古典的分割によるアルキルピペラジニルフェニル化合物の調製
【課題】選択的５ＨＴ1Dアンタゴニストを含むラセミ状アルキルピペラジニルフェニル化合物を光学分割するための新規な方法の提供。
【解決手段】本発明は、下記の式Ｉを有する、５−ＨＴ1アゴニストまたは５−ＨＴ1アンタゴニストが適応されるうつ病、不安、片頭痛、強迫性障害（ＯＣＤ）および他の障害を処置または防止することにおいて有用である選択的５ＨＴ1Dアンタゴニストを含むラセミ状アルキルピペラジニルフェニル化合物を光学分割するための新規な方法に関連する。
（式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中に提供される定義を有する）。
【解決手段】本発明は、下記の式Ｉを有する、５−ＨＴ1アゴニストまたは５−ＨＴ1アンタゴニストが適応されるうつ病、不安、片頭痛、強迫性障害（ＯＣＤ）および他の障害を処置または防止することにおいて有用である選択的５ＨＴ1Dアンタゴニストを含むラセミ状アルキルピペラジニルフェニル化合物を光学分割するための新規な方法に関連する。
（式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中に提供される定義を有する）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的５ＨＴ1Dアンタゴニストを含むラセミ状アルキルピペラジニルフェニル化合物を光学分割するための新規な方法に関連する。アルキルピペラジニルフェニル化合物は、５−ＨＴ1アゴニストまたは５−ＨＴ1アンタゴニストが適応されるうつ病、不安、片頭痛、強迫性障害（ＯＣＤ）および他の障害を処置または防止することにおいて有用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の概要
本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、ｎは１または２であり、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−であり、Ｒ2は水素または下記の式Ｇ1の基：
【化２】
（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−または（Ｃ4〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−である）
である）
のラセミ混合物を光学分割するための方法であって、（ｉ）反応不活性な溶媒における式Ｉの化合物の溶液を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と混合して、化合物Ｉの一方のエナンチオマーが濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物と、該エナンチオマーの鏡像体が濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の溶液とを形成するステップ、および（ｉｉ）エナンチオマー濃縮された塩の沈殿物を鏡像体濃縮された塩の溶液から分離するステップを含む方法に関連する。
【０００３】
本発明の分割方法の別の態様において、鏡像体濃縮された塩が、鏡像体濃縮された塩の前記溶液を濃縮することによって回収される。
【０００４】
本発明の分割方法のさらに別の態様において、化合物Ｉの一方のエナンチオマー、または、化合物１のエナンチオマー濃縮された混合物が、化合物Ｉの前記エナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を塩基により処置することによって調製される。
【０００５】
本発明の分割方法のさらなる態様において、化合物Ｉの前記エナンチオマーの鏡像体、または、前記鏡像体が濃縮された化合物Ｉのエナンチオマー混合物が、鏡像体濃縮された塩を塩基により処理することによって調製される。
【０００６】
本発明の方法のなおさらなる態様において、式Ｉの化合物のラセミ混合物が、化合物Ｉの一方のエナンチオマー、または、化合物Ｉのエナンチオマー濃縮された混合物、あるいは、化合物Ｉの前記エナンチオマーの鏡像体、または、前記鏡像体が濃縮された化合物Ｉのエナンチオマー混合物を強塩基により処理することによって調製される。ラセミ混合物を分割し、それにより、より望ましいエナンチオマーに変換することができるそれほど所望されないエナンチオマーを生じさせる。
【０００７】
本発明の方法は、その態様の全てで、Ｒ1がメチルであり、ＸがＣＨ2であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ2が、水素または基Ｇ1（式中、ＹがＣＨまたはＮであり、Ｒ3が、１−エチル−１−ヒドロキシプロピル、２−メトキシプロパン−２−イルまたは１−ヒドロキシシクロブチルである）から選択される式Ｉの化合物の光学分割に関連する。
【０００８】
本発明の方法は、その態様の全てで、Ｒ1がメチルであり、ＸがＯであり、ｎが２であり、かつ、Ｒ2が基Ｇ1（式中、ＹがＣＨであり、Ｒ3が第三級ブチルである）である式Ｉの化合物の光学分割に関連する。
【０００９】
本発明の方法は、その態様の全てで、Ｒ1、Ｘ、ｎ、Ｒ2、および、Ｇ1の変数が、本明細書中で議論されるいずれかの定義を有する式Ｉの化合物の光学分割に関連する。
【００１０】
本発明の方法は、その態様の全てで、下記の化合物のいずれか１つまたは複数である式Ｉの化合物を、本明細書中で議論される任意の方法を使用して光学分割することに関連する。
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン。
【００１１】
本発明の方法はまた、エナンチオマー、または、一方のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物を、下記の化合物：
（Ｒ），（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ），（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するラセミ体の溶液から調製するための方法であって、
（ｉ）前記ラセミ体を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸により処理して、下記の化合物：
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するエナンチオマーに関して濃縮される対応する（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の沈殿物を形成させること；
および（ｉｉ）前記塩を塩基により処理すること
を含む方法に関連する。
【００１２】
本発明の方法はまた、エナンチオマー、一方のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物を、下記の化合物：
１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するラセミ体の溶液から調製するための方法であって、
（ｉ）前記ラセミ体を（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸により処理して、下記の化合物：
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するエナンチオマーに関して濃縮される対応する（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物を形成させること；
および（ｉｉ）前記塩を塩基により処理すること
を含む方法に関連する。
【００１３】
本発明の方法はまた、下記の化合物；
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数からなる群から選択されるエナンチオマー化合物を、（ｉ）強塩基により処理して、ラセミ体を生じさせ、（ｉｉ）そのラセミ体を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸により処理して、過剰な前記鏡像体または過剰な前記エナンチオマー化合物を含有する塩を形成させる方法に関連する。
【００１４】
本発明の方法はまた、下記の式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーまたは（Ｓ）−エナンチオマーをラセミ化するための方法であって、反応不活性な溶媒における該エナンチオマーの溶液、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物の溶液、または、その塩の溶液を強塩基により処理することを含む方法に関連する。この方法はさらに、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＴＨＦ、あるいはその混合物から選択される溶媒を使用することを含むことができ、かつ、強塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択され、また、式Ｉの化合物のエナンチオマー、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物、または、その塩が約２時間〜約２４時間にわたって処理される。この方法において使用されるエナンチオマー、または、そのエナンチオマー混合物、または、その塩は、下記の化合物：
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数からなる群から選択される。
【００１５】
本明細書中で使用される用語「エナンチオマー濃縮された混合物」または用語「エナンチオマー濃縮された」は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーまたは（Ｓ）−エナンチオマーのいずれかを過剰に有する、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーおよび（Ｓ）−エナンチオマーまたはその塩の混合物を示す。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの立体化学的配置を有する式Ｉの化合物の光学異性体を示す。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「鏡像体」または用語「光学的鏡像体」は、式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーの立体化学的配置とは反対の立体化学的配置を有する式Ｉの化合物の光学異性体を示す。従って、式Ｉの化合物のエナンチオマーが（Ｒ）の立体化学的配置を有するならば、その鏡像体は（Ｓ）の立体化学的配置を有し、また、式Ｉの化合物のエナンチオマーが（Ｓ）の立体化学的配置を有するならば、その鏡像体は（Ｒ）の立体化学的配置を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の詳細な説明
別途言及される場合を除き、下記の反応スキームおよび議論におけるＸ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ｇ1、ＹおよびＲ3は、上記のように定義される。別途言及されない限り、全ての反応スキームに対する反応条件には、当分野で一般に使用される不活性な雰囲気（例えば、窒素またはアルゴンなど）が含まれる。
【００１９】
スキーム１は、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩およびその遊離塩基の調製を示す。
【００２０】
スキーム１のステップ１において、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、式Ｉの化合物のラセミ混合物から、前記ラセミ混合物を、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトンおよびアセトニトリルから単一溶媒または混合物のいずれかとして選択される好適な溶媒において、水の存在下または非存在下のいずれかで、約２０℃〜約８０℃（好ましくは、約２５℃〜約７０℃）で約１時間〜約５５時間、約０．５モル当量〜約２．０モル当量（好ましくは、ほぼ等モル量）の（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のいずれかにより処理することによって調製される。（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が形成されるとき、一方のエナンチオマーが溶液に留まり、その対となる一方のエナンチオマーの塩が沈殿する。（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が形成されるとき、反対側のエナンチオマーが溶液に留まり、その対となる一方のエナンチオマーの塩が沈殿する。エナンチオマー濃縮された塩がほぼ室温で集められる。このステップにより達成されるエナンチオマー過剰は約６５％から約１００％に及ぶ。エナンチオマー過剰は、当分野で知られている様々な方法を使用して、例えば、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊ Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）に開示される方法などを使用して評価することができる。所望のエナンチオマーの塩が溶液に留まる場合、その塩を溶媒のエバポレーションによって回収することができる。
【００２１】
本発明の方法の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも約６５％のエナンチオマー過剰を有する塩をもたらす（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を使用して分割される。あるいは、所望されないエナンチオマーの一部を、少なくとも約６５％のエナンチオマー過剰を有する塩をもたらす（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用して結晶化することができる。母液（所望するエナンチオマーが濃縮されている）を、最終生成物において少なくとも約９０％の光学純度を有する所望するエナンチオマーに変換することができる。
【００２２】
スキーム１のステップ２において、Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのいずれかに関して濃縮された式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩から、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどの溶媒（好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中において水性無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3など）により処理して、約８よりも大きいｐＨを生じさせ、そして、有機層を濃縮することによって調製される。
【化３】
【００２３】
スキーム２は、式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーからの、あるいは、式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのいずれかを過剰に含有する混合物からの式Ｉの化合物のラセミ体の調製を示す。
【００２４】
スキーム２のステップ１において、式Ｉのエナンチオマー化合物、あるいは、式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのいずれかに関して濃縮されたエナンチオマー混合物が、遊離塩基またはその塩のいずれかの形態で、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＴＨＦ、あるいはその混合物などの溶媒に、およそ室温からおよそ還流温度までの温度（好ましくは、約６５℃）で溶解され、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基（好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）により処理され、約２時間〜約２４時間（好ましくは、約１５時間）にわたって撹拌されて、式Ｉのラセミ化合物を得る。スキーム２の方法は、それほど好ましくないエナンチオマーをより好ましいエナンチオマーに変換することにおいて有用である。その後、スキーム１の方法が、より好ましいエナンチオマーをスキーム２の方法によって生じたラセミ混合物から分離するために使用される。
【化４】
【実施例】
【００２５】
実施例１
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（７８．４ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を２−プロパノールおよびアセトンの５０／５０混合物（２．１ｍｌ）における１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（８５．２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。白色の固体をろ過して、実施例１を得た（４２．７ｍｇ、ＨＰＬＣにより９８：２の比率、理論の５２％）。
【化５】
【００２６】
実施例２
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（９２．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）における４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で１日間撹拌した。白色の固体をろ過して、実施例２を得た（５８．９ｍｇ、ＨＰＬＣにより９５：５の比率、理論の６３％）。
【化６】
【００２７】
実施例３
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
５０℃に加熱されたアセトニトリル（２０００ｍＬ）に、１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（３４．７４ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３０．７４ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ）を固体として数回に分けて加えた。混合物を５８℃で５時間撹拌し、次いで、室温で２日間撹拌した。白色の固体をろ過して、実施例３を得た（３１．７４ｍｇ、ＨＰＬＣにより９４：６の比率、理論の９６％）。
【化７】
【００２８】
実施例４
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
アセトニトリルにおける３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（２１．１２ｇ、７７．２６ｍｍｏｌ）に、７０℃で、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２９．８６ｇ、７７．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に一晩冷却した。白色の固体をろ過し、冷アセトニトリルにより洗浄し、乾燥して、実施例４を得た（１９．８５ｇ、ＨＰＬＣにより９３：７の比率、理論の７８％）。
【化８】
【００２９】
実施例５
塩の遊離塩基化
上記塩のそれぞれ（約４０ｍｇ〜１００ｍｇ）を有機溶媒（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエンまたはジクロロメタン）（５ｍＬ）に個々に溶解し、溶液を塩基（１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液または重炭酸ナトリウム水溶液、５ｍＬで２回）およびブライン（５ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、対応する遊離塩基を得た。
【００３０】
実施例６
（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オンのラセミ化
ＴＨＦ（３ｍＬ）における（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の非ラセミ混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸イソプロピルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）の混合物を加えた。固体が沈殿し、固体をろ過して、ラセミ状の１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オンを得た（８６ｍｇ、８６％の収率）。この生成物は実施例３の出発物質と同一であった。
【００３１】
実施例７
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（４３．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９５ｍｌ）における３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（９４．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。沈殿物をろ過し、冷アセトニトリルにより洗浄して、実施例７を得た（１６．６ｍｇ、ＨＰＬＣにより９８．７：１．３の比率、理論の１８％）。
【化９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的５ＨＴ1Dアンタゴニストを含むラセミ状アルキルピペラジニルフェニル化合物を光学分割するための新規な方法に関連する。アルキルピペラジニルフェニル化合物は、５−ＨＴ1アゴニストまたは５−ＨＴ1アンタゴニストが適応されるうつ病、不安、片頭痛、強迫性障害（ＯＣＤ）および他の障害を処置または防止することにおいて有用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の概要
本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、ｎは１または２であり、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−であり、Ｒ2は水素または下記の式Ｇ1の基：
【化２】
（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−または（Ｃ4〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−である）
である）
のラセミ混合物を光学分割するための方法であって、（ｉ）反応不活性な溶媒における式Ｉの化合物の溶液を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と混合して、化合物Ｉの一方のエナンチオマーが濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物と、該エナンチオマーの鏡像体が濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の溶液とを形成するステップ、および（ｉｉ）エナンチオマー濃縮された塩の沈殿物を鏡像体濃縮された塩の溶液から分離するステップを含む方法に関連する。
【０００３】
本発明の分割方法の別の態様において、鏡像体濃縮された塩が、鏡像体濃縮された塩の前記溶液を濃縮することによって回収される。
【０００４】
本発明の分割方法のさらに別の態様において、化合物Ｉの一方のエナンチオマー、または、化合物１のエナンチオマー濃縮された混合物が、化合物Ｉの前記エナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を塩基により処置することによって調製される。
【０００５】
本発明の分割方法のさらなる態様において、化合物Ｉの前記エナンチオマーの鏡像体、または、前記鏡像体が濃縮された化合物Ｉのエナンチオマー混合物が、鏡像体濃縮された塩を塩基により処理することによって調製される。
【０００６】
本発明の方法のなおさらなる態様において、式Ｉの化合物のラセミ混合物が、化合物Ｉの一方のエナンチオマー、または、化合物Ｉのエナンチオマー濃縮された混合物、あるいは、化合物Ｉの前記エナンチオマーの鏡像体、または、前記鏡像体が濃縮された化合物Ｉのエナンチオマー混合物を強塩基により処理することによって調製される。ラセミ混合物を分割し、それにより、より望ましいエナンチオマーに変換することができるそれほど所望されないエナンチオマーを生じさせる。
【０００７】
本発明の方法は、その態様の全てで、Ｒ1がメチルであり、ＸがＣＨ2であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ2が、水素または基Ｇ1（式中、ＹがＣＨまたはＮであり、Ｒ3が、１−エチル−１−ヒドロキシプロピル、２−メトキシプロパン−２−イルまたは１−ヒドロキシシクロブチルである）から選択される式Ｉの化合物の光学分割に関連する。
【０００８】
本発明の方法は、その態様の全てで、Ｒ1がメチルであり、ＸがＯであり、ｎが２であり、かつ、Ｒ2が基Ｇ1（式中、ＹがＣＨであり、Ｒ3が第三級ブチルである）である式Ｉの化合物の光学分割に関連する。
【０００９】
本発明の方法は、その態様の全てで、Ｒ1、Ｘ、ｎ、Ｒ2、および、Ｇ1の変数が、本明細書中で議論されるいずれかの定義を有する式Ｉの化合物の光学分割に関連する。
【００１０】
本発明の方法は、その態様の全てで、下記の化合物のいずれか１つまたは複数である式Ｉの化合物を、本明細書中で議論される任意の方法を使用して光学分割することに関連する。
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン。
【００１１】
本発明の方法はまた、エナンチオマー、または、一方のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物を、下記の化合物：
（Ｒ），（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ），（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するラセミ体の溶液から調製するための方法であって、
（ｉ）前記ラセミ体を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸により処理して、下記の化合物：
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するエナンチオマーに関して濃縮される対応する（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の沈殿物を形成させること；
および（ｉｉ）前記塩を塩基により処理すること
を含む方法に関連する。
【００１２】
本発明の方法はまた、エナンチオマー、一方のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物を、下記の化合物：
１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するラセミ体の溶液から調製するための方法であって、
（ｉ）前記ラセミ体を（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸により処理して、下記の化合物：
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数から選択される対応するエナンチオマーに関して濃縮される対応する（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物を形成させること；
および（ｉｉ）前記塩を塩基により処理すること
を含む方法に関連する。
【００１３】
本発明の方法はまた、下記の化合物；
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数からなる群から選択されるエナンチオマー化合物を、（ｉ）強塩基により処理して、ラセミ体を生じさせ、（ｉｉ）そのラセミ体を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸により処理して、過剰な前記鏡像体または過剰な前記エナンチオマー化合物を含有する塩を形成させる方法に関連する。
【００１４】
本発明の方法はまた、下記の式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーまたは（Ｓ）−エナンチオマーをラセミ化するための方法であって、反応不活性な溶媒における該エナンチオマーの溶液、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物の溶液、または、その塩の溶液を強塩基により処理することを含む方法に関連する。この方法はさらに、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＴＨＦ、あるいはその混合物から選択される溶媒を使用することを含むことができ、かつ、強塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択され、また、式Ｉの化合物のエナンチオマー、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物、または、その塩が約２時間〜約２４時間にわたって処理される。この方法において使用されるエナンチオマー、または、そのエナンチオマー混合物、または、その塩は、下記の化合物：
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
のいずれか１つまたは複数からなる群から選択される。
【００１５】
本明細書中で使用される用語「エナンチオマー濃縮された混合物」または用語「エナンチオマー濃縮された」は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーまたは（Ｓ）−エナンチオマーのいずれかを過剰に有する、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーおよび（Ｓ）−エナンチオマーまたはその塩の混合物を示す。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの立体化学的配置を有する式Ｉの化合物の光学異性体を示す。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「鏡像体」または用語「光学的鏡像体」は、式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーの立体化学的配置とは反対の立体化学的配置を有する式Ｉの化合物の光学異性体を示す。従って、式Ｉの化合物のエナンチオマーが（Ｒ）の立体化学的配置を有するならば、その鏡像体は（Ｓ）の立体化学的配置を有し、また、式Ｉの化合物のエナンチオマーが（Ｓ）の立体化学的配置を有するならば、その鏡像体は（Ｒ）の立体化学的配置を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の詳細な説明
別途言及される場合を除き、下記の反応スキームおよび議論におけるＸ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ｇ1、ＹおよびＲ3は、上記のように定義される。別途言及されない限り、全ての反応スキームに対する反応条件には、当分野で一般に使用される不活性な雰囲気（例えば、窒素またはアルゴンなど）が含まれる。
【００１９】
スキーム１は、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩およびその遊離塩基の調製を示す。
【００２０】
スキーム１のステップ１において、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、式Ｉの化合物のラセミ混合物から、前記ラセミ混合物を、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトンおよびアセトニトリルから単一溶媒または混合物のいずれかとして選択される好適な溶媒において、水の存在下または非存在下のいずれかで、約２０℃〜約８０℃（好ましくは、約２５℃〜約７０℃）で約１時間〜約５５時間、約０．５モル当量〜約２．０モル当量（好ましくは、ほぼ等モル量）の（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のいずれかにより処理することによって調製される。（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が形成されるとき、一方のエナンチオマーが溶液に留まり、その対となる一方のエナンチオマーの塩が沈殿する。（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が形成されるとき、反対側のエナンチオマーが溶液に留まり、その対となる一方のエナンチオマーの塩が沈殿する。エナンチオマー濃縮された塩がほぼ室温で集められる。このステップにより達成されるエナンチオマー過剰は約６５％から約１００％に及ぶ。エナンチオマー過剰は、当分野で知られている様々な方法を使用して、例えば、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊ Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）に開示される方法などを使用して評価することができる。所望のエナンチオマーの塩が溶液に留まる場合、その塩を溶媒のエバポレーションによって回収することができる。
【００２１】
本発明の方法の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも約６５％のエナンチオマー過剰を有する塩をもたらす（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を使用して分割される。あるいは、所望されないエナンチオマーの一部を、少なくとも約６５％のエナンチオマー過剰を有する塩をもたらす（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用して結晶化することができる。母液（所望するエナンチオマーが濃縮されている）を、最終生成物において少なくとも約９０％の光学純度を有する所望するエナンチオマーに変換することができる。
【００２２】
スキーム１のステップ２において、Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのいずれかに関して濃縮された式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩から、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどの溶媒（好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中において水性無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3など）により処理して、約８よりも大きいｐＨを生じさせ、そして、有機層を濃縮することによって調製される。
【化３】
【００２３】
スキーム２は、式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーからの、あるいは、式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのいずれかを過剰に含有する混合物からの式Ｉの化合物のラセミ体の調製を示す。
【００２４】
スキーム２のステップ１において、式Ｉのエナンチオマー化合物、あるいは、式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのいずれかに関して濃縮されたエナンチオマー混合物が、遊離塩基またはその塩のいずれかの形態で、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＴＨＦ、あるいはその混合物などの溶媒に、およそ室温からおよそ還流温度までの温度（好ましくは、約６５℃）で溶解され、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基（好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）により処理され、約２時間〜約２４時間（好ましくは、約１５時間）にわたって撹拌されて、式Ｉのラセミ化合物を得る。スキーム２の方法は、それほど好ましくないエナンチオマーをより好ましいエナンチオマーに変換することにおいて有用である。その後、スキーム１の方法が、より好ましいエナンチオマーをスキーム２の方法によって生じたラセミ混合物から分離するために使用される。
【化４】
【実施例】
【００２５】
実施例１
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（７８．４ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を２−プロパノールおよびアセトンの５０／５０混合物（２．１ｍｌ）における１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（８５．２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。白色の固体をろ過して、実施例１を得た（４２．７ｍｇ、ＨＰＬＣにより９８：２の比率、理論の５２％）。
【化５】
【００２６】
実施例２
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（９２．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）における４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で１日間撹拌した。白色の固体をろ過して、実施例２を得た（５８．９ｍｇ、ＨＰＬＣにより９５：５の比率、理論の６３％）。
【化６】
【００２７】
実施例３
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
５０℃に加熱されたアセトニトリル（２０００ｍＬ）に、１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（３４．７４ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３０．７４ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ）を固体として数回に分けて加えた。混合物を５８℃で５時間撹拌し、次いで、室温で２日間撹拌した。白色の固体をろ過して、実施例３を得た（３１．７４ｍｇ、ＨＰＬＣにより９４：６の比率、理論の９６％）。
【化７】
【００２８】
実施例４
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
アセトニトリルにおける３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（２１．１２ｇ、７７．２６ｍｍｏｌ）に、７０℃で、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２９．８６ｇ、７７．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に一晩冷却した。白色の固体をろ過し、冷アセトニトリルにより洗浄し、乾燥して、実施例４を得た（１９．８５ｇ、ＨＰＬＣにより９３：７の比率、理論の７８％）。
【化８】
【００２９】
実施例５
塩の遊離塩基化
上記塩のそれぞれ（約４０ｍｇ〜１００ｍｇ）を有機溶媒（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエンまたはジクロロメタン）（５ｍＬ）に個々に溶解し、溶液を塩基（１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液または重炭酸ナトリウム水溶液、５ｍＬで２回）およびブライン（５ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、対応する遊離塩基を得た。
【００３０】
実施例６
（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オンのラセミ化
ＴＨＦ（３ｍＬ）における（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の非ラセミ混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸イソプロピルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）の混合物を加えた。固体が沈殿し、固体をろ過して、ラセミ状の１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オンを得た（８６ｍｇ、８６％の収率）。この生成物は実施例３の出発物質と同一であった。
【００３１】
実施例７
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（４３．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９５ｍｌ）における３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（９４．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。沈殿物をろ過し、冷アセトニトリルにより洗浄して、実施例７を得た（１６．６ｍｇ、ＨＰＬＣにより９８．７：１．３の比率、理論の１８％）。
【化９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、ｎは１または２であり、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−であり、Ｒ2は水素または下記の式Ｇ1の基：
【化２】
（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−または（Ｃ4〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−である）
である）
のラセミ混合物を光学分割するための方法であって、
（ｉ）反応不活性な溶媒におけるラセミ混合物の溶液を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と混合して、化合物Ｉの一方のエナンチオマーが濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物と、前記エナンチオマーの鏡像体が濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の溶液とを形成するステップ、および（ｉｉ）エナンチオマー濃縮された塩の沈殿物を鏡像体濃縮された塩の溶液から分離するステップを含む方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物の一方のエナンチオマー、または、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された混合物が、式Ｉの化合物の前記エナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を溶媒中において水性塩基により処理して、約８よりも大きいｐＨを生じさせることによって調製されるさらなるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記鏡像体濃縮された塩が、鏡像体濃縮された塩の溶液を濃縮することによって回収されるさらなるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記鏡像体、または、前記鏡像体が濃縮された式Ｉの化合物のエナンチオマー混合物が、式Ｉの化合物の鏡像体濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を溶媒中において水性塩基により処理して、約８よりも大きいｐＨを生じさせることによって調製されるさらなるステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物のラセミ混合物が、
（Ｒ），（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ），（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
から選択され、
溶媒が、水の存在下または不存在下でのメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、および、その混合物からなる群から選択され、かつ
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の沈殿物が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮される、
請求項１のステップ（ｉ）に記載の方法。
【請求項６】
沈殿物が（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩であり、かつ、鏡像体が（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ラセミ混合物が、
（Ｒ），（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ），（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
から選択され、
鏡像体濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
鏡像体濃縮された（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮される、
請求項３に記載の方法。
【請求項８】
エナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
エナンチオマー濃縮された（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択されるエナンチオマーに関して濃縮され、
溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択され、かつ、塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3からなる群から選択される水性無機塩基である、
請求項２に記載の方法。
【請求項９】
鏡像体濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
鏡像体濃縮された（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される鏡像体に関して濃縮され、
溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択され、かつ、塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3からなる群から選択される水性無機塩基である、
請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
ラセミ混合物が約１当量の（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または約１当量の（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸により処理され、かつ、約２時間〜約４８時間にわたって撹拌される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
下記の式Ｉの化合物：
【化３】
（式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、ｎは１または２であり、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−であり、Ｒ2は水素または下記の式Ｇ1の基：
【化４】
（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−または（Ｃ4〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−である）
である）
の（Ｒ）−エナンチオマーまたは（Ｓ）−エナンチオマーあるいはその塩をラセミ化するための方法であって、反応不活性な溶媒における前記エナンチオマーの溶液、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物の溶液、または、その塩の溶液を強塩基により処理することを含む方法。
【請求項１２】
溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＴＨＦ、あるいはその混合物から選択され、かつ、強塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択され、また、式Ｉの化合物の前記エナンチオマー、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物、または、その塩が約２時間〜約２４時間にわたって処理される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記エナンチオマーまたはそのエナンチオマー混合物またはその塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択されるエナンチオマーに関して濃縮される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記エナンチオマーが、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、ｎは１または２であり、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−であり、Ｒ2は水素または下記の式Ｇ1の基：
【化２】
（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−または（Ｃ4〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−である）
である）
のラセミ混合物を光学分割するための方法であって、
（ｉ）反応不活性な溶媒におけるラセミ混合物の溶液を（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と混合して、化合物Ｉの一方のエナンチオマーが濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物と、前記エナンチオマーの鏡像体が濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の溶液とを形成するステップ、および（ｉｉ）エナンチオマー濃縮された塩の沈殿物を鏡像体濃縮された塩の溶液から分離するステップを含む方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物の一方のエナンチオマー、または、式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された混合物が、式Ｉの化合物の前記エナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を溶媒中において水性塩基により処理して、約８よりも大きいｐＨを生じさせることによって調製されるさらなるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記鏡像体濃縮された塩が、鏡像体濃縮された塩の溶液を濃縮することによって回収されるさらなるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記鏡像体、または、前記鏡像体が濃縮された式Ｉの化合物のエナンチオマー混合物が、式Ｉの化合物の鏡像体濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を溶媒中において水性塩基により処理して、約８よりも大きいｐＨを生じさせることによって調製されるさらなるステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物のラセミ混合物が、
（Ｒ），（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ），（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
から選択され、
溶媒が、水の存在下または不存在下でのメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、および、その混合物からなる群から選択され、かつ
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の沈殿物が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の沈殿物が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮される、
請求項１のステップ（ｉ）に記載の方法。
【請求項６】
沈殿物が（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩であり、かつ、鏡像体が（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ラセミ混合物が、
（Ｒ），（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ），（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ），（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
から選択され、
鏡像体濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
鏡像体濃縮された（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮される、
請求項３に記載の方法。
【請求項８】
エナンチオマー濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
エナンチオマー濃縮された（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択されるエナンチオマーに関して濃縮され、
溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択され、かつ、塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3からなる群から選択される水性無機塩基である、
請求項２に記載の方法。
【請求項９】
鏡像体濃縮された（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
に関して濃縮され、または、
鏡像体濃縮された（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される鏡像体に関して濃縮され、
溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択され、かつ、塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3からなる群から選択される水性無機塩基である、
請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
ラセミ混合物が約１当量の（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または約１当量の（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸により処理され、かつ、約２時間〜約４８時間にわたって撹拌される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
下記の式Ｉの化合物：
【化３】
（式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、ｎは１または２であり、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−であり、Ｒ2は水素または下記の式Ｇ1の基：
【化４】
（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−または（Ｃ4〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−である）
である）
の（Ｒ）−エナンチオマーまたは（Ｓ）−エナンチオマーあるいはその塩をラセミ化するための方法であって、反応不活性な溶媒における前記エナンチオマーの溶液、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物の溶液、または、その塩の溶液を強塩基により処理することを含む方法。
【請求項１２】
溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＴＨＦ、あるいはその混合物から選択され、かつ、強塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択され、また、式Ｉの化合物の前記エナンチオマー、または、そのエナンチオマー濃縮された混合物、または、その塩が約２時間〜約２４時間にわたって処理される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記エナンチオマーまたはそのエナンチオマー混合物またはその塩が、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｓ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
３（Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択されるエナンチオマーに関して濃縮される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記エナンチオマーが、
３（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
２（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン；
３（Ｒ）−１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；
３（Ｒ）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン；および
３（Ｒ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【公開番号】特開２００７−３１４３３（Ｐ２００７−３１４３３Ａ）
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−２００７４８（Ｐ２００６−２００７４８）
【出願日】平成１８年７月２４日（２００６．７．２４）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２００７４８（Ｐ２００６−２００７４８）
【出願日】平成１８年７月２４日（２００６．７．２４）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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