医薬組成物
【課題】本発明は、抗炎症作用が増強され、かつ抗インフルエンザウイルス作用を有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】本発明において、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンに、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を併用することにより、優れた抗炎症作用および抗インフルエンザウイルス作用を示すことを見出した。本発明により、上記成分を含有する炎症の予防および／または治療用組成物、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬として有用な医薬組成物を提供することができる。
【解決手段】本発明において、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンに、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を併用することにより、優れた抗炎症作用および抗インフルエンザウイルス作用を示すことを見出した。本発明により、上記成分を含有する炎症の予防および／または治療用組成物、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬として有用な医薬組成物を提供することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症作用が増強され、かつ抗インフルエンザウイルス作用を有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸またはその塩、特にトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用等が知られている（非特許文献１参照）。さらに、トラネキサム酸の抗インフルエンザウイルス作用も知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
また、クレマスチンまたはその塩、特にフマル酸クレマスチンは、抗ヒスタミン作用、鎮静作用、抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗アドレナリン作用等の他、トラネキサム酸と併用すると、トラネキサム酸の抗炎症作用を増強することが知られている（特許文献２参照）。
【０００４】
また、ブロムヘキシンまたはその塩、特に塩酸ブロムヘキシンは、気道粘膜および粘膜下気管腺の分泌活性化作用、酸性糖たん白の線維網の溶解低分子化作用等の他、トラネキサム酸の抗炎症作用を増強することが知られている（特許文献３参照）。本発明者らは既に、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すことを見出し、さらにイブプロフェンを加えた医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すことを見出した（特許文献４参照）。
【０００５】
一方、ジヒドロコデインまたはその塩、特にリン酸ジヒドロコデインは、鎮痛作用、精神機能抑制作用、催眠作用、呼吸器抑制作用、鎮咳作用および腸管蠕動運動抑制による止瀉作用等が知られている（非特許文献２参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００６】
また、メチルエフェドリンまたはその塩、特に塩酸メチルエフェドリンは、中枢性の鎮咳作用、気管支拡張作用等が知られている（非特許文献３参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００７】
また、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、特に硝酸チアミンは、消耗性疾患、甲状腺機能亢進症、脚気等に効果があることは知られている（非特許文献４参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００８】
また、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩、特にリボフラビンは、リボフラビン欠乏症、消耗性疾患等に効果があることは知られている（非特許文献５参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００９】
また、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物を記載した特許出願がある（特許文献４の製剤例３−２参照）。しかし、それが抗インフルエンザウイルス作用を有することの記載はなく、示唆もなされていない。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０４／０３２９１５号パンフレット
【特許文献２】特開２００４−３３９２１１号公報
【特許文献３】特開２００４−３３１６６０号公報
【特許文献４】特願２００５−２８３７０９号
【非特許文献１】財団法人日本医薬情報センター編 ＪＡＰＩＣ 医療用 医薬品集 ２００６ 株式会社じほう １４９１頁
【非特許文献２】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−３１９３〜Ｃ−３１９４頁
【非特許文献３】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−７３１頁
【非特許文献４】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−１２８３頁
【非特許文献５】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−３０３４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、これまでに知られている抗炎症用医薬組成物よりも更に効果が優れ、かつ、これまで知られているトラネキサム酸単剤での抗インフルエンザウイルス作用よりも更に効果の優れる医薬組成物を提供するものであり、ひいては、真の総合感冒薬として有用な医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究の結果、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンに加えて、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を併用することにより、優れた抗炎症作用および抗インフルエンザウイルス作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
（１）トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する、抗炎症および／または抗インフルエンザウイルスのための医薬組成物。
（２）トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比が、１００００：１〜２：１である上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比が、１５００：１〜１０：１である上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比が、１００：１〜１：２００である上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（５）トラネキサム酸またはその塩、およびジヒドロコデインまたはその塩の配合比が、３０００：１〜１：５である上記（１）〜（４）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（６）トラネキサム酸またはその塩、およびメチルエフェドリンまたはその塩の配合比が、３００：１〜１：１５である上記（１）〜（５）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（７）トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：５０である上記（１）〜（６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（８）トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：１０である上記（１）〜（７）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（９）１日当たりの投与量として、トラネキサム酸またはその塩がトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩がクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩がブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、イブプロフェンとして３０〜２０００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩がジヒドロコデインとして１〜５０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩がメチルエフェドリンとして１０〜１５０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ１またはその誘導体として０．１〜１００ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ２またはその誘導体として０．１〜１０００ｍｇ含有する上記（１）〜（８）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１０）トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である上記（１）〜（９）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１１）クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである上記（１）〜（１０）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１２）ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである上記（１）〜（１１）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１３）ジヒドロコデインまたはその塩が、リン酸ジヒドロコデインである上記（１）〜（１２）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１４）メチルエフェドリンまたはその塩が、塩酸メチルエフェドリンである上記（１）〜（１３）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１５）ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が、硝酸チアミンである上記（１）〜（１４）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１６）ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩が、リボフラビンである上記（１）〜（１５）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１７）炎症の予防および／または治療用である上記（１）〜（１６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１８）インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用であるである上記（１）〜（１６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１９）かぜ薬である上記（１）〜（１６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２０）製剤が、経口投与製剤である上記（１）〜（１９）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２１）製剤が、固形製剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２２）剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２３）ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する抗炎症作用増強組成物。
【発明の効果】
【００１４】
後記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンに加えて、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を併用することにより、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物の抗炎症作用をさらに増強することを示した。すなわち、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩およびイブプロフェンを含有する医薬組成物の抗炎症作用を増強する、抗炎症作用増強組成物であり、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、優れた抗炎症作用を有することを示した。
【００１５】
また、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、優れた抗インフルエンザウイルス作用も示した。
【００１６】
したがって、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、炎症の予防および／または治療用医薬組成物、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用医薬組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明にかかるトラネキサム酸またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
【００１８】
本発明にかかるクレマスチンまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。クレマスチンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、クレマスチンまたはその塩としては、フマル酸クレマスチンが好ましい。
【００１９】
本発明にかかるブロムヘキシンまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ブロムヘキシンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ブロムヘキシンまたはその塩としては、塩酸ブロムヘキシンが好ましい。
【００２０】
本発明にかかるイブプロフェンは、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。
【００２１】
本発明にかかるジヒドロコデインまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ジヒドロコデインの塩としては、リン酸塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ジヒドロコデインまたはその塩としては、リン酸ジヒドロコデインが好ましい。
本発明にかかるメチルエフェドリンまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。メチルエフェドリンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、メチルエフェドリンまたはその塩としては、塩酸メチルエフェドリンが好ましい。
【００２２】
本発明にかかるビタミンＢ１またはその誘導体としては、例えばチアミン、ビスチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、チアミンジスルフィド、オクトチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン等を挙げることができる。また、それらの塩としては、硝酸塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩を挙げることができる。これらは公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。本発明において、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩としては、硝酸チアミンが好ましい。
【００２３】
本発明にかかるビタミンＢ２またはその誘導体としては、例えばリボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等を挙げることができる。また、それらの塩としては、リン酸等の鉱酸塩、酪酸等の有機酸塩、ナトリウム塩等の金属塩等を挙げることができる。これらは公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。本発明において、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩としては、リボフラビンが好ましい。
【００２４】
本発明の医薬組成物には、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口的に投与することができる。非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物をうがい薬、のどスプレーや洗口液等に配合してもよい。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。中でも、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形の固形製剤が好ましい。
【００２５】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、嬌味剤、滑沢剤等を挙げることができる。
【００２６】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
【００２７】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
【００２８】
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。
【００２９】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
【００３０】
嬌味剤としては、例えば、メントール、ハッカ水、ハッカ油、アスコルビン酸、クエン酸、ケイヒ油、チョウジ油、乳酸、ハチミツ、ボルネオール、ローズ油等が挙げられる。
【００３１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
本発明の医薬組成物における各成分の配合比は適宜決めればよいが、例えば、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比は、１００００：１〜２：１が好ましく、１５００：１〜２００：１がさらに好ましい。
また、トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、１５００：１〜１０：１が好ましく、１００：１〜２０：１がさらに好ましい。
また、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比は、１００：１〜１：２００が好ましく、５：２〜２：３がさらに好ましい。
また、トラネキサム酸またはその塩、およびメチルエフェドリンまたはその塩の配合比は、３００：１〜１：１５が好ましく、３０：１〜６：１がさらに好ましい。
【００３３】
また、トラネキサム酸またはその塩、およびジヒドロコデインまたはその塩の配合比は、３０００：１〜１：５が好ましく、７５：１〜４０：３がさらに好ましい。
【００３４】
また、トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比は３００００：１〜１：５０が好ましく、７５０：１〜８：１がさらに好ましい。
【００３５】
また、トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比は、３００００：１〜１：１０が好ましく、３７５：１〜４０：３がさらに好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、トラネキサム酸またはその塩については、トラネキサム酸として１日当たり１０〜３０００ｍｇ投与することが好ましく、４００〜７５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、７５０ｍｇ投与することが特に好ましい。クレマスチンまたはその塩については、クレマスチンとして１日当たり０．４〜５ｍｇ投与することが好ましく、０．５〜２ｍｇ投与することがさらに好ましく、１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）投与することが特に好ましい。ブロムヘキシンまたはその塩については、ブロムヘキシンとして１日当たり２〜２４ｍｇ投与することが好ましく、４〜１２ｍｇ投与することがさらに好ましく、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与することが特に好ましい。イブプロフェンについては、１日当たり３０〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、３００〜６００ｍｇ投与することがさらに好ましく、４５０ｍｇ投与することが特に好ましい。ジヒドロコデインまたはその塩については、ジヒドロコデインとして１日あたり１〜５０ｍｇ投与することが好ましく、１０〜３０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ジヒドロコデインの塩がリン酸塩の場合、リン酸ジヒドロコデインとして２４ｍｇ投与することが特に好ましい。メチルエフェドリンまたはその塩については、メチルエフェドリンとして１日あたり１０〜１５０ｍｇ投与することが好ましく、２５〜７５ｍｇ投与することがさらに好ましく、メチルエフェドリンの塩が塩酸塩の場合、塩酸メチルエフェドリンとして６０ｍｇ投与することが特に好ましい。ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩については、ビタミンＢ１またはその誘導体として１日あたり０．１〜１００ｍｇ投与することが好ましく、１〜５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が硝酸チアミンの場合、硝酸チアミンとして２５ｍｇ投与することが特に好ましい。ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩については、ビタミンＢ２またはその誘導体として１日あたり０．１〜１０００ｍｇ投与することが好ましく、２〜３０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がリボフラビンの場合、リボフラビンとして１２ｍｇ投与することが特に好ましい。
【００３７】
すなわち、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する本発明の医薬組成物において、その配合量は、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、イブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩をジヒドロコデインとして１〜５０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩をメチルエフェドリンとして１０〜１５０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ１またはその誘導体として０．１〜１００ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ２またはその誘導体として０．１〜１０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして４〜１２ｍｇ、イブプロフェンを３００〜６００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩をジヒドロコデインとして１０〜３０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩をメチルエフェドリンとして２５〜７５ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ１またはその誘導体として１〜５０ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ２またはその誘導体として２〜３０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりトラネキサム酸として７５０ｍｇ、クレマスチンとして１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ、イブプロフェンを４５０ｍｇ、ジヒドロコデインの塩がリン酸塩の場合、リン酸ジヒドロコデインとして２４ｍｇ、メチルエフェドリンの塩が塩酸塩の場合、塩酸メチルエフェドリンとして６０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が硝酸チアミンの場合、硝酸チアミンとして２５ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がリボフラビンの場合、リボフラビンとして１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、炎症の予防および／または治療用、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用、ならびに／もしくはかぜ薬として用いられるのが好ましい。かぜ薬の効能・効果としては、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等）の緩和等を挙げることができる。
【００４０】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【実施例】
【００４１】
１．抗炎症試験（ブラジキニン−プラスミン浮腫法）
１−１．試験方法
６週齢の雄性Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールズ・リバー株式会社）６匹を１群に分け検討した。以下に示した検体１、２および３を投与した。なお、検体１投与群については、トラネキサム酸を必要量秤量し、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。検体２投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンを必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。さらに検体３投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、イブプロフェン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、硝酸チアミン、およびリボフラビンを必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。
検体１：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）
検体２：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（０．８９ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（８ｍｇ／ｋｇ）＋イブプロフェン（３００ｍｇ／ｋｇ）
検体３：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（０．８９ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（８ｍｇ／ｋｇ）＋イブプロフェン（３００ｍｇ／ｋｇ）＋リン酸ジヒドロコデイン（１６ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸メチルエフェドリン（４０ｍｇ／ｋｇ）＋硝酸チアミン（１６．７ｍｇ／ｋｇ）＋リボフラビン（８ｍｇ／ｋｇ）
経口投与後３０分に、右側後肢足蹠皮下にブラジキニン１ｍｇおよびプラスミン０．５Ｕを生理食塩水２０ｍｌに溶解した溶液を０．１ｍｌ／匹で投与し、起炎した。起炎前、起炎後１５、３０、４５および６０分に、右側後肢足蹠の容積をマウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ＴＫ−１０１ ＣＭＰ、有限会社ユニコム）で測定した。各測定時間における浮腫率（起炎前の足蹠容積に対する各測定時間の足蹠容積の割合）を次式にて算出し、さらに、浮腫率曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。浮腫率（％）＝｛（各測定時間の足蹠容積（ｍｌ）−起炎前の足蹠容積（ｍｌ））／起炎前の足蹠容積（ｍｌ）｝×１００
【００４２】
１−２．試験結果
結果を表１に示した。
【表１】
ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１ 検体１投与群に対して有意差あり
ｎｓ 有意差なし
【００４３】
結果（表１）から明らかなように、トラネキサム酸を投与した群（検体１）と比較して、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンを併用した群（検体２）は、抗炎症作用を起炎後３０分より有意に発現し、より優れた抗炎症作用を示したが、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンに加えて、さらにリン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、硝酸チアミン、およびリボフラビンを併用した群（検体３、本発明の医薬組成物）は、その抗炎症作用を起炎後１５分で有意に発現した。すなわち、検体３の抗炎症作用は、検体２で示された抗炎症作用よりも早期に効果を示し、さらに優れた抗炎症作用を示した。
【００４４】
したがって、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、イブプロフェン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、硝酸チアミン、およびリボフラビンを含有する本発明にかかる医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すものであることがわかった。
【００４５】
２．抗インフルエンザウイルス試験
２−１．試験方法
インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４を０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈し、ウイルス希釈液を調製した。ＢＡＬＢ／ｃマウスを麻酔し、ウイルス希釈液２０μＬを経鼻接種させ、ウイルスに感染させた。
マウスは、１群６匹で４群に分け、以下の検体１〜４をそれぞれ投与した。
【００４６】
ウイルス接種１時間前、ウイルス接種後は前回投与後６時間以降、ウイルス接種の翌日以降は１日２回、計５日間に以下の検体を、各々経口ゾンデを用いて強制的にマウスの胃内に投与した。
検体１（対照群）：水
検体２（低濃度群）：トラネキサム酸５０ｍｇ／ｋｇ＋イブプロフェン３０ｍｇ／ｋｇ＋塩酸ブロムヘキシン０．８ｍｇ／ｋｇ＋フマル酸クレマスチン０．１ｍｇ／ｋｇ＋塩酸メチルエフェドリン４ｍｇ／ｋｇ＋リン酸ジヒドロコデイン１．６ｍｇ／ｋｇ＋硝酸チアミン１．６５ｍｇ／ｋｇ＋リボフラビン０．８ｍｇ／ｋｇ
検体３（高濃度群）：トラネキサム酸１００ｍｇ／ｋｇ＋イブプロフェン６０ｍｇ／ｋｇ＋塩酸ブロムヘキシン１６ｍｇ／ｋｇ＋フマル酸クレマスチン０．２ｍｇ／ｋｇ＋塩酸メチルエフェドリン８ｍｇ／ｋｇ＋リン酸ジヒドロコデイン３．２ｍｇ／ｋｇ＋硝酸チアミン３．３ｍｇ／ｋｇ＋リボフラビン１．６ｍｇ／ｋｇ
検体４（陽性対照群）：リン酸オセルタミビル（商品名：タミフル）１ｍｇ／ｋｇ
ウイルス接種後１４日間、マウスの生存率を観察し、対照群、低濃度群、高濃度群および陽性対照群を比較し、本発明の医薬組成物の抗インフルエンザウイルス作用を評価した。
【００４７】
２−２．試験結果
水（検体１）を投与した対照群のマウスはウイルス接種後７日目から死亡し始め、その日のうちに８３％のマウスが死亡した。接種後８日目には全てのマウスが死亡した。低濃度の本発明の医薬組成物（検体２）を投与した低濃度群のマウスは、接種後７日目から死亡し始めた。接種後７日目は５０％のマウスが生存し、接種後８日目には３３％のマウスが生存したが、接種後９日目には全てのマウスが死亡した。高濃度の本発明の医薬組成物（検体３）を投与した高濃度群のマウスは、接種７日目から死亡し始めたが、接種後１０日目まで３３％のマウスが生存した。検体４を投与した陽性対照群は、接種後８日目から死亡し始めた。接種後８日目は５０％のマウスが生存したが接種後１０日目までには、全てのマウスが死亡した。結果を表２に示す。
【表２】
【００４８】
表２の結果から、本発明の医薬組成物（検体２および３）は、インフルエンザウイルスに感染したマウスに対して延命効果があり、優れた抗インフルエンザウイルス作用があることがわかった。
【００４９】
３．製剤例
３−１．顆粒剤
以下の組成（１日量として３包）で、常法により顆粒剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン ６０ｍｇ
硝酸チアミン ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
エリスリトール ５０ｍｇ
トレハロース ５９０．２ｍｇ
結晶セルロース 適量
プルラン １８４ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
オイドラギット １０ｍｇ
アスパルテーム ８２ｍｇ
【００５０】
３−２．錠剤
以下の組成（１日量）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン ６０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｍｇ
硝酸チアミン ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
乳糖 適量
結晶セルロース 適量
マクロゴール ３０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ８０ｍｇ
ポリビニールアルコール １ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル ２０ｍｇ
硬化油 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 微量
【産業上の利用可能性】
【００５１】
前記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は優れた抗炎症作用および抗インフルエンザウイルス作用を示した。
【００５２】
したがって、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、優れた効果を示し、また、炎症の予防および／または治療用組成物、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症作用が増強され、かつ抗インフルエンザウイルス作用を有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸またはその塩、特にトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用等が知られている（非特許文献１参照）。さらに、トラネキサム酸の抗インフルエンザウイルス作用も知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
また、クレマスチンまたはその塩、特にフマル酸クレマスチンは、抗ヒスタミン作用、鎮静作用、抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗アドレナリン作用等の他、トラネキサム酸と併用すると、トラネキサム酸の抗炎症作用を増強することが知られている（特許文献２参照）。
【０００４】
また、ブロムヘキシンまたはその塩、特に塩酸ブロムヘキシンは、気道粘膜および粘膜下気管腺の分泌活性化作用、酸性糖たん白の線維網の溶解低分子化作用等の他、トラネキサム酸の抗炎症作用を増強することが知られている（特許文献３参照）。本発明者らは既に、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すことを見出し、さらにイブプロフェンを加えた医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すことを見出した（特許文献４参照）。
【０００５】
一方、ジヒドロコデインまたはその塩、特にリン酸ジヒドロコデインは、鎮痛作用、精神機能抑制作用、催眠作用、呼吸器抑制作用、鎮咳作用および腸管蠕動運動抑制による止瀉作用等が知られている（非特許文献２参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００６】
また、メチルエフェドリンまたはその塩、特に塩酸メチルエフェドリンは、中枢性の鎮咳作用、気管支拡張作用等が知られている（非特許文献３参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００７】
また、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、特に硝酸チアミンは、消耗性疾患、甲状腺機能亢進症、脚気等に効果があることは知られている（非特許文献４参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００８】
また、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩、特にリボフラビンは、リボフラビン欠乏症、消耗性疾患等に効果があることは知られている（非特許文献５参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。また、他の抗炎症作用を有する薬剤の作用を増強させることも知られていない。
【０００９】
また、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物を記載した特許出願がある（特許文献４の製剤例３−２参照）。しかし、それが抗インフルエンザウイルス作用を有することの記載はなく、示唆もなされていない。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０４／０３２９１５号パンフレット
【特許文献２】特開２００４−３３９２１１号公報
【特許文献３】特開２００４−３３１６６０号公報
【特許文献４】特願２００５−２８３７０９号
【非特許文献１】財団法人日本医薬情報センター編 ＪＡＰＩＣ 医療用 医薬品集 ２００６ 株式会社じほう １４９１頁
【非特許文献２】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−３１９３〜Ｃ−３１９４頁
【非特許文献３】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−７３１頁
【非特許文献４】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−１２８３頁
【非特許文献５】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−３０３４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、これまでに知られている抗炎症用医薬組成物よりも更に効果が優れ、かつ、これまで知られているトラネキサム酸単剤での抗インフルエンザウイルス作用よりも更に効果の優れる医薬組成物を提供するものであり、ひいては、真の総合感冒薬として有用な医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究の結果、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンに加えて、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を併用することにより、優れた抗炎症作用および抗インフルエンザウイルス作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
（１）トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する、抗炎症および／または抗インフルエンザウイルスのための医薬組成物。
（２）トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比が、１００００：１〜２：１である上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比が、１５００：１〜１０：１である上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比が、１００：１〜１：２００である上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（５）トラネキサム酸またはその塩、およびジヒドロコデインまたはその塩の配合比が、３０００：１〜１：５である上記（１）〜（４）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（６）トラネキサム酸またはその塩、およびメチルエフェドリンまたはその塩の配合比が、３００：１〜１：１５である上記（１）〜（５）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（７）トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：５０である上記（１）〜（６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（８）トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：１０である上記（１）〜（７）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（９）１日当たりの投与量として、トラネキサム酸またはその塩がトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩がクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩がブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、イブプロフェンとして３０〜２０００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩がジヒドロコデインとして１〜５０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩がメチルエフェドリンとして１０〜１５０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ１またはその誘導体として０．１〜１００ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ２またはその誘導体として０．１〜１０００ｍｇ含有する上記（１）〜（８）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１０）トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である上記（１）〜（９）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１１）クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである上記（１）〜（１０）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１２）ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである上記（１）〜（１１）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１３）ジヒドロコデインまたはその塩が、リン酸ジヒドロコデインである上記（１）〜（１２）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１４）メチルエフェドリンまたはその塩が、塩酸メチルエフェドリンである上記（１）〜（１３）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１５）ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が、硝酸チアミンである上記（１）〜（１４）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１６）ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩が、リボフラビンである上記（１）〜（１５）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１７）炎症の予防および／または治療用である上記（１）〜（１６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１８）インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用であるである上記（１）〜（１６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（１９）かぜ薬である上記（１）〜（１６）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２０）製剤が、経口投与製剤である上記（１）〜（１９）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２１）製剤が、固形製剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２２）剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２３）ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する抗炎症作用増強組成物。
【発明の効果】
【００１４】
後記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンに加えて、さらにジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を併用することにより、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物の抗炎症作用をさらに増強することを示した。すなわち、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩およびイブプロフェンを含有する医薬組成物の抗炎症作用を増強する、抗炎症作用増強組成物であり、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、優れた抗炎症作用を有することを示した。
【００１５】
また、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、優れた抗インフルエンザウイルス作用も示した。
【００１６】
したがって、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、炎症の予防および／または治療用医薬組成物、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用医薬組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明にかかるトラネキサム酸またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
【００１８】
本発明にかかるクレマスチンまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。クレマスチンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、クレマスチンまたはその塩としては、フマル酸クレマスチンが好ましい。
【００１９】
本発明にかかるブロムヘキシンまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ブロムヘキシンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ブロムヘキシンまたはその塩としては、塩酸ブロムヘキシンが好ましい。
【００２０】
本発明にかかるイブプロフェンは、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。
【００２１】
本発明にかかるジヒドロコデインまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ジヒドロコデインの塩としては、リン酸塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ジヒドロコデインまたはその塩としては、リン酸ジヒドロコデインが好ましい。
本発明にかかるメチルエフェドリンまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。メチルエフェドリンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、メチルエフェドリンまたはその塩としては、塩酸メチルエフェドリンが好ましい。
【００２２】
本発明にかかるビタミンＢ１またはその誘導体としては、例えばチアミン、ビスチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、チアミンジスルフィド、オクトチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン等を挙げることができる。また、それらの塩としては、硝酸塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩を挙げることができる。これらは公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。本発明において、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩としては、硝酸チアミンが好ましい。
【００２３】
本発明にかかるビタミンＢ２またはその誘導体としては、例えばリボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等を挙げることができる。また、それらの塩としては、リン酸等の鉱酸塩、酪酸等の有機酸塩、ナトリウム塩等の金属塩等を挙げることができる。これらは公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。本発明において、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩としては、リボフラビンが好ましい。
【００２４】
本発明の医薬組成物には、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口的に投与することができる。非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物をうがい薬、のどスプレーや洗口液等に配合してもよい。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。中でも、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形の固形製剤が好ましい。
【００２５】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、嬌味剤、滑沢剤等を挙げることができる。
【００２６】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
【００２７】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
【００２８】
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。
【００２９】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
【００３０】
嬌味剤としては、例えば、メントール、ハッカ水、ハッカ油、アスコルビン酸、クエン酸、ケイヒ油、チョウジ油、乳酸、ハチミツ、ボルネオール、ローズ油等が挙げられる。
【００３１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
本発明の医薬組成物における各成分の配合比は適宜決めればよいが、例えば、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比は、１００００：１〜２：１が好ましく、１５００：１〜２００：１がさらに好ましい。
また、トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、１５００：１〜１０：１が好ましく、１００：１〜２０：１がさらに好ましい。
また、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比は、１００：１〜１：２００が好ましく、５：２〜２：３がさらに好ましい。
また、トラネキサム酸またはその塩、およびメチルエフェドリンまたはその塩の配合比は、３００：１〜１：１５が好ましく、３０：１〜６：１がさらに好ましい。
【００３３】
また、トラネキサム酸またはその塩、およびジヒドロコデインまたはその塩の配合比は、３０００：１〜１：５が好ましく、７５：１〜４０：３がさらに好ましい。
【００３４】
また、トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比は３００００：１〜１：５０が好ましく、７５０：１〜８：１がさらに好ましい。
【００３５】
また、トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比は、３００００：１〜１：１０が好ましく、３７５：１〜４０：３がさらに好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、トラネキサム酸またはその塩については、トラネキサム酸として１日当たり１０〜３０００ｍｇ投与することが好ましく、４００〜７５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、７５０ｍｇ投与することが特に好ましい。クレマスチンまたはその塩については、クレマスチンとして１日当たり０．４〜５ｍｇ投与することが好ましく、０．５〜２ｍｇ投与することがさらに好ましく、１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）投与することが特に好ましい。ブロムヘキシンまたはその塩については、ブロムヘキシンとして１日当たり２〜２４ｍｇ投与することが好ましく、４〜１２ｍｇ投与することがさらに好ましく、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与することが特に好ましい。イブプロフェンについては、１日当たり３０〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、３００〜６００ｍｇ投与することがさらに好ましく、４５０ｍｇ投与することが特に好ましい。ジヒドロコデインまたはその塩については、ジヒドロコデインとして１日あたり１〜５０ｍｇ投与することが好ましく、１０〜３０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ジヒドロコデインの塩がリン酸塩の場合、リン酸ジヒドロコデインとして２４ｍｇ投与することが特に好ましい。メチルエフェドリンまたはその塩については、メチルエフェドリンとして１日あたり１０〜１５０ｍｇ投与することが好ましく、２５〜７５ｍｇ投与することがさらに好ましく、メチルエフェドリンの塩が塩酸塩の場合、塩酸メチルエフェドリンとして６０ｍｇ投与することが特に好ましい。ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩については、ビタミンＢ１またはその誘導体として１日あたり０．１〜１００ｍｇ投与することが好ましく、１〜５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が硝酸チアミンの場合、硝酸チアミンとして２５ｍｇ投与することが特に好ましい。ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩については、ビタミンＢ２またはその誘導体として１日あたり０．１〜１０００ｍｇ投与することが好ましく、２〜３０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がリボフラビンの場合、リボフラビンとして１２ｍｇ投与することが特に好ましい。
【００３７】
すなわち、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する本発明の医薬組成物において、その配合量は、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、イブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩をジヒドロコデインとして１〜５０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩をメチルエフェドリンとして１０〜１５０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ１またはその誘導体として０．１〜１００ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ２またはその誘導体として０．１〜１０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして４〜１２ｍｇ、イブプロフェンを３００〜６００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩をジヒドロコデインとして１０〜３０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩をメチルエフェドリンとして２５〜７５ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ１またはその誘導体として１〜５０ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩をビタミンＢ２またはその誘導体として２〜３０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりトラネキサム酸として７５０ｍｇ、クレマスチンとして１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ、イブプロフェンを４５０ｍｇ、ジヒドロコデインの塩がリン酸塩の場合、リン酸ジヒドロコデインとして２４ｍｇ、メチルエフェドリンの塩が塩酸塩の場合、塩酸メチルエフェドリンとして６０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が硝酸チアミンの場合、硝酸チアミンとして２５ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がリボフラビンの場合、リボフラビンとして１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、炎症の予防および／または治療用、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用、ならびに／もしくはかぜ薬として用いられるのが好ましい。かぜ薬の効能・効果としては、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等）の緩和等を挙げることができる。
【００４０】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【実施例】
【００４１】
１．抗炎症試験（ブラジキニン−プラスミン浮腫法）
１−１．試験方法
６週齢の雄性Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールズ・リバー株式会社）６匹を１群に分け検討した。以下に示した検体１、２および３を投与した。なお、検体１投与群については、トラネキサム酸を必要量秤量し、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。検体２投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンを必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。さらに検体３投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、イブプロフェン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、硝酸チアミン、およびリボフラビンを必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。
検体１：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）
検体２：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（０．８９ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（８ｍｇ／ｋｇ）＋イブプロフェン（３００ｍｇ／ｋｇ）
検体３：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（０．８９ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（８ｍｇ／ｋｇ）＋イブプロフェン（３００ｍｇ／ｋｇ）＋リン酸ジヒドロコデイン（１６ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸メチルエフェドリン（４０ｍｇ／ｋｇ）＋硝酸チアミン（１６．７ｍｇ／ｋｇ）＋リボフラビン（８ｍｇ／ｋｇ）
経口投与後３０分に、右側後肢足蹠皮下にブラジキニン１ｍｇおよびプラスミン０．５Ｕを生理食塩水２０ｍｌに溶解した溶液を０．１ｍｌ／匹で投与し、起炎した。起炎前、起炎後１５、３０、４５および６０分に、右側後肢足蹠の容積をマウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ＴＫ−１０１ ＣＭＰ、有限会社ユニコム）で測定した。各測定時間における浮腫率（起炎前の足蹠容積に対する各測定時間の足蹠容積の割合）を次式にて算出し、さらに、浮腫率曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。浮腫率（％）＝｛（各測定時間の足蹠容積（ｍｌ）−起炎前の足蹠容積（ｍｌ））／起炎前の足蹠容積（ｍｌ）｝×１００
【００４２】
１−２．試験結果
結果を表１に示した。
【表１】
ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１ 検体１投与群に対して有意差あり
ｎｓ 有意差なし
【００４３】
結果（表１）から明らかなように、トラネキサム酸を投与した群（検体１）と比較して、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンを併用した群（検体２）は、抗炎症作用を起炎後３０分より有意に発現し、より優れた抗炎症作用を示したが、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンに加えて、さらにリン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、硝酸チアミン、およびリボフラビンを併用した群（検体３、本発明の医薬組成物）は、その抗炎症作用を起炎後１５分で有意に発現した。すなわち、検体３の抗炎症作用は、検体２で示された抗炎症作用よりも早期に効果を示し、さらに優れた抗炎症作用を示した。
【００４４】
したがって、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、イブプロフェン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、硝酸チアミン、およびリボフラビンを含有する本発明にかかる医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すものであることがわかった。
【００４５】
２．抗インフルエンザウイルス試験
２−１．試験方法
インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４を０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈し、ウイルス希釈液を調製した。ＢＡＬＢ／ｃマウスを麻酔し、ウイルス希釈液２０μＬを経鼻接種させ、ウイルスに感染させた。
マウスは、１群６匹で４群に分け、以下の検体１〜４をそれぞれ投与した。
【００４６】
ウイルス接種１時間前、ウイルス接種後は前回投与後６時間以降、ウイルス接種の翌日以降は１日２回、計５日間に以下の検体を、各々経口ゾンデを用いて強制的にマウスの胃内に投与した。
検体１（対照群）：水
検体２（低濃度群）：トラネキサム酸５０ｍｇ／ｋｇ＋イブプロフェン３０ｍｇ／ｋｇ＋塩酸ブロムヘキシン０．８ｍｇ／ｋｇ＋フマル酸クレマスチン０．１ｍｇ／ｋｇ＋塩酸メチルエフェドリン４ｍｇ／ｋｇ＋リン酸ジヒドロコデイン１．６ｍｇ／ｋｇ＋硝酸チアミン１．６５ｍｇ／ｋｇ＋リボフラビン０．８ｍｇ／ｋｇ
検体３（高濃度群）：トラネキサム酸１００ｍｇ／ｋｇ＋イブプロフェン６０ｍｇ／ｋｇ＋塩酸ブロムヘキシン１６ｍｇ／ｋｇ＋フマル酸クレマスチン０．２ｍｇ／ｋｇ＋塩酸メチルエフェドリン８ｍｇ／ｋｇ＋リン酸ジヒドロコデイン３．２ｍｇ／ｋｇ＋硝酸チアミン３．３ｍｇ／ｋｇ＋リボフラビン１．６ｍｇ／ｋｇ
検体４（陽性対照群）：リン酸オセルタミビル（商品名：タミフル）１ｍｇ／ｋｇ
ウイルス接種後１４日間、マウスの生存率を観察し、対照群、低濃度群、高濃度群および陽性対照群を比較し、本発明の医薬組成物の抗インフルエンザウイルス作用を評価した。
【００４７】
２−２．試験結果
水（検体１）を投与した対照群のマウスはウイルス接種後７日目から死亡し始め、その日のうちに８３％のマウスが死亡した。接種後８日目には全てのマウスが死亡した。低濃度の本発明の医薬組成物（検体２）を投与した低濃度群のマウスは、接種後７日目から死亡し始めた。接種後７日目は５０％のマウスが生存し、接種後８日目には３３％のマウスが生存したが、接種後９日目には全てのマウスが死亡した。高濃度の本発明の医薬組成物（検体３）を投与した高濃度群のマウスは、接種７日目から死亡し始めたが、接種後１０日目まで３３％のマウスが生存した。検体４を投与した陽性対照群は、接種後８日目から死亡し始めた。接種後８日目は５０％のマウスが生存したが接種後１０日目までには、全てのマウスが死亡した。結果を表２に示す。
【表２】
【００４８】
表２の結果から、本発明の医薬組成物（検体２および３）は、インフルエンザウイルスに感染したマウスに対して延命効果があり、優れた抗インフルエンザウイルス作用があることがわかった。
【００４９】
３．製剤例
３−１．顆粒剤
以下の組成（１日量として３包）で、常法により顆粒剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン ６０ｍｇ
硝酸チアミン ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
エリスリトール ５０ｍｇ
トレハロース ５９０．２ｍｇ
結晶セルロース 適量
プルラン １８４ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
オイドラギット １０ｍｇ
アスパルテーム ８２ｍｇ
【００５０】
３−２．錠剤
以下の組成（１日量）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン ６０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｍｇ
硝酸チアミン ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
乳糖 適量
結晶セルロース 適量
マクロゴール ３０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ８０ｍｇ
ポリビニールアルコール １ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル ２０ｍｇ
硬化油 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 微量
【産業上の利用可能性】
【００５１】
前記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は優れた抗炎症作用および抗インフルエンザウイルス作用を示した。
【００５２】
したがって、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、優れた効果を示し、また、炎症の予防および／または治療用組成物、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する、抗炎症および／または抗インフルエンザウイルスのための医薬組成物。
【請求項２】
トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比が、１００００：１〜２：１である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比が、１５００：１〜１０：１である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比が、１００：１〜１：２００である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
トラネキサム酸またはその塩、およびジヒドロコデインまたはその塩の配合比が、３０００：１〜１：５である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
トラネキサム酸またはその塩、およびメチルエフェドリンまたはその塩の配合比が、３００：１〜１：１５である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：５０である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：１０である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１日当たりの投与量として、トラネキサム酸またはその塩がトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩がクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩がブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、イブプロフェンとして３０〜２０００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩がジヒドロコデインとして１〜５０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩がメチルエフェドリンとして１０〜１５０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ１またはその誘導体として０．１〜１００ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ２またはその誘導体として０．１〜１０００ｍｇ含有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ジヒドロコデインまたはその塩が、リン酸ジヒドロコデインである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
メチルエフェドリンまたはその塩が、塩酸メチルエフェドリンである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が、硝酸チアミンである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩が、リボフラビンである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症の予防および／または治療用である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
かぜ薬である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
製剤が、経口投与製剤である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
製剤が、固形製剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する抗炎症作用増強組成物。
【請求項１】
トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、イブプロフェン、ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する、抗炎症および／または抗インフルエンザウイルスのための医薬組成物。
【請求項２】
トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比が、１００００：１〜２：１である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比が、１５００：１〜１０：１である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比が、１００：１〜１：２００である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
トラネキサム酸またはその塩、およびジヒドロコデインまたはその塩の配合比が、３０００：１〜１：５である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
トラネキサム酸またはその塩、およびメチルエフェドリンまたはその塩の配合比が、３００：１〜１：１５である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：５０である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
トラネキサム酸またはその塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩の配合比が、３００００：１〜１：１０である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１日当たりの投与量として、トラネキサム酸またはその塩がトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩がクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩がブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、イブプロフェンとして３０〜２０００ｍｇ、ジヒドロコデインまたはその塩がジヒドロコデインとして１〜５０ｍｇ、メチルエフェドリンまたはその塩がメチルエフェドリンとして１０〜１５０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ１またはその誘導体として０．１〜１００ｍｇ、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩がビタミンＢ２またはその誘導体として０．１〜１０００ｍｇ含有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ジヒドロコデインまたはその塩が、リン酸ジヒドロコデインである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
メチルエフェドリンまたはその塩が、塩酸メチルエフェドリンである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩が、硝酸チアミンである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩が、リボフラビンである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症の予防および／または治療用である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
かぜ薬である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
製剤が、経口投与製剤である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
製剤が、固形製剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ジヒドロコデインまたはその塩、メチルエフェドリンまたはその塩、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する抗炎症作用増強組成物。
【公開番号】特開２００７−２９１０６７（Ｐ２００７−２９１０６７Ａ）
【公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−６１４３１（Ｐ２００７−６１４３１）
【出願日】平成１９年３月１２日（２００７．３．１２）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１２日（２００７．３．１２）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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