口腔内崩壊錠
【課題】硬度が高く、高湿度（加湿）条件下で長期間に亘り保存しても硬度の低下を抑制できるとともに、口腔内の少量の唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠を提供する。
【解決手段】口腔内崩壊錠は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、（Ｄ）水溶性結合剤、及び（Ｅ）滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である。前記成分（Ａ）〜（Ｄ）を含む打錠組成物を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する。
【解決手段】口腔内崩壊錠は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、（Ｄ）水溶性結合剤、及び（Ｅ）滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である。前記成分（Ａ）〜（Ｄ）を含む打錠組成物を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い錠剤硬度と少量の水分で急速に崩壊可能な崩壊性とを備えた口腔内崩壊錠とそのための組成物並びに口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、急速に高齢者の人口に占める割合が増加し、それに伴って高齢者用薬剤の開発が進められている。種々の生理機能などが低下した高齢者による薬剤摂取を容易にするため、口腔内速崩壊錠が注目されている。このような速崩壊錠としては、薬物を分散、溶解した液やペーストを、予め錠剤の形状に成形されたブリスターシートのポケットに充填し凍結乾燥して製した商品名「Zydis」（旧R.P.Schere社，現CardinalHeaith社（英国））が知られている。この凍結乾燥法で製造された製剤は、急速な崩壊性を示す反面、強度が弱く、極度に脆い。
【０００３】
一方、湿潤した練合物を鋳型に充填し、圧縮し成形後、乾燥させて錠剤に製する湿製錠を利用した成形方法も知られている。この湿式錠剤法による製法では低い圧力で成形されるため、乾燥により適度な空隙を有する多孔性の錠剤となり、崩壊性に優れている。しかし、流動性の低い湿潤粉体を充填、圧縮するため、製造工程において、充填バラツキが大きくなりやすいとともに、製造装置への貼り付きが生じやすい。また、特殊な成形機が必要であるとともに、形状を保ったまま軟らかい成形物を乾燥するための特殊乾燥機が必要なこともあり、工業的に生産性が十分でない。
【０００４】
湿潤粉体ではなく通常の粉体を用い、通常の製造設備で生産が可能な乾式錠剤法を利用して、口腔内崩壊錠を製造することも知られている。この方法では、口腔内で３０秒以内程度で速やかに崩壊し、製造過程や流通過程で錠剤のワレやカケを抑制できる十分な硬度を有する製剤を得ることができる。例えば、ＷＯ２００６／０８５４９７（特許文献１）には、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール（乳糖、Ｄ−マンニトールなど）、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）崩壊剤（クロスポビドン、トウモロコシデンプンなど）を含有する口腔内崩壊錠が開示されている。しかし、この製剤は口腔内での崩壊性が未だ十分でない。また、この製剤は硬度が小さいだけでなく、時間の経過に伴って吸湿して硬度がさらに低下する場合がある。
【０００５】
ＷＯ００／０７８２９２（特許文献２）には、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤（カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなど）およびｄ）セルロース類（結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなど）を含有してなる速崩壊性固形製剤が開示され、固形製剤１００重量部に対して、糖または糖アルコールを４０〜９５重量部含有し、崩壊剤を０．５〜１５重量部含有し、セルロース類を０．５〜４０重量部含有することも開示されている。特開２００５−１１２８６１号公報（特許文献３）には、水への溶解度が０．５ｍｇ／ｍｌ以上の薬理活性成分、一次粒子の平均粒子径が３０μｍ以上でかつ比表面積が０．４ｍ２／ｇ以下であるＤ−マンニトールの結晶または微粒子およびクロスポビドンを含有する口腔内速崩壊性錠剤が開示され、滑沢剤が錠剤の表面にのみ含有されていることも開示されている。しかし、これらの製剤は時間の経過に伴って吸湿して硬度が低下し、破損しやすくなる。また、これらの製剤は口腔内での崩壊性が未だ十分でない。
【０００６】
ＷＯ２００３／１０３７１３（特許文献４）には、平均粒子径３１μｍ〜８０μｍのＤ−マンニトール、活性成分、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム）及び０．０１〜０．５重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠が開示され、活性成分の含有量が０．１〜５０重量％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が１〜１０重量％である口腔内速崩壊錠も開示されている。この文献には、ステアリン酸又はステアリン酸金属塩が錠剤のほぼ表面に局在していることも記載されている。この製剤は崩壊性に優れているものの、硬度が小さいだけでなく、時間の経過に伴って吸湿して硬度がさらに低下し易く、破損しやすくなる。
【０００７】
特開２００８−１２７３２０号公報（特許文献５）には、ａ）医薬有効成分、ｂ）Ｄ−マンニトール、ｃ）デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上の崩壊剤を混合し、２％水溶液の粘度（以下表示粘度と呼称する）が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の２重量％以下の量で用いて、湿式造粒・乾燥したものを圧縮成型してなる口腔内速崩壊性固形製剤が開示され、Ｄ−マンニトールと崩壊剤との混合比が１０：１〜１：１であること、結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はポリビニルアルコールであることも記載されている。しかし、この固形製剤も口腔内での崩壊性が十分でない。
【０００８】
このように、速崩壊性錠剤は、機能的に少量の水や口中の唾液で迅速に崩壊するように設計されているため、吸湿性が大きい。そのため、高湿度（又は加湿）条件下で保存すると、吸湿した水分により錠剤が膨張して錠剤硬度が大きく低下し、自動錠剤分包機に適さない。さらに、前記製剤の口腔内崩壊性は、前記瞬時崩壊製剤「Zydis」に比べ大きく劣り、服用時の患者負担を軽減するには更なる口腔内崩壊時間の短縮が必要である。
【０００９】
なお、前記特許文献３及び５に記載の滑沢剤が表面に偏在した製剤の調製に関し、特開平６−２１８０２８号公報（特許文献６）には、湿潤した練合物を鋳型に充填し、１錠当たり５〜１００Ｋｇで圧縮して成型する湿製錠の成型方法が開示され、湿製錠の圧縮面もしくは、圧縮パンチ表面に粉末を塗布して圧縮することも開示されている。また、特開２００１−２０５４９３号公報（特許文献７）には、杵先を臼孔内に挿入した状態で上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動、押圧することにより、臼孔内に充填した粉末を上杵下端面及び下杵上端面間で圧縮成形する回転式粉末圧縮成形機において、上杵と下杵とのそれぞれの端面及び臼孔に粉末の充填に先立って粉末滑沢剤を噴射する粉末滑沢剤噴射手段を具備した回転式粉末圧縮成形機が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０８５４９７（特許請求の範囲）
【特許文献２】ＷＯ００／０７８２９２（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開２００５−１１２８６１号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】ＷＯ２００３／１０３７１３（特許請求の範囲）
【特許文献５】特開２００８−１２７３２０号公報（特許請求の範囲）
【特許文献６】特開平６−２１８０２８号公報（特許請求の範囲）
【特許文献７】特開２００１−２０５４９３号公報（特許請求の範囲）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、口腔内の少量の唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠（又は口腔内速崩錠）、そのための組成物及び前記崩壊錠の製造方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、硬度が高く、高湿度（加湿）条件下で長期間に亘り保存しても硬度の低下を抑制できるとともに、少量の水分又は口腔内の少量の唾液で極めて短時間に崩壊可能な口腔内崩壊錠、そのための組成物及び前記崩壊錠の製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明のさらに他の目的は、製造過程及び流通過程でワレやカケが発生しない十分な硬度を有しているにも拘わらず、圧倒的に急速な口腔内崩壊性を保持し、加湿条件下で保存しても吸湿による錠剤硬度の低下の小さな口腔内崩壊錠、そのための組成物及び前記崩壊錠の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、糖類をベース成分とする薬物含有固形製剤において、固形製剤で汎用される崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤など）ではなく水膨潤性の小さな崩壊剤と、少量の水溶性結合剤と、表面に偏在する少量の滑沢剤とを用いると、高い硬度を長期間に亘り維持しつつ、口腔内での崩壊性を著しく向上できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明の口腔内崩壊錠は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、（Ｄ）水溶性結合剤、及び（Ｅ）滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である。
【００１６】
このような錠剤において、（Ｂ）粒状ベース成分の平均粒子径は、８０〜２５０μｍ程度であってもよい。また、（Ｃ）崩壊剤は、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種であってもよい。より具体的には、（Ｃ）崩壊剤が結晶セルロースであり、崩壊剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部であってもよい。さらに、（Ｄ）水溶性結合剤の２重量％水溶液の粘度は３．０ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下であってもよく、（Ｄ）水溶性結合剤はポリビニルアルコールであってもよい。また、（Ｄ）水溶性結合剤は２．５Ｎ／ｍｍ２以上の結合剤の錠剤強度を与える。この結合剤の錠剤強度は、Ｄ−マンニトール９９重量部と結合剤１重量部との混合物（又はＤ−マンニトール９９重量部を結合剤１重量部の水溶液で造粒した造粒物）を、打錠圧５．０ｋＮで製した錠剤（直径φ８ｍｍ、重量２００ｍｇ）の硬度を錠剤の破断面積で除した値として規定できる。（Ｅ）滑沢剤は、錠剤の表面又は表層部に偏在していてもよい。すなわち、（Ｅ）滑沢剤は、錠剤の内部に含有されておらず、錠剤の表面又は表層部に含有されていてもよい。
【００１７】
このような口腔内崩壊錠は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１００〜２００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種の崩壊剤、（Ｄ）２重量％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下のポリビニルアルコール、及び（Ｅ）錠剤の表面又は表層部に偏在した滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．０１〜０．３重量部である口腔内崩壊錠を包含する。前記崩壊剤は、汎用の崩壊剤、例えば、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まない。
【００１８】
本発明は、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の割合で（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠し、口腔内崩壊錠を製造するための組成物であって、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である製剤組成物（打錠組成物）も包含する。さらに、本発明は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である組成物を、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の（Ｅ）滑沢剤を用いて（又は前記所定量の（Ｅ）滑沢剤とともに）打錠する口腔内崩壊錠の製造方法も包含する。この方法において、滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠してもよい。すなわち、外部滑沢法を採用して打錠組成物を打錠してもよい。さらに、本発明の方法では、少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて造粒（例えば、流動層造粒）し、生成した造粒物と（Ｃ）崩壊剤との混合物を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠し、口腔内崩壊錠を製造してもよい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明では、特定の崩壊剤と少量の水溶性結合剤と少量の滑沢剤とを含むため、口腔内の少量の唾液により錠剤を速やかに崩壊できる。特に、錠剤の硬度が高く、長期間に亘り保存しても硬度の低下を抑制できるとともに、口腔内又は少量の水分で極めて短時間に崩壊できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［口腔内崩壊錠及びそのための組成物］
本発明の口腔内崩壊錠（錠剤）及びそのための組成物（固形製剤組成物）は、（Ａ）薬物と、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分と、（Ｃ）吸水膨潤率の小さな崩壊剤と、（Ｄ）少量の水溶性結合剤と、（Ｅ）少量の滑沢剤（又は錠剤の表面に局在化した滑沢剤）とを含有している。
【００２１】
（Ａ）薬物
薬物の種類は特に制限されず、薬理活性成分、例えば、消化性潰瘍用剤（胃粘膜修復剤など）、精神神経用剤（抗精神病剤など）、アルツハイマー型認知症治療剤、消化器官用剤（抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、食後過血糖改善剤など）、睡眠導入剤又は催眠鎮静剤、低血圧治療剤、降圧剤、偏頭痛治療剤、抗ヒスタミン薬、アレルギー用剤、気管支喘息治療剤、Ｈ２受容体拮抗薬、不整脈用剤などが例示できる。また、薬物は生理活性成分も含む。これらの薬物は単独で又は二種以上組み合わせて合剤とすることができる。
【００２２】
薬物の含有量は薬物の種類に応じて広い範囲（例えば、錠剤１００重量部に対して０．００１〜５０重量部）から選択でき、通常、錠剤１００重量部に対して、０．０１〜３０重量部（例えば、０．１〜２５重量部）、好ましくは０．０１〜２０重量部（例えば、０．１〜１５重量部）程度であり、０．０１〜１２重量部（例えば、０．０１〜１０重量部）程度であってもよい。
【００２３】
（Ｂ）粒状ベース成分
製剤のベース成分は薬理的に不活性な水溶性粒状物で構成されており、糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種が使用される。これらの粒状ベース成分は賦形剤として分類される場合がある。糖としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、ショ糖に酵素を作用させたパラチノース（三井製糖（株）、商標名）、パラチノースを水素添加したパラチニット（三井製糖（株）、商標名）などの単糖類及び二糖類などが挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトールなどが例示できる。これらの糖及び糖アルコールは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの糖及び糖アルコールのうち、乳糖や糖アルコール類（マンニトールなど）を用いる場合が多い。
【００２４】
アミノ酸としては、グリシン、アラニン、アルギニンなどが例示できる。これらのアミノ酸も単独で又は二種以上組み合わせて使用でき、前記糖及び／又は糖アルコールと組み合わせて使用してもよい。これらのアミノ酸のうち、服用感の面からグリシン、アラニンが好ましい。
【００２５】
粒状ベース成分の平均粒子径は、１０〜５００μｍ（例えば、３０〜５００μｍ）程度の範囲から選択でき、通常、１５〜３００μｍ（例えば、２０〜３００μｍ）、好ましくは３０〜２５０μｍ（例えば、５０〜２５０μｍ）、さらに好ましくは１００〜２００μｍ程度であり、粒状ベース成分の平均粒子径は１５〜２５０μｍ（例えば、３０〜２００μｍ）、好ましくは５０〜２５０μｍ（例えば、８０〜２５０μｍ）程度であってもよい。なお、粒状ベース成分の粒子径が大きいほど、錠剤内での水の浸透性が向上し口腔内崩壊時間が短縮されるが、大きすぎると口腔内のザラツキを感じ、服用感又は食感を損なう。粒状ベース成分の平均粒子径は、例えば、シンパテック（SYMPATEC）社製のレーザー解析式粒度測定器[ヘロスアンドロドス(HELOS＆RODOS)]で測定できる。
【００２６】
なお、粒度の大きな粒状ベース成分を用いると、崩壊性は向上するものの、成形性が若干低下しやすくなる。本発明では、粒度の大きな粒状ベース成分を用いても、所定の崩壊剤（結晶セルロースなど）と外部滑沢剤とを用いることにより、高い崩壊性を維持しつつ成形性を向上できる。
【００２７】
粒状ベース成分の割合は、崩壊剤などの製剤成分の種類及び使用割合などに応じて選択でき、通常、錠剤１００重量部に対して、５０〜９８重量部（例えば、５５〜９７重量部）、好ましくは６０〜９５重量部（例えば、６５〜９０重量部）、さらに好ましくは７０〜８５重量部程度であり、５５〜８０重量部（例えば、６０〜７５重量部）程度である場合が多い。
【００２８】
（Ｃ）崩壊剤
本発明では、スーパー崩壊剤などの汎用の崩壊剤ではなく、吸水時の膨潤率（吸水膨潤率）が１．３以下の崩壊剤を用いる。崩壊剤の吸水膨潤率は、例えば、０．５〜１．３（例えば、０．５５〜１．２５）、好ましくは０．６〜１．２（例えば、０．６〜１．１５）、さらに好ましくは０．６〜１．１（例えば、０．６〜１）程度である。吸水時の膨潤率（吸水膨潤率）が１．３を越える崩壊剤を含有させると、湿度（又は加湿）条件下での錠剤の硬度が著しく低下するか、錠剤中心部への水の浸透が低下して口腔内崩壊時間が遅延し、所望の口腔内崩壊錠を得られなくなる。なお、吸水時の膨潤率は、次のようにして測定できる。室温（１５〜２５℃、特に２０℃）で、試料１０ｇをメスシリンダーに入れて試料の体積を測定して膨潤前の体積とし、さらに水を加えて１００ｍｌとし、１時間後の崩壊剤の体積を膨潤後の体積とする。この膨潤後の体積を膨潤前の体積で除した値を吸水時の膨潤率とすることができる。このような低膨潤率の崩壊剤としては、結晶セルロース、デンプン類が該当する。種々の崩壊剤について吸水時の膨潤率を調べた結果を以下の表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
上記表から、吸水膨潤率が１．３以下の崩壊剤には、結晶セルロース及びデンプン類（ヒドロキシプロピルスターチを含む）が含まれ、これらの崩壊剤から選択された少なくとも一種が使用される。結晶セルロースは、粉粒体が使用され、目開き３８μｍの篩を大部分が通過する微粒子であってもよく造粒した粒状物であってもよい。結晶セルロースは、「セオラス」、「アビセル」、「セルフィア」、「ファーマセル」などの商品名で市販されている。デンプン類は、バレイョデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプンなどの未処理又は未加工デンプンの他、ヒドロキシプロピルスターチなどのヒドロキシアルキルスターチも含む。これらの崩壊剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３１】
好ましい崩壊剤は、結晶セルロース、未処理又は未加工デンプン（バレイョデンプン、トウモロコシデンプン、特にトウモロコシデンプン）である。なお、結晶セルロースは崩壊剤として機能するとともに賦形剤としても機能する。そのため、成形性の劣る組成物であっても、崩壊剤として結晶セルロースを用いることにより、成形性（又は打錠性）を向上できる。
【００３２】
なお、上記表からも明らかなように、本発明で用いる崩壊剤は、一般的な崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤を含む）を含まない。すなわち、アルファー化デンプン（完全又は部分アルファー化デンプン）、カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まない。
【００３３】
（Ｃ）崩壊剤の嵩密度（結晶セルロースなどの集合体の嵩密度）も崩壊性に影響を及ぼす。崩壊剤（結晶セルロースなど）の嵩密度は、例えば、０．２３ｇ／ｃｍ３以下（例えば、０．０５〜０．２ｇ／ｃｍ３）、好ましくは０．１８ｇ／ｃｍ３以下（例えば、０．０７〜０．１７ｇ／ｃｍ３）、さらに好ましくは０．１５ｇ／ｃｍ３以下（例えば、０．１０〜０．１５ｇ／ｃｍ３）であり、通常、０．０８〜０．１７ｇ／ｃｍ３程度である場合が多い。
【００３４】
崩壊剤の含有量は、崩壊剤の種類に応じて選択でき、錠剤１００重量部に対して１〜４０重量部（例えば、５〜３５重量部）、好ましくは３〜３０重量部（例えば、５〜２５重量部）程度であってもよく、通常、１０〜３５重量部（例えば、１２〜３３重量部、特に１５〜３０重量部）程度である。より具体的には、結晶セルロースの割合は、錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部（例えば、２〜２５重量部）、好ましくは３〜２０重量部（例えば、３〜１５重量部）、さらに好ましくは５〜１０重量部程度である。デンプン類の割合は、錠剤１００重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは５〜３０重量部（例えば、５〜２５重量部）、さらに好ましくは７〜２５重量部（例えば、１０〜２５重量部）程度であり、１０〜２０重量部程度であってもよい。なお、崩壊剤の総量が多すぎると口腔内での服用感が損なわれ、少なすぎると所望の口腔内崩壊性及び錠剤硬度が得られない。
【００３５】
結晶セルロースとデンプン類とはそれぞれ単独で用いてもよいが、二種類併用するのが好ましい。結晶セルロースとデンプン類との重量割合は、前者／後者＝５／９５〜９５／５程度の広い範囲から選択でき、通常、５／９５〜８０／２０、好ましくは１０／９０〜７５／２５（例えば、１２／８８〜７０／３０）、さらに好ましくは１５／８５〜６５／３５程度であってもよい。
【００３６】
（Ｄ）水溶性結合剤
水溶性結合剤としては、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロースエーテル類［メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など］などが例示できる。これらの水溶性結合剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい水溶性結合剤はポリビニルアルコール類及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、特にポリビニルアルコール類である。ポリビニルアルコール類としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全ケン化ポリビニルアルコール、部分ケン化ポリビニルアルコール）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレン・ポリビニルアルコール共重合体などが挙げられる。ポリビニルアルコール類としては、完全ケン化ポリビニルアルコールを用いる場合が多い。ポリビニルアルコール類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ポリビニルアルコール類は、市販されている単品を使用してもよく、プレミックス品（OPA DRY AMB（日本カラコン社製、ポリビニルアルコールを含むプレミックス品）など）を使用してもよい。
【００３７】
水溶性結合剤は、高い錠剤硬度を付与する結合剤が好ましく、このような水溶性結合剤は、Ｄ−マンニトール９９重量部と結合剤１重量部との混合物（又はＤ−マンニトール９９重量部を結合剤１重量部の水溶液で、流動層造粒法で造粒した造粒物）を、打錠圧５．０ｋＮで製した錠剤（直径φ８ｍｍ、重量２００ｍｇ）の硬度を錠剤の破断面積で除した値（結合剤の錠剤強度）で評価できる。この結合剤の錠剤強度が大きいほど、結合剤の結合力が大きいといえる。水溶性結合剤は、結合剤の錠剤強度が２Ｎ／ｍｍ２以上（例えば、２〜５Ｎ／ｍｍ２）、好ましくは２．３Ｎ／ｍｍ２以上（例えば、２．３〜４Ｎ／ｍｍ２）、さらに好ましくは２．５Ｎ／ｍｍ２以上（例えば、２．５〜３．５Ｎ／ｍｍ２）であるのが好ましい。なお、流動層造粒法の条件は後述する実施例の条件を参照でき、例えば、４２メッシュ篩で篩過したＤ−マンニトール４９５ｇを流動層造粒乾燥機に投入し、給気温度７０℃で、水溶性結合剤５ｇの水溶液（例えば、濃度０．４重量％水溶液）を噴霧して造粒し、乾燥し、生成した顆粒を２２メッシュ篩で整粒することにより、前記造粒物を得ることができる。
【００３８】
さらに、崩壊性を向上させるため、水溶性結合剤は低粘度タイプの結合剤であるのが好ましく、水溶性結合剤の２重量％水溶液の粘度は、温度２０℃において、６Ｐａ・ｓ以下（例えば、１〜５．５Ｐａ・ｓ程度）、好ましくは５Ｐａ・ｓ以下（例えば、１．５〜４．５Ｐａ・ｓ程度）、さらに好ましくは４ｍＰａ・ｓ以下（例えば、１．５〜４Ｐａ・ｓ程度）、特に３ｍＰａ・ｓ以下（例えば、１．５〜３Ｐａ・ｓ程度）であってもよい。なお、結合剤の水溶液粘度は回転粘度計(B型粘度計、東京計器)を用いて測定できる。
【００３９】
口腔内での崩壊性を高めるため、本発明の錠剤は水溶性結合剤の含有量が少ないという特色がある。水溶性結合剤の含有量は、錠剤１００重量部に対して、１重量部以下（例えば、０．０１〜１．０重量部）、好ましくは０．０５〜０．７重量部（例えば、０．０５〜０．６重量部）、さらに好ましくは０．０７〜０．５重量部（例えば、０．１〜０．５重量部）、特に０．１〜０．４重量部（例えば、０．１〜０．３重量部）程度であり、０．０７〜０．２５重量部（例えば、０．１〜０．２重量部）程度であってもよい。結合剤の割合が多すぎると、錠剤の硬度は大きくなるものの、速崩壊性が失われ、少なすぎると、錠剤の硬度が低下したり、打錠時に打錠障害が発生したりする。
【００４０】
なお、水溶性結合剤の使用量を少なくすると、錠剤の崩壊性を向上できるものの、錠剤の強度及び硬度が低下する。そのため、少量であっても錠剤の強度及び硬度を向上できる水溶性結合剤を用いるのが好ましい。このような水溶性結合剤は、前記錠剤強度で評価でき、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロースエーテル類に比べて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、特にポリビニルアルコール類は、少量であっても錠剤強度を向上できる。特に、低粘度の水溶性結合剤を用いると、少量であっても、高い崩壊性を維持しつつ、錠剤の強度及び硬度を向上できる。
【００４１】
（Ｅ）滑沢剤
滑沢剤としては、例えば、飽和高級脂肪酸又はその金属塩若しくは多価アルコールとのエステル（又は飽和高級アルコールと多価カルボン酸とのエステル又はその塩）、タルクなどが例示できる。より具体的には、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが例示できる。これらの滑沢剤も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４２】
本発明の錠剤は、崩壊性を向上させるため、滑沢剤の含有量が少ないという特色がある。滑沢剤の含有量は、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下（例えば、０．０１〜０．５重量部）、好ましくは０．０１〜０．３重量部（例えば、０．０５〜０．２５重量部）、さらに好ましくは０．０１〜０．２重量部（例えば、０．０５〜０．１５重量部）程度である。
【００４３】
さらに、滑沢剤は、錠剤の表面（又は表層部）に偏在又は付着しているのが好ましい。すなわち、滑沢剤は、錠剤の内部に含有されておらず錠剤の表面又は表層部に偏在又は付着して含有されている。錠剤の表面に滑沢剤を偏在させることにより、滑沢剤の使用量を低減しつつ、錠剤の硬度を高め、しかも錠剤の崩壊性を向上できる。
【００４４】
本発明の錠剤及びそのための組成物（固形製剤組成物）は、少なくとも前記成分（Ａ）〜（Ｅ）で構成してもよく、製剤組成物（打錠組成物）は前記成分（Ａ）〜（Ｄ）で構成し、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の割合で（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠し、錠剤（口腔内崩壊錠）を形成してもよい。前記錠剤及び組成物は、固形製剤で一般的に使用される添加剤、例えば、賦形剤（軽質無水ケイ酸など）、前記以外の崩壊剤、前記以外の滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料、着色剤などを含有していてもよい。これらの添加剤の使用量は崩壊性及び錠剤硬度に悪影響を及ぼさない範囲で選択でき、添加剤の使用量は、例えば、錠剤１００重量部に対して０．０１〜５重量部、好ましくは０．０２〜１重量部、さらに好ましくは０．０５〜０．２５重量部程度であってもよい。
【００４５】
本発明の錠剤は、少量の水又は口腔内の少量の唾液により速やかに崩壊する。例えば、錠剤を噛まずに、錠剤が口腔内で完全に崩壊するまでの時間を測定したとき、本発明の口腔内速崩壊錠の崩壊時間は、通常、２０〜３０秒、好ましくは１０〜２０秒、さらに好ましくは５〜１０秒である。さらに、本発明の錠剤は、錠剤硬度が高いだけでなく高湿度（加湿）条件下で保存しても硬度の低下を抑制できる。本発明の錠剤の初期硬度は、例えば、５０Ｎ以上（例えば、５０〜６５Ｎ）、好ましくは５２〜６３Ｎ（例えば、５４〜６２Ｎ）程度であってもよく、吸湿硬度は、２５℃、相対湿度７５％で１週間に亘り保存したとき、３０Ｎ以上（例えば、３０〜５０Ｎ）、好ましくは３２〜４７Ｎ（例えば、３３〜４５Ｎ）、さらに好ましくは３５〜４２Ｎ程度であってもよい。
【００４６】
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の口腔内崩壊錠は、前記成分（Ａ）〜（Ｅ）を含む製剤組成物（混合物、又は打錠組成物）を打錠することにより調製できる。打錠に供される打錠組成物は、前記成分（Ａ）〜（Ｅ）の混合物であってもよいが、好ましい方法では、外部滑沢法を利用して、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて前記成分（Ａ）〜（Ｄ）を含む打錠組成物を打錠する。この方法では、予め少なくとも（Ａ）薬物、（Ｂ）粒状ベース成分及び（Ｃ）崩壊剤を含む混合物（粉粒状混合物）を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて造粒し、生成した造粒物（打錠組成物）を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠してもよい。外部滑沢法では、通常、少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物（粉粒状混合物）を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて予め造粒し、生成した造粒物と（Ｃ）崩壊剤との混合物（打錠組成物）を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する場合が多い。なお、外部滑沢法では杵及び／又は臼に付着した滑沢剤が打錠に伴って錠剤に含有される。また、造粒過程では、必要により（Ｃ）崩壊剤などを併用して造粒してもよい。また、造粒には、転動造粒法、押出造粒法、流動層造粒法などの慣用の造粒法が利用でき、好ましくは流動層造粒法が利用できる。
【００４７】
外部滑沢法では、予め滑沢剤を噴霧（連続的又は間欠的に噴霧）して杵及び／又は臼に付着させるための外部滑沢剤供給装置と、噴霧されて錠剤成形に利用されなかった余剰の滑沢剤を連続的に回収するための外部滑沢剤回収装置とを備えた打錠機を用い、前記組成物を打錠（外部滑沢打錠）、特に連続的に打錠し、連続的に錠剤に成形することができる。この方法において、滑沢剤は定常的な風量の気流中に分散させて杵及び／又は臼に吹き付けるのが好ましい。また、薬物を含む粉体（打錠用組成物）を、回転式粉末圧縮成形機を用いて打錠することにより、本発明の口腔内速崩壊錠を製造することができる。外部滑沢剤供給装置及び回収装置を備えた回転式粉末圧縮成形機については、例えば、「外部滑沢噴霧システム」（楠尚著、製剤機械技術研究会誌、製剤機械技術研究会、２００１年、第１０巻、第２号、ｐ．６０〜６６）、前記特許文献７、特開２００１−２９３５９９号公報などを参照できる。
【００４８】
本発明の製造方法では、打錠という簡単な操作で、口腔内での崩壊性に極めて優れ、硬度の高い口腔内崩壊錠を工業的に有利に製造できる。また、湿潤した粉末を用いる必要がないため、錠剤の生産性を高めることができる。さらに、外部滑沢法を利用して打錠すると、錠剤中の空隙率が低く、そのため小型の錠剤を製造でき、製剤設計の自由度が大きいという利点を有する。また、外部滑沢法（又は外部滑沢打錠法）を利用すると、滑沢剤が錠剤のほぼ表面に局在しているので、必然的に錠剤の内部に滑沢剤が存在して崩壊の遅延が生じる従来の方法と異なり、口腔内での速やかな崩壊性及び適度な引っ張り強度を示す。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。以下の実施例において、外部滑沢剤供給装置及び回収装置を備えた外部滑沢噴霧システム（以下、「外部滑沢噴霧システム」と称する）（ＥＬＳ−Ｐ１、（株）菊水製作所製）を用い回転式打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）で錠剤を製造する方法において、噴霧されたものの製剤成分として利用されなかった余剰の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）は、吸塵機などで構成される回収装置により連続的に回収した。また、外部滑沢噴霧システムを用いて得られた錠剤１錠中のステアリン酸マグネシウム量は、原子発光分析法でマグネシウム量を測定することにより求めた。口腔内崩壊時間の測定は、成人男子４名で行ない、平均値を崩壊時間とした。口腔内で錠剤を噛まずに、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
【００５０】
口腔内速崩壊錠の硬度は、デジタル硬度計（PTB311E、Pharm Test GmbH Germany）で測定した。吸湿後の錠剤の硬度（吸湿硬度）は２５℃、相対湿度７５％で１週間保存品した錠剤について測定した。
【００５１】
各実施例および比較例に用いた結合剤の２重量％水溶液の粘度（２０℃）および結合剤の錠剤強度を表２に示す。結合剤の粘度は回転粘度計（Ｂ型粘度計、東京計器（株）製）を用いて測定した。結合剤の錠剤強度測定用の検体は、β型Ｄ−マンニトール結晶（ロケット社：Pearlitol 160C）９９重量部を結合剤１重量部の４重量％水溶液で流動層造粒した顆粒を単発式打錠機（Tabflex、岡田精工（株）製）で打錠して調製した。
【００５２】
【表２】
【００５３】
実施例１
表３に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を外部滑沢法にて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。なお、表３中、「部」は「重量部」を示す（以下同じ）。
【００５４】
【表３】
【００５５】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は６０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３６Ｎであり、口腔内崩壊時間は１１秒であった。
【００５６】
実施例２
表４に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウム外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００５７】
【表４】
【００５８】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５５Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３７Ｎであり、口腔内崩壊時間は７秒であった。
【００５９】
実施例３
表５に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６０】
【表５】
【００６１】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は６１Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は４０Ｎであり、口腔内崩壊時間は８秒であった。
【００６２】
実施例４
表６に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６３】
【表６】
【００６４】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５６Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３８Ｎであり、口腔内崩壊時間は７秒であった。
【００６５】
実施例５
表７に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６６】
【表７】
【００６７】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５４．４Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３８．６Ｎであり、口腔内崩壊時間は７秒であった。
【００６８】
実施例６
表８に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６９】
【表８】
【００７０】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５５Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３９Ｎであり、口腔内崩壊時間は１０秒であった。
【００７１】
比較例1
表９に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの４％重量水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをV型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００７２】
【表９】
【００７３】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５４Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は１９Ｎであり、口腔内崩壊時間は２５秒であった。
【００７４】
比較例２
表１０に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、精製水を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００７５】
【表１０】
【００７６】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５１Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３９Ｎであり、口腔内崩壊時間は５０秒であった。
【００７７】
比較例３
表１１に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ＨＰＣ−Ｌ ４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と外添加原料（軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００７８】
【表１１】
【００７９】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は４２Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は２３．１Ｎであり、口腔内崩壊時間は２５秒であった。
【００８０】
実施例及び比較例の結果を表１２に示す。
【００８１】
【表１２】
【００８２】
表１２から明らかなように、比較例に比べて実施例では錠剤の初期硬度及び吸湿硬度のいずれもが高く、実用的に何ら問題のない硬度を有している。しかも、口腔内での崩壊時間が約１０秒以下と極めて高い崩壊性を備えている。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の錠剤は、口腔内で圧倒的に速い崩壊性を有するとともに、錠剤硬度を向上できる。そのため、高齢者などであっても水なしで又は少量の水で容易に服用できるとともに、製造工程及び輸送工程並びに分包工程で錠剤のカケなどが生じることがなく、錠剤の品質を向上できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い錠剤硬度と少量の水分で急速に崩壊可能な崩壊性とを備えた口腔内崩壊錠とそのための組成物並びに口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、急速に高齢者の人口に占める割合が増加し、それに伴って高齢者用薬剤の開発が進められている。種々の生理機能などが低下した高齢者による薬剤摂取を容易にするため、口腔内速崩壊錠が注目されている。このような速崩壊錠としては、薬物を分散、溶解した液やペーストを、予め錠剤の形状に成形されたブリスターシートのポケットに充填し凍結乾燥して製した商品名「Zydis」（旧R.P.Schere社，現CardinalHeaith社（英国））が知られている。この凍結乾燥法で製造された製剤は、急速な崩壊性を示す反面、強度が弱く、極度に脆い。
【０００３】
一方、湿潤した練合物を鋳型に充填し、圧縮し成形後、乾燥させて錠剤に製する湿製錠を利用した成形方法も知られている。この湿式錠剤法による製法では低い圧力で成形されるため、乾燥により適度な空隙を有する多孔性の錠剤となり、崩壊性に優れている。しかし、流動性の低い湿潤粉体を充填、圧縮するため、製造工程において、充填バラツキが大きくなりやすいとともに、製造装置への貼り付きが生じやすい。また、特殊な成形機が必要であるとともに、形状を保ったまま軟らかい成形物を乾燥するための特殊乾燥機が必要なこともあり、工業的に生産性が十分でない。
【０００４】
湿潤粉体ではなく通常の粉体を用い、通常の製造設備で生産が可能な乾式錠剤法を利用して、口腔内崩壊錠を製造することも知られている。この方法では、口腔内で３０秒以内程度で速やかに崩壊し、製造過程や流通過程で錠剤のワレやカケを抑制できる十分な硬度を有する製剤を得ることができる。例えば、ＷＯ２００６／０８５４９７（特許文献１）には、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール（乳糖、Ｄ−マンニトールなど）、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）崩壊剤（クロスポビドン、トウモロコシデンプンなど）を含有する口腔内崩壊錠が開示されている。しかし、この製剤は口腔内での崩壊性が未だ十分でない。また、この製剤は硬度が小さいだけでなく、時間の経過に伴って吸湿して硬度がさらに低下する場合がある。
【０００５】
ＷＯ００／０７８２９２（特許文献２）には、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤（カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなど）およびｄ）セルロース類（結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなど）を含有してなる速崩壊性固形製剤が開示され、固形製剤１００重量部に対して、糖または糖アルコールを４０〜９５重量部含有し、崩壊剤を０．５〜１５重量部含有し、セルロース類を０．５〜４０重量部含有することも開示されている。特開２００５−１１２８６１号公報（特許文献３）には、水への溶解度が０．５ｍｇ／ｍｌ以上の薬理活性成分、一次粒子の平均粒子径が３０μｍ以上でかつ比表面積が０．４ｍ２／ｇ以下であるＤ−マンニトールの結晶または微粒子およびクロスポビドンを含有する口腔内速崩壊性錠剤が開示され、滑沢剤が錠剤の表面にのみ含有されていることも開示されている。しかし、これらの製剤は時間の経過に伴って吸湿して硬度が低下し、破損しやすくなる。また、これらの製剤は口腔内での崩壊性が未だ十分でない。
【０００６】
ＷＯ２００３／１０３７１３（特許文献４）には、平均粒子径３１μｍ〜８０μｍのＤ−マンニトール、活性成分、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム）及び０．０１〜０．５重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠が開示され、活性成分の含有量が０．１〜５０重量％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が１〜１０重量％である口腔内速崩壊錠も開示されている。この文献には、ステアリン酸又はステアリン酸金属塩が錠剤のほぼ表面に局在していることも記載されている。この製剤は崩壊性に優れているものの、硬度が小さいだけでなく、時間の経過に伴って吸湿して硬度がさらに低下し易く、破損しやすくなる。
【０００７】
特開２００８−１２７３２０号公報（特許文献５）には、ａ）医薬有効成分、ｂ）Ｄ−マンニトール、ｃ）デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上の崩壊剤を混合し、２％水溶液の粘度（以下表示粘度と呼称する）が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の２重量％以下の量で用いて、湿式造粒・乾燥したものを圧縮成型してなる口腔内速崩壊性固形製剤が開示され、Ｄ−マンニトールと崩壊剤との混合比が１０：１〜１：１であること、結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はポリビニルアルコールであることも記載されている。しかし、この固形製剤も口腔内での崩壊性が十分でない。
【０００８】
このように、速崩壊性錠剤は、機能的に少量の水や口中の唾液で迅速に崩壊するように設計されているため、吸湿性が大きい。そのため、高湿度（又は加湿）条件下で保存すると、吸湿した水分により錠剤が膨張して錠剤硬度が大きく低下し、自動錠剤分包機に適さない。さらに、前記製剤の口腔内崩壊性は、前記瞬時崩壊製剤「Zydis」に比べ大きく劣り、服用時の患者負担を軽減するには更なる口腔内崩壊時間の短縮が必要である。
【０００９】
なお、前記特許文献３及び５に記載の滑沢剤が表面に偏在した製剤の調製に関し、特開平６−２１８０２８号公報（特許文献６）には、湿潤した練合物を鋳型に充填し、１錠当たり５〜１００Ｋｇで圧縮して成型する湿製錠の成型方法が開示され、湿製錠の圧縮面もしくは、圧縮パンチ表面に粉末を塗布して圧縮することも開示されている。また、特開２００１−２０５４９３号公報（特許文献７）には、杵先を臼孔内に挿入した状態で上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動、押圧することにより、臼孔内に充填した粉末を上杵下端面及び下杵上端面間で圧縮成形する回転式粉末圧縮成形機において、上杵と下杵とのそれぞれの端面及び臼孔に粉末の充填に先立って粉末滑沢剤を噴射する粉末滑沢剤噴射手段を具備した回転式粉末圧縮成形機が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０８５４９７（特許請求の範囲）
【特許文献２】ＷＯ００／０７８２９２（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開２００５−１１２８６１号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】ＷＯ２００３／１０３７１３（特許請求の範囲）
【特許文献５】特開２００８−１２７３２０号公報（特許請求の範囲）
【特許文献６】特開平６−２１８０２８号公報（特許請求の範囲）
【特許文献７】特開２００１−２０５４９３号公報（特許請求の範囲）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、口腔内の少量の唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠（又は口腔内速崩錠）、そのための組成物及び前記崩壊錠の製造方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、硬度が高く、高湿度（加湿）条件下で長期間に亘り保存しても硬度の低下を抑制できるとともに、少量の水分又は口腔内の少量の唾液で極めて短時間に崩壊可能な口腔内崩壊錠、そのための組成物及び前記崩壊錠の製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明のさらに他の目的は、製造過程及び流通過程でワレやカケが発生しない十分な硬度を有しているにも拘わらず、圧倒的に急速な口腔内崩壊性を保持し、加湿条件下で保存しても吸湿による錠剤硬度の低下の小さな口腔内崩壊錠、そのための組成物及び前記崩壊錠の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、糖類をベース成分とする薬物含有固形製剤において、固形製剤で汎用される崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤など）ではなく水膨潤性の小さな崩壊剤と、少量の水溶性結合剤と、表面に偏在する少量の滑沢剤とを用いると、高い硬度を長期間に亘り維持しつつ、口腔内での崩壊性を著しく向上できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明の口腔内崩壊錠は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、（Ｄ）水溶性結合剤、及び（Ｅ）滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である。
【００１６】
このような錠剤において、（Ｂ）粒状ベース成分の平均粒子径は、８０〜２５０μｍ程度であってもよい。また、（Ｃ）崩壊剤は、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種であってもよい。より具体的には、（Ｃ）崩壊剤が結晶セルロースであり、崩壊剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部であってもよい。さらに、（Ｄ）水溶性結合剤の２重量％水溶液の粘度は３．０ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下であってもよく、（Ｄ）水溶性結合剤はポリビニルアルコールであってもよい。また、（Ｄ）水溶性結合剤は２．５Ｎ／ｍｍ２以上の結合剤の錠剤強度を与える。この結合剤の錠剤強度は、Ｄ−マンニトール９９重量部と結合剤１重量部との混合物（又はＤ−マンニトール９９重量部を結合剤１重量部の水溶液で造粒した造粒物）を、打錠圧５．０ｋＮで製した錠剤（直径φ８ｍｍ、重量２００ｍｇ）の硬度を錠剤の破断面積で除した値として規定できる。（Ｅ）滑沢剤は、錠剤の表面又は表層部に偏在していてもよい。すなわち、（Ｅ）滑沢剤は、錠剤の内部に含有されておらず、錠剤の表面又は表層部に含有されていてもよい。
【００１７】
このような口腔内崩壊錠は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１００〜２００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種の崩壊剤、（Ｄ）２重量％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下のポリビニルアルコール、及び（Ｅ）錠剤の表面又は表層部に偏在した滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．０１〜０．３重量部である口腔内崩壊錠を包含する。前記崩壊剤は、汎用の崩壊剤、例えば、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まない。
【００１８】
本発明は、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の割合で（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠し、口腔内崩壊錠を製造するための組成物であって、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である製剤組成物（打錠組成物）も包含する。さらに、本発明は、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である組成物を、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の（Ｅ）滑沢剤を用いて（又は前記所定量の（Ｅ）滑沢剤とともに）打錠する口腔内崩壊錠の製造方法も包含する。この方法において、滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠してもよい。すなわち、外部滑沢法を採用して打錠組成物を打錠してもよい。さらに、本発明の方法では、少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて造粒（例えば、流動層造粒）し、生成した造粒物と（Ｃ）崩壊剤との混合物を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠し、口腔内崩壊錠を製造してもよい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明では、特定の崩壊剤と少量の水溶性結合剤と少量の滑沢剤とを含むため、口腔内の少量の唾液により錠剤を速やかに崩壊できる。特に、錠剤の硬度が高く、長期間に亘り保存しても硬度の低下を抑制できるとともに、口腔内又は少量の水分で極めて短時間に崩壊できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［口腔内崩壊錠及びそのための組成物］
本発明の口腔内崩壊錠（錠剤）及びそのための組成物（固形製剤組成物）は、（Ａ）薬物と、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分と、（Ｃ）吸水膨潤率の小さな崩壊剤と、（Ｄ）少量の水溶性結合剤と、（Ｅ）少量の滑沢剤（又は錠剤の表面に局在化した滑沢剤）とを含有している。
【００２１】
（Ａ）薬物
薬物の種類は特に制限されず、薬理活性成分、例えば、消化性潰瘍用剤（胃粘膜修復剤など）、精神神経用剤（抗精神病剤など）、アルツハイマー型認知症治療剤、消化器官用剤（抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、食後過血糖改善剤など）、睡眠導入剤又は催眠鎮静剤、低血圧治療剤、降圧剤、偏頭痛治療剤、抗ヒスタミン薬、アレルギー用剤、気管支喘息治療剤、Ｈ２受容体拮抗薬、不整脈用剤などが例示できる。また、薬物は生理活性成分も含む。これらの薬物は単独で又は二種以上組み合わせて合剤とすることができる。
【００２２】
薬物の含有量は薬物の種類に応じて広い範囲（例えば、錠剤１００重量部に対して０．００１〜５０重量部）から選択でき、通常、錠剤１００重量部に対して、０．０１〜３０重量部（例えば、０．１〜２５重量部）、好ましくは０．０１〜２０重量部（例えば、０．１〜１５重量部）程度であり、０．０１〜１２重量部（例えば、０．０１〜１０重量部）程度であってもよい。
【００２３】
（Ｂ）粒状ベース成分
製剤のベース成分は薬理的に不活性な水溶性粒状物で構成されており、糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種が使用される。これらの粒状ベース成分は賦形剤として分類される場合がある。糖としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、ショ糖に酵素を作用させたパラチノース（三井製糖（株）、商標名）、パラチノースを水素添加したパラチニット（三井製糖（株）、商標名）などの単糖類及び二糖類などが挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトールなどが例示できる。これらの糖及び糖アルコールは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの糖及び糖アルコールのうち、乳糖や糖アルコール類（マンニトールなど）を用いる場合が多い。
【００２４】
アミノ酸としては、グリシン、アラニン、アルギニンなどが例示できる。これらのアミノ酸も単独で又は二種以上組み合わせて使用でき、前記糖及び／又は糖アルコールと組み合わせて使用してもよい。これらのアミノ酸のうち、服用感の面からグリシン、アラニンが好ましい。
【００２５】
粒状ベース成分の平均粒子径は、１０〜５００μｍ（例えば、３０〜５００μｍ）程度の範囲から選択でき、通常、１５〜３００μｍ（例えば、２０〜３００μｍ）、好ましくは３０〜２５０μｍ（例えば、５０〜２５０μｍ）、さらに好ましくは１００〜２００μｍ程度であり、粒状ベース成分の平均粒子径は１５〜２５０μｍ（例えば、３０〜２００μｍ）、好ましくは５０〜２５０μｍ（例えば、８０〜２５０μｍ）程度であってもよい。なお、粒状ベース成分の粒子径が大きいほど、錠剤内での水の浸透性が向上し口腔内崩壊時間が短縮されるが、大きすぎると口腔内のザラツキを感じ、服用感又は食感を損なう。粒状ベース成分の平均粒子径は、例えば、シンパテック（SYMPATEC）社製のレーザー解析式粒度測定器[ヘロスアンドロドス(HELOS＆RODOS)]で測定できる。
【００２６】
なお、粒度の大きな粒状ベース成分を用いると、崩壊性は向上するものの、成形性が若干低下しやすくなる。本発明では、粒度の大きな粒状ベース成分を用いても、所定の崩壊剤（結晶セルロースなど）と外部滑沢剤とを用いることにより、高い崩壊性を維持しつつ成形性を向上できる。
【００２７】
粒状ベース成分の割合は、崩壊剤などの製剤成分の種類及び使用割合などに応じて選択でき、通常、錠剤１００重量部に対して、５０〜９８重量部（例えば、５５〜９７重量部）、好ましくは６０〜９５重量部（例えば、６５〜９０重量部）、さらに好ましくは７０〜８５重量部程度であり、５５〜８０重量部（例えば、６０〜７５重量部）程度である場合が多い。
【００２８】
（Ｃ）崩壊剤
本発明では、スーパー崩壊剤などの汎用の崩壊剤ではなく、吸水時の膨潤率（吸水膨潤率）が１．３以下の崩壊剤を用いる。崩壊剤の吸水膨潤率は、例えば、０．５〜１．３（例えば、０．５５〜１．２５）、好ましくは０．６〜１．２（例えば、０．６〜１．１５）、さらに好ましくは０．６〜１．１（例えば、０．６〜１）程度である。吸水時の膨潤率（吸水膨潤率）が１．３を越える崩壊剤を含有させると、湿度（又は加湿）条件下での錠剤の硬度が著しく低下するか、錠剤中心部への水の浸透が低下して口腔内崩壊時間が遅延し、所望の口腔内崩壊錠を得られなくなる。なお、吸水時の膨潤率は、次のようにして測定できる。室温（１５〜２５℃、特に２０℃）で、試料１０ｇをメスシリンダーに入れて試料の体積を測定して膨潤前の体積とし、さらに水を加えて１００ｍｌとし、１時間後の崩壊剤の体積を膨潤後の体積とする。この膨潤後の体積を膨潤前の体積で除した値を吸水時の膨潤率とすることができる。このような低膨潤率の崩壊剤としては、結晶セルロース、デンプン類が該当する。種々の崩壊剤について吸水時の膨潤率を調べた結果を以下の表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
上記表から、吸水膨潤率が１．３以下の崩壊剤には、結晶セルロース及びデンプン類（ヒドロキシプロピルスターチを含む）が含まれ、これらの崩壊剤から選択された少なくとも一種が使用される。結晶セルロースは、粉粒体が使用され、目開き３８μｍの篩を大部分が通過する微粒子であってもよく造粒した粒状物であってもよい。結晶セルロースは、「セオラス」、「アビセル」、「セルフィア」、「ファーマセル」などの商品名で市販されている。デンプン類は、バレイョデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプンなどの未処理又は未加工デンプンの他、ヒドロキシプロピルスターチなどのヒドロキシアルキルスターチも含む。これらの崩壊剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３１】
好ましい崩壊剤は、結晶セルロース、未処理又は未加工デンプン（バレイョデンプン、トウモロコシデンプン、特にトウモロコシデンプン）である。なお、結晶セルロースは崩壊剤として機能するとともに賦形剤としても機能する。そのため、成形性の劣る組成物であっても、崩壊剤として結晶セルロースを用いることにより、成形性（又は打錠性）を向上できる。
【００３２】
なお、上記表からも明らかなように、本発明で用いる崩壊剤は、一般的な崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤を含む）を含まない。すなわち、アルファー化デンプン（完全又は部分アルファー化デンプン）、カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まない。
【００３３】
（Ｃ）崩壊剤の嵩密度（結晶セルロースなどの集合体の嵩密度）も崩壊性に影響を及ぼす。崩壊剤（結晶セルロースなど）の嵩密度は、例えば、０．２３ｇ／ｃｍ３以下（例えば、０．０５〜０．２ｇ／ｃｍ３）、好ましくは０．１８ｇ／ｃｍ３以下（例えば、０．０７〜０．１７ｇ／ｃｍ３）、さらに好ましくは０．１５ｇ／ｃｍ３以下（例えば、０．１０〜０．１５ｇ／ｃｍ３）であり、通常、０．０８〜０．１７ｇ／ｃｍ３程度である場合が多い。
【００３４】
崩壊剤の含有量は、崩壊剤の種類に応じて選択でき、錠剤１００重量部に対して１〜４０重量部（例えば、５〜３５重量部）、好ましくは３〜３０重量部（例えば、５〜２５重量部）程度であってもよく、通常、１０〜３５重量部（例えば、１２〜３３重量部、特に１５〜３０重量部）程度である。より具体的には、結晶セルロースの割合は、錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部（例えば、２〜２５重量部）、好ましくは３〜２０重量部（例えば、３〜１５重量部）、さらに好ましくは５〜１０重量部程度である。デンプン類の割合は、錠剤１００重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは５〜３０重量部（例えば、５〜２５重量部）、さらに好ましくは７〜２５重量部（例えば、１０〜２５重量部）程度であり、１０〜２０重量部程度であってもよい。なお、崩壊剤の総量が多すぎると口腔内での服用感が損なわれ、少なすぎると所望の口腔内崩壊性及び錠剤硬度が得られない。
【００３５】
結晶セルロースとデンプン類とはそれぞれ単独で用いてもよいが、二種類併用するのが好ましい。結晶セルロースとデンプン類との重量割合は、前者／後者＝５／９５〜９５／５程度の広い範囲から選択でき、通常、５／９５〜８０／２０、好ましくは１０／９０〜７５／２５（例えば、１２／８８〜７０／３０）、さらに好ましくは１５／８５〜６５／３５程度であってもよい。
【００３６】
（Ｄ）水溶性結合剤
水溶性結合剤としては、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロースエーテル類［メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など］などが例示できる。これらの水溶性結合剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい水溶性結合剤はポリビニルアルコール類及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、特にポリビニルアルコール類である。ポリビニルアルコール類としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全ケン化ポリビニルアルコール、部分ケン化ポリビニルアルコール）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレン・ポリビニルアルコール共重合体などが挙げられる。ポリビニルアルコール類としては、完全ケン化ポリビニルアルコールを用いる場合が多い。ポリビニルアルコール類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ポリビニルアルコール類は、市販されている単品を使用してもよく、プレミックス品（OPA DRY AMB（日本カラコン社製、ポリビニルアルコールを含むプレミックス品）など）を使用してもよい。
【００３７】
水溶性結合剤は、高い錠剤硬度を付与する結合剤が好ましく、このような水溶性結合剤は、Ｄ−マンニトール９９重量部と結合剤１重量部との混合物（又はＤ−マンニトール９９重量部を結合剤１重量部の水溶液で、流動層造粒法で造粒した造粒物）を、打錠圧５．０ｋＮで製した錠剤（直径φ８ｍｍ、重量２００ｍｇ）の硬度を錠剤の破断面積で除した値（結合剤の錠剤強度）で評価できる。この結合剤の錠剤強度が大きいほど、結合剤の結合力が大きいといえる。水溶性結合剤は、結合剤の錠剤強度が２Ｎ／ｍｍ２以上（例えば、２〜５Ｎ／ｍｍ２）、好ましくは２．３Ｎ／ｍｍ２以上（例えば、２．３〜４Ｎ／ｍｍ２）、さらに好ましくは２．５Ｎ／ｍｍ２以上（例えば、２．５〜３．５Ｎ／ｍｍ２）であるのが好ましい。なお、流動層造粒法の条件は後述する実施例の条件を参照でき、例えば、４２メッシュ篩で篩過したＤ−マンニトール４９５ｇを流動層造粒乾燥機に投入し、給気温度７０℃で、水溶性結合剤５ｇの水溶液（例えば、濃度０．４重量％水溶液）を噴霧して造粒し、乾燥し、生成した顆粒を２２メッシュ篩で整粒することにより、前記造粒物を得ることができる。
【００３８】
さらに、崩壊性を向上させるため、水溶性結合剤は低粘度タイプの結合剤であるのが好ましく、水溶性結合剤の２重量％水溶液の粘度は、温度２０℃において、６Ｐａ・ｓ以下（例えば、１〜５．５Ｐａ・ｓ程度）、好ましくは５Ｐａ・ｓ以下（例えば、１．５〜４．５Ｐａ・ｓ程度）、さらに好ましくは４ｍＰａ・ｓ以下（例えば、１．５〜４Ｐａ・ｓ程度）、特に３ｍＰａ・ｓ以下（例えば、１．５〜３Ｐａ・ｓ程度）であってもよい。なお、結合剤の水溶液粘度は回転粘度計(B型粘度計、東京計器)を用いて測定できる。
【００３９】
口腔内での崩壊性を高めるため、本発明の錠剤は水溶性結合剤の含有量が少ないという特色がある。水溶性結合剤の含有量は、錠剤１００重量部に対して、１重量部以下（例えば、０．０１〜１．０重量部）、好ましくは０．０５〜０．７重量部（例えば、０．０５〜０．６重量部）、さらに好ましくは０．０７〜０．５重量部（例えば、０．１〜０．５重量部）、特に０．１〜０．４重量部（例えば、０．１〜０．３重量部）程度であり、０．０７〜０．２５重量部（例えば、０．１〜０．２重量部）程度であってもよい。結合剤の割合が多すぎると、錠剤の硬度は大きくなるものの、速崩壊性が失われ、少なすぎると、錠剤の硬度が低下したり、打錠時に打錠障害が発生したりする。
【００４０】
なお、水溶性結合剤の使用量を少なくすると、錠剤の崩壊性を向上できるものの、錠剤の強度及び硬度が低下する。そのため、少量であっても錠剤の強度及び硬度を向上できる水溶性結合剤を用いるのが好ましい。このような水溶性結合剤は、前記錠剤強度で評価でき、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロースエーテル類に比べて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、特にポリビニルアルコール類は、少量であっても錠剤強度を向上できる。特に、低粘度の水溶性結合剤を用いると、少量であっても、高い崩壊性を維持しつつ、錠剤の強度及び硬度を向上できる。
【００４１】
（Ｅ）滑沢剤
滑沢剤としては、例えば、飽和高級脂肪酸又はその金属塩若しくは多価アルコールとのエステル（又は飽和高級アルコールと多価カルボン酸とのエステル又はその塩）、タルクなどが例示できる。より具体的には、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが例示できる。これらの滑沢剤も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４２】
本発明の錠剤は、崩壊性を向上させるため、滑沢剤の含有量が少ないという特色がある。滑沢剤の含有量は、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下（例えば、０．０１〜０．５重量部）、好ましくは０．０１〜０．３重量部（例えば、０．０５〜０．２５重量部）、さらに好ましくは０．０１〜０．２重量部（例えば、０．０５〜０．１５重量部）程度である。
【００４３】
さらに、滑沢剤は、錠剤の表面（又は表層部）に偏在又は付着しているのが好ましい。すなわち、滑沢剤は、錠剤の内部に含有されておらず錠剤の表面又は表層部に偏在又は付着して含有されている。錠剤の表面に滑沢剤を偏在させることにより、滑沢剤の使用量を低減しつつ、錠剤の硬度を高め、しかも錠剤の崩壊性を向上できる。
【００４４】
本発明の錠剤及びそのための組成物（固形製剤組成物）は、少なくとも前記成分（Ａ）〜（Ｅ）で構成してもよく、製剤組成物（打錠組成物）は前記成分（Ａ）〜（Ｄ）で構成し、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の割合で（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠し、錠剤（口腔内崩壊錠）を形成してもよい。前記錠剤及び組成物は、固形製剤で一般的に使用される添加剤、例えば、賦形剤（軽質無水ケイ酸など）、前記以外の崩壊剤、前記以外の滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料、着色剤などを含有していてもよい。これらの添加剤の使用量は崩壊性及び錠剤硬度に悪影響を及ぼさない範囲で選択でき、添加剤の使用量は、例えば、錠剤１００重量部に対して０．０１〜５重量部、好ましくは０．０２〜１重量部、さらに好ましくは０．０５〜０．２５重量部程度であってもよい。
【００４５】
本発明の錠剤は、少量の水又は口腔内の少量の唾液により速やかに崩壊する。例えば、錠剤を噛まずに、錠剤が口腔内で完全に崩壊するまでの時間を測定したとき、本発明の口腔内速崩壊錠の崩壊時間は、通常、２０〜３０秒、好ましくは１０〜２０秒、さらに好ましくは５〜１０秒である。さらに、本発明の錠剤は、錠剤硬度が高いだけでなく高湿度（加湿）条件下で保存しても硬度の低下を抑制できる。本発明の錠剤の初期硬度は、例えば、５０Ｎ以上（例えば、５０〜６５Ｎ）、好ましくは５２〜６３Ｎ（例えば、５４〜６２Ｎ）程度であってもよく、吸湿硬度は、２５℃、相対湿度７５％で１週間に亘り保存したとき、３０Ｎ以上（例えば、３０〜５０Ｎ）、好ましくは３２〜４７Ｎ（例えば、３３〜４５Ｎ）、さらに好ましくは３５〜４２Ｎ程度であってもよい。
【００４６】
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の口腔内崩壊錠は、前記成分（Ａ）〜（Ｅ）を含む製剤組成物（混合物、又は打錠組成物）を打錠することにより調製できる。打錠に供される打錠組成物は、前記成分（Ａ）〜（Ｅ）の混合物であってもよいが、好ましい方法では、外部滑沢法を利用して、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて前記成分（Ａ）〜（Ｄ）を含む打錠組成物を打錠する。この方法では、予め少なくとも（Ａ）薬物、（Ｂ）粒状ベース成分及び（Ｃ）崩壊剤を含む混合物（粉粒状混合物）を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて造粒し、生成した造粒物（打錠組成物）を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠してもよい。外部滑沢法では、通常、少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物（粉粒状混合物）を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて予め造粒し、生成した造粒物と（Ｃ）崩壊剤との混合物（打錠組成物）を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する場合が多い。なお、外部滑沢法では杵及び／又は臼に付着した滑沢剤が打錠に伴って錠剤に含有される。また、造粒過程では、必要により（Ｃ）崩壊剤などを併用して造粒してもよい。また、造粒には、転動造粒法、押出造粒法、流動層造粒法などの慣用の造粒法が利用でき、好ましくは流動層造粒法が利用できる。
【００４７】
外部滑沢法では、予め滑沢剤を噴霧（連続的又は間欠的に噴霧）して杵及び／又は臼に付着させるための外部滑沢剤供給装置と、噴霧されて錠剤成形に利用されなかった余剰の滑沢剤を連続的に回収するための外部滑沢剤回収装置とを備えた打錠機を用い、前記組成物を打錠（外部滑沢打錠）、特に連続的に打錠し、連続的に錠剤に成形することができる。この方法において、滑沢剤は定常的な風量の気流中に分散させて杵及び／又は臼に吹き付けるのが好ましい。また、薬物を含む粉体（打錠用組成物）を、回転式粉末圧縮成形機を用いて打錠することにより、本発明の口腔内速崩壊錠を製造することができる。外部滑沢剤供給装置及び回収装置を備えた回転式粉末圧縮成形機については、例えば、「外部滑沢噴霧システム」（楠尚著、製剤機械技術研究会誌、製剤機械技術研究会、２００１年、第１０巻、第２号、ｐ．６０〜６６）、前記特許文献７、特開２００１−２９３５９９号公報などを参照できる。
【００４８】
本発明の製造方法では、打錠という簡単な操作で、口腔内での崩壊性に極めて優れ、硬度の高い口腔内崩壊錠を工業的に有利に製造できる。また、湿潤した粉末を用いる必要がないため、錠剤の生産性を高めることができる。さらに、外部滑沢法を利用して打錠すると、錠剤中の空隙率が低く、そのため小型の錠剤を製造でき、製剤設計の自由度が大きいという利点を有する。また、外部滑沢法（又は外部滑沢打錠法）を利用すると、滑沢剤が錠剤のほぼ表面に局在しているので、必然的に錠剤の内部に滑沢剤が存在して崩壊の遅延が生じる従来の方法と異なり、口腔内での速やかな崩壊性及び適度な引っ張り強度を示す。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。以下の実施例において、外部滑沢剤供給装置及び回収装置を備えた外部滑沢噴霧システム（以下、「外部滑沢噴霧システム」と称する）（ＥＬＳ−Ｐ１、（株）菊水製作所製）を用い回転式打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）で錠剤を製造する方法において、噴霧されたものの製剤成分として利用されなかった余剰の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）は、吸塵機などで構成される回収装置により連続的に回収した。また、外部滑沢噴霧システムを用いて得られた錠剤１錠中のステアリン酸マグネシウム量は、原子発光分析法でマグネシウム量を測定することにより求めた。口腔内崩壊時間の測定は、成人男子４名で行ない、平均値を崩壊時間とした。口腔内で錠剤を噛まずに、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
【００５０】
口腔内速崩壊錠の硬度は、デジタル硬度計（PTB311E、Pharm Test GmbH Germany）で測定した。吸湿後の錠剤の硬度（吸湿硬度）は２５℃、相対湿度７５％で１週間保存品した錠剤について測定した。
【００５１】
各実施例および比較例に用いた結合剤の２重量％水溶液の粘度（２０℃）および結合剤の錠剤強度を表２に示す。結合剤の粘度は回転粘度計（Ｂ型粘度計、東京計器（株）製）を用いて測定した。結合剤の錠剤強度測定用の検体は、β型Ｄ−マンニトール結晶（ロケット社：Pearlitol 160C）９９重量部を結合剤１重量部の４重量％水溶液で流動層造粒した顆粒を単発式打錠機（Tabflex、岡田精工（株）製）で打錠して調製した。
【００５２】
【表２】
【００５３】
実施例１
表３に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を外部滑沢法にて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。なお、表３中、「部」は「重量部」を示す（以下同じ）。
【００５４】
【表３】
【００５５】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は６０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３６Ｎであり、口腔内崩壊時間は１１秒であった。
【００５６】
実施例２
表４に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウム外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００５７】
【表４】
【００５８】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５５Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３７Ｎであり、口腔内崩壊時間は７秒であった。
【００５９】
実施例３
表５に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６０】
【表５】
【００６１】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は６１Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は４０Ｎであり、口腔内崩壊時間は８秒であった。
【００６２】
実施例４
表６に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６３】
【表６】
【００６４】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５６Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３８Ｎであり、口腔内崩壊時間は７秒であった。
【００６５】
実施例５
表７に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６６】
【表７】
【００６７】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５４．４Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３８．６Ｎであり、口腔内崩壊時間は７秒であった。
【００６８】
実施例６
表８に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００６９】
【表８】
【００７０】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５５Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３９Ｎであり、口腔内崩壊時間は１０秒であった。
【００７１】
比較例1
表９に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの４％重量水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸）とをV型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００７２】
【表９】
【００７３】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５４Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は１９Ｎであり、口腔内崩壊時間は２５秒であった。
【００７４】
比較例２
表１０に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、精製水を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と、ステアリン酸マグネシウムを除く外添加原料（軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて、打錠末を実施例１と同様にして外部滑沢法にて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００７５】
【表１０】
【００７６】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５１Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３９Ｎであり、口腔内崩壊時間は５０秒であった。
【００７７】
比較例３
表１１に口腔内速崩壊錠の処方を示す。内添加原料（造粒末原料）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、ＨＰＣ−Ｌ ４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行った後、整粒物と外添加原料（軽質無水ケイ酸）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて打錠し、口腔内崩壊錠（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００７８】
【表１１】
【００７９】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は４２Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は２３．１Ｎであり、口腔内崩壊時間は２５秒であった。
【００８０】
実施例及び比較例の結果を表１２に示す。
【００８１】
【表１２】
【００８２】
表１２から明らかなように、比較例に比べて実施例では錠剤の初期硬度及び吸湿硬度のいずれもが高く、実用的に何ら問題のない硬度を有している。しかも、口腔内での崩壊時間が約１０秒以下と極めて高い崩壊性を備えている。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の錠剤は、口腔内で圧倒的に速い崩壊性を有するとともに、錠剤硬度を向上できる。そのため、高齢者などであっても水なしで又は少量の水で容易に服用できるとともに、製造工程及び輸送工程並びに分包工程で錠剤のカケなどが生じることがなく、錠剤の品質を向上できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、（Ｄ）水溶性結合剤、及び（Ｅ）滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である口腔内崩壊錠。
【請求項２】
（Ｂ）粒状ベース成分の平均粒子径が８０〜２５０μｍである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
（Ｃ）崩壊剤が、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種である請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
（Ｃ）崩壊剤が嵩密度０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースである請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
（Ｃ）崩壊剤が結晶セルロースであり、崩壊剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部である請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
（Ｄ）水溶性結合剤が、２重量％水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下を有しており、２．５Ｎ／ｍｍ２以上の結合剤の錠剤強度を与える請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
（Ｄ）水溶性結合剤がポリビニルアルコールである請求項１〜６のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
（Ｅ）滑沢剤が、錠剤の内部に含有されておらず錠剤の表面又は表層部に偏在している含有されている請求項１〜７のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１００〜２００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まず、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種の崩壊剤、（Ｄ）２重量％水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下のポリビニルアルコール、及び（Ｅ）錠剤の表面又は表層部に偏在した滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．０１〜０．３重量部である口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の割合で（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠し、口腔内崩壊錠を製造するための組成物であって、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である製剤組成物。
【請求項１１】
（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である組成物を、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠する口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１２】
（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて造粒し、生成した造粒物と（Ｃ）崩壊剤との混合物を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する請求項１１又は１２記載の製造方法。
【請求項１４】
少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて流動層造粒する請求項１３記載の製造方法。
【請求項１】
（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、（Ｄ）水溶性結合剤、及び（Ｅ）滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である口腔内崩壊錠。
【請求項２】
（Ｂ）粒状ベース成分の平均粒子径が８０〜２５０μｍである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
（Ｃ）崩壊剤が、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種である請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
（Ｃ）崩壊剤が嵩密度０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースである請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
（Ｃ）崩壊剤が結晶セルロースであり、崩壊剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部である請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
（Ｄ）水溶性結合剤が、２重量％水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下を有しており、２．５Ｎ／ｍｍ２以上の結合剤の錠剤強度を与える請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
（Ｄ）水溶性結合剤がポリビニルアルコールである請求項１〜６のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
（Ｅ）滑沢剤が、錠剤の内部に含有されておらず錠剤の表面又は表層部に偏在している含有されている請求項１〜７のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１００〜２００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まず、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種の崩壊剤、（Ｄ）２重量％水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下のポリビニルアルコール、及び（Ｅ）錠剤の表面又は表層部に偏在した滑沢剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下であり、（Ｅ）滑沢剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．０１〜０．３重量部である口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の割合で（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠し、口腔内崩壊錠を製造するための組成物であって、（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である製剤組成物。
【請求項１１】
（Ａ）薬物、（Ｂ）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（Ｃ）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（Ｄ）水溶性結合剤を含有し、（Ｄ）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である組成物を、錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下の（Ｅ）滑沢剤を用いて打錠する口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１２】
（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて造粒し、生成した造粒物と（Ｃ）崩壊剤との混合物を、（Ｅ）滑沢剤を杵及び／又は臼に付着させて打錠する請求項１１又は１２記載の製造方法。
【請求項１４】
少なくとも（Ａ）薬物及び（Ｂ）粒状ベース成分を含む混合物を（Ｄ）水溶性結合剤の水溶液を用いて流動層造粒する請求項１３記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−２７００４０（Ｐ２０１０−２７００４０Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１２１９４１（Ｐ２００９−１２１９４１）
【出願日】平成２１年５月２０日（２００９．５．２０）
【出願人】（０００１６１９６５）京都薬品工業株式会社 (13)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２０日（２００９．５．２０）
【出願人】（０００１６１９６５）京都薬品工業株式会社 (13)
【Ｆターム（参考）】
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