医薬結晶化合物
【課題】 エラスターゼ阻害活性を有する特定化合物の結晶を得ることを目的とする。
【解決手段】 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミドの結晶、その製造方法および該結晶を有効成分として含む医薬。
【解決手段】 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミドの結晶、その製造方法および該結晶を有効成分として含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、特にエラスターゼ阻害作用を有する複素環式化合物の結晶多形、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式で示される構造を有する、Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下、「化合物II」または「ケトン体」ということもある）は、エラスターゼ阻害剤として有用な化合物であり、特許文献１の実施例１０に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
通常、医薬品の有効成分となる化合物は、強い薬理作用を有し、且つ低毒性であるとともに品質が一定であることが条件となる。そのためには結晶状態の化合物を原薬として用いることが求められている。しかしながら、特許文献１には上記化合物IIのみならずそこに記載の他の化合物群がすべて結晶ではなく非晶質であり、さらに結晶を得るための製造方法も記載されていない。
【特許文献１】国際公報第０３／０６６６７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、エラスターゼ阻害活性を有する化合物の結晶を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記化合物II、即ち、ケトン体の結晶を得る為に、鋭意検討を試みた。しかし、通常使用される種々の有機溶媒をもってしてもこの化合物を結晶化させることができなかった。ところが、化合物IIを特定の有機溶媒に溶解し、容器を開口状態にして放置したところ結晶化させることに成功した。しかし、分析の結果、得られた結晶は、大気中の水を吸って、水分子１個分の重量が増えていることが判明した。そこで、さらに検討を進めた結果、得られた結晶は、ケトン体のトリフルオロメチルケトン部位に１分子の水が附加したジオール体の結晶であること、およびこの結晶のエラスターゼ阻害活性は、ケトン体のそれがそのまま維持されているとの知見をえて、本発明を完成した。
【０００７】
本発明は、
項１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下「化合物Ｉ」または「ジオール体」ということもある）、即ち、下記構造の結晶を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
具体的には以下の発明を提供する。
【００１０】
項２： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１に記載の結晶。
【００１１】
項３： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置に少なくとも１本の強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項２に記載の結晶。
【００１２】
項４： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ５．７°、６．０°、７．６°、８．０°、１２．３°、１２．６°および１６．２°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【００１３】
項５： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３９℃に脱水吸熱ピークを有する項４に記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【００１４】
項６： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．５°、８．０°、８．６°、９．５°、１０．２°、１１．０°、１４．２°および２０．３°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【００１５】
項７： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２０℃に脱水吸熱ピークを有する項６に記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【００１６】
項８： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．０°、７．２°、１０．６°、１１．９°、１４．４°、１５．２°および１８．０°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【００１７】
項９： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２８℃に脱水吸熱ピークを有する項８に記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【００１８】
項１０： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ７．３°、８．９°、１１．６°、１４．８°および１７．７°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【００１９】
項１１： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３４℃に脱水吸熱ピークを有する項１０に記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【００２０】
項１２： 項１〜１１のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。
【００２１】
項１３： 項１〜１１のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
【００２２】
項１４： 化合物ＩのＡ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの有機溶媒：
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される単一溶媒；
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリンおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とメチルシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ペンタンとの混合溶媒；
キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘプタンとの混合溶媒；
トルエンとジエチルエーテルとの混合溶媒；
テトラリンとクメンとの混合溶媒；および
トルエン、ｎ−ヘキサンおよびメチルシクロヘキサンからなる混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させるか、または
(b)化合物ＩのＢ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【００２３】
項１５： 化合物ＩのＢ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
トルエンまたはクロロベンゼンである単一溶媒；または
シクロヘキサンまたはｎ−ヘプタンと、トルエンとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【００２４】
項１６： 化合物ＩのＣ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
ジエチルエーテル；または
ジエチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【００２５】
項１７： 化合物ＩのＤ型結晶の製造方法であって、化合物IIを、酢酸エチルとｎ−ペンタンとの混合溶媒に溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させるか、または化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＣ型結晶を該混合溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させることを特徴とする製造方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、品質が安定している化合物の結晶を医薬品の原薬として供給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の化合物Ｉの結晶は．化合物II，即ち、ケトン体を出発物質として製造することができる。このケトン体は、特許文献１に記載の方法によって製造することができる。
【００２８】
本発明者らの研究によって、化合物Ｉの結晶として、少なくとも４種類の異なる結晶形の存在が確認された。この４種類の結晶形を、以下、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型という。
【００２９】
化合物Ｉの結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて、特徴的なピークを示す。即ち、該結晶は、回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置にピーク、具体的には、少なくとも１本の強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３０】
スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １の装置を用いて実施例で示す条件下で測定したときのＡ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型の各結晶の特徴的な主ピークの回折角（２θ）は以下のとおりである。
【００３１】
【表１】
【００３２】
化合物Ｉの結晶は、回折角２θ（１０ＫｅＶ）で表したときには、約５．６３°〜６．８４°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３３】
高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂの装置を用いて実施例で示す条件下で測定したときのＡ型〜Ｄ型各結晶の特徴的な主ピークの回折角（２θ（１０ＫｅＶ））は以下のとおりである。
【００３４】
【表２】
【００３５】
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型各結晶の昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における特徴および熱重量分析（ＴＧ）における特徴は以下のとおりである。
【００３６】
【表３】
【００３７】
本発明の化合物Ｉの各結晶と化合物IIについてラマン分光分析を行うと、各結晶は約３３８０〜約３１７０ｃｍ−１の範囲において２つのピークを有するが、化合物IIでは該範囲においてピークを持たないことから、本発明の結晶と化合物IIとは区別される。また、Ａ〜Ｄ型結晶は、各々約３３８０〜約３１７０ｃｍ−１の範囲、約３０５０〜約２８５０ｃｍ−１の範囲、約１７００〜約１６２０ｃｍ−１の範囲においてピークパターンが異なり、各結晶間で区別できる。
【００３８】
本発明の化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶およびＤ型結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、上記データは、測定方法や測定器具によって多少変わるものであるから、厳密に解されるべきではない。また、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶およびＤ型結晶は、純粋な結晶に限られず、未知の結晶を含めた他の結晶が混在しているものでもよい。
【００３９】
Ａ型結晶
化合物ＩのＡ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、Ａ型結晶は、化合物IIを特定溶媒に溶解し、水を添加したのち放置することにより製造できる。「放置」は、通常、ゆっくりと攪拌しながらまたは静置させて数時間ないし数日間、通常、室温において行われる。
【００４０】
ここにおける、特定溶媒としては、例えば、次の単一溶媒が挙げられる。
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびｎ−ヘプタン
または、以下の組み合わせの混合溶媒が例示できる。
【００４１】
（１）シクロヘキサンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４２】
（２）ｎ−ヘキサンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、トルエン、テトラリンおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４３】
（３）メチルシクロヘキサンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４４】
（４）ｎ−ペンタンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４５】
（５）ｎ−ヘプタンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４６】
その他、トルエンとジエチルエーテルとの混合溶媒、テトラリンとクメンとの混合溶媒、または、下記実施例に示すトルエン、ｎ−ヘキサンおよびメチルシクロヘキサンからなる３種の混合溶媒も例示できる。
【００４７】
これらの溶媒の使用量は、化合物IIを溶解するに必要な最小量が好ましい。また、水の添加量は、ジオール体を形成するに必要な量であり、収率を上げるために化合物IIと当モルないしはやや過剰量の範囲から選択するのが好ましい。なお、水の添加は、人為的に行わず、大気中の水分を吸収させることによって行える場合もある。混合溶媒を用いる場合には、例えば、混合溶媒に化合物IIを溶解させて放置してもよいし、一方の有機溶媒に化合物IIを溶解させて放置し、これに他の有機溶媒を添加して放置してもよい。かくして析出した結晶は、通常、濾取後、適当な溶媒で洗浄し、乾燥される。
【００４８】
また、Ａ型結晶は下記で得られるＢ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００４９】
Ｂ型結晶
化合物ＩのＢ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として次の単一溶媒または混合溶媒を用いるほかは、前記のＡ型結晶の場合と同様にして製造することができる。
【００５０】
単一溶媒としては、トルエンまたはクロロベンゼンが例示できる。
【００５１】
混合溶媒としてはシクロヘキサンまたはｎ−ヘプタンのいずれか１種の有機溶媒とトルエンとの混合溶媒が例示できる。
【００５２】
また、Ｂ型結晶は、上記で得られるＡ型結晶または下記で得られるＣ型結晶またはＤ型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００５３】
Ｃ型結晶
化合物ＩのＣ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として次の単一溶媒または混合溶媒を用いるほかは、前記のＡ型結晶の場合と同様にして製造することができる。
【００５４】
単一溶媒としては、ジエチルエーテルが例示できる。
【００５５】
混合溶媒としては、ジエチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルの組み合わせが例示できる。
【００５６】
また、Ｃ型結晶は、上記で得られるＡ型結晶またはＢ型結晶または下記で得られるＤ型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００５７】
Ｄ型結晶
化合物ＩのＤ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として酢酸エチルとｎ−ペンタンとの混合溶媒を用いて、前記のＡ型結晶の場合と同様にして製造することができる。
【００５８】
また、Ｄ型結晶は、上記で得られるＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＣ型結晶を上記の混合溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００５９】
上記製法によって得られる本発明の結晶は、出発物質のトリフルオロメチルケトン部分のケトン部分がジオールに変換されている。このことは、後記に示す１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルによって確認されている。
【００６０】
本発明の結晶化された化合物は、エラスターゼ阻害活性を有し、好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および慢性気管支炎を含む）、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎(IIP)、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、急性肺傷害(ALI)／急性呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝炎（肝不全）、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾癬、歯周病、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、虚血・再灌流時の組織傷害、ショック、敗血症、播種性血管内凝固症(DIC)や深部静脈血栓症等を含む血液凝固異常、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、クローン病、全身性エリテマトーデスの治療／または予防剤として有用であると考えられる。
【００６１】
本発明の化合物Ｉの結晶は、好ましくは経口投与される。その投与量は、患者の症状、体重および年齢などにより大いに変動し得る。例えば、経口投与の場合、有効成分の用量は、通常１日につき体重60 kg当たり約 0.5 〜約 5000 mgの範囲内であり、好ましくは 1日につき体重60 kg当たり約5 〜 約 2000 mgの範囲内であり、最も好ましくは1日につき体重60 kg当たり15 〜 300 mgの範囲内にある。
【００６２】
本発明の化合物Ｉの結晶は、通常の製剤の形で投与される。かかる通常の製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、水性もしくは油性の液剤などが挙げられる。これらの製剤は、化合物Ｉを０．０１重量％以上、好ましくは０．１〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【００６３】
これらの薬学上の製剤は、通常の薬学的に許容しうる製剤化成分を用い、通常の手法にて調合、製剤され得る。製剤化成分としては、製剤分野において常用され、かつ有効成分と反応しない物質が用いられる。
【実施例】
【００６４】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明の新規な結晶について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００６５】
参考例１ Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（化合物II）の製造
【００６６】
【化３】
【００６７】
工程１: Ｎ−[(１Ｓ)−２−((２Ｓ)−２−｛Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−(メチルエチル)プロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)−１−(メチルエチル)−２−オキソエチル]−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（化合物２）の製造：
工程１の出発物質である[(２Ｓ)−１−((２Ｓ)−２−アミノ−３−メチルブタノイル)ピロリジン−２−イル]−N−[(１Ｓ,２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−(メチルエチル)プロピル]カルボキサミド トシル酸塩（化合物１）は、国際公開公報ＷＯ00/52032に記載の方法に準じて製造した。
【００６８】
得られた５６．４ｇ(０．１０mol)の化合物１および２２．２ｇ(０．１１mol)の５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボン酸を含むピリジン溶液(３００ｍｌ)に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を２４．０ｇ(０．１３mol)加え、室温にて４時間攪拌したのち反応液を減圧濃縮した。
【００６９】
残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（化合物２）３７．６ｇ(６５％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５５２（ＭＨ＋）
工程２：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（化合物II）の製造：
５３．１ｇ(９６．３mmol)の化合物２を塩化メチレン(４４０ｍｌ)とジメチルスルホキシド(１１０ｍｌ)の混合溶媒に溶解し、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を７３．８ｇ(０．３９mol)加え、氷冷下で懸濁し、これにジクロロ酢酸の８．１ｍｌ(９６．３mmol)を滴下し、氷冷下で１５分間攪拌した。反応完了後、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、氷水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、非晶質である標題化合物（化合物II）４６．３ｇ(８８％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５５０（ＭＨ＋）
元素分析： Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値 Ｃ ５８．０５ Ｈ ６．３２ Ｆ １０．２０ Ｎ １２．５４
実験値 Ｃ ５７．８４ Ｈ ６．３２ Ｆ １０．１１ Ｎ １２．３８。
【００７０】
実施例１ Ａ型結晶の製造
キシレン３５０ｍｌに化合物II ８８．５ｇ(０．１６mol)を加え５０℃の湯浴中で溶解させ、蒸留水３．０ｍｌ(０．１７mol)を加え室温で１時間緩やかに攪拌した。結晶が析出してきたところに、シクロヘキサン７００ｍｌを徐々に追加し一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をキシレン：シクロヘキサン＝１：２（１００ｍｌ）で洗浄した後、５０℃で３日間送風乾燥してＡ型結晶を得た。収量８５．７ｇ（収率９４％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．１８、Ｈ ６．３２、Ｆ １０．０３、Ｎ １２．３８。
【００７１】
実施例２ Ａ型結晶の製造
トルエン：ｎ−ヘキサン：メチルシクロヘキサン＝２：２：１の混合溶媒１５５ｍｌに化合物II １５．５ｇ(２８．２mmol)を加え５０℃の湯浴中で溶解させた。容器口を開口したまま室温で２日間緩やかに攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を４０℃で一晩送風乾燥してＡ型結晶を得た。収量６．２ｇ（収率３９％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．２５、Ｈ ６．４１、Ｆ １０．００、Ｎ １２．２９。
【００７２】
実施例３ Ａ型結晶の製造
シクロペンチルメチルエーテル１０ｍｌに化合物II １．０ｇ(１．８２mmol)を加えて室温で溶解させ、メチルシクロヘキサン５ｍｌと蒸留水３３μｌ(１．８２mmol)を加え室温で一晩緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、４５℃で２日間送風乾燥してＡ型結晶を得た。収量０．７０ｇ（収率７０％）
実施例４ Ｂ型結晶の製造
トルエン１００ｍｌに化合物II １０．０ｇ(１８．２mmol)を加えて室温で溶解させ、蒸留水０．３３ｍｌ(１８．２mmol)を加え室温で一晩緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、４５℃で５日間送風乾燥して結晶を得た。収量８．１ｇ（収率７８％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．１１、Ｈ ６．３４、Ｆ １０．１９、Ｎ １２．３５。
【００７３】
実施例５ Ｃ型結晶の製造
シクロペンチルメチルエーテル４．５ｍｌに実施例４で得られたＢ型結晶１．５０ｇ(２．６４mmol)を加えて１２０℃のホットプレート上で溶解した後、ジエチルエーテル１３．５ｍｌを加え室温で３日間緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をジエチルエーテル４ｍｌで洗浄した後、５０℃で一晩送風乾燥して、結晶を得た。収量０．９３ｇ（収率６２％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５６．９５、Ｈ ６．３６、Ｆ １０．０３、Ｎ １２．２５。
【００７４】
実施例６ Ａ型結晶の製造
シクロペンチルメチルエーテル１６ｍｌに実施例４で得られたＢ型結晶４．００ｇ(７．０５mmol)を加えて１２０℃のホットプレート上で溶解した後、シクロヘキサン１６ｍｌを加え室温で一晩緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をシクロペンチルメチルエーテル：シクロヘキサン＝１：１（５ｍｌ）で洗浄した後、５０℃で２日間送風乾燥して結晶を得た。収量３．６４ｇ（収率９１％）
実施例７ Ｄ型結晶の製造
酢酸エチル３．７５ｍｌに上記実施例で得られたＡ型結晶 ５００ｍｇ（０．８８mmol）を加えて１３０℃のホットプレート上で溶解し、ｎ−ペンタン１０ｍｌを加え、室温で攪拌することなく３日間放置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をｎ−ペンタン５ｍｌで洗浄した後、減圧下、４０℃で乾燥して、結晶を得た。収量３３０ｍｇ（収率６６％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．０１、Ｈ ６．２２、Ｆ ９．９２、Ｎ １２．３３。
【００７５】
１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型結晶を用いて１３Ｃ ＮＭＲ測定を行った。
【００７６】
測定条件は以下のとおりである。
装置：バリアン（Varian）社製 マーキュリープラス（mercury plus）
磁場：４００ＭＨｚ
固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを図１（Ａ型結晶）、図２（Ｂ型結晶）、図３（Ｃ型結晶）および図４（Ｄ型結晶）に示す。
【００７７】
この結果、Ａ型〜Ｄ型の結晶のいずれも、トリフルオロメチルケトンのカルボニル炭素に由来するピーク（通常190ppm付近）は見られず、ジオールの４級炭素に由来するピーク（95ppm付近）が検出され、トリフルオロメチルケトンのカルボニル部分が２本の水酸基、即ち、ケトン体からジオール体に変換されていることが確認できた。
【００７８】
粉末Ｘ線結晶回折、熱分析およびラマン分光分析
実施例で得たＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶およびＤ型結晶について、以下の条件により、粉末Ｘ線回折測定（２種類）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）および熱重量分析計（ＴＧ）による熱分析、ならびにラマン分光分析を行った。それぞれの結果をＡ型結晶については図５〜図８に、Ｂ型結晶については図９〜図１２に、Ｃ型結晶については図１３〜図１６に、Ｄ型結晶については図１７〜図２０に示す。
【００７９】
尚、ラマン分光分析は、化合物IIについても行い、図２１に、ラマンスペクトルのチャートを、図２２〜図２４に、図２１のラマンスペクトルのチャートを拡大したもの（各々３４００〜３１６０ｃｍ−１、３０５０〜２８４０ｃｍ−１、１７２０〜１５２０ｃｍ−１）を示す。尚、図２１と図２２は各結晶と化合物IIのデータを重ねて示し、図２３と図２４は各結晶のデータを重ねて示す。
【００８０】
（１）粉末Ｘ線回折
装置：スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １
線源：ＣｕＫα１線
管電圧： ４５ ｋＶ
管電流： ４０ ｍＡ
検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
ステップ：０．０１６７°
各ステップにおける積算時間：１００秒／ステップ
ソーラースリット：０．０１°。
【００８１】
（２）高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いた粉末Ｘ線回折：
装置：ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂに設置された小型回折計
測定エネルギー：１０ＫｅＶ（1.2142Å）
測定試料：１ｍｍφガラスキャピラリーに封入
第１スリット：０．２ｍｍ
第２スリット：０．１ｍｍ
測定間隔：０．００４°（２θ）
測定範囲：３．２〜２４．１°（２θ）
スキャン速度：２〜４秒
（３）示差走査熱量計（ＤＳＣ）による熱分析
装置：パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）社製 Ｐｙｒｉｓ １
試料量： ３〜４ ｍｇ
試料セル： アルミニウムセル
窒素ガス流量： ２０ ml/分
昇温速度： １０℃／分。
【００８２】
（４）熱重量分析計（ＴＧ）による熱分析
装置：パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）社製 ＴＧＡ ７
試料量： ５〜１０ ｍｇ
試料セル： プラチナパン
窒素ガス流量： ７０ ml/分
昇温速度： １０℃／分。
【００８３】
（５）ラマン分光分析
装置：日本分光社製レーザーラマン分光光度計 NRS-2100
Ａｒ＋レーザー：５１４．５ｎｍ，１００ｍW
試料照射系：後方散乱照射
マクロ対物レンズ
アパーチャー：２００μｍ
入出射スリットS1：１００μｍ
中間スリットS3：２００μｍ
中間スリットS5：２００μｍ
測定範囲４００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１
測定時間；9００秒
積算回数：３〜６回。
【００８４】
試験例１ ヒト好中球エラスターゼ(HNE)誘発肺出血に対する抑制活性
ハムスターにヒト好中球エラスターゼを気管支内投与すると肺において出血が誘発される。このため、エラスターゼ投与の一定時間後に経気道的に肺を洗浄して得られる気管支肺胞洗浄液中にはヘモグロビンが検出される。本実験は、このヘモグロビン濃度を測定することにより、本発明の結晶によってこの出血がどの程度抑制するか試験した。
【００８５】
ハムスタ−（Syrian系、7−10週齢の雄性）を一群あたり８匹に分け、各群について以下の処理を行った。
【００８６】
（ａ）結晶の非投与群（病態対照群）：
25 単位のヒト好中球エラスターゼ(エラスチンプロダクト社（Elastin Product Co., Inc.）)を溶解した生理食塩水0.2 mlをハムスターの気管支内に投与して肺出血を誘発せしめた。エラスターゼ投与の１時間後、ハムスターを脱血により屠殺し、生理食塩液2.5 mlで経気道的に肺胞を２回洗浄し、その肺胞洗浄液５ml中のヘモグロビン濃度（414 nmの吸光度（Ａ４１４））を測定した。
【００８７】
（ｂ）結晶投与群：
所定量の本発明のＡ型結晶又はＤ型結晶に、0.5% トラガント溶液を加えて懸濁し、これをハムスターに経口投与した（投与量：１０ mg/kg）。９０分後、前記（ａ）と同様の方法によりヒト好中球エラスターゼを投与した。そして、その１時間後に（ａ）と同様にして肺胞洗浄液中のヘモグロビン濃度を測定した。
【００８８】
出血抑制率（％）は、｛１−（(ｂ)でのＡ４１４値／(ａ)でのＡ４１４値）｝×１００により算出した。その結果、本発明の結晶は、７６％（Ａ型結晶）又は８０％（Ｄ型結晶）の出血抑制率を有していた。
【００８９】
試験例２ 平衡吸湿性試験
無機塩の飽和水溶液で調湿したデシケーター（２５℃，０〜９３％ＲＨ；ＲＨは相対湿度を意味する）に、化合物II、本発明のＡ型結晶およびＢ型結晶 各々約５０ｍｇを入れ、１ヶ月間経時的に重量変化を測定した。試験結果を図２５に示す。図２５から明らかなように、化合物IIは高湿度になるほど重量増加が認められたが、化合物ＩのＡ型結晶もＢ型結晶もほとんど重量変化が認められなかった。
【００９０】
試験例３ 溶解度試験
（１）水に対する溶解度
本発明のＡ型結晶とＢ型結晶 各々適量と蒸留水をミクロテストチューブ（エッペンドルフ社製）にいれ、タイテック社製ミクロインキュベータM-36を用いて、３７℃、２０００ストローク／分で約５時間振騰し飽和させた。振騰後、フィルター（アドバンテックDISMIC-13HP:0.2μm）で濾過し、水溶液中濃度をＨＰＬＣで定量した。その結果、Ａ型結晶の溶解度は630μg/ml、２型結晶のそれは1850μg/mlと両者とも水に対して良く溶解した。
【００９１】
（２）各ｐＨの緩衝液に対する溶解度
本発明のＡ型結晶とＢ型結晶 各々適量と各ｐＨの０．１mol/ｌリン酸緩衝液蒸留水をミクロテストチューブ（エッペンドルフ社製）にいれ、タイテック社製ミクロインキュベータM-36を用いて、３７℃、２０００ストローク／分で約５時間振騰し飽和させた。振騰後、フィルター（アドバンテックDISMIC-13HP:0.2μm）で濾過し、溶液中濃度をＨＰＬＣで定量した。試験結果を図２６に示す。Ａ型結晶もＢ型結晶もｐＨ３〜８の間でほぼ一定に溶解することが判明した。
【００９２】
試験例４ 固体安定性試験（化学的安定性）
化合物II、本発明のＡ型結晶およびＢ型結晶、各約１ｍｇを精密に１０ｍＬアンプルまたはバイアルに量り込み、種々の温度下で保存し、一定期間経過後の残存量及び分解物量をＨＰＬＣを用いて定量した。各測定時点における標準品は、同様に秤量して別途４℃で保存した、化合物II、Ａ型結晶およびＢ型結晶を用いた。その結果、４０℃、１．５箇月保存すると、化合物IIには分解物が見られたが、Ａ型結晶及びＢ型結晶は６箇月経過後であっても安定であった。また、５０℃で２箇月保存すると、本発明のＢ型結晶には分解物が見られたが、Ａ型結晶は安定であった。
【００９３】
試験例５ 固体安定性試験（物理的安定性）
本発明のＡ型結晶約５０ｍｇをサンプル瓶に量り込み、４０℃、６０℃および６０℃，７５％ＲＨで１５日間保存し、性状および結晶について確認した。なお、結晶については、上記スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用い粉末X線回折を測定して結晶が変化したかどうか確認した。その結果、１型結晶はどの条件であっても、性状は白色・粉末であって、結晶も変化していないことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明の結晶化された化合物は、エラスターゼ阻害活性を有することにより好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患の治療／または予防剤の原薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明のＡ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図２】本発明のＢ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図３】本発明のＣ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図４】本発明のＤ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図５】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図６】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図７】本発明のＡ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図８】本発明のＡ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図９】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１０】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１１】本発明のＢ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図１２】本発明のＢ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図１３】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１４】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１５】本発明のＣ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図１６】本発明のＣ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図１７】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１８】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１９】本発明のＤ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図２０】本発明のＤ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図２１】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶及び化合物IIのラマンスペクトルチャートである。
【図２２】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶及び化合物IIのラマンスペクトルチャート（３４００〜３１６０ｃｍ−１）である。
【図２３】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶のラマンスペクトルチャート（３０５０〜２８４０ｃｍ−１）である。
【図２４】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶のラマンスペクトルチャート（１７２０〜１５２０ｃｍ−１）である。
【図２５】本発明のＡ型結晶、Ｂ型結晶および化合物IIの吸湿性を示すグラフである。
【図２６】本発明のＡ型結晶およびＢ型結晶の各ｐＨにおける溶解度を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、特にエラスターゼ阻害作用を有する複素環式化合物の結晶多形、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式で示される構造を有する、Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下、「化合物II」または「ケトン体」ということもある）は、エラスターゼ阻害剤として有用な化合物であり、特許文献１の実施例１０に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
通常、医薬品の有効成分となる化合物は、強い薬理作用を有し、且つ低毒性であるとともに品質が一定であることが条件となる。そのためには結晶状態の化合物を原薬として用いることが求められている。しかしながら、特許文献１には上記化合物IIのみならずそこに記載の他の化合物群がすべて結晶ではなく非晶質であり、さらに結晶を得るための製造方法も記載されていない。
【特許文献１】国際公報第０３／０６６６７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、エラスターゼ阻害活性を有する化合物の結晶を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記化合物II、即ち、ケトン体の結晶を得る為に、鋭意検討を試みた。しかし、通常使用される種々の有機溶媒をもってしてもこの化合物を結晶化させることができなかった。ところが、化合物IIを特定の有機溶媒に溶解し、容器を開口状態にして放置したところ結晶化させることに成功した。しかし、分析の結果、得られた結晶は、大気中の水を吸って、水分子１個分の重量が増えていることが判明した。そこで、さらに検討を進めた結果、得られた結晶は、ケトン体のトリフルオロメチルケトン部位に１分子の水が附加したジオール体の結晶であること、およびこの結晶のエラスターゼ阻害活性は、ケトン体のそれがそのまま維持されているとの知見をえて、本発明を完成した。
【０００７】
本発明は、
項１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下「化合物Ｉ」または「ジオール体」ということもある）、即ち、下記構造の結晶を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
具体的には以下の発明を提供する。
【００１０】
項２： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１に記載の結晶。
【００１１】
項３： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置に少なくとも１本の強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項２に記載の結晶。
【００１２】
項４： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ５．７°、６．０°、７．６°、８．０°、１２．３°、１２．６°および１６．２°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【００１３】
項５： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３９℃に脱水吸熱ピークを有する項４に記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【００１４】
項６： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．５°、８．０°、８．６°、９．５°、１０．２°、１１．０°、１４．２°および２０．３°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【００１５】
項７： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２０℃に脱水吸熱ピークを有する項６に記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【００１６】
項８： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．０°、７．２°、１０．６°、１１．９°、１４．４°、１５．２°および１８．０°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【００１７】
項９： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２８℃に脱水吸熱ピークを有する項８に記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【００１８】
項１０： 回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ７．３°、８．９°、１１．６°、１４．８°および１７．７°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【００１９】
項１１： 昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３４℃に脱水吸熱ピークを有する項１０に記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【００２０】
項１２： 項１〜１１のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。
【００２１】
項１３： 項１〜１１のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
【００２２】
項１４： 化合物ＩのＡ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの有機溶媒：
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される単一溶媒；
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリンおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とメチルシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ペンタンとの混合溶媒；
キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘプタンとの混合溶媒；
トルエンとジエチルエーテルとの混合溶媒；
テトラリンとクメンとの混合溶媒；および
トルエン、ｎ−ヘキサンおよびメチルシクロヘキサンからなる混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させるか、または
(b)化合物ＩのＢ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【００２３】
項１５： 化合物ＩのＢ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
トルエンまたはクロロベンゼンである単一溶媒；または
シクロヘキサンまたはｎ−ヘプタンと、トルエンとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【００２４】
項１６： 化合物ＩのＣ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
ジエチルエーテル；または
ジエチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【００２５】
項１７： 化合物ＩのＤ型結晶の製造方法であって、化合物IIを、酢酸エチルとｎ−ペンタンとの混合溶媒に溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させるか、または化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＣ型結晶を該混合溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させることを特徴とする製造方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、品質が安定している化合物の結晶を医薬品の原薬として供給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の化合物Ｉの結晶は．化合物II，即ち、ケトン体を出発物質として製造することができる。このケトン体は、特許文献１に記載の方法によって製造することができる。
【００２８】
本発明者らの研究によって、化合物Ｉの結晶として、少なくとも４種類の異なる結晶形の存在が確認された。この４種類の結晶形を、以下、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型という。
【００２９】
化合物Ｉの結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて、特徴的なピークを示す。即ち、該結晶は、回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置にピーク、具体的には、少なくとも１本の強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３０】
スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １の装置を用いて実施例で示す条件下で測定したときのＡ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型の各結晶の特徴的な主ピークの回折角（２θ）は以下のとおりである。
【００３１】
【表１】
【００３２】
化合物Ｉの結晶は、回折角２θ（１０ＫｅＶ）で表したときには、約５．６３°〜６．８４°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３３】
高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂの装置を用いて実施例で示す条件下で測定したときのＡ型〜Ｄ型各結晶の特徴的な主ピークの回折角（２θ（１０ＫｅＶ））は以下のとおりである。
【００３４】
【表２】
【００３５】
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型各結晶の昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における特徴および熱重量分析（ＴＧ）における特徴は以下のとおりである。
【００３６】
【表３】
【００３７】
本発明の化合物Ｉの各結晶と化合物IIについてラマン分光分析を行うと、各結晶は約３３８０〜約３１７０ｃｍ−１の範囲において２つのピークを有するが、化合物IIでは該範囲においてピークを持たないことから、本発明の結晶と化合物IIとは区別される。また、Ａ〜Ｄ型結晶は、各々約３３８０〜約３１７０ｃｍ−１の範囲、約３０５０〜約２８５０ｃｍ−１の範囲、約１７００〜約１６２０ｃｍ−１の範囲においてピークパターンが異なり、各結晶間で区別できる。
【００３８】
本発明の化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶およびＤ型結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、上記データは、測定方法や測定器具によって多少変わるものであるから、厳密に解されるべきではない。また、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶およびＤ型結晶は、純粋な結晶に限られず、未知の結晶を含めた他の結晶が混在しているものでもよい。
【００３９】
Ａ型結晶
化合物ＩのＡ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、Ａ型結晶は、化合物IIを特定溶媒に溶解し、水を添加したのち放置することにより製造できる。「放置」は、通常、ゆっくりと攪拌しながらまたは静置させて数時間ないし数日間、通常、室温において行われる。
【００４０】
ここにおける、特定溶媒としては、例えば、次の単一溶媒が挙げられる。
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびｎ−ヘプタン
または、以下の組み合わせの混合溶媒が例示できる。
【００４１】
（１）シクロヘキサンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４２】
（２）ｎ−ヘキサンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、トルエン、テトラリンおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４３】
（３）メチルシクロヘキサンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４４】
（４）ｎ−ペンタンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４５】
（５）ｎ−ヘプタンと下記溶媒との混合溶媒
キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒。
【００４６】
その他、トルエンとジエチルエーテルとの混合溶媒、テトラリンとクメンとの混合溶媒、または、下記実施例に示すトルエン、ｎ−ヘキサンおよびメチルシクロヘキサンからなる３種の混合溶媒も例示できる。
【００４７】
これらの溶媒の使用量は、化合物IIを溶解するに必要な最小量が好ましい。また、水の添加量は、ジオール体を形成するに必要な量であり、収率を上げるために化合物IIと当モルないしはやや過剰量の範囲から選択するのが好ましい。なお、水の添加は、人為的に行わず、大気中の水分を吸収させることによって行える場合もある。混合溶媒を用いる場合には、例えば、混合溶媒に化合物IIを溶解させて放置してもよいし、一方の有機溶媒に化合物IIを溶解させて放置し、これに他の有機溶媒を添加して放置してもよい。かくして析出した結晶は、通常、濾取後、適当な溶媒で洗浄し、乾燥される。
【００４８】
また、Ａ型結晶は下記で得られるＢ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００４９】
Ｂ型結晶
化合物ＩのＢ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として次の単一溶媒または混合溶媒を用いるほかは、前記のＡ型結晶の場合と同様にして製造することができる。
【００５０】
単一溶媒としては、トルエンまたはクロロベンゼンが例示できる。
【００５１】
混合溶媒としてはシクロヘキサンまたはｎ−ヘプタンのいずれか１種の有機溶媒とトルエンとの混合溶媒が例示できる。
【００５２】
また、Ｂ型結晶は、上記で得られるＡ型結晶または下記で得られるＣ型結晶またはＤ型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００５３】
Ｃ型結晶
化合物ＩのＣ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として次の単一溶媒または混合溶媒を用いるほかは、前記のＡ型結晶の場合と同様にして製造することができる。
【００５４】
単一溶媒としては、ジエチルエーテルが例示できる。
【００５５】
混合溶媒としては、ジエチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルの組み合わせが例示できる。
【００５６】
また、Ｃ型結晶は、上記で得られるＡ型結晶またはＢ型結晶または下記で得られるＤ型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００５７】
Ｄ型結晶
化合物ＩのＤ型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として酢酸エチルとｎ−ペンタンとの混合溶媒を用いて、前記のＡ型結晶の場合と同様にして製造することができる。
【００５８】
また、Ｄ型結晶は、上記で得られるＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＣ型結晶を上記の混合溶媒に溶解させ、晶析させることによって得ることもできる。
【００５９】
上記製法によって得られる本発明の結晶は、出発物質のトリフルオロメチルケトン部分のケトン部分がジオールに変換されている。このことは、後記に示す１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルによって確認されている。
【００６０】
本発明の結晶化された化合物は、エラスターゼ阻害活性を有し、好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および慢性気管支炎を含む）、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎(IIP)、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、急性肺傷害(ALI)／急性呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝炎（肝不全）、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾癬、歯周病、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、虚血・再灌流時の組織傷害、ショック、敗血症、播種性血管内凝固症(DIC)や深部静脈血栓症等を含む血液凝固異常、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、クローン病、全身性エリテマトーデスの治療／または予防剤として有用であると考えられる。
【００６１】
本発明の化合物Ｉの結晶は、好ましくは経口投与される。その投与量は、患者の症状、体重および年齢などにより大いに変動し得る。例えば、経口投与の場合、有効成分の用量は、通常１日につき体重60 kg当たり約 0.5 〜約 5000 mgの範囲内であり、好ましくは 1日につき体重60 kg当たり約5 〜 約 2000 mgの範囲内であり、最も好ましくは1日につき体重60 kg当たり15 〜 300 mgの範囲内にある。
【００６２】
本発明の化合物Ｉの結晶は、通常の製剤の形で投与される。かかる通常の製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、水性もしくは油性の液剤などが挙げられる。これらの製剤は、化合物Ｉを０．０１重量％以上、好ましくは０．１〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【００６３】
これらの薬学上の製剤は、通常の薬学的に許容しうる製剤化成分を用い、通常の手法にて調合、製剤され得る。製剤化成分としては、製剤分野において常用され、かつ有効成分と反応しない物質が用いられる。
【実施例】
【００６４】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明の新規な結晶について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００６５】
参考例１ Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（化合物II）の製造
【００６６】
【化３】
【００６７】
工程１: Ｎ−[(１Ｓ)−２−((２Ｓ)−２−｛Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−(メチルエチル)プロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)−１−(メチルエチル)−２−オキソエチル]−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（化合物２）の製造：
工程１の出発物質である[(２Ｓ)−１−((２Ｓ)−２−アミノ−３−メチルブタノイル)ピロリジン−２−イル]−N−[(１Ｓ,２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−(メチルエチル)プロピル]カルボキサミド トシル酸塩（化合物１）は、国際公開公報ＷＯ00/52032に記載の方法に準じて製造した。
【００６８】
得られた５６．４ｇ(０．１０mol)の化合物１および２２．２ｇ(０．１１mol)の５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボン酸を含むピリジン溶液(３００ｍｌ)に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を２４．０ｇ(０．１３mol)加え、室温にて４時間攪拌したのち反応液を減圧濃縮した。
【００６９】
残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（化合物２）３７．６ｇ(６５％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５５２（ＭＨ＋）
工程２：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（化合物II）の製造：
５３．１ｇ(９６．３mmol)の化合物２を塩化メチレン(４４０ｍｌ)とジメチルスルホキシド(１１０ｍｌ)の混合溶媒に溶解し、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を７３．８ｇ(０．３９mol)加え、氷冷下で懸濁し、これにジクロロ酢酸の８．１ｍｌ(９６．３mmol)を滴下し、氷冷下で１５分間攪拌した。反応完了後、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、氷水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、非晶質である標題化合物（化合物II）４６．３ｇ(８８％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５５０（ＭＨ＋）
元素分析： Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値 Ｃ ５８．０５ Ｈ ６．３２ Ｆ １０．２０ Ｎ １２．５４
実験値 Ｃ ５７．８４ Ｈ ６．３２ Ｆ １０．１１ Ｎ １２．３８。
【００７０】
実施例１ Ａ型結晶の製造
キシレン３５０ｍｌに化合物II ８８．５ｇ(０．１６mol)を加え５０℃の湯浴中で溶解させ、蒸留水３．０ｍｌ(０．１７mol)を加え室温で１時間緩やかに攪拌した。結晶が析出してきたところに、シクロヘキサン７００ｍｌを徐々に追加し一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をキシレン：シクロヘキサン＝１：２（１００ｍｌ）で洗浄した後、５０℃で３日間送風乾燥してＡ型結晶を得た。収量８５．７ｇ（収率９４％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．１８、Ｈ ６．３２、Ｆ １０．０３、Ｎ １２．３８。
【００７１】
実施例２ Ａ型結晶の製造
トルエン：ｎ−ヘキサン：メチルシクロヘキサン＝２：２：１の混合溶媒１５５ｍｌに化合物II １５．５ｇ(２８．２mmol)を加え５０℃の湯浴中で溶解させた。容器口を開口したまま室温で２日間緩やかに攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を４０℃で一晩送風乾燥してＡ型結晶を得た。収量６．２ｇ（収率３９％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．２５、Ｈ ６．４１、Ｆ １０．００、Ｎ １２．２９。
【００７２】
実施例３ Ａ型結晶の製造
シクロペンチルメチルエーテル１０ｍｌに化合物II １．０ｇ(１．８２mmol)を加えて室温で溶解させ、メチルシクロヘキサン５ｍｌと蒸留水３３μｌ(１．８２mmol)を加え室温で一晩緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、４５℃で２日間送風乾燥してＡ型結晶を得た。収量０．７０ｇ（収率７０％）
実施例４ Ｂ型結晶の製造
トルエン１００ｍｌに化合物II １０．０ｇ(１８．２mmol)を加えて室温で溶解させ、蒸留水０．３３ｍｌ(１８．２mmol)を加え室温で一晩緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、４５℃で５日間送風乾燥して結晶を得た。収量８．１ｇ（収率７８％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．１１、Ｈ ６．３４、Ｆ １０．１９、Ｎ １２．３５。
【００７３】
実施例５ Ｃ型結晶の製造
シクロペンチルメチルエーテル４．５ｍｌに実施例４で得られたＢ型結晶１．５０ｇ(２．６４mmol)を加えて１２０℃のホットプレート上で溶解した後、ジエチルエーテル１３．５ｍｌを加え室温で３日間緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をジエチルエーテル４ｍｌで洗浄した後、５０℃で一晩送風乾燥して、結晶を得た。収量０．９３ｇ（収率６２％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５６．９５、Ｈ ６．３６、Ｆ １０．０３、Ｎ １２．２５。
【００７４】
実施例６ Ａ型結晶の製造
シクロペンチルメチルエーテル１６ｍｌに実施例４で得られたＢ型結晶４．００ｇ(７．０５mmol)を加えて１２０℃のホットプレート上で溶解した後、シクロヘキサン１６ｍｌを加え室温で一晩緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をシクロペンチルメチルエーテル：シクロヘキサン＝１：１（５ｍｌ）で洗浄した後、５０℃で２日間送風乾燥して結晶を得た。収量３．６４ｇ（収率９１％）
実施例７ Ｄ型結晶の製造
酢酸エチル３．７５ｍｌに上記実施例で得られたＡ型結晶 ５００ｍｇ（０．８８mmol）を加えて１３０℃のホットプレート上で溶解し、ｎ−ペンタン１０ｍｌを加え、室温で攪拌することなく３日間放置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をｎ−ペンタン５ｍｌで洗浄した後、減圧下、４０℃で乾燥して、結晶を得た。収量３３０ｍｇ（収率６６％）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５として
計算値 Ｃ ５７．１３、Ｈ ６．３９、Ｆ １０．０４、Ｎ １２．３４
測定値 Ｃ ５７．０１、Ｈ ６．２２、Ｆ ９．９２、Ｎ １２．３３。
【００７５】
１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型結晶を用いて１３Ｃ ＮＭＲ測定を行った。
【００７６】
測定条件は以下のとおりである。
装置：バリアン（Varian）社製 マーキュリープラス（mercury plus）
磁場：４００ＭＨｚ
固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを図１（Ａ型結晶）、図２（Ｂ型結晶）、図３（Ｃ型結晶）および図４（Ｄ型結晶）に示す。
【００７７】
この結果、Ａ型〜Ｄ型の結晶のいずれも、トリフルオロメチルケトンのカルボニル炭素に由来するピーク（通常190ppm付近）は見られず、ジオールの４級炭素に由来するピーク（95ppm付近）が検出され、トリフルオロメチルケトンのカルボニル部分が２本の水酸基、即ち、ケトン体からジオール体に変換されていることが確認できた。
【００７８】
粉末Ｘ線結晶回折、熱分析およびラマン分光分析
実施例で得たＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶およびＤ型結晶について、以下の条件により、粉末Ｘ線回折測定（２種類）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）および熱重量分析計（ＴＧ）による熱分析、ならびにラマン分光分析を行った。それぞれの結果をＡ型結晶については図５〜図８に、Ｂ型結晶については図９〜図１２に、Ｃ型結晶については図１３〜図１６に、Ｄ型結晶については図１７〜図２０に示す。
【００７９】
尚、ラマン分光分析は、化合物IIについても行い、図２１に、ラマンスペクトルのチャートを、図２２〜図２４に、図２１のラマンスペクトルのチャートを拡大したもの（各々３４００〜３１６０ｃｍ−１、３０５０〜２８４０ｃｍ−１、１７２０〜１５２０ｃｍ−１）を示す。尚、図２１と図２２は各結晶と化合物IIのデータを重ねて示し、図２３と図２４は各結晶のデータを重ねて示す。
【００８０】
（１）粉末Ｘ線回折
装置：スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １
線源：ＣｕＫα１線
管電圧： ４５ ｋＶ
管電流： ４０ ｍＡ
検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
ステップ：０．０１６７°
各ステップにおける積算時間：１００秒／ステップ
ソーラースリット：０．０１°。
【００８１】
（２）高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いた粉末Ｘ線回折：
装置：ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂに設置された小型回折計
測定エネルギー：１０ＫｅＶ（1.2142Å）
測定試料：１ｍｍφガラスキャピラリーに封入
第１スリット：０．２ｍｍ
第２スリット：０．１ｍｍ
測定間隔：０．００４°（２θ）
測定範囲：３．２〜２４．１°（２θ）
スキャン速度：２〜４秒
（３）示差走査熱量計（ＤＳＣ）による熱分析
装置：パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）社製 Ｐｙｒｉｓ １
試料量： ３〜４ ｍｇ
試料セル： アルミニウムセル
窒素ガス流量： ２０ ml/分
昇温速度： １０℃／分。
【００８２】
（４）熱重量分析計（ＴＧ）による熱分析
装置：パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）社製 ＴＧＡ ７
試料量： ５〜１０ ｍｇ
試料セル： プラチナパン
窒素ガス流量： ７０ ml/分
昇温速度： １０℃／分。
【００８３】
（５）ラマン分光分析
装置：日本分光社製レーザーラマン分光光度計 NRS-2100
Ａｒ＋レーザー：５１４．５ｎｍ，１００ｍW
試料照射系：後方散乱照射
マクロ対物レンズ
アパーチャー：２００μｍ
入出射スリットS1：１００μｍ
中間スリットS3：２００μｍ
中間スリットS5：２００μｍ
測定範囲４００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１
測定時間；9００秒
積算回数：３〜６回。
【００８４】
試験例１ ヒト好中球エラスターゼ(HNE)誘発肺出血に対する抑制活性
ハムスターにヒト好中球エラスターゼを気管支内投与すると肺において出血が誘発される。このため、エラスターゼ投与の一定時間後に経気道的に肺を洗浄して得られる気管支肺胞洗浄液中にはヘモグロビンが検出される。本実験は、このヘモグロビン濃度を測定することにより、本発明の結晶によってこの出血がどの程度抑制するか試験した。
【００８５】
ハムスタ−（Syrian系、7−10週齢の雄性）を一群あたり８匹に分け、各群について以下の処理を行った。
【００８６】
（ａ）結晶の非投与群（病態対照群）：
25 単位のヒト好中球エラスターゼ(エラスチンプロダクト社（Elastin Product Co., Inc.）)を溶解した生理食塩水0.2 mlをハムスターの気管支内に投与して肺出血を誘発せしめた。エラスターゼ投与の１時間後、ハムスターを脱血により屠殺し、生理食塩液2.5 mlで経気道的に肺胞を２回洗浄し、その肺胞洗浄液５ml中のヘモグロビン濃度（414 nmの吸光度（Ａ４１４））を測定した。
【００８７】
（ｂ）結晶投与群：
所定量の本発明のＡ型結晶又はＤ型結晶に、0.5% トラガント溶液を加えて懸濁し、これをハムスターに経口投与した（投与量：１０ mg/kg）。９０分後、前記（ａ）と同様の方法によりヒト好中球エラスターゼを投与した。そして、その１時間後に（ａ）と同様にして肺胞洗浄液中のヘモグロビン濃度を測定した。
【００８８】
出血抑制率（％）は、｛１−（(ｂ)でのＡ４１４値／(ａ)でのＡ４１４値）｝×１００により算出した。その結果、本発明の結晶は、７６％（Ａ型結晶）又は８０％（Ｄ型結晶）の出血抑制率を有していた。
【００８９】
試験例２ 平衡吸湿性試験
無機塩の飽和水溶液で調湿したデシケーター（２５℃，０〜９３％ＲＨ；ＲＨは相対湿度を意味する）に、化合物II、本発明のＡ型結晶およびＢ型結晶 各々約５０ｍｇを入れ、１ヶ月間経時的に重量変化を測定した。試験結果を図２５に示す。図２５から明らかなように、化合物IIは高湿度になるほど重量増加が認められたが、化合物ＩのＡ型結晶もＢ型結晶もほとんど重量変化が認められなかった。
【００９０】
試験例３ 溶解度試験
（１）水に対する溶解度
本発明のＡ型結晶とＢ型結晶 各々適量と蒸留水をミクロテストチューブ（エッペンドルフ社製）にいれ、タイテック社製ミクロインキュベータM-36を用いて、３７℃、２０００ストローク／分で約５時間振騰し飽和させた。振騰後、フィルター（アドバンテックDISMIC-13HP:0.2μm）で濾過し、水溶液中濃度をＨＰＬＣで定量した。その結果、Ａ型結晶の溶解度は630μg/ml、２型結晶のそれは1850μg/mlと両者とも水に対して良く溶解した。
【００９１】
（２）各ｐＨの緩衝液に対する溶解度
本発明のＡ型結晶とＢ型結晶 各々適量と各ｐＨの０．１mol/ｌリン酸緩衝液蒸留水をミクロテストチューブ（エッペンドルフ社製）にいれ、タイテック社製ミクロインキュベータM-36を用いて、３７℃、２０００ストローク／分で約５時間振騰し飽和させた。振騰後、フィルター（アドバンテックDISMIC-13HP:0.2μm）で濾過し、溶液中濃度をＨＰＬＣで定量した。試験結果を図２６に示す。Ａ型結晶もＢ型結晶もｐＨ３〜８の間でほぼ一定に溶解することが判明した。
【００９２】
試験例４ 固体安定性試験（化学的安定性）
化合物II、本発明のＡ型結晶およびＢ型結晶、各約１ｍｇを精密に１０ｍＬアンプルまたはバイアルに量り込み、種々の温度下で保存し、一定期間経過後の残存量及び分解物量をＨＰＬＣを用いて定量した。各測定時点における標準品は、同様に秤量して別途４℃で保存した、化合物II、Ａ型結晶およびＢ型結晶を用いた。その結果、４０℃、１．５箇月保存すると、化合物IIには分解物が見られたが、Ａ型結晶及びＢ型結晶は６箇月経過後であっても安定であった。また、５０℃で２箇月保存すると、本発明のＢ型結晶には分解物が見られたが、Ａ型結晶は安定であった。
【００９３】
試験例５ 固体安定性試験（物理的安定性）
本発明のＡ型結晶約５０ｍｇをサンプル瓶に量り込み、４０℃、６０℃および６０℃，７５％ＲＨで１５日間保存し、性状および結晶について確認した。なお、結晶については、上記スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用い粉末X線回折を測定して結晶が変化したかどうか確認した。その結果、１型結晶はどの条件であっても、性状は白色・粉末であって、結晶も変化していないことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明の結晶化された化合物は、エラスターゼ阻害活性を有することにより好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患の治療／または予防剤の原薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明のＡ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図２】本発明のＢ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図３】本発明のＣ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図４】本発明のＤ型結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図５】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図６】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図７】本発明のＡ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図８】本発明のＡ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図９】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１０】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１１】本発明のＢ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図１２】本発明のＢ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図１３】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１４】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１５】本発明のＣ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図１６】本発明のＣ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図１７】スペクトリス（Ｓｐｅｃｔｒｉｓ）社製 Ｘ’Ｐｅｒｔ Ａｌｐｈａ １を用いて得られた本発明のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１８】高輝度放射光施設ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ２４ＸＵ Ｈｕｔｃｈ Ｂを用いて得られた本発明のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。
【図１９】本発明のＤ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートである。
【図２０】本発明のＤ型結晶の熱重量分析測定（ＴＧ）チャートである。
【図２１】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶及び化合物IIのラマンスペクトルチャートである。
【図２２】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶及び化合物IIのラマンスペクトルチャート（３４００〜３１６０ｃｍ−１）である。
【図２３】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶のラマンスペクトルチャート（３０５０〜２８４０ｃｍ−１）である。
【図２４】本発明のＡ型〜Ｄ型結晶のラマンスペクトルチャート（１７２０〜１５２０ｃｍ−１）である。
【図２５】本発明のＡ型結晶、Ｂ型結晶および化合物IIの吸湿性を示すグラフである。
【図２６】本発明のＡ型結晶およびＢ型結晶の各ｐＨにおける溶解度を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下「化合物Ｉ」という。）の結晶。
【請求項２】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置に少なくとも１本の強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ５．７°、６．０°、７．６°、８．０°、１２．３°、１２．６°および１６．２°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【請求項５】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３９℃に脱水吸熱ピークを有する請求項４に記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【請求項６】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．５°、８．０°、８．６°、９．５°、１０．２°、１１．０°、１４．２°および２０．３°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【請求項７】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２０℃に脱水吸熱ピークを有する請求項６に記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【請求項８】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．０°、７．２°、１０．６°、１１．９°、１４．４°、１５．２°および１８．０°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【請求項９】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２８℃に脱水吸熱ピークを有する請求項８に記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【請求項１０】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ７．３°、８．９°、１１．６°、１４．８°および１７．７°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【請求項１１】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３４℃に脱水吸熱ピークを有する請求項１０に記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項１４】
化合物ＩのＡ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの有機溶媒：
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される単一溶媒；
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリンおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とメチルシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ペンタンとの混合溶媒；
キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘプタンとの混合溶媒；
トルエンとジエチルエーテルとの混合溶媒；
テトラリンとクメンとの混合溶媒；および
トルエン、ｎ−ヘキサンおよびメチルシクロヘキサンからなる混合溶媒に
(a)Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下、「化合物II」という。）を溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させるか、または
(b)化合物ＩのＢ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１５】
化合物ＩのＢ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
トルエンまたはクロロベンゼンである単一溶媒；または
シクロヘキサンまたはｎ−ヘプタンと、トルエンとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１６】
化合物ＩのＣ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
ジエチルエーテル；または
ジエチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１７】
化合物ＩのＤ型結晶の製造方法であって、化合物IIを、酢酸エチルとｎ−ペンタンとの混合溶媒に溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させるか、または化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＣ型結晶を該混合溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させることを特徴とする製造方法。
【請求項１】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下「化合物Ｉ」という。）の結晶。
【請求項２】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、約７．０°〜８．５°の位置に少なくとも１本の強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ５．７°、６．０°、７．６°、８．０°、１２．３°、１２．６°および１６．２°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【請求項５】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３９℃に脱水吸熱ピークを有する請求項４に記載の化合物ＩのＡ型結晶。
【請求項６】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．５°、８．０°、８．６°、９．５°、１０．２°、１１．０°、１４．２°および２０．３°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【請求項７】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２０℃に脱水吸熱ピークを有する請求項６に記載の化合物ＩのＢ型結晶。
【請求項８】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ６．０°、７．２°、１０．６°、１１．９°、１４．４°、１５．２°および１８．０°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【請求項９】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１２８℃に脱水吸熱ピークを有する請求項８に記載の化合物ＩのＣ型結晶。
【請求項１０】
回折角２θ（ＣｕＫα１線）で表したとき、ほぼ７．３°、８．９°、１１．６°、１４．８°および１７．７°の位置にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【請求項１１】
昇温速度が１０℃／分の示差走査熱量測定において、約１３４℃に脱水吸熱ピークを有する請求項１０に記載の化合物ＩのＤ型結晶。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項１４】
化合物ＩのＡ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの有機溶媒：
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される単一溶媒；
キシレン、テトラリン、ジフェニルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリンおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とメチルシクロヘキサンとの混合溶媒；
キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ペンタンとの混合溶媒；
キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択される１種の有機溶媒とｎ−ヘプタンとの混合溶媒；
トルエンとジエチルエーテルとの混合溶媒；
テトラリンとクメンとの混合溶媒；および
トルエン、ｎ−ヘキサンおよびメチルシクロヘキサンからなる混合溶媒に
(a)Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド（以下、「化合物II」という。）を溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させるか、または
(b)化合物ＩのＢ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＡ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１５】
化合物ＩのＢ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
トルエンまたはクロロベンゼンである単一溶媒；または
シクロヘキサンまたはｎ−ヘプタンと、トルエンとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＢ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１６】
化合物ＩのＣ型結晶の製造方法であって、以下のいずれかの溶媒：
ジエチルエーテル；または
ジエチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルとの混合溶媒に
(a)化合物IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させるか、又は
(b)化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＤ型結晶を上記溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＣ型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１７】
化合物ＩのＤ型結晶の製造方法であって、化合物IIを、酢酸エチルとｎ−ペンタンとの混合溶媒に溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させるか、または化合物ＩのＡ型結晶、Ｂ型結晶またはＣ型結晶を該混合溶媒に溶解させ、該溶液から化合物ＩのＤ型結晶を晶析させることを特徴とする製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【公開番号】特開２００７−３３２０３２（Ｐ２００７−３３２０３２Ａ）
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１３００１５（Ｐ２００５−１３００１５）
【出願日】平成１７年４月２７日（２００５．４．２７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２７日（２００５．４．２７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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