【課題】類似構造の既知の化合物と比べて高い活性の特異性、毒性の低下および血中での改善された安定性を示す細胞毒素薬剤を提供すること。
【解決手段】本開示は、強力な細胞毒素である薬剤−リガンド複合体を提供し、リンカーが単一のアミノ酸を有する場合、薬剤とリガンドの間にリンカーを含む。本開示はまた、薬剤−リガンド複合体を含有する組成物およびそれを用いて治療する方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【化１】

（式中、
Ｌ¹は置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアルキル基であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、もしくは６の整数であり；
ＡＡ¹は天然アミノ酸および非天然αアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｌ²は置換アルキル、未置換アルキル、置換ヘテロアルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換ヘテロアリールであり；
Ｌ³は置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、または置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｏは０または１であり；
Ｌ⁴はリンカーメンバーであり；
ｐは０または１であり；
Ｘ⁴は保護反応性官能基、非保護反応性官能基、検出可能な標識、および標的化剤からなる群から選択されるメンバーであり；かつ
Ｄは構造：
【化２】

を含み、ここで前記環系Ａは置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリールまたは置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ＥおよびＧが、Ｈ、置換および未置換アルキル、置換および未置換ヘテロアルキル、ヘテロ原子、および単結合から独立して選択されるメンバーであるか、またはＥおよびＧが結合し、置換および未置換アリール、置換および未置換ヘテロアリールならびに置換および未置換ヘテロシクロアルキルから選択される環系が形成され；
ＸはＯ、ＳおよびＮＲ²³から選択されるメンバーであり；
Ｒ²³はＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ³はＯＲ¹¹であり、
ここでＲ¹¹はＨ、置換アルキル、未置換アルキル、置換ヘテロアルキル、未置換ヘテロアルキル、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²Ｒ¹³、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹²）₂、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ¹²Ｒ¹³、ＳＲ¹²、またはＳｉＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、
ここでＲ¹²、Ｒ¹³、およびＲ¹⁴はＨ、置換および未置換アルキル、置換および未置換ヘテロアルキルならびに置換および未置換アリールから独立して選択されるメンバーであり、ここでＲ¹²およびＲ¹³はそれらの結合対象である窒素または炭素原子とともに場合により結合し、４〜６員を有し、場合により２つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキル環系が形成され；
Ｒ⁴、Ｒ^4'、Ｒ⁵およびＲ^5'はＨ、置換アルキル、未置換アルキル、置換アリール、未置換アリール、置換ヘテロアリール、未置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、未置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＳＯ₃、ＳＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＯＲ¹⁵、ＣＲ¹⁵＝ＮＲ¹⁶、およびＯ（ＣＨ₂）_nＮ（ＣＨ₃）₂からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲ⁴、Ｒ^4'、Ｒ⁵およびＲ^5'の任意の隣接対はそれらの結合対象である炭素原子とともに結合し、４〜６員を有する置換もしくは未置換のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環系が形成され；
ここで、
ｎは１〜２０の整数であり；
Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はＨ、置換および未置換アルキル、置換および未置換ヘテロアルキル、置換および未置換アリール、置換および未置換ヘテロアリール、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、ならびに置換および未置換ペプチジルから独立して選択され、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶はそれらの結合対象である窒素原子とともに場合により結合し、４〜６員を有し、場合により２つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキル環系が形成され；
Ｒ⁶は存在または不在のいずれかの単結合であり、存在する場合、Ｒ⁶およびＲ⁷は結合し、シクロプロピル環が形成され；かつ
Ｒ⁷は前記シクロプロピル環内でＲ⁶と結合されたＣＨ₂−Ｘ¹または−ＣＨ₂−であり、ここでＸ¹は離脱基であり、
ここでＲ⁴、Ｒ^4'、Ｒ⁵、Ｒ^5'、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶の少なくとも１つはＤを前記化合物の前記残基に結合させる）
【請求項２】
Ｄが以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】

（式中、ＺはＯ、ＳおよびＮＲ²³から選択されるメンバーであり、
ここでＲ²³はＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ¹はＨ、置換もしくは未置換低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはＣＯ₂Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸は置換アルキル、未置換アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹ＮＨＲ¹⁰、またはＯＲ⁹であり、
ここでＲ⁹およびＲ¹⁰はＨ、置換および未置換アルキルならびに置換および未置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；かつ
Ｒ²はＨ、置換アルキルまたは未置換低級アルキルである）
【請求項３】
Ｄが以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４】

（式中、ＺはＯ、ＳおよびＮＲ²³から選択されるメンバーであり、
ここでＲ²³はＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ¹はＨ、置換もしくは未置換低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはＣＯ₂Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸はＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＯＲ⁹から選択されるメンバーであり、
ここでＲ⁹およびＲ¹⁰はＨ、置換および未置換アルキルならびに置換および未置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^1'はＨ、置換もしくは未置換低級アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸はＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＯＲ⁹から選択されるメンバーであり、
ここでＲ⁹およびＲ¹⁰はＨ、置換および未置換アルキルならびに置換および未置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ²はＨ、置換もしくは未置換低級アルキル、未置換ヘテロアルキル、シアノまたはアルコキシであり；かつ
Ｒ^2'はＨ、置換もしくは未置換低級アルキルまたは未置換ヘテロアルキルである）
【請求項４】
Ｄが以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５】

（式中、
ＺはＯ、ＳおよびＮＲ²³から選択されるメンバーであり、
ここでＲ²³はＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ³²はＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＯＲ¹⁵、ＣＲ¹⁵＝ＮＲ¹⁶、またはＯ（ＣＨ₂）_nＮ（ＣＨ₃）₂（式中、ｎは１〜２０の整数である）から選択され、かつ
Ｒ⁵、Ｒ^5'、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、またはＲ³²の少なくとも１つはＤを前記化合物の前記残基に結合させる）
【請求項５】
Ｄが
【化６】

であり、
Ｒ¹はＨ、置換もしくは未置換低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはＣＯ₂Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸はＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＯＲ⁹から選択されるメンバーであり、
ここでＲ⁹およびＲ¹⁰はＨ、置換および未置換アルキルならびに置換および未置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^1'はＨ、置換もしくは未置換低級アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸はＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＯＲ⁹から選択されるメンバーであり、
ここでＲ⁹およびＲ¹⁰はＨ、置換および未置換アルキルならびに置換および未置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ²はＨ、置換もしくは未置換低級アルキル、未置換ヘテロアルキル、シアノまたはアルコキシであり；かつ
Ｒ^2'はＨ、置換もしくは未置換低級アルキルまたは未置換ヘテロアルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＡＡ¹がＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌからなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡＡ¹がＣｉｔ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、およびＳｅｒからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ⁴、Ｒ^4'、Ｒ⁵、Ｒ^5'、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶の少なくとも１つがＤを前記化合物の前記残基に結合させる請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０でなく、かつＬ¹が自己犠牲リンカーである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ²が存在しかつ自己犠牲リンカーである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ³が存在し、かつ−Ｌ³−ＮＨ−が、
【化７】

から選択され、ここで
ＺはＯ、ＳおよびＮＲ²³から選択されるメンバーであり、
ここでＲ²³はＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ヘテロアルキル、またはアシルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｌ³−ＮＨ−が、
【化８】

である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化９】

【化１０】

から選択され、ここでＸ¹はＣｌまたはＢｒである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ¹がＣｌである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ⁴が標的化剤である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ⁴が抗体である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含有する医薬製剤。
【請求項１８】
細胞を殺滅する方法であって、前記細胞を殺滅するのに十分な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
前記細胞が腫瘍細胞である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳類対象における腫瘍の成長を遅延または停止させる方法であって、前記成長を遅延または停止させるのに十分な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２０１０−５１９３１０（Ｐ２０１０−５１９３１０Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０９８０（Ｐ２００９−５５０９８０）
【出願日】平成２０年２月２０日（２００８．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５４３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３６９３
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０４３７８２３８）メダレックス　インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】