一つであるＳＫ３を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが報告されている（非特許文献８）。
【０００５】
ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、特許文献１には１，１'−（α，α’−パラ−キシレン）−３，３'−（α，α’−メタ−キシレン）−ビス（ベンズイミダゾリウム）等のビス（ベンズイミダゾール）誘導体が、特許文献２には７，１８−ジアザ−３，４（１，４）−ジベンゼナ−１，６（１，４）−ジキノリナシクロオクタデカファン・３トリフルオロ酢酸水和物等のシクロファン誘導体が、特許文献３には１，４−ビス−（２−メチル−キノリン−４−イル）−［１，４］−ジアゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体が開示されている。また、特許文献４には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、スピロシクロヘキサン−１，１'（２'Ｈ）−イソキノリン骨格を有する化合物が開示されている。特許文献５には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、２−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズイミダゾール−５−イルアミン等の如きビスベンズイミダゾール化合物が開示されている。
【０００６】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ００／０１６７６号
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９７／４８７０５号
【特許文献３】米国特許ＵＳ５８６６５６２号
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０２／７９１８９号
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ０３／０９４８６１号
【非特許文献１】S. A. Waterman and M. Costa, J. Physiology 477, 459-468, 1994
【非特許文献２】N. Spencer et al., J. Physiology 517, 889-898, 1999
【非特許文献３】S. Ikonen et al., Eur. J. Pharmacol. 347, 13-21, 1998
【非特許文献４】C. Ghelardini et al., Br. J. Pharmacol. 123, 1079-1084, 1998
【非特許文献５】N. Galeotti et al., Br. J. Pharmacol. 126, 1653-1659, 1999
【非特許文献６】J.F. Renaud et al., Nature 319, 678-680, 1986
【非特許文献７】M.I. Behrens et al., Muscle & Nerve 17, 1264-1270, 1994
【非特許文献８】C. T. Bond et al., Science 289, 1942-1946, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有する新規含窒素縮合二環式化合物を有効成分とする医薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ヘテロアリール基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１は式：
【００１１】
【化２】
【００１２】
で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成、ＸはＮ又はＣＨ、ｍは０又は１の整数、Ａは式：
【００１３】
【化３】
【００１４】
で示される基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨで、他方がＮであり、Ａｌｋは低級アルキレン基、ｎは０又は１の整数、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨ、Ｒ２は低級アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいへテロアリール基、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡが式：
【００１５】
【化４】
【００１６】
で示される基であるときは、Ｒ０及びＲ３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の医薬組成物は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の例としては、上記一般式［Ｉ］において、
（１）Ｒ１が式（ａ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であって、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基又は低級アルケノイル基である化合物、或いは、
（２）Ｒ１が式（ｂ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成している化合物
等があげられる。
【００１９】
上記化合物［Ｉ］において、Ｒ１１又はＲ１２における含窒素複素環式基としては、５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）があげられ、このような複素環式基としては、例えば、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホニル基、アゼピニル基、アゼオシニル基等があげられる。
【００２０】
また、Ｒ２におけるアリール基としては、例えばフェニル基等があげられ、ヘテロアリール基としては、例えば硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１乃至３個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基があげられる。このようなヘテロアリール基の具体例としては、チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基等があげられる。
【００２１】
上記化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、Ｒ２がエトキシフェニル基等の如き低級アルコキシフェニル基、ｎ−プロピルピリジル基等の如き低級アルキルピリジル基、エトキシピリジル基等の如き低級アルコキシピリジル基、ｎ−プロピルチアゾリル基等の如き低級アルキルチアゾリル基である化合物があげられる。
【００２２】
上記化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、Ｑがメチレン基である化合物あげられる。
【００２３】
上記化合物［Ｉ］のうち、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
（１）一般式［Ｉ−Ａ］：
【００２４】
【化５】
【００２５】
［式中、Ｒ０１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、アミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシアノ基、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であり、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基、Ｒ２１は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３１は水素原子又は低級アルキル基、Ａ１は式：
【００２６】
【化６】
【００２７】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ａ１が式：
【００２８】
【化７】
【００２９】
で示される基である場合、Ｒ０１及びＲ３１が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物；
（２）一般式［Ｉ−Ｂ］：
【００３０】
【化８】
【００３１】
［式中、Ｒ０２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、アミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシアノ基、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂは、一方が低級アルキル基であって、他方が低級アルコキシ低級アルキル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２２は低級アルコキシフェニル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３２は水素原子又は低級アルキル基、Ａ２は式：
【００３２】
【化９】
【００３３】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡ２が式：
【００３４】
【化１０】
【００３５】
で示される基である場合、Ｒ０２及びＲ３２が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物；又は
（３）一般式［Ｉ−Ｃ］：
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、Ｒ０３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃは、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２３は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３３は水素原子又は低級アルキル基、Ａ３は式：
【００３８】
【化１２】
【００３９】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ａ３が式：
【００４０】
【化１３】
【００４１】
で示される基である場合、Ｒ０３及びＲ３３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００４２】
一般式［Ｉ−Ｃ］で示される化合物において、さらに好ましい化合物としては、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃの一方が低級アルキル基、他方が低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基である化合物があげられる。
【００４３】
上記のとりわけ好ましい化合物［Ｉ］（化合物［Ｉ−Ａ］、化合物［Ｉ−Ｂ］又は化合物［Ｉ−Ｃ］）の具体例としては、例えば、
７−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩があげられる。
【００４４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１における置換基上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体又はその混合物のいずれをも含むものである。
【００４５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する有意な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の医薬組成物は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【００４６】
また、化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００４７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００４８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］もしくはその塩、又は合成中間体［ＩＩ］もしくはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００４９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００５０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５１】
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示される化合物は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
（Ａ法）
化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００５３】
【化１４】
【００５４】
［式中、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ａａは式：
【００５５】
【化１５】
【００５６】
で示される基、Ｘ２１はＮ又はＣＨ、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、下記一般式［ＩＩａ］：
【００５７】
【化１６】
【００５８】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物又はその塩と、一般式［ＩＩＩａ］：
Ｒ１−ＣＯＯＲ４ ［ＩＩＩａ］
［式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるカルボン酸化合物とを反応させることにより製することができる。
【００５９】
Ｒ４が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。
【００６０】
上記本反応において、化合物［ＩＩａ］の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。本反応は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００６１】
なお、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩａ］と反応させることにより化合物［Ｉ−ａ］を製することもできる。
【００６２】
また、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物［ＩＩＩａ］を常法の加水分解、塩酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物［ＩＩａ］とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。
【００６３】
更に、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、化合物［ＩＩａ］と化合物［ＩＩＩａ］とを直接反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等があげられる。
【００６４】
上記本反応において、化合物［ＩＩＩａ］の使用量は、化合物［ＩＩａ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。本反応は、２５〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で実施することができる。
（Ｂ法）
化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００６５】
【化１７】
【００６６】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩｂ］：
【００６７】
【化１８】
【００６８】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物、その反応性誘導体又はその塩と、一般式［ＩＩＩｂ］：
【００６９】
【化１９】
【００７０】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるピペリジン化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
【００７１】
化合物［ＩＩｂ］又はその塩と化合物［ＩＩＩｂ］とから化合物［Ｉ−ｂ］を製する場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、活性化剤及び塩基としては、上記Ａ法で例示したものを適宜選択して使用することができる。化合物［ＩＩｂ］の塩としては、例えば、塩酸塩などがあげられる。
【００７２】
一般式［ＩＩｂ］の反応性誘導体（例えば、対応する酸ハライド等）を用いる場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒及び塩基としては、上記Ａ法で例示したものを適宜選択して使用することができる。
【００７３】
上記各反応において、化合物［ＩＩＩｂ］の使用量は、化合物［ＩＩｂ］（又はその反応性誘導体）に対して０．８〜３当量とすればよく、好ましくは１〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩｂ］又は［ＩＩＩｂ］に対して１〜４当量とすればよく、好ましくは２〜３当量である。
【００７４】
上記本反応は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃で実施することができる。
（Ｃ法）
化合物［Ｉ−ａ］は、一般式［ＩＩｃ］：
【００７５】
【化２０】
【００７６】
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩｃ］：
Ｒ２−Ｑ−Ｘ３ ［ＩＩＩｃ］
［式中、Ｘ３は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物とを反応させることによっても製することができる。
【００７７】
化合物［ＩＩｃ］と化合物［ＩＩＩｃ］との反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等があげられる。Ｘ３が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジ低級アルキル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および３置換ホスフィン（トリフェニルホスフィン等）またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、Ｘ３が脱離基（例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等）の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。
【００７８】
化合物［ＩＩＩｃ］の使用量は、化合物［ＩＩｃ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。脱水剤の使用量は、化合物［ＩＩｃ］又は［ＩＩＩｃ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。塩基の使用量は化合物［ＩＩｃ］又は［ＩＩＩｃ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
【００７９】
本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
（Ｄ法）
化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｄ］：
【００８０】
【化２１】
【００８１】
［式中、Ｒ１１ｄ及びＲ１２ｄは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、他の記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩｄ］：
【００８２】
【化２２】
【００８３】
［式中、Ｒｘはオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩｄ］：
（Ｒ１１ｄ）（Ｒ１２ｄ）ＮＨ ［ＩＩＩｄ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアミン化合物とを反応させることにより製することもできる。
【００８４】
本反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うか、または接触水素還元の条件下に行ってもよい。
【００８５】
還元剤を用いる場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。還元剤としては、たとえば、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド、（ＭＰ−Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩｄ］の使用量は、化合物［ＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩｄ］又は［ＩＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜４当量である。本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
【００８６】
接触水素還元の場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫酸、塩酸等があげられる。触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化白金等があげられる。化合物［ＩＩＩｄ］の使用量は、化合物［ＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。触媒の使用量は、化合物［ＩＩｄ］又は［ＩＩＩｄ］に対して０．０１〜１当量とすればよく、好ましくは０．０５−０．２当量である。本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
【００８７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物［Ｉ］のＲ１上の置換基を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｅ法）の如く実施することができる。
【００８８】
（ａ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルコキシ基を含む基を有する化合物［Ｉ］は、例えば、（１）Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する対応化合物と、対応する置換基を有するハロゲン化低級アルキルとを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させるか、或いは（２）Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する対応化合物と、対応する低級アルカノールとを、適当な溶媒中、脱水剤（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下で反応させることによって製することができる。
【００８９】
（ｂ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルキルアミノ基を含む基を有する化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する対応化合物と、対応する低級アルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
【００９０】
（ｃ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルカノイルアミノ基などのアシルアミノ基を含む基を有する化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｄ］：
【００９１】
【化２３】
【００９２】
［式中、Ｒ１Ａは式：
【００９３】
【化２４】
【００９４】
で示される式基、Ｒａは水素原子又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、Ｒｂは低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｅ］：
【００９５】
【化２５】
【００９６】
［式中、Ｒ１Ｂは、式：
【００９７】
【化２６】
【００９８】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と、一般式［ＩＶ］：
Ｒｂ−ＣＯＯＨ ［ＩＶ］
［式中、号は前記と同一意味を有する。］
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリドの如き酸ハライド等）とを前記Ａ法と同様に反応させることにより得ることができる。
（ｄ法）
Ｒ１上の置換基としてジ置換アミノ基を含む基を有する化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｆ］：
【００９９】
【化２７】
【０１００】
［式中、Ｒ１Ｃは式：
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
で示される式基、Ｒｃは低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基、Ｒｄ−ＣＨ２−は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、Ｒ１上の置換基として２級アミノ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｇ］：
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】
［式中、Ｒ１Ｄは、式：
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と、一般式［Ｖ］：
Ｒｄ−ＣＨＯ ［Ｖ］
［式中、号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアルデヒド化合物又はその水和物とを前記Ｃ法と同様に反応させることにより得ることができる。
【０１０７】
（ｅ法）
Ｒ１上の置換基として下式：
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
（式中、ｑは４〜７の整数を表す）
で示される含窒素複素単環式基を含む基を有する化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基としてアミノ基を含む基を有する対応化合物と、一般式［ＶＩ］：
Ｘａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘｂ ［ＶＩ］
（式中、Ｘａ及びＸｂはハロゲン原子、他の記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製することができる。
【０１１０】
上記Ａ〜Ｄおよびａ〜ｅ法を実施するにあたり、原料化合物ないし各中間体がアミノ基などの官能基を有する場合、合成化学の常法により該官能基に適切な保護基を導入し、必要に応じてそれらの保護基を適宜除去することができる。
【０１１１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体［ＩＩａ］、［ＩＩｂ］、［ＩＩｃ］及び［ＩＩｄ］はそれぞれ、例えば、下記反応スキームに従って製することができる。
【０１１２】
【化３２】
【０１１３】
［式中、Ｇは水素原子又はアミノ基の保護基、Ｚカルボキシル基の保護基、Ｘ３は水酸基もしくは脱離基、Ｘｃはハロゲン原子、メチルチオ基、メトキシ基またはメチルスルフィニル基、Ｘｄは水素原子又は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
化合物［ＶＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］より化合物［ＩＸ］を得る反応は、溶媒又は無溶媒で、活性化剤の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン等があげられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩等があげられる。化合物［ＶＩＩ］に対する化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができ、活性化剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜２０当量、好ましくは、２〜４当量とすることができ、添加剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して０．０１〜１０当量、好ましくは、０．０５〜０．５当量とすることができる。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃で実施することができる。
【０１１４】
化合物［ＶＩＩ］をハロゲン化剤で処理して化合物［ＶＩＩ−Ａ］を得る反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、５塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロリド、スルフリルクロリド等があげられ、塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。
【０１１５】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量とすることができ、また塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１２５℃で実施することができる。
【０１１６】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］の基ＸＣがハロゲン原子である場合、必要に応じて該基をメチルチオ基、メトキシ基またはメチルスルフィニル基に変換することができ、適宜、所望の基ＸＣを有する化合物［ＶＩＩ−Ａ］を選択して次の反応に用いることができる。基ＸＣのハロゲン原子を、メチルチオ基もしくはメトキシ基に変換する反応は、メタンチオール、メタノール、金属メチルチオラートまたは金属メトキシド存在下、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。金属メチルチオラートおよび金属メトキシド中の金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等のアルカリ金属があげられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等があげられる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等があげられる。
【０１１７】
メタンチオール、メタノール、金属メチルチオラート、金属メトキシド等の試薬の使用量は、基Ｘｃがハロゲン原子である化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量とすることができる。塩基の使用量は、同化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で実施することができる。
【０１１８】
基ＸＣがメチルスルフィニル基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］は、基ＸＣがメチルチオ基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］を酸化剤と反応させることにより得られる。該反応は、溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等があげられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等があげられる。
【０１１９】
酸化剤の使用量は、基ＸＣがメチルチオ基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜５当量、好ましくは１−１．５当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で実施することができる。
【０１２０】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］より化合物［ＩＸ］を得る反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下又は非存在下、および添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール等があげられる。及び塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。添加剤としては、活性化亜鉛末、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等があげられ、これら２種以上の試薬を組合わせて用いてもよい。化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して０．５〜１０当量、好ましくは、１〜４当量とすることができ、塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して０．１−１０当量、好ましくは０．１−３当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で実施することができる。尚、化合物［ＶＩＩ］とハロゲン化剤との反応並びに化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］との反応は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］を単離することなく、同一反応容器内で連続的に実施することもできる。
【０１２１】
化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］より化合物［ＸＩ］を得る反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン等があげられる。Ｘ３が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジ低級アルキル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および３置換ホスフィン（トリフェニルホスフィン等）またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、Ｘ３が脱離基（例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等）である場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。
【０１２２】
化合物［Ｘ］の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。脱水剤の使用量は、化合物［ＩＸ］又は［Ｘ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。塩基の使用量は化合物［ＩＸ］又は［Ｘ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
【０１２３】
本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【０１２４】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＩＶ］を得る反応、化合物［ＸＩＩ］と化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＶ］を得る反応、化合物［ＸＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］から化合物［ＸＩ］を得る反応は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］から化合物［ＩＸ］を得る反応と同様に実施することができる。
【０１２５】
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＩＩ］を得る反応、化合物［ＸＩＶ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＶ］を得る反応は、化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＩ］を得る反応と同様に実施することができる。
【０１２６】
化合物［ＸＩ］におけるアミノ基の保護基Ｇの除去は、慣用の方法に従い実施することができ、アミノ基の保護基Ｇとしては、例えば、ベンジル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の如き低級アルコキシカルボニル基等があげられる。
【０１２７】
化合物［ＸＶ］におけるカルボキシル基の保護基Ｚの除去は、慣用の方法に従い実施することができ、カルボキシル基の保護基Ｚとしては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の如き低級アルコキシ基等があげられる。
【０１２８】
化合物［ＩＸ］（Ｇが水素原子）と化合物［ＩＩＩａ］から化合物［ＩＩｃ］を得る反応は、基Ｇが水素原子である化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＩＩａ］を前記Ａ法と同様に処理することにより実施できる。
【０１２９】
化合物［ＩＩｂ］と化合物［ＸＶＩ］から化合物［ＩＩｄ］を得る反応は、前記Ａ法と同様に実施することができる。
【０１３０】
本発明における原料化合物［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、［ＩＩＩｃ］又は［ＩＩＩｄ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは公知化合物から合成化学の常法を用いて製することができる。例えば、化合物［ＩＩＩａ］は、一般式［ＸＶＩＩ］：
【０１３１】
【化３３】
【０１３２】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物、又は一般式［ＸＶＩＩＩ］：
【０１３３】
［式中、Ｒはカルボキシル基、ホルミル基、又はオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を一般式［ＸＩＸ］：
（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＨ ［ＸＩＸ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
の存在下にアミド化および還元反応、または還元的アミノ化反応に付すか、或いは一般式［ＸＸ］：
【０１３４】
［式中、Ｘ４はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と化合物［ＸＩＸ］とを反応させることにより製することができる。
【０１３５】
また、化合物［ＩＩＩｂ］は、例えば、一般式［ＸＸＩ］：
【０１３６】
［式中、Ｒはカルボキシル基、ホルミル基又はオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を化合物［ＸＩＸ］の存在下にアミド化および還元反応、または還元的アミノ化反応に付すことにより製することができる。
【０１３７】
上記のようにして得られる化合物［ＩＩＩａ］等は、当該化合物におけるＲ１上の置換基（Ｒ１１及び／又はＲ１２）を、更に、目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよく、例えば、Ｎ−アルキル化反応、Ｎ−アシル化反応、Ｏ−アルキル化反応等を適用することができる。
【０１３８】
上述の［Ａ法］〜［Ｄ法］および［ａ］〜［ｅ］法等の如くして得られる化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。
【０１３９】
なお、本発明において、低級アルキルとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルがあげられ、低級アルコキシとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシが挙げられる。低級アルキレンとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレンがあげられる。低級アルカノイルとしては、炭素数２〜７、好ましくは炭素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイルが挙げられる。シクロ低級アルキルとしては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルが挙げられる。低級アルケニルとしては、炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜４のアルケニルが挙げられる。低級アルケノイルとしては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の直鎖又は分岐鎖アルケノイルがあげられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【０１４０】
上記例示の各方法で合成される化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【実施例】
【０１４１】
製造例１
（１）トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキサンカルボン酸メチル（後記参考例１で得られる化合物）４３ｍｇのエタノール１．０ｍＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００μＬを加え、６０℃で３時間撹拌する。反応液に５規定塩酸５０μＬを加えた後、濃縮することにより、粗生成トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキサンカルボン酸を得る。該化合物にクロロホルム１．０ｍＬ、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（後記参考例７で得られる化合物）３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ、トリエチルアミン８５μＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルム２．０ｍＬで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加え、撹拌する。有機層を分離・濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５１ｍｇ、収率８１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（２）で得られる化合物５１ｍｇを水２００μＬにけん濁し、２規定塩酸４１μＬを加えた後、凍結乾燥することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４７ｍｇ、収率７１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
製造例２
（１）トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（後記参考例２で得られる化合物）３０ｍｇにクロロホルム１．０ｍＬ、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ、トリエチルアミン８５μＬ、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩３８ｍｇを順次加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルム２．０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離・濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、収率７１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物４０ｍｇを製造例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０ｍｇ、収率６７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
製造例３
（１）４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（後記参考例３で得られる化合物、３６ｍｇ）と６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（後記参考例１１で得られる化合物）３８ｍｇとを製造例１と同様に処理することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（粗生成物）を得る。
（２）前記（１）で得られる化合物の塩化メチレン１．０ｍＬけん濁液にトリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。溶媒を留去し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２９ｍｇ、収率５４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物２９ｍｇを製造例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２９ｍｇ、収率５５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
製造例４
（１）４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］安息香酸エチル（後記参考例４で得られる化合物、３０ｍｇ）を前記実施１と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（粗生成物）を得る。
（２）前記（１）で得られる化合物、及びピリジン３２ｍｇのクロロホルム溶液にアセチルクロリド１６ｍｇを加え、室温で終夜時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、収率５８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０５／６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物（３５ｍｇ）を製造例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３５ｍｇ、収率５５％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０５／６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
製造例５
参考例８で得られる対応原料化合物を製造例２と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４６ｍｇ、収率７８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
製造例６
（１）４−（４−カルボキシピぺリジン−１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（参考例９（３）で得られる化合物）５０ｍｇにクロロホルム１ｍＬ、４−ピペリジノピペリジン２６ｍｇ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４ｍｇ、トリエチルアミン１７μＬおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩３５ｍｇを順次加え、室温で１７時間攪拌する。反応液をクロロホルム５ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて攪拌する。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ピペリジノピぺリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、６９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物をエタノールに溶解し、２規定塩酸４１μＬを加えた後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣を水１ｍＬに溶解後、凍結乾燥することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ピペリジノピぺリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（４８ｍｇ、６６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
製造例７
参考例１１で得られる化合物３４ｍｇを製造例２と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１７ｍｇ、収率５０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
製造例８
（１）参考例９で得られる化合物４−（４−カルボキシピペリジンー１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．３７ｇと４−ピペリドン・１塩酸塩・１水和物７５５ｍｇを製造例６（１）と同様に処理することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４―［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５２ｇ、定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物４６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１８ｍｇ、およびＭＰ−シアノボロヒドリド８６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬの混合物に酢酸１５μＬを加え、室温で終夜攪拌する。ＭＰ−イソシアネート１００ｍｇを加え室温で終夜攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより４−［４−［［４−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物のジクロロメタン０．５ｍＬの溶液に、氷冷下でアセチルクロリド１４μＬのジクロロメタン０．５ｍＬ溶液及びピリジン２０μＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌する。有機層を分取し、水層をクロロホルム２ｍＬで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる残渣を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、４−［４−［［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、２工程収率２１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物（１２ｍｇ）を製造例１（２）と同様に処理することにより４−［４−［［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１３ｍｇ、収率；定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
製造例９〜１１４
対応原料化合物を前記製造例１〜８のいずれかと同様に処理することにより、下記第１表〜第２２表記載の化合物を得る。
【０１５０】
【表１】
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
【表４】
【０１５４】
【表５】
【０１５５】
【表６】
【０１５６】
【表７】
【０１５７】
【表８】
【０１５８】
【表９】
【０１５９】
【表１０】
【０１６０】
【表１１】
【０１６１】
【表１２】
【０１６２】
【表１３】
【０１６３】
【表１４】
【０１６４】
【表１５】
【０１６５】
【表１６】
【０１６６】
【表１７】
【０１６７】
【表１８】
【０１６８】
【表１９】
【０１６９】
【表２０】
【０１７０】
【表２１】
【０１７１】
【表２２】
【０１７２】
製造例１１５
参考例１３（２）で得られる化合物５４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌ溶液に、０℃下で６０％油性水素化ナトリウム１５ｍｇを加えて０．５時間撹拌後、参考例１２（１）で得られる化合物４２ｍｇのテトラヒドロフラン１．０ｍｌ溶液を滴下し、室温で終夜撹拌する。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１０ｍｇ、収率１５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１１６
対応原料化合物を製造例Ａ２およびＡ８（２）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メトキシ−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３７ｍｇ、収率：５９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍＬに塩化チオニル２５４ｍＬを約１時間かけて滴下し、室温にて０．５時間撹拌する。該混合物にトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え、室温にて１７時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化した後、結晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られるトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇのテトラヒドロフラン１５００ｍＬ溶液に氷冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下後、室温で３．５時間撹拌する。反応液にヘキサン１５００ｍＬを注ぎ、析出物をろ取する。該析出物を氷冷下濃塩酸５０ｍＬ、水４５０ｍＬおよびクロロホルム１０００ｍＬの混合溶液に加え、室温で２０分間撹拌する。有機層を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化し、析出晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１０６．０ｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
（３）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１４．３ｇのテトラヒドロフラン７８ｍＬ溶液にアルゴン雰囲気下−５０℃で１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液１００ｍＬを１時間かけて滴下する。該混合物を−１０℃で１時間撹拌する。氷冷下、反応液に水１６０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍＬを加え、酢酸エチル１６０ｍＬで４回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１３．２５ｇ、収率１００％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル４．４８ｍＬの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、−６０℃でジメチルスルホキシド４．５５ｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液を滴下し、同温で１５分間撹拌する。該溶液に、前記（３）で得られる化合物５．９ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液を３０分かけて滴下し、同温で１時間撹拌する。−６０℃で反応液にトリエチルアミン１６．７ｍＬを滴下し、同温で３０分撹拌後、更に０℃で１時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、トランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．３２ｇ、収率９１％）を油状物として得る。
（５）前記（４）で得られる化合物１．８１ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン２．８０ｇの塩化メチレン２０ｍＬ混合液に、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３．３８ｇ、酢酸１．２８ｇを順次加え、室温で４日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、クロロホルムで２回抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる組成生物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９：１：０．１）で精製することにより、トランス−４−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４５５ｍｇ、収率１５％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
参考例２
（１）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル（前記参考例Ａ１（２）で得られる化合物）１００．０ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１０００ｍＬに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍＬを加え、約６０℃で１時間撹拌後、さらに１７時間加熱環流する。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣のメタノール２５０ｍＬ溶液に水７５０ｍＬを加え後、氷冷下０．５時間撹拌する。析出物をろ取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍＬおよびヘキサンにて順次洗浄後、乾燥することにより、トランス−４−（ｔｅｒｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１７．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物２３４．０ｇのジオキサン５００ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液５００ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁後、析出物をろ取することにより、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩１２１．９ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物１０ｇ、１，５−ジヨードペンタン９．２ｍＬ及び炭酸ナトリウム１６．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍＬけん濁液を７０℃で２０時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に溶解後、有機層を分離する。該有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１：５）にて精製することにより、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１０．１７ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物１０．１７ｇのジオキサン１３０ｍＬ溶液に、２規定塩酸７０ｍＬを加え、メタノールを留去しながら１０５℃で５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁し、析出物をろ取することにより、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（１１．７８ｇ、収率：定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３
（１）４−（アミノメチル）安息香酸メチル５．０８ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．４ｇを加えた後、該混合物を室温で２４時間撹拌する。反応液を塩化メチレン２０ｍＬで希釈後、水４０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離後、減圧濃縮することにより、４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸メチル（粗生成物）を得る。
（２）上記（１）で得られる化合物１．５ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム４０７ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌する。反応液に氷冷下ヨウ化エチル２．２６ｍＬを滴下し、６０℃で１時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、水２０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離して濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル］安息香酸メチル（９２９ｍｇ、収率：５６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４
アルゴン雰囲気下、４−フルオロ安息香酸エチル２０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２０ｇ、炭酸カリウム３２．９ｇのジメチルスルホキシド２００ｍＬ混合液を８０℃で３日間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えて撹拌する。該混合液を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を１０％塩酸で抽出する。該水層を酢酸エチルで洗浄後、１０％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）で精製することにより、４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］安息香酸エチル（１２．４５ｇ、収率：４４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５
（１）４−カルボキシル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン２．０ｇの塩化メチレン２６ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｍＬ、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）６．１ｇ及び（２−メトキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン１．６ｇを順次加え、該混合物を室温で４日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離する。再度、水層をクロロホルムで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：０〜７０：３０）にて精製し、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（８８７ｍｇ、収率：３０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．２ｇのテトラヒドロフラン１１ｍＬ溶液に１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液６．７ｍＬを加え、７時間加熱還流する。反応液に室温下１０％塩酸を加え、６５℃で４０分間撹拌後、減圧濃縮する。残渣をクロロホルムと水で処理した後、撹拌下、炭酸カリウムを加え（ｐＨ１０以上）、クロロホルムで２回抽出する。合したクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：１を加えて撹拌し、析出物を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン（５７３ｍｇ、収率：７０％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６
（１）４−ホルミル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン１．０ｇ、２−ジメチルアミノエチルアミン７６６μＬのクロロホルム１２ｍＬ溶液に、氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２．０ｇ及び酢酸５３７μＬを順次加え、室温で１日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と粉末炭酸カリウムを加える（ｐＨ１０）。該混液をクロロホルムで２回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３ｇ）を無色油状物（粗生成物）として得る。
（２）前記（１）で得られる化合物を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン（ＰＳ−ＤＭＡＰ、１．５７ｍｍｏｌ／ｇ）６ｇ、塩化アセチル１．７ｍＬを加え、室温で１８時間振とうする。ＰＳ−ＤＭＡＰ及び不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．３ｇ）を無色固体（粗生成物）として得る。
（３）上記（２）で得られる化合物１．３ｇのジオキサン５．８ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液５．８ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌する。反応液を乾燥エーテルで希釈して目的物を油状物として不溶化する。上澄みを除き、残渣を乾燥エーテルで洗浄後、減圧乾燥する。残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン２塩酸塩（９１８ｍｇ、収率：６５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７
（１）オキシ塩化リン２５０ｍＬに１０℃以下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３９．３ｍＬを滴下し、次いでバルビツール酸５０ｇを２０分かけて加える。該混合物を室温で１時間攪拌後、更に９０℃で一晩攪拌する。反応液から過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、得られる残渣を攪拌下で水に徐々に注ぎ込む。該混合液をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。析出物をイソプロピルエーテル中で粉末化し、析出物をろ取することにより、５−ホルミル−２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（５７．５ｇ、収率：７０％）を黄色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出されず
（２）前記（１）で得られる化合物４０ｇのメタノール９５０ｍＬ溶液に−１０℃でヒドラジン１水和物９．４５ｍＬのメタノール２４０ｍＬ溶液を徐々に滴下する。次いで、−１０℃でトリエチルアミン２６．８ｍＬのメタノール２４０ｍＬ溶液を滴下後、同温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去後、残渣を熱イソプロピルアルコールに懸濁し、不溶物を濾去する。合した濾液を減圧濃縮することにより４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２３．９４ｇ、収率：６７％）を黄色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出されず。
（３）前記（２）で得られる化合物５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に０℃で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン５９１ｍｇ及びトリエチルアミン０．７３ｍＬを徐々に加え、同温で１０分間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。得られる粗生成物をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、析出物をろ取することにより、６−クロロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８２６ｍｇ、収率：９２％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物８２０ｍｇ、３−エトキシベンジルアルコール５５０ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１．２６ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル１．０ｍＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）前記（４）で得られる化合物１．５４ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液６．０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液をエチルエーテルで希釈し、析出物をろ取することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（５５６ｍｇ、２段階収率：５２％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８
（１）４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド７ｇを加え、１００℃で３時間４０分攪拌する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られる残渣をクロロホルム１５０ｍＬに溶解する。該溶液にヘキサン１００ｍＬを加え、析出物をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍＬに溶解後、ヘキサンを加え、析出晶をろ取し乾燥することにより、３−ブロモ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．２２ｇ、収率：８９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物５ｇ、トリフェニルホスフィン４．４５ｇおよび３−エトキシベンジルアルコール２．４ｍＬのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に、氷冷下アザジカルボン酸ジイソプロピル３．３５ｍＬを滴下し、室温で３日間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分取する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３ → クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、３−ブロモ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．２ｇ、収率：７７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物４００ｍｇのジオキサン溶液にトリメチルボロキシン１０８μＬ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム１２７ｍｇおよび燐酸カリウム４９２ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で１時間加熱する。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８１ｍｇ、収率：８０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物３８１ｍｇのジオキサン５ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液１．９ｍＬを加え、室温で終夜攪拌する。ジエチルエーテルを加えて３０分間攪拌後、析出物をろ取し、乾燥することにより１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（３２０ｍｇ、収率：８９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例９
（１）アロプリノール（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）２５ｇ及びジメチルアニリン７５ｍＬのオキシ塩化リン３５０ｍＬ懸濁液を１時間３０分加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を氷水に加える。酢酸エチルで抽出（３回、計２．２Ｌ）し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１９ｇの粗結晶を得る。該化合物１９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６．６ｍL及びイソニペコチン酸エチル２２ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮後、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製することにより、４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．１ｇ、収率：２２％）を淡黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．０ｇ、３−エトキシベンジルアルコール１．６６ｇ及びトリフェニルホスフィン２．８６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．１５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、収率：６１％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１．０ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に２規定塩酸を加え、３時間加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮する。得られる残渣をエチルエーテル中で粉砕し、析出物をろ取することにより４−（４−カルボキシピぺリジン−１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８６７ｍｇ、収率：８５％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０
（１）アロプリノール２０ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４１ｍＬのオキシ塩化リン２４５ｍＬ懸濁液を３時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、冷水を加えた後、酢酸エチルで抽出（３回、計２．５Ｌ）する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２１．３ｇの粗結晶を得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５ｇのトルエン４５ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬの縣濁液に氷冷下ナトリウムチオメトキシド２．７ｇを加え、２５℃以下で一晩撹拌する。反応液をトルエンで希釈後、析出物を濾取し、乾燥することにより、４−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．２５ｇ、収率：９７．８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物２ｇ、３−エトキシベンジルアルコール２．２ｍＬ及びトリフェニルホスフィン４．１ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル３．１ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３〜９５：５）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、収率：３５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物２５０ｍｇのテトラヒドロフラン４．２ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸２１５ｍｇを加え、室温で２時間攪拌する。次いで、４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩３８４ｍｇ及びトリエチルアミン３８４μＬを加え、室温で１７時間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６４ｍｇ、収率：８６％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）上記（４）で得られる化合物２６３ｍｇにメタノール２．１ｍＬ及び４規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液に２規定塩酸１．１ｍＬを加え、室温で３時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をメタノール／エチルエーテル中で粉末化し、析出物をろ取することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１５ｍｇ、収率：７７％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１１
（１）４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．０ｇを参考例９−（２）と同様に処理することにより、４，６−ジクロロ−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９８２ｍｇ、収率：５７％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）亜鉛末２２７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ懸濁液にヨウ素５０ｍｇを加え、１０分間攪拌する。該懸濁液に４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液を滴下し、８０℃で４時間２０分攪拌する。反応液を冷却後、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００ｍｇ、上記（１）で得られる化合物５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液及び０．５Ｍ塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液９．３ｍＬを加え、９０℃で１５時間攪拌する。反応液を冷却後、セライトろ過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５９４ｍｇ、収率：８１％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物５９４ｍｇのジオキサン３．１ｍＬ溶液に４規定塩酸―ジオキサン溶液３．１ｍＬを加え、エチルエーテルで希釈後、析出物をろ取することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（４０４ｍｇ、収率：９９％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物１５０ｍｇのメタノール４ｍＬ溶液にパラジウム炭素３０ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ、収率：１８％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１２
（１）３−エトキシベンジルアルコール３．０ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に０℃でメタンスルホン酸クロリド１．８ｍＬ及びトリエチルアミン４．２ｍＬを加え、同温で０．５時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、メタンスルホン酸３−エトキシベンジル（４．５ｇ、収率：９９％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液に６−クロロ−７−デアザプリン１．０ｇ及び炭酸カリウム１．０ｇを加え、室温で１８時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、４−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３９ｇ、収率：７４％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）ピペラジン２．４ｇの水１．０ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍＬ溶液に前記（２）で得られる化合物０．８３ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、４−（１−ピペラジニル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（１．０８ｇ）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１３
（１）４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２００ｍｇ及びピペラジン５ｇの混合物を１５０℃で１時間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５：１）で精製することにより、４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、収率：６８％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物（３５ｍｇ）を製造例１と同様に処理することにより、４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５４ｍｇ、収率：６９％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１４
（１）４−ニトロ−３−ピリジンカルバルデヒド １−オキシド６．４ｇのエタノール２００ｍｌ溶液にヒドラジン水和物５．６ｍＬを滴下後、３時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製することにより、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン ５−オキシド（２．４ｇ、収率：４７％）を黄色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．４ｇにオキシ塩化リン３０ｍＬを加えて３時間加熱還流する。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンとの混合物）を得る（０．８１ｇ、収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５４／１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物０．７２ｇのＮ−メチルピロリドン５．０ｍＬ溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１．７ｇを加えて１４０℃で２時間撹拌する。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．６４ｇ）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物０．７４ｇを製造例１１５と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５２ｇ、収率：５２％）を無色結晶として得る。
【０１７４】
参考例１５
対応原料化合物を前記製造例８（１）と同様に処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得る。
【０１７５】
【表２３】
【０１７６】
参考例１６〜２９
対応原料化合物を前記参考例１〜６記載のいずれかの方法と同様に処理することにより、下記第２４〜２５表記載の化合物を得る。
【０１７７】
【表２４】
【０１７８】
【表２５】
【０１７９】
参考例３０
参考例７（５）で得られる化合物（６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩）２００ｍｇのメタノール５．０ｍＬけん濁液に、ナトリウムメチラート（２８％メタノール溶液）０．５ｍＬを加えて終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メトキシ−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１２４ｍｇ、１５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
参考例３１
参考例７（５）で得られる化合物２００ｍｇのジオキサン２．０ｍＬ懸濁液に、トリメチルボロキシン６８ｍｇ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）３５ｍｇ、および炭酸セシウム７３０ｍｇを加えて１００℃で終夜撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メチル−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（７３ｍｇ、４２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
参考例３２
参考例７（５）で得られる化合物２００ｍｇのジメトキシエタン２．０ｍＬ懸濁液に２−チエニルホウ酸１１５ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３１ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．２ｍＬを順次加えて、９０℃で２０時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピぺラジン−１−イル）−６−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４９ｍｇ、６７％）を褐色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
参考例３３
（１）参考例７（４）で得られる化合物（６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．０ｍＬ溶液に青酸カリウム２８ｍｇおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６ｍｇを加え、１５０℃で２４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、６−シアノ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、４５％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１５８ｍｇの塩化メチレン０．１ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸０．０５ｍＬを加え、室温で1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、６−シアノ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、８１％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
参考例３４
参考例７（４）で得られる化合物５００ｍｇに２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液８．０ｍＬを加え、１００℃で終夜撹拌する。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物を塩酸で処理することにより、６−（ジメチルアミノ）−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（４５８ｍｇ、９５％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
参考例３５〜３６
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得る。
【０１８５】
【表２６】
【０１８６】
参考例３７
対応原料化合物を参考例７（４）と同様に処理することにより、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−６−クロロ−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩を得る。該化合物２００ｍｇのエタノール２．０ｍＬけん濁液にナトリウムエチラート（２０％エタノール溶液）１．５ｍＬを加え、終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−エトキシ−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１８ｍｇ、７３％）を褐色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
参考例３８〜４３
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第２７〜２９表記載の化合物を得る。
【０１８８】
【表２７】
【０１８９】
【表２８】
【０１９０】
【表２９】
【０１９１】
実験例１（１２５Ｉ−アパミン結合阻害作用）
（１）検体溶液の調製
検体を緩衝液（３）（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、５．４ｍＭ塩化カリウム、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）；ｐＨ７．４）に溶解した。尚、難溶性検体はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、緩衝液（３）にて希釈した。
（２）実験手順
以下の本実験は、ヒューゲス（Ｈｕｇｅｓ）らの方法（ライフ・サイエンシーズ〔Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ〕第３１巻、４３７−４４３頁、１９８２年）並びにカテラール（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ）ら（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕第２５４巻、１１３７９−１１３８７頁、１９７９年）の方法に準拠して実施した。
【０１９２】
Ａ．膜標本の調製
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（４週齢以上）から結腸を摘出し、粘膜を除去した。該結腸を緩衝液（１）(４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、８％スクロース；ｐＨ７．４）中でホモジナイズ後、遠心分離（１６０００×ｇ、２０分）し、その上清を更に遠心分離（１３００００×ｇ、６０分）した。得られた沈殿を緩衝液（１）中に懸濁し、３３％、４０％スクロース上に層積後、遠心分離（１６００００×ｇ、９０分）した。８／３３％層を分取し、緩衝液（２）（５ｍＭトリス−ＨＣｌ；ｐＨ７．４）中に懸濁後、更に遠心分離（１６００００×ｇ、６０分）した。得られた沈殿の蛋白濃度が５００μｇ／ｍＬとなるように緩衝液（３）（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、５．４ｍＭ塩化カリウム、０．１％ＢＳＡ；ｐＨ７．４）に懸濁し、液体窒素中で凍結保存した。
【０１９３】
Ｂ．結合実験
緩衝液（３）中に膜標本（１０μｇ／ｍＬ或いは２０μｇ／ｍＬ）、１２５Ｉ−アパミン（１０ｐＭ）及び検体を添加し、４℃、６０分間インキュベートした。セルハーベスターでろ過後、濾紙上の１２５Ｉをγ−カウンターで測定し、１２５Ｉ−アパミンの特異的結合に対する検体の阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。尚、１００ｎＭアパミン存在下における１２５Ｉ−アパミンの結合量を非特異的結合とした。
【０１９４】
Ｃ．結果
各検体のＩＣ５０値は下記第３０表に示した通りである。
【０１９５】
【表３０】
【０１９６】
実験例１より、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］はＳＫチャネル遮断作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有するものであり、ＳＫチャネルに関連する疾患（便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症）の予防・治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
［式中、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ヘテロアリール基、シアノ基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｒ１は式：
【化２】
で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成、ＸはＮ又はＣＨ、ｍは０又は１の整数、Ａは式：
【化３】
で示される基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨで、他方がＮであり、Ａｌｋは低級アルキレン基、ｎは０又は１の整数、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨ、Ｒ２は低級アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいへテロアリール基、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡが式：
【化４】
で示される基であるときは、Ｒ０及びＲ３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が式（ａ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であって、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基又は低級アルケノイル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が式（ｂ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１１又はＲ１２における含窒素複素環式基が５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２が低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｑがメチレン基である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式［Ｉ−Ａ］：
【化５】
［式中、Ｒ０１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であり、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基、Ｒ２１は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３１は水素原子又は低級アルキル基、ｍは０又は１の整数、Ａ１は式：
【化６】
で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨであり、他方がＮを表す（但し、Ａ１が式：
【化７】
で示される基である場合、Ｒ０１及びＲ３１が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項８】
一般式［Ｉ−Ｂ］：
【化８】
［式中、Ｒ０２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂは、一方が低級アルキル基であって、他方が低級アルコキシ低級アルキル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２２は低級アルコキシフェニル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３２は水素原子又は低級アルキル基、ｍは０又は１の整数、Ａ２は式：
【化９】
で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨであり、他方がＮであり、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨを表す（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡ２が式：
【化１０】
で示される基である場合、Ｒ０２及びＲ３２が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項９】
一般式［Ｉ−Ｃ］：
【化１１】
［式中、Ｒ０３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃは、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２３は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３３は水素原子又は低級アルキル基、ｍは０又は１の整数、Ａ３は式：
【化１２】
で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨで、他方がＮであり、ｎは０又は１の整数を表す（但し、Ａ３が式：
【化１３】
で示される基である場合、Ｒ０３及びＲ３３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１０】
７−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１１】
ＳＫチャネル遮断薬である請求項１〜１０記載のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
消化管機能不全、中枢性疾患、緊張性筋ジストロフィー、睡眠時無呼吸症候群または膀胱機能不全の予防・治療剤である請求項１〜１０記載のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
消化管機能不全が、便秘症または過敏性腸症候群であり、中枢性疾患が、学習記憶障害、感情障害またはアルツハイマー型痴呆症であり、膀胱機能不全が排尿障害である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
［式中、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ヘテロアリール基、シアノ基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｒ１は式：
【化２】
で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成、ＸはＮ又はＣＨ、ｍは０又は１の整数、Ａは式：
【化３】
で示される基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨで、他方がＮであり、Ａｌｋは低級アルキレン基、ｎは０又は１の整数、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨ、Ｒ２は低級アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいへテロアリール基、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡが式：
【化４】
で示される基であるときは、Ｒ０及びＲ３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が式（ａ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であって、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基又は低級アルケノイル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が式（ｂ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１１又はＲ１２における含窒素複素環式基が５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２が低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｑがメチレン基である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式［Ｉ−Ａ］：
【化５】
［式中、Ｒ０１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であり、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基、Ｒ２１は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３１は水素原子又は低級アルキル基、ｍは０又は１の整数、Ａ１は式：
【化６】
で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨであり、他方がＮを表す（但し、Ａ１が式：
【化７】
で示される基である場合、Ｒ０１及びＲ３１が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項８】
一般式［Ｉ−Ｂ］：
【化８】
［式中、Ｒ０２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂは、一方が低級アルキル基であって、他方が低級アルコキシ低級アルキル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２２は低級アルコキシフェニル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３２は水素原子又は低級アルキル基、ｍは０又は１の整数、Ａ２は式：
【化９】
で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨであり、他方がＮであり、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨを表す（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡ２が式：
【化１０】
で示される基である場合、Ｒ０２及びＲ３２が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項９】
一般式［Ｉ−Ｃ］：
【化１１】
［式中、Ｒ０３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃは、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２３は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３３は水素原子又は低級アルキル基、ｍは０又は１の整数、Ａ３は式：
【化１２】
で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨで、他方がＮであり、ｎは０又は１の整数を表す（但し、Ａ３が式：
【化１３】
で示される基である場合、Ｒ０３及びＲ３３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１０】
７−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１１】
ＳＫチャネル遮断薬である請求項１〜１０記載のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
消化管機能不全、中枢性疾患、緊張性筋ジストロフィー、睡眠時無呼吸症候群または膀胱機能不全の予防・治療剤である請求項１〜１０記載のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
消化管機能不全が、便秘症または過敏性腸症候群であり、中枢性疾患が、学習記憶障害、感情障害またはアルツハイマー型痴呆症であり、膀胱機能不全が排尿障害である請求項１２記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００７−２１７４０８（Ｐ２００７−２１７４０８Ａ）
【公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−８６１８（Ｐ２００７−８６１８）
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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