可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害するスルホン化合物、および組成物、該化合物および組成物を調製する方法、ならびにこのような化合物および組成物で患者を処置する方法が開示される。該化合物、組成物、および方法は、高血圧疾患、心血管疾患、炎症性疾患、肺疾患、および糖尿病に関連する疾患を含む、様々なｓＥＨ媒介疾患を処置するために有用である。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の本発明の化合物を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（関連出願の引用）
本願は、２００６年９月２８日に出願された、米国仮出願番号 ６０／８４８，１０７に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、薬化学の分野に関する。本明細書において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害するスルホン化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、該化合物および製剤を調製する方法、ならびにこのような化合物および組成物で患者を処置する方法が提供される。該化合物、組成物、および方法は、高血圧疾患、心血管疾患、炎症性疾患、肺疾患および糖尿病関連疾患を含む、様々なｓＥＨ媒介疾患を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および／または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質にアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭは、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。
【０００４】
ある種のシトクロムＰ４５０依存性酵素がアラキドン酸をエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）として公知である一連のエポキシド誘導体に転換する。これらのＥＥＴは、内皮細胞（動脈および血管床を構成する細胞）、腎臓、および肺に特に広く行き渡っている。プロスタグランジンおよびロイコトリエン経路の多くの最終生成物と対照的に、ＥＥＴは、様々な抗炎症および抗高血圧特性を有し、強力な血管拡張薬および血管透過性のメディエーターであることが公知である。
【０００５】
ＥＥＴはインビボで強力な効果を有する一方、ＥＥＴのエポキシド部分は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）と呼ばれる酵素によって、活性がより少ないジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）形態に急速に加水分解される。ｓＥＨの阻害は、高血圧動物の血圧を著しく低下させ（非特許文献１および非特許文献２を参照）、炎症促進性の一酸化窒素（ＮＯ）、サイトカイン、および脂質メディエーターの産生を低下させ、インビボでリポキシンＡ４産生を増強することによって炎症消散に寄与する（非特許文献３を参照）ことが見いだされている。
【０００６】
様々な低分子化合物が、ｓＥＨを阻害し、ＥＥＴレベルを上昇させることが見いだされている（非特許文献４）。炎症および高血圧から生じるか、またはそうでなければｓＥＨによって介在されている広範囲の障害を処置するために、ｓＥＨおよびそのＥＥＴ不活性化を阻害することができるより効力のある化合物の利用可能性が強く望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８７：９９２〜８頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｓｉｎａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：４０５０４〜１０頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（２８）：９７７２〜７頁（２００５年）
【非特許文献４】Ｍｏｒｉｓｓｅａｕら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４５：３１１〜３３頁（２００５年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）によって媒介される疾患を処置するための化合物およびそれらの薬学的組成物、それらの調製、およびそれらの使用に関する。本発明の１つの局面によれば、式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０００９】
【化１】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【００１０】
【化２】
（式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され；
但し、Ｒ５がハロであり、Ｒ６がハロアルキルである場合、Ｒ２はアルキルでもハロアルキルでもないことを条件とし；
但し、Ｙがフェニルである場合、Ｒ２はフェニルでないことを条件とし；
但し、Ｒ５およびＲ７が両方、カルボキシエステルである場合、Ｒ２はアルキルでないことを条件とする）
が提供される。
【００１１】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【００１２】
【化３】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
Ｙは、４−ＣＦ３−フェニル、Ｃ６〜１０シクロアルキル、および場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたＣ６〜１０シクロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、およびハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）
が提供される。
【００１３】
本発明の別の局面によれば、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【００１４】
【化４】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【００１５】
【化５】
［式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される］
からなる群から選択される）
を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下に続く本文でさらに説明される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書において用いられる場合、特に断らない限り以下の定義が適用される。
【００１８】
「シス−エポキシエイコサトリエン酸」（「ＥＥＴ」）は、シトクロムＰ４５０エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
【００１９】
「エポキシドヒドロラーゼ」（「ＥＨ」；ＥＣ３．３．２．３）は、水をエポキシドと呼ばれる３員の環状エーテルに付加するα／βヒドロラーゼフォールドファミリーにおける酵素である。
【００２０】
「可溶性エポキシドヒドロラーゼ」（「ｓＥＨ」）は、内皮、平滑筋および他の細胞型において、ＥＥＴをジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に転換する酵素である。マウスのｓＥＨのクローニングおよび配列は、Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２３）：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨ配列のクローニング、配列および登録番号は、Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５（１）：１９７〜２０１頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨのアミノ酸配列はまた、米国特許第５，４４５，９５６号の配列番号２として示されており；ヒトｓＥＨをコードする核酸配列は、その特許の配列番号１のヌクレオチド４２〜１７０３として示されている。この遺伝子の進化および命名は、Ｂｅｅｔｈａｍら、ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４（１）：６１〜７１頁（１９９５年）において検討されている。可溶性エポキシドヒドロラーゼは、齧歯動物とヒトとの間に９０％を超える相同性を有する高度に保存された単一の遺伝子産物を表す（Ａｒａｎｄら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３３８：２５１〜２５６頁（１９９４年））。
【００２１】
「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」はまた、「慢性閉塞性気道疾患」、「慢性閉塞性肺病」、および「慢性気道疾患」として知られていることもある。ＣＯＰＤは一般に、肺の最大呼気流量低下および強制排気遅延によって特徴づけられる疾患と定義される。ＣＯＰＤは、２つの関連した状態、気腫および慢性気管支炎を包含すると考えられる。ＣＯＰＤは、当分野で認められている技術、例えば、患者の努力肺活量（「ＦＶＣ」）（最大吸気後に強制的に排気され得る空気の最大容量）を用いて、一般開業医によって診断され得る。一般開業医の診療室において、ＦＶＣは通常、スパイロメータによる６秒最大呼気によって近似される。ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｆａｕｃｉら編）、第１４版、１９９８年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１４５１〜１４６０頁（以後、「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」という）において、ＨｏｎｉｇおよびＩｎｇｒａｍによって詳細に検討されている。名称が暗示するように、「閉塞性肺疾患」および「閉塞性肺病」は、拘束性疾患に対して、閉塞性疾患という。これらの疾患には、ＣＯＰＤ、気管支喘息、および末梢気道病変が特に含まれる。
【００２２】
「気腫」は、明白な線維形成を有しない終末細気管支より遠位の気腔の永久的な破壊性拡大によって特徴づけられる肺の疾患である。
【００２３】
「慢性気管支炎」は、１カ月のほとんどの日数の間、３カ月間、１年間、２年間など続く慢性の気管支分泌によって特徴づけられる肺の疾患である。
【００２４】
「末梢気道病変」は、気流閉塞が、末梢気道の関与にもっぱらまたは主として起因する疾患をいう。これらは直径２ｍｍ未満の気道として定義され、末梢軟骨性気管支、終末細気管支、および呼吸細気管支に相当する。末梢気道病変（ＳＡＤ）は、気道抵抗を増加させる炎症性および線維性変化による管腔閉塞を表す。閉塞は一過性であることも永続的であることもある。
【００２５】
「間質性肺疾患（ＩＬＤ）」は、肺胞壁、肺胞周囲組織、および近接支持構造を含む拘束性肺疾患である。米国肺協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｕｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のウェブサイトで論じられているように、肺の気嚢間の組織が間質であり、これは該疾患において線維症によって侵される組織である。このような拘束性肺疾患に罹っている人は、肺組織の硬直のために息を吸う困難性を有するが、閉塞性肺疾患に罹っている人と対照的に、息を吐き出す困難性を有しない。間質性肺疾患の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、前出、１４６０〜１４６６頁でＲｅｙｎｏｌｄｓ，Ｈ．Ｙ．によって詳細に検討されている。Ｒｅｙｎｏｌｄｓは、ＩＬＤが様々な起因事象を有する一方、肺組織の免疫病理学的応答は限定され、したがって、ＩＬＤは一般的な特徴を有することを認めている。
【００２６】
「特発性肺線維症」または「ＩＰＦ」は、プロトタイプＩＬＤと考えられる。その原因が知られていないことにおいて特発性であるが、前掲のＲｅｙｎｏｌｄｓは、この用語がよく定義された臨床的概念をいうことを認めている。
【００２７】
「気管支肺胞洗浄」または「ＢＡＬ」は、下気道からの細胞の摘除および検査を可能とし、ＩＰＦなどの肺疾患のための診断手法としてヒトに用いられる試験である。ヒト患者において、これは通常、気管支鏡検査の間に行われる。
【００２８】
「糖尿病性神経障害」は、糖尿病に起因する急性および慢性の末梢神経機能障害をいう。
【００２９】
「糖尿病腎障害」は、糖尿病に起因する腎疾患をいう。
【００３０】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００３１】
「アルケニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語の範囲内には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００３２】
「アルキニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基をいう。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００３３】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００３４】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００３５】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もアセチレン性炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００３６】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。
【００３７】
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−（置換アルキル）をいう。
【００３８】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００３９】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環式を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４０】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４１】
「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４２】
「置換アミノ」は、Ｒ’およびＲ”が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から独立に選択される基−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて、複素環式基または置換複素環式基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方が水素であることはないことを条件とし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノといわれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノといわれることもある。一置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれも水素でないことが意味される。
【００４３】
「アミノカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４４】
「アミノチオカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４５】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４６】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４７】
「アミノカルボニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義されたとおりである。
【００４８】
「アミノスルホニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４９】
「アミノスルホニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５０】
「アミノスルホニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５１】
「アミジノ」は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５２】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、その結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５３】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００５４】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−アリールをいう。これには、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００５５】
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−（置換アリール）をいう。
【００５６】
「アリールチオ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−アリールをいう。
【００５７】
「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−（置換アリール）をいう。
【００５８】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５９】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００６０】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６１】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、Ｒはアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６３】
「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環式環（縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む）を有する３から１０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。環のうちの１個または複数は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であることができ、但し、その結合点が、非芳香族の、非複素環式環である炭素環式環を介することを条件とする。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基の他の例には、ビシクロ［２，２，２］オクタニル基、ノルボルニル基、およびスピロ［４，５］デク−８−イル：
【００６５】
【化６】
などのスピロ基が含まれる。
【００６６】
「シクロアルケニル」は、単環または多環式環を有し、かつ少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和、好ましくは１から２個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の部位を有する３から１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基をいう。
【００６７】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００６８】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００６９】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００７０】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００７１】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００７２】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルをいう。
【００７３】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７４】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。
【００７５】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７６】
「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００７７】
「置換グアニジノ」は、それぞれのＲ１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合した２個のＲ１３基が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２を指し、但し、少なくとも１個のＲ１３は水素でないことを条件とし、ここで該置換基は本明細書に定義されたとおりである。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００７９】
「ハロアルキル」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８０】
「ハロアルコキシ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８１】
「ハロアルキルチオ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００８３】
「ヘテロアリール」は、環内に１から１０個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子（複数可）は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド部分（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
【００８４】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ基からなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
【００８５】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００８６】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８７】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００８８】
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８９】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１から１０個の環炭素原子、および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単一の環または複数の縮合した環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合環系において、１個または複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、その結合点が非芳香族環を介することを条件とする。１つの実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子（複数可）は、場合により酸化されてＮ−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。
【００９０】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１から５個または好ましくは１から３個の、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基をいう。
【００９１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。
【００９２】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【００９３】
「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。
【００９４】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【００９５】
複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００９６】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００９７】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）をいう。
【００９８】
「スピロ環系」は、両環に共通の一個の環炭素原子を有する二環式環系をいう。
【００９９】
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【０１００】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アルキルをいう。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルが本明細書において定義されている−ＳＯ２−ハロアルキルをいう。「（置換スルホニル）アミノ」という用語は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、ここで、置換スルホニルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０１】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１０２】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１０３】
「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【０１０４】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【０１０５】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）をいう。
【０１０６】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０７】
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）を指し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０８】
「立体異性体（単数または複数）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１０９】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型をいう。
【０１１０】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物が含まれる。
【０１１１】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の薬学的に受容可能な塩を指し、その塩は当該分野で周知である様々な有機および無機の対イオンから誘導され、そして、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムの塩；ならびに該分子が塩基性の官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
【０１１２】
患者における疾患の「処置する」または「処置」は、（１）疾患に罹患しやすい、または疾患の症状をまだ示さない患者に疾患が発症することを予防すること；（２）疾患を阻害する、またはその発症を止めること；あるいは（３）疾患を改善させる、またはその退行を引き起こすことをいう。
【０１１３】
特に断りのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その結合点の方向に官能基の末端部分に続けて隣接する官能基を命名することによって導き出される。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１１４】
上記に定義された置換された基の全てにおいて、それらに対するさらなる置換基で置換基を定義することによって導き出されるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これが置換アリール基によってさらに置換されている、など）は、本明細書において含めることを意図されないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限られる。
【０１１５】
同様に、上記定義は、許されない置換様式（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換様式は、当業者に周知である。
【０１１６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０１１７】
【化７】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【０１１８】
【化８】
（式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され；
但し、Ｒ５がハロであり、Ｒ６がハロアルキルである場合、Ｒ２はアルキルでもハロアルキルでもないことを条件とし；
但し、Ｙがフェニルである場合、Ｒ２はフェニルでないことを条件とし；
但し、Ｒ５およびＲ７が両方、カルボキシエステルである場合、Ｒ２はアルキルでないことを条件とする）
を提供する。
【０１１９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０１２０】
【化９】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
Ｙは、４−ＣＦ３−フェニル、Ｃ６〜１０シクロアルキル、および場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたＣ６〜１０シクロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、およびハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）
が提供される。
【０１２１】
一部の実施形態において、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−は、−ＳＯ２ＮＲ２に対してメタであり、式（Ｉａ）：
【０１２２】
【化１０】
（式中、Ｙ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【０１２３】
一部の実施形態において、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−は、−ＳＯ２ＮＲ２に対してパラであり、式（Ｉｂ）：
【０１２４】
【化１１】
（式中、Ｙ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【０１２５】
一部の実施形態において、ＹはＣ６〜１０シクロアルキルまたは置換Ｃ６〜１０シクロアルキルである。一部の局面において、Ｙは、
【０１２６】
【化１２】
からなる群から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態において、Ｙはアダマンタン−１−イルであり、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【０１２８】
【化１３】
【０１２９】
【化１４】
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【０１３０】
他の実施形態において、Ｙはビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルである。
【０１３１】
一部の実施形態において、Ｙはスピロ［４．５］デカ−８−イル：
【０１３２】
【化１５】
である。
【０１３３】
一部の実施形態において、ＹはＣ６〜１０ヘテロシクロアルキルである。一部の局面において、Ｙは構造
【０１３４】
【化１６】
を有するキヌクリジン−１−イルである。
【０１３５】
一部の実施形態において、Ｙは
【０１３６】
【化１７】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は前に定義されている）
である。
【０１３７】
一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ８は水素である。
【０１３８】
一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ８の一方はフルオロであり、Ｒ４およびＲ８の他方は水素である。一部の局面において、Ｒ４およびＲ８の一方はフルオロであり、Ｒ４およびＲ８の他方は水素であり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の残りのものは水素である。
【０１３９】
一部の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される。一部の局面において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１個は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。他の局面において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１個は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。一部の局面において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の残りのものは水素である。
【０１４０】
一部の実施形態において、Ｒ６は、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。一部の局面において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素である。
【０１４１】
１つの実施形態において、Ｙは４−ＣＦ３−フェニルである。
【０１４２】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【０１４３】
【化１８】
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されており、Ｒ６’は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される）
を有する化合物、その立体異性体、または薬学的に受容可能な塩が提供される。一部の局面において、Ｒ６’は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。他の局面において、Ｒ６’は、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、および（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、ＱはＯである。
【０１４５】
他の実施形態において、ｎは０である。
【０１４６】
一部の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はハロである。一部の局面において、Ｒ１はフルオロである。
【０１４７】
一部の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。一部の局面において、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。他の局面において、Ｒ２はメチルである。
【０１４８】
一部の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである。１つの局面において、Ｒ２は、モルホリノまたはピペラジニルで置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１４９】
一部の実施形態において、Ｒ２はカルボキシで置換されたアルキルである。
【０１５０】
一部の実施形態において、Ｒ２はハロで置換されたフェニルである。
【０１５１】
一部の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１５２】
一部の実施形態において、Ｒ２は窒素含有ヘテロアリールである。一部の実施形態において、窒素含有ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールからなる群から選択される。
【０１５３】
一部の実施形態において、ヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１５４】
本発明の化合物または組成物の一部の局面において、および本明細書に列挙される但し書きの規定に従って、表１から選択される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１５５】
【表１−１】
【０１５６】
【表１−２】
１つの実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、または（ＩＩ）のいずれか１つの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０１５７】
別の局面において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０１５８】
【化１９】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【０１５９】
【化２０】
［式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される］
からなる群から選択される）
を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１６０】
他の実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、もしくは（ＩＩ）のいずれか１つの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１６１】
該方法の一部の局面において、該化合物は表１の化合物１〜１０のいずれか１つである。
【０１６２】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤は、高血圧を減少させ得ることが前に示されている（例えば、米国特許第６，３５１，５０６号を参照）。このような阻害剤は、糖尿病を患う人を含む、望ましくないほど高い血圧を有する人の血圧を制御するのに有用であり得る。
【０１６３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧、特に腎性、肝性、または肺性高血圧；炎症、特に腎性炎症、肝性炎症、脈管性炎症、および肺炎症；成人呼吸困難症候群；糖尿病合併症；末期腎疾患；レイノー症候群；および関節炎のための処置を必要とする被験体に投与される。
【０１６４】
（ＡＲＤＳおよびＳＩＲＳを治療する方法）
成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）は、死亡率５０％を有する肺疾患であり、外傷患者および重度の熱傷被害者に見いだされる様々な状態によって引き起こされる肺病変から生ずる。Ｉｎｇｒａｍ，Ｒ．Ｈ．Ｊｒ．、「Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３、１２４０頁、１９９５年。グルココルチコイドの例外はあり得るが、ＡＲＤＳの発症初期の間に生じる、急性炎症に関連した組織損傷、例えば、微小血管損傷を予防または改善するのに有用であることが知られている治療薬は存在しなかった。
【０１６５】
肺胞水腫の発症によって部分的に定義されるＡＲＤＳは、直接的および間接的の両方の肺損傷から生じる肺疾患の臨床症状を示す。以前の研究は一見したところ関係のない様々な原因物質を詳述しているが、ＡＲＤＳの病態生理学の根底にある初期事象はよく理解されていない。ＡＲＤＳは、単一の臓器不全として当初みられていたが、現在は多系統臓器不全症候群（ＭＯＦＳ）の一要素と考えられている。炎症性反応の薬理学的介入または予防は現在、改善された換気支援技法に比べて疾患過程を制御するより有望な方法とみられている。例えば、Ｄｅｍｌｉｎｇ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４６、１９３〜２０３頁、１９９５年を参照されたい。
【０１６６】
急性炎症を伴う別の疾患（または疾患の群）は、系統的炎症性反応症候群、すなわちＳＩＲＳであり、これは、例えば、敗血症、膵炎、脳への損傷などの多発外傷、ならびに筋肉組織の裂傷などの組織損傷、脳手術、出血性ショック、および免疫介在臓器損傷から生じる関連状態を記述するために研究者のグループによって最近確立された命名である（ＪＡＭＡ、２６８（２４）：３４５２〜３４５５頁（１９９２年））。
【０１６７】
ＡＲＤＳ不快は、重度の熱傷または敗血症を有する様々な患者にみられる。敗血症は、ＳＩＲＳ症状の１つである。ＡＲＤＳにおいて、間質および肺胞に遊走する多くの好中球を有する急性炎症性反応が存在する。これが進むと、炎症、水腫、細胞増殖の増加があり、最終結果は酸素を抽出する能力低下である。したがって、ＡＲＤＳは、広範で様々な疾患および外傷において一般的な合併症である。唯一の処置は支持療法である。１年当たり推定１５０，０００の症例があり、死亡率は１０％から９０％の範囲である。
【０１６８】
ＡＲＤＳの正確な原因は知られていない。しかし、好中球の過剰活性化が、ホスホリパーゼＡ２活性を介する高レベルのリノール酸の放出を導くことが仮定されている。リノール酸は順次、好中球シトクロムＰ−４５０エポキシゲナーゼおよび／または活性酸素のバーストによって酵素的に９，１０−エポキシ−１２−オクタデセノエートに転換される。この脂質エポキシド、またはロイコトキシンは、熱傷皮膚ならびに熱傷患者の血清および気管支洗浄に高レベルに見いだされる。さらに、ラット、マウス、イヌ、および他の哺乳動物に注射した場合、これはＡＲＤＳを引き起こす。作用の機構は知られていない。しかし、可溶性エポキシドヒドロラーゼの作用によって生成されるロイコトキシンジオールは、ミトコンドリア内膜透過性転移（ＭＰＴ）の特異的誘導因子であるように思われる。細胞死を導く、このロイコトキシンジオールによる誘導、シトクロムＣの診断的放出、核濃縮、ＤＮＡ断片化、およびＣＰＰ３２活性化は、シクロスポリンＡによって全て阻害されており、これはＭＰＴ誘導細胞死に関して診断的である。ミトコンドリアレベルおよび細胞レベルでの作用は、この作用の機構と一致しており、本発明の阻害剤がＭＰＴを遮断する化合物と一緒に治療的に用いることができることを示唆する。
【０１６９】
したがって、１つの実施形態において、ＡＲＤＳを処置する方法が提供される。別の実施形態において、ＳＩＲＳを処置する方法が提供される。
【０１７０】
（腎臓変質（腎症）の進行を阻害し、血圧を減少させる方法）
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、タンパク尿で測定して、腎臓に対する損傷、特に糖尿病由来の腎臓に対する損傷を減少させ得る。本発明の化合物は、高血圧を有しない個体においてさえも糖尿病由来の腎臓変質（腎症）を減少させ得る。治療投与の条件は上記のとおりである。
【０１７１】
シス−エポキシエイコサトリエン酸（「ＥＥＴ」）は、腎臓損傷をさらに減少させるために本発明の化合物と併用して用いられ得る。アラキドン酸のエポキシドであるＥＥＴは、血圧のエフェクター、炎症の調節因子、および血管透過性のモジュレータであることが公知である。ｓＥＨによるエポキシドの加水分解はこの活性を減少させる。ＥＥＴがＤＨＥＴに加水分解される速度が低下するので、ｓＥＨの阻害はＥＥＴのレベルを上昇させる。理論によって拘束されることを望まないが、ＥＥＴのレベルを上昇させることは、微小血管系の変化および糖尿病性高血糖症の他の病理学的効果による腎臓細胞に対する損傷を妨げることが考えられる。したがって、腎臓におけるＥＥＴレベルを上昇させることは、微量アルブミン尿から末期腎疾患へ進行することから腎臓を保護することが考えられる。
【０１７２】
ＥＥＴは当該分野で周知である。本発明の方法において有用なＥＥＴには、優先順に、１４，１５−ＥＥＴ、８，９−ＥＥＴおよび１１，１２−ＥＥＴ、ならびに５，６ＥＥＴが含まれる。好ましくは、ＥＥＴはより安定であるメチルエステルとして投与される。当業者は、ＥＥＴが位置異性体、例えば、８Ｓ，９Ｒ−ＥＥＴおよび１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴであることを認める。８，９−ＥＥＴ、１１，１２−ＥＥＴ、および１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（それぞれ、カタログ番号Ｅ５５１６、Ｅ５６４１、およびＥ５７６６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）から市販されている。
【０１７３】
内皮によって産生されるＥＥＴは抗高血圧特性を有し、１１，１２−ＥＥＴおよび１４，１５−ＥＥＴのＥＥＴは、内皮由来過分極化因子（ＥＤＨＦ）であり得る。さらに、１１，１２−ＥＥＴなどのＥＥＴは、線維素溶解促進性効果、抗炎症性作用を有し、平滑筋細胞の増殖および遊走を阻害する。本発明の文脈において、これらの有利な特性は、腎疾患および心血管疾患の状態の間に脈管構造および臓器を保護すると考えられる。
【０１７４】
ｓＥＨ活性の阻害は、ＥＥＴのレベルを増加させることによって効果をもたらすことができる。これは、本発明の方法において、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、腎症を減少させることを可能にする。これはさらに、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、高血圧、もしくは炎症、または両方を減少させることを可能にする。したがって、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して投与され得るＥＥＴの医薬が作製され得るか、または１種以上のｓＥＨ阻害剤を含む医薬は１種以上のＥＥＴを場合により含み得る。
【０１７５】
ＥＥＴは、ｓＥＨ阻害剤と同時か、またはｓＥＨ阻害剤の投与後に投与され得る。全ての薬物と同様に、阻害剤は、身体で代謝されるかまたは身体から排泄される速度によって定義される半減期を有すること、および阻害剤が有効であるのに十分な量で存在する投与後の期間を有することが理解される。したがって、阻害剤が投与された後にＥＥＴが投与される場合、ＥＥＴの加水分解を遅らせるのに有効な量で阻害剤が存在する期間中にＥＥＴが投与されることが望ましい。通常、ＥＥＴ（単数または複数）は、ｓＥＨ阻害剤投与の４８時間以内に投与される。好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与の２４時間以内に投与され、さらにより好ましくは１２時間以内に投与される。望ましさの増加する順で、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与後１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与される。最も好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤と同時に投与される。
【０１７６】
好ましい実施形態において、ＥＥＴ、本発明の化合物、または両方は、それらがより長い持続時間の作用を与えるために時間をかけて放出されることを可能にする材料中で提供される。徐放コーティングは医薬業界で周知であり；特定の徐放コーティングの選択は本発明の実施に重要ではない。
【０１７７】
ＥＥＴは酸性条件下で分解を受ける。したがって、ＥＥＴが経口投与される場合、胃における分解から保護することが望ましい。都合よいことに、経口投与のためのＥＥＴは、コーティングされ、それらが胃の酸性環境を通過して腸の塩基性環境に入ることを可能にし得る。このようなコーティングは当該分野で周知である。例えば、いわゆる「腸溶コーティング」でコーティングしたアスピリンは、広く市販されている。このような腸溶コーティングを用いて、胃を通過中のＥＥＴを保護し得る。例示的なコーティングは、本実施例中に示される。
【０１７８】
ＥＥＴの抗高血圧効果は認められているが、ＥＥＴが何らかの有用な効果を示すには内因性ｓＥＨはＥＥＴをあまりに速く加水分解すると考えられたので、ＥＥＴは高血圧を処置するために投与されてこなかった。意外なことに、本発明の基礎をなす研究の過程の間に、ＥＥＴのレベルが体外ＥＥＴの投与によってさらに上昇させられ得るように、体外から投与されたｓＥＨの阻害剤が十分にｓＥＨを阻害することに成功することが見いだされた。これらの所見は、腎症の発症および進行を阻害することに関して上に記載されたｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与の基礎となる。これは処置を増強するのに重要な改善である。内因性ＥＥＴのレベルがｓＥＨ阻害剤の作用によって生じたｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想される一方、腎臓障害の進行を完全に、または意図された程度に阻害することは全ての例で十分であるとは限らないこともある。これは、疾患または他の因子がＥＥＴの体内濃度を健常な個体に通常存在するもの未満に低下させた場合、特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した体外ＥＥＴの投与は、糖尿病性腎症の進行を減少させるのに有用であり、かつｓＥＨ阻害剤の効果を増強させることが予想される。
【０１７９】
本発明は、腎臓または腎機能への進行性損傷を伴う範囲まで任意のおよび全ての型の糖尿病に関して使用され得る。糖尿病の慢性高血糖は、様々な臓器、特に眼、腎臓、神経、心臓、および血管の長期損傷、機能障害、および不全を伴う。糖尿病の長期合併症には、失明可能性のある網膜症；腎不全をもたらす腎症；足の潰瘍、切断、およびシャルコー関節の危険性を伴う末梢神経障害が含まれる。
【０１８０】
さらに、代謝症候群を有する患者は、２型糖尿病へ進行する高いリスク、したがって、糖尿病腎症に対して平均より高いリスクがある。したがって、微量アルブミン尿に関してこのような患者をモニターし、腎症の発症を減少させるための診療行為としてｓＥＨ阻害剤、および場合により１種以上のＥＥＴを投与することが望ましい。開業医は、診療行為を始める前に微量アルブミン尿がみられるまで待ってもよい。人は１３０／８５またはそれより高い血圧を有しない代謝症候群と診断され得るので、１３０／８５またはそれより高い血圧を有する人および１３０／８５未満の血圧を有する人の両方は、彼らの腎臓への損傷の進行を遅らせるためにｓＥＨ阻害剤および場合により１種以上のＥＥＴの投与から利益を得ることができる。一部の好ましい実施形態において、人は代謝症候群および１３０／８５未満の血圧を有する。
【０１８１】
脂質代謝異常すなわち脂質代謝の障害は、心疾患の別の危険因子である。このような障害には、ＬＤＬコレステロールのレベル増加、ＨＤＬコレステロールのレベル低下、およびトリグリセリドのレベル増加が含まれる。血清コレステロールおよび特にＬＤＬコレステロールのレベル増加は、心疾患の危険増加を伴う。腎臓もこのような高レベルにより損傷される。高レベルのトリグリセリドは腎臓損傷を伴うと考えられる。特に、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールのレベル、特に２２５ｍｇ／ｄＬを超えるレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴが投与されるべきであることを示唆する。同様に、２１５ｍｇ／ｄＬを超える、特に２５０ｍｇ／ｄＬまたはそれを超えるトリグリセリドのレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴの投与が望ましいことを示す。ＥＥＴと一緒またはなしでの本発明の化合物の投与は、患者へスタチン系薬剤（ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤）を投与する必要性を低下させ、または必要とされるスタチンの量を減少させることができる。一部の実施形態において、本発明の方法、使用、および組成物に対する候補は、２１５ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、本発明の方法、使用および組成物に対する候補は、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２２５ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。
【０１８２】
（血管平滑筋細胞の増殖を阻害する方法）
他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、重大な細胞傷害性を有さずに血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞の増殖を阻害する（例えば、ＶＳＭ細胞に対して特異的に）。ＶＳＭ細胞増殖は、アテローム性動脈硬化の病態生理学において不可欠な過程であるので、これらの化合物はアテローム性動脈硬化を遅延させ、または阻害するために好適である。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化のリスクがある被験体、例えば、糖尿病を有する個体および心臓発作または心臓への血液循環低下を示す検査結果を示した個体に有用である。治療上の投与条件は上記のとおりである。
【０１８３】
本発明の方法は、狭窄動脈を再開する、再狭窄による再開通路の狭窄を減少または遅延させるための血管形成などの経皮的介入を受けた患者に特に有用である。一部の好ましい実施形態において、動脈は冠状動脈である。本発明の化合物は、再狭窄を減少させるために制御された局所放出を与えるポリマーコーティングの状態でステントに配置され得る。ステントなどの埋め込み式医療装置のためのポリマー組成物、および制御放出のためにポリマー中に薬剤を埋め込む方法は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第６，３３５，０２９号；同第６，３２２，８４７号；同第６，２９９，６０４号；同第６，２９０，７２２号；同第６，２８７，２８５号；および同第５，６３７，１１３号に教示されている。好ましい実施形態において、コーティングは、ある期間、好ましくは数日、数週、または数カ月の期間にわたって阻害剤を放出する。選択される特定のポリマーまたは他のコーティングは、本発明の重要な部分ではない。
【０１８４】
本発明の方法は、天然および合成の血管移植片の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために有用である。ステントと関連して上記したように、合成血管移植片は、ＶＳＭ増殖および結果として生じる移植片の狭窄を遅延させ、または阻害するための時間にわたって本発明の化合物を放出する材料を含むことが望ましい。血液透析移植片は特に好ましい実施形態である。
【０１８５】
これらの使用に加えて、本発明の方法は、心臓発作を有した、またはその検査結果が心臓発作の危険があることを示す人の血管の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために使用され得る。
【０１８６】
血管形成または組織プラスミノゲン活性因子（ｔＰＡ）を用いた処置によるなどの血餅の除去はまた、再潅流傷害に至り得、ここで、低酸素細胞への血液および酸素の再供給が酸化的損傷を引き起こし、炎症性事象の誘因となる。一部の実施形態において、再潅流傷害を処置するために本発明の化合物および組成物を投与する方法が提供される。一部のこのような実施形態において、該化合物および組成物は、血管形成もしくはｔＰＡの投与前または後に投与される。
【０１８７】
一群の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧を有しない人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために投与される。別の群の実施形態において、本発明の化合物は、高血圧に関して処置されているが、ｓＥＨ阻害剤ではない薬剤を用いる人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために使用される。
【０１８８】
本発明の化合物は、不適切な細胞周期制御を示す細胞の増殖を妨げるために使用され得る。重要な１つの組の実施形態において、細胞は癌の細胞である。このような細胞の増殖は、細胞を本発明の化合物と接触させることによって遅延または阻害され得る。本発明の特定の化合物が任意の特定型の癌の細胞の増殖を遅延または阻害し得るかどうかの決定は、当該分野において慣用的であるアッセイ手段を用いて決定され得る。
【０１８９】
本発明の化合物の使用に加えて、ＥＥＴのレベルは、ＥＥＴを添加することによって上昇され得る。ＥＥＴおよび本発明の化合物の両方と接触したＶＳＭ細胞は、ＥＥＴ単独または本発明の化合物単独のいずれかに暴露した細胞に比べてより遅い増殖を示した。したがって、必要に応じて、本発明の化合物のＶＳＭ細胞の遅延または阻害は、本発明の化合物とともにＥＥＴを添加することによって増強され得る。例えば、ステントまたは血管移植片の場合、ステントまたは移植片がいったん適所に存在するとＥＥＴおよび本発明の化合物の両方が放出されるように、本発明の化合物とともにコーティング中にＥＥＴを埋め込むことによって都合よく達成され得る。
【０１９０】
（閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または喘息の進行を阻害する方法）
慢性閉塞性肺疾患、すなわちＣＯＰＤは、気腫および慢性気管支炎の２つの状態を包含し、これは空気汚染、化学物質への慢性暴露、およびタバコの煙により肺に生じた損傷に関係する。疾患としての気腫は、肺の肺胞への損傷に関係し、これは肺胞間の分離喪失および結果として生じる、ガス交換に利用できる全表面積の減少をもたらす。慢性気管支炎は、細気管支の刺激に関係し、ムチンの過剰産生、およびその結果としての、肺胞につながる気道のムチンによる閉塞を生じる。気腫を有する人は慢性気管支炎を必ずしも有しないか、または逆も同様である一方、状態の１つに罹っている患者が他の肺疾患のみならず、他の疾患も有することは、一般的である。
【０１９１】
ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、および他の閉塞性肺疾患による肺への損傷の一部は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ、すなわち「ｓＥＨ」として知られている酵素の阻害剤を投与することによって阻害または反転され得る。ｓＥＨ阻害剤の効果は、ＥＥＴを投与することによっても増加され得る。この効果は、２つの薬剤を別個に投与することよりも、少なくとも相加的であり、実際に相乗的でもあり得る。
【０１９２】
本明細書において報告される研究は、ＥＥＴが、タバコの煙、または拡張、職業上のもしくは環境の刺激物による肺への損傷を減少させるためにｓＥＨ阻害剤と併用して使用され得ることを示す。これらの所見は、ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与が、ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、または肺に刺激をもたらす他の慢性閉塞性肺疾患の発症または進行を阻害または遅延させるために使用され得ることを示す。
【０１９３】
ＣＯＰＤの動物モデルおよびＣＯＰＤを有するヒトは、免疫調節性リンパ球および好中球の上昇したレベルを有する。好中球は、組織損傷を引き起こす薬剤を放出し、制御されない場合は、時間とともに破壊的効果を示す。理論に拘束されることを望まないが、好中球のレベルを減少させると、ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎などの閉塞性肺疾患の一因となる組織損傷を減少させると考えられる。ＣＯＰＤの動物モデルのラットにｓＥＨ阻害剤を投与すると、肺中に見いだされる好中球の数の減少を生じた。ｓＥＨ阻害剤に加えてＥＥＴの投与はまた、好中球レベルを減少させた。ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの存在下での好中球レベルの減少は、ｓＥＨ阻害剤単独の存在下におけるよりも大きかった。
【０１９４】
内因性ＥＥＴのレベルは、ｓＥＨ阻害剤の作用により生じるｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想されるが、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害するために、全ての例では十分でないかもしれない。これは、疾患または他の要因が健常個体に通常存在する濃度未満にＥＥＴの内因性濃度を減少させた場合に特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した外因性ＥＥＴの投与は、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害または減少させる際にｓＥＨ阻害剤の効果を増加させることが予想される。
【０１９５】
慢性閉塞性気道状態の進行を阻害または減少させることに加えて、本発明はまた、慢性拘束性気道疾患の重症度または進行を減少させる新しい方法を提供する。閉塞性気道疾患は肺実質、特に肺胞の破壊から生じる傾向があるが、拘束性疾患は実質中の過剰コラーゲンの沈着から生じる傾向がある。これらの拘束性疾患は一般的に、「間質性肺疾患」、すなわち「ＩＬＤ」と称され、特発性肺線維症などの状態を含む。本発明の方法、組成物、および使用は、特発性肺線維症などのＩＬＤの重症度または進行を減少させるために有用である。マクロファージは間質細胞、特に線維芽細胞を刺激して、コラーゲンを固着させるのに重要な役割を果す。理論に拘束されることを望まないが、好中球はマクロファージを活性化させることに関与しており、本明細書において報告される研究において見いだされる好中球レベルの減少は、本発明の方法および使用がまた、ＩＬＤの重症度および進行を減少させることに利用できることを示すと考えられる。
【０１９６】
一部の好ましい実施形態において、ＩＬＤは特発性肺線維症である。他の好ましい実施形態において、ＩＬＤは職業または環境暴露と関連するものである。このようなＩＬＤの代表例は、石綿肺症、珪肺症、炭鉱作業員塵肺症、およびベリリウム肺症である。さらに、セメントダスト、コークス炉排出物、雲母、岩粉、綿塵、および穀物粉を含む多くの無機塵埃および有機塵埃のいずれかへの職業暴露は、粘液分泌過多および呼吸器疾患と関係していると考えられる（これらの状態に関連する職業性塵埃のより完全なリストについては、Ｓｐｅｉｚｅｒ、「Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅの表２５４−１、後出、１４２９〜１４３６頁を参照されたい）。他の実施形態において、ＩＬＤは肺のサルコイドーシスである。ＩＬＤはまた、特に乳癌に関する、医学的治療における放射線、ならびに関節リウマチおよび全身性硬化症などの結合組織病または膠原病から生じ得る。本発明の方法、使用および組成物は、これらの間質性肺疾患のそれぞれにおいて有用であり得ると考えられる。
【０１９７】
実施形態の別の組において、本発明は喘息の重症度または進行を減少させるために使用される。喘息は通常、ムチン分泌過多をもたらし、部分的気道閉塞をもたらす。さらに、気道の刺激は、気道閉塞をもたらすメディエーターの放出をもたらす。喘息において肺に動員されるリンパ球および他の免疫調節細胞は、ＣＯＰＤまたはＩＬＤの結果として動員されるものと異なることがあるが、本発明は好中球および好酸球などの免疫調節細胞の流入を減少させ、閉塞の程度を改善することが予想される。したがって、ｓＥＨ阻害剤の投与、およびＥＥＴと併用したｓＥＨ阻害剤の投与は、喘息による気道閉塞を減少させるのに有用であることが予想される。
【０１９８】
これらの疾患および状態のそれぞれにおいて、肺への損傷の少なくとも一部は、肺の中に浸入する好中球によって放出される薬剤に起因すると考えられる。したがって、気道内の好中球の存在は疾患または状態からの損傷継続を示すが、一方好中球の数の減少は損傷または疾患進行の減少を示す。したがって、薬剤の存在下での気道の好中球の数の減少は、該薬剤が疾患または状態による損傷を減少させており、疾患または状態のさらなる発症を遅延させていることの指標である。肺に存在する好中球の数は、例えば、気管支肺胞洗浄によって測定され得る。
【０１９９】
（脳卒中損傷を減少させるための予防および処置方法）
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤およびｓＥＨの阻害剤と併用投与したＥＥＴは、脳卒中由来の脳損傷を減少させることが示されている。これらの結果に基づき、発明者らは虚血性脳卒中の前に服用されるｓＥＨ阻害剤が脳損傷の範囲を減少させ、その結果として機能障害の程度を減少させる見込みがあることを予想する。損傷の範囲減少はまた、卒中の影響からのより速い回復を伴うはずである。
【０２００】
脳卒中の異なる亜型の病態生理学は異なるが、それらは全て脳損傷を引き起こす。損傷が主として、血管破裂後に頭蓋内の制限された空間で血液が蓄積するにつれての組織の圧迫による点で出血性脳卒中は虚血性脳卒中と異なるが、一方虚血性脳卒中においては、損傷は主として、血餅による血管の閉塞の下流の組織への酸素供給喪失による。虚血性脳卒中は、血餅が脳の血管を閉塞させる血栓性脳卒中と、身体の他所で形成された血餅が血流によって運ばれ、そこで血管を閉塞させる塞栓性脳卒中に分けられる。出血性脳卒中および虚血性脳卒中の両方において、損傷は脳細胞の死による。発明者らの研究でみられた結果に基づいて、発明者らは全ての種類の脳卒中および全ての亜型における脳損傷の、少なくともいくらかの減少を予想する。
【０２０１】
多数の要因が脳卒中の危険増加に関連する。本発明の根底にある研究の結果によれば、以下の状態または危険因子：高血圧、喫煙、糖尿病、頚動脈障害、末梢動脈疾患、心房細動、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患、高血中コレステロール、肥満症、女性について１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性について１日当たり２回以上の飲酒のアルコール使用、コカインの使用、脳卒中の家族歴、既往脳卒中もしくは心臓発作、または老年であることのいずれか１つ以上を有する患者に投与されるｓＥＨ阻害剤は、脳卒中による脳損傷の範囲を減少させる。老年であることに関して、卒中の危険度は１０年毎に増加する。したがって、個人が６０、７０、もしくは８０歳に達するにつれて、ｓＥＨ阻害剤の投与はますます大きな潜在的利益を有する。次節に記すように、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用したＥＥＴの投与は、脳損傷をさらに減少させるのに有益であり得る。
【０２０２】
一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒、または男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有しない人に投与される。
【０２０３】
組織プラスノミゲン活性化因子（ｔＰＡ）などの血餅溶解剤は、卒中後に短時間で投与されれば、虚血性卒中由来の損傷の程度を減少させることが示されている。例えば、ｔＰＡは、卒中後最初の３時間内での使用がＦＤＡにより認可されている。したがって、卒中由来の少なくとも一部の脳損傷は瞬間でなく、むしろ脳卒中後にある期間にわたってか、または脳卒中後にある期間が経過後に生じる。脳卒中が起こった後６時間以内、より好ましくは、脳卒中が起こった後５、４、３、または２時間以内（それぞれ連続的なより短い間隔がより好ましい）に投与される場合、場合によりＥＥＴと一緒のｓＥＨ阻害剤の投与は脳損傷を減少させることもできることが企図される。さらにより好ましくは、脳損傷の減少を最大化するために、該阻害剤（単数または複数）は脳卒中後、２時間もしくはそれ未満、またはさらに１時間もしくはそれ未満で投与される。当業者は、患者が卒中を有しているか否かの診断の仕方をよく知っている。このような決定は通常、標準の鑑別診断プロトコルおよび撮像法に従って病院の救急治療室で行われる。
【０２０４】
一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数または鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有さない人で、この６時間以内に脳卒中を起こしたことがある人に投与される。
【０２０５】
（併用療法）
上記したように、一部の場合において、本発明の化合物は、所望の効果をもたらすために他の治療薬と併用して使用される。大部分において、さらなる薬剤の選択は、所望の標的療法に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９８年）５１：３３〜９４頁；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：１６０〜１７８頁；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７年）第５巻、第４号を参照されたい）。いくつかの研究で、経口剤との併用療法の利点が研究されている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９年）８４：１１６５〜７１頁；Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：８７〜９２頁；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．１９９７年）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４年）１２１：９２８〜９３５頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７年）１９：１６〜２６頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５年）９８：４４３〜４５１頁；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６年）１３ ３６５〜３７０頁；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８年）８２（１２Ａ）：３Ｕ〜１７Ｕ頁を参照されたい）。併用療法には、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および１種以上のさらなる活性薬剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびにそれぞれの別個の医薬製剤における該化合物およびそれぞれの活性薬剤の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および１種以上のアンギオテンシン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、中枢性作動薬、バソペプチダーゼ阻害薬、レニン阻害薬、エンドセリン受容体アゴニスト、ＡＧＥ（進行糖化終末産物）架橋ブレーカー、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンワクチンなどは、錠剤もしくはカプセルなどの単一の経口投薬組成物において一緒にヒト被験体に投与され得るか、またはそれぞれの薬剤は別個の経口製剤で投与され得る。別個の投薬形態が使用される場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および１種以上のさらなる活性薬剤は、実質的に同じ時間に（すなわち、同時に）、または別個にずれた時間に（すなわち、順次に）投与され得る。併用療法はこれらの治療方式全てを含むと理解される。
【０２０６】
（投与および薬学的組成物）
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を供する薬剤のための投与の容認されたいずれかの様式によって治療有効量で投与される。本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の要因などの多くの要因に依存する。該薬物は１日１回より多く、好ましくは、１日１回または２回投与され得る。これらの要因の全ては、担当臨床医の技術範囲内にある。
【０２０７】
該化合物の治療有効量は、１日当たりレシピエントのキログラム体重当たり約０．０５から５０ｍｇ；好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。したがって、７０ｋｇの人への投与について、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約３５〜７０ｍｇである。
【０２０８】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐薬による）、非経口（例えば、筋内、静脈内または皮下）、またはくも膜下投与のいずれか１つによって薬学的組成物として投与される。投与の好ましい方式は、苦痛の程度によって調整され得る好都合な１日投与方式を用いる経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の適切な任意の組成物の形態を取り得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい方式は、吸入である。これは、気道に直接治療薬を送達する有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０２０９】
製剤の選択は、薬物投与方法および薬物物質の生体内利用率などの様々な要因に依存する。吸入を介した送達のために、該化合物は、液体の溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤または乾燥粉末として製剤化され、投与に好適なディスペンサー中に充填され得る。数種類の医薬吸入装置（ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道中に運ばれるミストとして治療薬（液体形態で製剤化される）を噴霧させる高速空気の流れを生成する。ＭＤＩは通常、圧縮ガスと一緒に詰められた製剤である。作動の際に、該装置は圧縮ガスにより定量の治療薬を放出し、したがって、一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、装置による呼吸の間に患者の吸入空気流に分散され得る自由に流れる粉末の形態で治療薬を供給する。自由に流れる粉末を得るために、該治療薬は乳糖などの賦形剤とともに製剤化される。定量の治療薬は、カプセル形態で保存され、それぞれの作動で供給される。
【０２１０】
最近、医薬製剤は、生体内利用率が表面積を増加させること、すなわち、粒径を減少させることによって生体内利用率が増加され得るという原理に基づいて不十分な生体内利用率を示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に支持される１０から１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬物物質が表面改良剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕され、次いで、液体媒体に分散されて、顕著に高い生体内利用率を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造が記載されている。
【０２１１】
該組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤と併用した本発明の化合物を含む。許容される賦形剤は、非毒性であり、投薬を補助し、該化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用可能な、固体、液体、半固体のいずれかの賦形剤、またはエアロゾル組成物の場合には、ガス状賦形剤であってもよい。
【０２１２】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）様々な油から選択される。特に注射用液のために好ましい液体キャリアには、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０２１３】
圧縮ガスは、エアロゾル形態に本発明の化合物を分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０２１４】
製剤中の該化合物の量は、当業者によって採用されるあらゆる範囲内で変り得る。通常、該製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、製剤全体に基づいて約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の化合物を含み、残余が１種以上の適切な医薬賦形剤である。該化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在するのが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む代表的医薬製剤は下記に記載される。
【０２１５】
（一般合成法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０２１６】
さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護する好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用された参考文献に記載されている。
【０２１７】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富化混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体（および豊富化混合物）の全ては、特に断らない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当該分野で周知である光学的に活性な出発物質または立体選択性反応物質を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
【０２１８】
以下の反応のための出発物質は一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、多くの出発物質が、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的参考教科書に記載される手順、またはその明らかな変更によって調製され得る。
【０２１９】
本発明の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適切な場合に、沈殿、ろ過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、単離および精製され得る。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析によるなどの従来の方法を用いて行われ得る。
【０２２０】
（スキーム１）
【０２２１】
【化２１】
本発明の化合物の合成は、スキーム１に示され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｑおよびｎは前に定義されたとおりである。アミン１．１を適切なイソシアネートまたはチオイソシアネートＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｑで処理し、対応する尿素またはチオ尿素を形成する。通常、尿素の形成は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）などの極性溶媒を用いて６０℃から８５℃で行われる。アミン１．１は、実施例１に示されるような触媒水素化を介して対応するニトロアナログから調製してもよい。アミン１．１は、スキーム２に示されるように調製してもよい。
【０２２２】
（スキーム２）
【０２２３】
【化２２】
チオール２．１をＲ２が前に定義されており、Ｘがハロゲン化物などの脱離基であるＲ２−Ｘと、適切なカップリング条件下で反応させて、スルフィド２．２を形成する。次いで、このスルフィドをＹＮＣＱにカップリングさせて２．３を得る。２．３をｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤で酸化して式（Ｉ）の化合物を得る。これらの反応の実施例および詳細は、実施例２〜４に見いだされ得る。
【０２２４】
（スキーム３）
【０２２５】
【化２３】
スルフィド２．２は、スキーム３に示されるように調製してもよく、ここで、ＷはＮＯ２またはＮＨ２であり、Ｘはハロゲン化物などの脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは前に定義されたとおりである。３．１をチオールＲ２ＳＨおよびＮａＨなどの適切な塩基と反応させて、生成物スルフィドを得る。ＷがＮＯ２である場合、このスルフィドを水素化条件などの還元条件に暴露させてアミン２．２を得る。
【０２２６】
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。
【実施例】
【０２２７】
以下の実施例ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般に認められた意味を有する。
【０２２８】
ａｑ． ＝水性
ｂｒｓ ＝広い一重線
℃ ＝摂氏温度
ｄ ＝二重線
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ ＝グラム
ＬＣＭＳ ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ ＝多重線
ｍｇ ＝ミリグラム
ｍｍｏｌ ＝ミリモル
ＭＨｚ ＝メガヘルツ
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍ．ｐ． ＝融点
Ｎ ＝規定
ＲＴ ＝室温
ｓ ＝一重線
ｔ ＝三重線
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー。
【０２２９】
（実施例１）
１−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【０２３０】
【化２４】
アミン１−２の合成：メタノール（１０ｍＬ）中ニトロスルホン１−１（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色固体としてアミン１−２（収量：２５０ｍｇ）を得た。質量：２８６［Ｍ＋１］。
【０２３１】
スルホン１の合成：トルエン（１５ｍＬ）中アミン１−２（１５０ｍｇ、０．６４１ミリモル）の撹拌溶液に、トリフルオロフェニルイソシアネート１−３（０．０９ｍＬ、０．６３６ミリモル）を４０℃で添加し、得られた混合物を６０℃で一晩維持した。沈殿固体をろ過し、石油エーテルおよびペンタンで洗浄し、アセトン中で再結晶させて、白色固体として化合物１（１２８ｍｇ、３７％）を得た：融点１６７〜１６９℃；ＬＣＭＳ純度９９．７％；質量：４２１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：７．６５−７．８６（１３Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；９．２６（２Ｈ，ＮＨ）。
【０２３２】
（実施例２）
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【０２３３】
【化２５】
スルフィド２−２の合成：エタノール（１０ｍＬ）中４−メチルチオアニリン２−１（０．３ｍＬ、５．４２ミリモル）の撹拌溶液に、４−トリフルオロフェニルイソシアネート１−３（０．５ｍＬ、５．３４ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を５時間撹拌し、その後、ｂｕｃｃｉポンプを用いてエタノールを除去した。スルフィド２−２が白色固体として析出した：質量：３１４［Ｍ＋１］。
【０２３４】
スルホン２の合成：ＤＣＭ中化合物２−２（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して白色固体として化合物２（収量：１６４ｍｇ）を得た：質量：２８６［Ｍ＋１］；ＬＣＭＳ純度９９．１％；質量：３５９．３４、［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．１８（ｍ，３Ｈ）；７．８−８．０（８Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；９．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ＮＨ）。
【０２３５】
（実施例３）
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
【０２３６】
【化２６】
スルフィド３−２の合成：エタノール（１０ｍＬ）中３−メチルチオアニリン３−１（０．３ｍＬ、５．４２ミリモル）の撹拌溶液に、４−トリフルオロフェニルイソシアネート（０．５ｍＬ、５．３４ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を５時間撹拌し、その後、ｂｕｃｃｉポンプを用いることによってエタノールを除去した。スルフィド３−２が、白色固体として析出した：質量：３１４［Ｍ＋１］。
【０２３７】
スルホン２−３の合成：ＤＣＭ中化合物２−２（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して白色固体として化合物３（収量：１６４ｍｇ）を得た：質量：３５９．３４［Ｍ＋１］；ＬＣＭＳ純度９９．１％ 質量：４７３、［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ）；７．４−７．８（７Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；８．２（１Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；９．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ）。
【０２３８】
（実施例４）
１−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素
【０２３９】
【化２７】
塩化メチレン中で３−ブロモプロパノール４−１（３．２２ｇ、２３．２ミリモル）を２．３６ｇ（２３．２ミリモル）の無水酢酸および４．７３ｇ（４６．６ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、有機層を除去して、黄色油状物として３．８ｇ（９０％）の生成物アセテート４−２を得た。
【０２４０】
ＤＭＦ中３−アミノチオフェノール４−３（２．５０ｇ、１９．９ミリモル）の溶液を６０％ＮａＨ（１．２０ｇ、３０．０ミリモル）、続けて３．６０ｇ（１９．９ミリモル）のブロモアセテート４−２で処理した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を部分的に濃縮し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機層を除去して、黄色油状物を得て、ヘキサン／ＥｔＯＡＣで溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフにかけ、黄色油状物として２．１ｇ（４７％）の４−４を得た。
【０２４１】
ＴＨＦ中２．０６ｇ（９．１４ミリモル）の４−４の溶液を、１．０９ｇ（９．１４ミリモル）のフェニルイソシアネートで処理し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して茶色の泡状物として３．２ｇ（１００％）の４−５を得た。
【０２４２】
ジクロロメタン中４−５（３．４０ｇ、９．８７ミリモル）の溶液を、５．１１ｇ（２９．６ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸で、室温で処理し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水およびＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮して３．３１ｇ（１００％）のスルホン４−６を得た。
【０２４３】
粗スルホン４−６（３．３１ｇ、８．７９ミリモル）をＭｅＯＨに溶解し、２．７６ｇ（１９．６ミリモル）のＫ２ＣＯ３で処理して、３５分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、有機層を濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフィーによって精製し、黄色泡状物として１．８２ｇ（６２％）のアルコール４−７を得た。
【０２４４】
アルコール４−７（１．８２ｇ、５．４４ミリモル）をピリジンに溶解し、１．３６ｇ（７．０６ミリモル）の塩化トシルおよび１００ｍｇのＤＭＡＰで処理した。この得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、濃縮して油状物を得て、これをジクロロメタンと１Ｍの塩酸水溶液に分配した。有機層を分離し、濃縮して油状物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフィーによって精製して、２．０２ｇ（７６％）のトシレート４−８を得た。
【０２４５】
１０ｍＬのＤＭＦ中トシレート４−８（２．０ｇ、４．０９ミリモル）をモルホリン（８７１ｍｇ、１０ミリモル）および５５２ｍｇ（３．９１ミリモル）のＫ２ＣＯ３で処理し、この得られた混合物を１００℃に１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として４（１．２５ｇ、７５％）を得た。ＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、白色結晶、融点１４０〜１４２℃を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
（実施例５）
１−アダマンタン−１−イル−３−［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−尿素
【０２４７】
【化２８】
表題の化合物をＭｙｌａｒｉ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、６３２６〜６３３９頁から修正した手順を用いて調製した。融点２５２〜２５４℃；質量［Ｍ＋１］＝４４３；ＬＣ純度９６．５％；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；４．１７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，６Ｈ）；１．７２（ｍ．６Ｈ）。
【０２４８】
調製しなかった以下の化合物を、上記手順と同様の手順を用いて調製することができる。
【０２４９】
【化２９】
（生物学的実施例）
（実施例１）
マウスおよびヒトの可溶性エポキシドヒドロラーゼについての蛍光アッセイ
組換えマウスｓＥＨ（ＭｓＥＨ）およびヒトｓＥＨ（ＨｓＥＨ）を前に報告されたようにバキュロウイルス発現系で生成した。Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）；Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、３０５；１９７〜２０１頁（１９９３年）。発現されたタンパク質を、アフィニティークロマトグラフィーによって細胞溶解物から精製した。Ｗｉｘｔｒｏｍら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１６９：７１〜８０頁（１９８８年）。タンパク質濃度は、較正標準物質としてウシ血清アルブミンを用いるＰｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイを用いて定量した。調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび走査デンシトメトリーで判定して、少なくとも９７％純度であった。これらは、アッセイを妨害し得る検出可能なエステラーゼまたはグルタチオントランスフェラーゼ活性を含まなかった。アッセイをまた、粗細胞溶解物または組織のホモジェネートにおいて評価し、同様の結果を得た。
【０２５０】
それぞれの阻害剤のＩＣ５０は、以下の手順に従った：
基質：
【０２５１】
【化３０】
炭酸シアノ（２−メトキシナフタレン−６−イル）メチル（３−フェニルオキシラン−２−イル）メチル（ＣＭＮＰＣ；Ｊｏｎｅｓ Ｐ．Ｄ．ら；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５年；３４３：６６〜７５頁）。
【０２５２】
溶液：
０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＢｉｓ／Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ２５ｍＭ、ｐＨ７．０（緩衝液Ａ）
ＤＭＳＯ中０．２５ｍＭでのＣＭＮＰＣ
緩衝液Ａ中酵素の母液（６μｇ／ｍＬでマウスｓＥＨおよび５μｇ／ｍＬでヒトｓＥＨ）
適当な濃度でＤＭＳＯに溶解した阻害剤。
【０２５３】
プロトコル：
黒色の９６ウェルプレートにおいて、全てのウェルを１５０μＬの緩衝液Ａで満たす。
【０２５４】
ウェルＡ２およびＡ３に２μＬのＤＭＳＯを添加し、次いで、Ａ１およびＡ４からＡ１２に２μＬの阻害剤溶液を添加する。
【０２５５】
横列Ａに１５０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、数時間混合し、１５０μＬを横列Ｂに移す。この操作を横列Ｈまで繰り返す。横列Ｈから除去された１５０μＬを廃棄する。
【０２５６】
縦列１および２に２０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、縦列３から１２に２０μＬの酵素溶液を添加する。
【０２５７】
プレートをプレートリーダー中、３０℃で５分間インキュベートする。
【０２５８】
インキュベーションの間に、３．６８ｍＬの緩衝液Ａ（４×０．９２０ｍＬ）を２６６μＬ（２×１３３μＬ）の基質溶液と混合して基質の作業溶液を調製する。
【０２５９】
時間＝０で、「Ｂｒｉｇｇｓ３０３」と標識されたマルチチャンネルピペットで３０μＬの基質作業溶液を添加し、読み取りを開始する（［Ｓ］ｆｉｎａｌ：５μＭ）。
【０２６０】
３０秒毎に１０分間ｅｘ：３３０ｎｍ（２０ｎｍ）およびｅｍ：４６５ｎｍ（２０ｎｍ）で読み取る。この速度を用いて、解析し、ＩＣ５０を計算する。
【０２６１】
表２は、示される濃度でのアッセイで試験した場合の特定の化合物の活性を示す。
【０２６２】
【表２】
（製剤実施例）
以下は、本発明の化合物を含む代表的医薬製剤である。
【０２６３】
（実施例１：錠剤製剤）
以下の成分を十分に混合し、割線が一本入った錠剤に押圧する。
【０２６４】
【表３】
（実施例２：カプセル製剤）
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
【０２６５】
【表４】
（実施例３：懸濁液製剤）
以下の成分を混合して、経口投与用懸濁液を生成する（ｑ．ｓ．＝十分量）。
【０２６６】
【表５】
（実施例４：注射製剤）
以下の成分を混合して、注射製剤を生成する。
【０２６７】
【表６】
（実施例５：坐薬製剤）
本発明の化合物とＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を混合することによって総重量２．５ｇの坐薬を調製し、以下の組成を有する：
【０２６８】
【表７】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（関連出願の引用）
本願は、２００６年９月２８日に出願された、米国仮出願番号 ６０／８４８，１０７に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、薬化学の分野に関する。本明細書において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害するスルホン化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、該化合物および製剤を調製する方法、ならびにこのような化合物および組成物で患者を処置する方法が提供される。該化合物、組成物、および方法は、高血圧疾患、心血管疾患、炎症性疾患、肺疾患および糖尿病関連疾患を含む、様々なｓＥＨ媒介疾患を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および／または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質にアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭは、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。
【０００４】
ある種のシトクロムＰ４５０依存性酵素がアラキドン酸をエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）として公知である一連のエポキシド誘導体に転換する。これらのＥＥＴは、内皮細胞（動脈および血管床を構成する細胞）、腎臓、および肺に特に広く行き渡っている。プロスタグランジンおよびロイコトリエン経路の多くの最終生成物と対照的に、ＥＥＴは、様々な抗炎症および抗高血圧特性を有し、強力な血管拡張薬および血管透過性のメディエーターであることが公知である。
【０００５】
ＥＥＴはインビボで強力な効果を有する一方、ＥＥＴのエポキシド部分は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）と呼ばれる酵素によって、活性がより少ないジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）形態に急速に加水分解される。ｓＥＨの阻害は、高血圧動物の血圧を著しく低下させ（非特許文献１および非特許文献２を参照）、炎症促進性の一酸化窒素（ＮＯ）、サイトカイン、および脂質メディエーターの産生を低下させ、インビボでリポキシンＡ４産生を増強することによって炎症消散に寄与する（非特許文献３を参照）ことが見いだされている。
【０００６】
様々な低分子化合物が、ｓＥＨを阻害し、ＥＥＴレベルを上昇させることが見いだされている（非特許文献４）。炎症および高血圧から生じるか、またはそうでなければｓＥＨによって介在されている広範囲の障害を処置するために、ｓＥＨおよびそのＥＥＴ不活性化を阻害することができるより効力のある化合物の利用可能性が強く望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８７：９９２〜８頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｓｉｎａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：４０５０４〜１０頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（２８）：９７７２〜７頁（２００５年）
【非特許文献４】Ｍｏｒｉｓｓｅａｕら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４５：３１１〜３３頁（２００５年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）によって媒介される疾患を処置するための化合物およびそれらの薬学的組成物、それらの調製、およびそれらの使用に関する。本発明の１つの局面によれば、式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０００９】
【化１】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【００１０】
【化２】
（式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され；
但し、Ｒ５がハロであり、Ｒ６がハロアルキルである場合、Ｒ２はアルキルでもハロアルキルでもないことを条件とし；
但し、Ｙがフェニルである場合、Ｒ２はフェニルでないことを条件とし；
但し、Ｒ５およびＲ７が両方、カルボキシエステルである場合、Ｒ２はアルキルでないことを条件とする）
が提供される。
【００１１】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【００１２】
【化３】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
Ｙは、４−ＣＦ３−フェニル、Ｃ６〜１０シクロアルキル、および場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたＣ６〜１０シクロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、およびハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）
が提供される。
【００１３】
本発明の別の局面によれば、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【００１４】
【化４】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【００１５】
【化５】
［式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される］
からなる群から選択される）
を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下に続く本文でさらに説明される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書において用いられる場合、特に断らない限り以下の定義が適用される。
【００１８】
「シス−エポキシエイコサトリエン酸」（「ＥＥＴ」）は、シトクロムＰ４５０エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
【００１９】
「エポキシドヒドロラーゼ」（「ＥＨ」；ＥＣ３．３．２．３）は、水をエポキシドと呼ばれる３員の環状エーテルに付加するα／βヒドロラーゼフォールドファミリーにおける酵素である。
【００２０】
「可溶性エポキシドヒドロラーゼ」（「ｓＥＨ」）は、内皮、平滑筋および他の細胞型において、ＥＥＴをジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に転換する酵素である。マウスのｓＥＨのクローニングおよび配列は、Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２３）：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨ配列のクローニング、配列および登録番号は、Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５（１）：１９７〜２０１頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨのアミノ酸配列はまた、米国特許第５，４４５，９５６号の配列番号２として示されており；ヒトｓＥＨをコードする核酸配列は、その特許の配列番号１のヌクレオチド４２〜１７０３として示されている。この遺伝子の進化および命名は、Ｂｅｅｔｈａｍら、ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４（１）：６１〜７１頁（１９９５年）において検討されている。可溶性エポキシドヒドロラーゼは、齧歯動物とヒトとの間に９０％を超える相同性を有する高度に保存された単一の遺伝子産物を表す（Ａｒａｎｄら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３３８：２５１〜２５６頁（１９９４年））。
【００２１】
「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」はまた、「慢性閉塞性気道疾患」、「慢性閉塞性肺病」、および「慢性気道疾患」として知られていることもある。ＣＯＰＤは一般に、肺の最大呼気流量低下および強制排気遅延によって特徴づけられる疾患と定義される。ＣＯＰＤは、２つの関連した状態、気腫および慢性気管支炎を包含すると考えられる。ＣＯＰＤは、当分野で認められている技術、例えば、患者の努力肺活量（「ＦＶＣ」）（最大吸気後に強制的に排気され得る空気の最大容量）を用いて、一般開業医によって診断され得る。一般開業医の診療室において、ＦＶＣは通常、スパイロメータによる６秒最大呼気によって近似される。ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｆａｕｃｉら編）、第１４版、１９９８年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１４５１〜１４６０頁（以後、「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」という）において、ＨｏｎｉｇおよびＩｎｇｒａｍによって詳細に検討されている。名称が暗示するように、「閉塞性肺疾患」および「閉塞性肺病」は、拘束性疾患に対して、閉塞性疾患という。これらの疾患には、ＣＯＰＤ、気管支喘息、および末梢気道病変が特に含まれる。
【００２２】
「気腫」は、明白な線維形成を有しない終末細気管支より遠位の気腔の永久的な破壊性拡大によって特徴づけられる肺の疾患である。
【００２３】
「慢性気管支炎」は、１カ月のほとんどの日数の間、３カ月間、１年間、２年間など続く慢性の気管支分泌によって特徴づけられる肺の疾患である。
【００２４】
「末梢気道病変」は、気流閉塞が、末梢気道の関与にもっぱらまたは主として起因する疾患をいう。これらは直径２ｍｍ未満の気道として定義され、末梢軟骨性気管支、終末細気管支、および呼吸細気管支に相当する。末梢気道病変（ＳＡＤ）は、気道抵抗を増加させる炎症性および線維性変化による管腔閉塞を表す。閉塞は一過性であることも永続的であることもある。
【００２５】
「間質性肺疾患（ＩＬＤ）」は、肺胞壁、肺胞周囲組織、および近接支持構造を含む拘束性肺疾患である。米国肺協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｕｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のウェブサイトで論じられているように、肺の気嚢間の組織が間質であり、これは該疾患において線維症によって侵される組織である。このような拘束性肺疾患に罹っている人は、肺組織の硬直のために息を吸う困難性を有するが、閉塞性肺疾患に罹っている人と対照的に、息を吐き出す困難性を有しない。間質性肺疾患の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、前出、１４６０〜１４６６頁でＲｅｙｎｏｌｄｓ，Ｈ．Ｙ．によって詳細に検討されている。Ｒｅｙｎｏｌｄｓは、ＩＬＤが様々な起因事象を有する一方、肺組織の免疫病理学的応答は限定され、したがって、ＩＬＤは一般的な特徴を有することを認めている。
【００２６】
「特発性肺線維症」または「ＩＰＦ」は、プロトタイプＩＬＤと考えられる。その原因が知られていないことにおいて特発性であるが、前掲のＲｅｙｎｏｌｄｓは、この用語がよく定義された臨床的概念をいうことを認めている。
【００２７】
「気管支肺胞洗浄」または「ＢＡＬ」は、下気道からの細胞の摘除および検査を可能とし、ＩＰＦなどの肺疾患のための診断手法としてヒトに用いられる試験である。ヒト患者において、これは通常、気管支鏡検査の間に行われる。
【００２８】
「糖尿病性神経障害」は、糖尿病に起因する急性および慢性の末梢神経機能障害をいう。
【００２９】
「糖尿病腎障害」は、糖尿病に起因する腎疾患をいう。
【００３０】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００３１】
「アルケニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語の範囲内には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００３２】
「アルキニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基をいう。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００３３】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００３４】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００３５】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もアセチレン性炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００３６】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。
【００３７】
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−（置換アルキル）をいう。
【００３８】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００３９】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環式を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４０】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４１】
「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４２】
「置換アミノ」は、Ｒ’およびＲ”が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から独立に選択される基−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて、複素環式基または置換複素環式基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方が水素であることはないことを条件とし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノといわれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノといわれることもある。一置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれも水素でないことが意味される。
【００４３】
「アミノカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４４】
「アミノチオカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４５】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４６】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４７】
「アミノカルボニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義されたとおりである。
【００４８】
「アミノスルホニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４９】
「アミノスルホニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５０】
「アミノスルホニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５１】
「アミジノ」は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５２】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、その結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５３】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００５４】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−アリールをいう。これには、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００５５】
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−（置換アリール）をいう。
【００５６】
「アリールチオ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−アリールをいう。
【００５７】
「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−（置換アリール）をいう。
【００５８】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５９】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００６０】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６１】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、Ｒはアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６３】
「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環式環（縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む）を有する３から１０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。環のうちの１個または複数は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であることができ、但し、その結合点が、非芳香族の、非複素環式環である炭素環式環を介することを条件とする。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基の他の例には、ビシクロ［２，２，２］オクタニル基、ノルボルニル基、およびスピロ［４，５］デク−８−イル：
【００６５】
【化６】
などのスピロ基が含まれる。
【００６６】
「シクロアルケニル」は、単環または多環式環を有し、かつ少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和、好ましくは１から２個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の部位を有する３から１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基をいう。
【００６７】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００６８】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００６９】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００７０】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００７１】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００７２】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルをいう。
【００７３】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７４】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。
【００７５】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７６】
「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００７７】
「置換グアニジノ」は、それぞれのＲ１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合した２個のＲ１３基が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２を指し、但し、少なくとも１個のＲ１３は水素でないことを条件とし、ここで該置換基は本明細書に定義されたとおりである。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００７９】
「ハロアルキル」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８０】
「ハロアルコキシ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８１】
「ハロアルキルチオ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００８３】
「ヘテロアリール」は、環内に１から１０個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子（複数可）は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド部分（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
【００８４】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ基からなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
【００８５】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００８６】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８７】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００８８】
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８９】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１から１０個の環炭素原子、および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単一の環または複数の縮合した環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合環系において、１個または複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、その結合点が非芳香族環を介することを条件とする。１つの実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子（複数可）は、場合により酸化されてＮ−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。
【００９０】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１から５個または好ましくは１から３個の、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基をいう。
【００９１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。
【００９２】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【００９３】
「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。
【００９４】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【００９５】
複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００９６】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００９７】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）をいう。
【００９８】
「スピロ環系」は、両環に共通の一個の環炭素原子を有する二環式環系をいう。
【００９９】
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【０１００】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アルキルをいう。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルが本明細書において定義されている−ＳＯ２−ハロアルキルをいう。「（置換スルホニル）アミノ」という用語は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、ここで、置換スルホニルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０１】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１０２】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１０３】
「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【０１０４】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【０１０５】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）をいう。
【０１０６】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０７】
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）を指し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０８】
「立体異性体（単数または複数）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１０９】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型をいう。
【０１１０】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物が含まれる。
【０１１１】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の薬学的に受容可能な塩を指し、その塩は当該分野で周知である様々な有機および無機の対イオンから誘導され、そして、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムの塩；ならびに該分子が塩基性の官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
【０１１２】
患者における疾患の「処置する」または「処置」は、（１）疾患に罹患しやすい、または疾患の症状をまだ示さない患者に疾患が発症することを予防すること；（２）疾患を阻害する、またはその発症を止めること；あるいは（３）疾患を改善させる、またはその退行を引き起こすことをいう。
【０１１３】
特に断りのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その結合点の方向に官能基の末端部分に続けて隣接する官能基を命名することによって導き出される。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１１４】
上記に定義された置換された基の全てにおいて、それらに対するさらなる置換基で置換基を定義することによって導き出されるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これが置換アリール基によってさらに置換されている、など）は、本明細書において含めることを意図されないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限られる。
【０１１５】
同様に、上記定義は、許されない置換様式（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換様式は、当業者に周知である。
【０１１６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０１１７】
【化７】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【０１１８】
【化８】
（式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され；
但し、Ｒ５がハロであり、Ｒ６がハロアルキルである場合、Ｒ２はアルキルでもハロアルキルでもないことを条件とし；
但し、Ｙがフェニルである場合、Ｒ２はフェニルでないことを条件とし；
但し、Ｒ５およびＲ７が両方、カルボキシエステルである場合、Ｒ２はアルキルでないことを条件とする）
を提供する。
【０１１９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０１２０】
【化９】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
Ｙは、４−ＣＦ３−フェニル、Ｃ６〜１０シクロアルキル、および場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたＣ６〜１０シクロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、およびハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）
が提供される。
【０１２１】
一部の実施形態において、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−は、−ＳＯ２ＮＲ２に対してメタであり、式（Ｉａ）：
【０１２２】
【化１０】
（式中、Ｙ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【０１２３】
一部の実施形態において、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−は、−ＳＯ２ＮＲ２に対してパラであり、式（Ｉｂ）：
【０１２４】
【化１１】
（式中、Ｙ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【０１２５】
一部の実施形態において、ＹはＣ６〜１０シクロアルキルまたは置換Ｃ６〜１０シクロアルキルである。一部の局面において、Ｙは、
【０１２６】
【化１２】
からなる群から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態において、Ｙはアダマンタン−１−イルであり、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【０１２８】
【化１３】
【０１２９】
【化１４】
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【０１３０】
他の実施形態において、Ｙはビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルである。
【０１３１】
一部の実施形態において、Ｙはスピロ［４．５］デカ−８−イル：
【０１３２】
【化１５】
である。
【０１３３】
一部の実施形態において、ＹはＣ６〜１０ヘテロシクロアルキルである。一部の局面において、Ｙは構造
【０１３４】
【化１６】
を有するキヌクリジン−１−イルである。
【０１３５】
一部の実施形態において、Ｙは
【０１３６】
【化１７】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は前に定義されている）
である。
【０１３７】
一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ８は水素である。
【０１３８】
一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ８の一方はフルオロであり、Ｒ４およびＲ８の他方は水素である。一部の局面において、Ｒ４およびＲ８の一方はフルオロであり、Ｒ４およびＲ８の他方は水素であり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の残りのものは水素である。
【０１３９】
一部の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される。一部の局面において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１個は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。他の局面において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１個は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。一部の局面において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の残りのものは水素である。
【０１４０】
一部の実施形態において、Ｒ６は、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。一部の局面において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素である。
【０１４１】
１つの実施形態において、Ｙは４−ＣＦ３−フェニルである。
【０１４２】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【０１４３】
【化１８】
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について前に定義されており、Ｒ６’は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される）
を有する化合物、その立体異性体、または薬学的に受容可能な塩が提供される。一部の局面において、Ｒ６’は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。他の局面において、Ｒ６’は、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、および（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、ＱはＯである。
【０１４５】
他の実施形態において、ｎは０である。
【０１４６】
一部の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はハロである。一部の局面において、Ｒ１はフルオロである。
【０１４７】
一部の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。一部の局面において、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。他の局面において、Ｒ２はメチルである。
【０１４８】
一部の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである。１つの局面において、Ｒ２は、モルホリノまたはピペラジニルで置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１４９】
一部の実施形態において、Ｒ２はカルボキシで置換されたアルキルである。
【０１５０】
一部の実施形態において、Ｒ２はハロで置換されたフェニルである。
【０１５１】
一部の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１５２】
一部の実施形態において、Ｒ２は窒素含有ヘテロアリールである。一部の実施形態において、窒素含有ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールからなる群から選択される。
【０１５３】
一部の実施形態において、ヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１５４】
本発明の化合物または組成物の一部の局面において、および本明細書に列挙される但し書きの規定に従って、表１から選択される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１５５】
【表１−１】
【０１５６】
【表１−２】
１つの実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、または（ＩＩ）のいずれか１つの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０１５７】
別の局面において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【０１５８】
【化１９】
（式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、この置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【０１５９】
【化２０】
［式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される］
からなる群から選択される）
を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１６０】
他の実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、もしくは（ＩＩ）のいずれか１つの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１６１】
該方法の一部の局面において、該化合物は表１の化合物１〜１０のいずれか１つである。
【０１６２】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤は、高血圧を減少させ得ることが前に示されている（例えば、米国特許第６，３５１，５０６号を参照）。このような阻害剤は、糖尿病を患う人を含む、望ましくないほど高い血圧を有する人の血圧を制御するのに有用であり得る。
【０１６３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧、特に腎性、肝性、または肺性高血圧；炎症、特に腎性炎症、肝性炎症、脈管性炎症、および肺炎症；成人呼吸困難症候群；糖尿病合併症；末期腎疾患；レイノー症候群；および関節炎のための処置を必要とする被験体に投与される。
【０１６４】
（ＡＲＤＳおよびＳＩＲＳを治療する方法）
成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）は、死亡率５０％を有する肺疾患であり、外傷患者および重度の熱傷被害者に見いだされる様々な状態によって引き起こされる肺病変から生ずる。Ｉｎｇｒａｍ，Ｒ．Ｈ．Ｊｒ．、「Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３、１２４０頁、１９９５年。グルココルチコイドの例外はあり得るが、ＡＲＤＳの発症初期の間に生じる、急性炎症に関連した組織損傷、例えば、微小血管損傷を予防または改善するのに有用であることが知られている治療薬は存在しなかった。
【０１６５】
肺胞水腫の発症によって部分的に定義されるＡＲＤＳは、直接的および間接的の両方の肺損傷から生じる肺疾患の臨床症状を示す。以前の研究は一見したところ関係のない様々な原因物質を詳述しているが、ＡＲＤＳの病態生理学の根底にある初期事象はよく理解されていない。ＡＲＤＳは、単一の臓器不全として当初みられていたが、現在は多系統臓器不全症候群（ＭＯＦＳ）の一要素と考えられている。炎症性反応の薬理学的介入または予防は現在、改善された換気支援技法に比べて疾患過程を制御するより有望な方法とみられている。例えば、Ｄｅｍｌｉｎｇ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４６、１９３〜２０３頁、１９９５年を参照されたい。
【０１６６】
急性炎症を伴う別の疾患（または疾患の群）は、系統的炎症性反応症候群、すなわちＳＩＲＳであり、これは、例えば、敗血症、膵炎、脳への損傷などの多発外傷、ならびに筋肉組織の裂傷などの組織損傷、脳手術、出血性ショック、および免疫介在臓器損傷から生じる関連状態を記述するために研究者のグループによって最近確立された命名である（ＪＡＭＡ、２６８（２４）：３４５２〜３４５５頁（１９９２年））。
【０１６７】
ＡＲＤＳ不快は、重度の熱傷または敗血症を有する様々な患者にみられる。敗血症は、ＳＩＲＳ症状の１つである。ＡＲＤＳにおいて、間質および肺胞に遊走する多くの好中球を有する急性炎症性反応が存在する。これが進むと、炎症、水腫、細胞増殖の増加があり、最終結果は酸素を抽出する能力低下である。したがって、ＡＲＤＳは、広範で様々な疾患および外傷において一般的な合併症である。唯一の処置は支持療法である。１年当たり推定１５０，０００の症例があり、死亡率は１０％から９０％の範囲である。
【０１６８】
ＡＲＤＳの正確な原因は知られていない。しかし、好中球の過剰活性化が、ホスホリパーゼＡ２活性を介する高レベルのリノール酸の放出を導くことが仮定されている。リノール酸は順次、好中球シトクロムＰ−４５０エポキシゲナーゼおよび／または活性酸素のバーストによって酵素的に９，１０−エポキシ−１２−オクタデセノエートに転換される。この脂質エポキシド、またはロイコトキシンは、熱傷皮膚ならびに熱傷患者の血清および気管支洗浄に高レベルに見いだされる。さらに、ラット、マウス、イヌ、および他の哺乳動物に注射した場合、これはＡＲＤＳを引き起こす。作用の機構は知られていない。しかし、可溶性エポキシドヒドロラーゼの作用によって生成されるロイコトキシンジオールは、ミトコンドリア内膜透過性転移（ＭＰＴ）の特異的誘導因子であるように思われる。細胞死を導く、このロイコトキシンジオールによる誘導、シトクロムＣの診断的放出、核濃縮、ＤＮＡ断片化、およびＣＰＰ３２活性化は、シクロスポリンＡによって全て阻害されており、これはＭＰＴ誘導細胞死に関して診断的である。ミトコンドリアレベルおよび細胞レベルでの作用は、この作用の機構と一致しており、本発明の阻害剤がＭＰＴを遮断する化合物と一緒に治療的に用いることができることを示唆する。
【０１６９】
したがって、１つの実施形態において、ＡＲＤＳを処置する方法が提供される。別の実施形態において、ＳＩＲＳを処置する方法が提供される。
【０１７０】
（腎臓変質（腎症）の進行を阻害し、血圧を減少させる方法）
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、タンパク尿で測定して、腎臓に対する損傷、特に糖尿病由来の腎臓に対する損傷を減少させ得る。本発明の化合物は、高血圧を有しない個体においてさえも糖尿病由来の腎臓変質（腎症）を減少させ得る。治療投与の条件は上記のとおりである。
【０１７１】
シス−エポキシエイコサトリエン酸（「ＥＥＴ」）は、腎臓損傷をさらに減少させるために本発明の化合物と併用して用いられ得る。アラキドン酸のエポキシドであるＥＥＴは、血圧のエフェクター、炎症の調節因子、および血管透過性のモジュレータであることが公知である。ｓＥＨによるエポキシドの加水分解はこの活性を減少させる。ＥＥＴがＤＨＥＴに加水分解される速度が低下するので、ｓＥＨの阻害はＥＥＴのレベルを上昇させる。理論によって拘束されることを望まないが、ＥＥＴのレベルを上昇させることは、微小血管系の変化および糖尿病性高血糖症の他の病理学的効果による腎臓細胞に対する損傷を妨げることが考えられる。したがって、腎臓におけるＥＥＴレベルを上昇させることは、微量アルブミン尿から末期腎疾患へ進行することから腎臓を保護することが考えられる。
【０１７２】
ＥＥＴは当該分野で周知である。本発明の方法において有用なＥＥＴには、優先順に、１４，１５−ＥＥＴ、８，９−ＥＥＴおよび１１，１２−ＥＥＴ、ならびに５，６ＥＥＴが含まれる。好ましくは、ＥＥＴはより安定であるメチルエステルとして投与される。当業者は、ＥＥＴが位置異性体、例えば、８Ｓ，９Ｒ−ＥＥＴおよび１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴであることを認める。８，９−ＥＥＴ、１１，１２−ＥＥＴ、および１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（それぞれ、カタログ番号Ｅ５５１６、Ｅ５６４１、およびＥ５７６６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）から市販されている。
【０１７３】
内皮によって産生されるＥＥＴは抗高血圧特性を有し、１１，１２−ＥＥＴおよび１４，１５−ＥＥＴのＥＥＴは、内皮由来過分極化因子（ＥＤＨＦ）であり得る。さらに、１１，１２−ＥＥＴなどのＥＥＴは、線維素溶解促進性効果、抗炎症性作用を有し、平滑筋細胞の増殖および遊走を阻害する。本発明の文脈において、これらの有利な特性は、腎疾患および心血管疾患の状態の間に脈管構造および臓器を保護すると考えられる。
【０１７４】
ｓＥＨ活性の阻害は、ＥＥＴのレベルを増加させることによって効果をもたらすことができる。これは、本発明の方法において、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、腎症を減少させることを可能にする。これはさらに、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、高血圧、もしくは炎症、または両方を減少させることを可能にする。したがって、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して投与され得るＥＥＴの医薬が作製され得るか、または１種以上のｓＥＨ阻害剤を含む医薬は１種以上のＥＥＴを場合により含み得る。
【０１７５】
ＥＥＴは、ｓＥＨ阻害剤と同時か、またはｓＥＨ阻害剤の投与後に投与され得る。全ての薬物と同様に、阻害剤は、身体で代謝されるかまたは身体から排泄される速度によって定義される半減期を有すること、および阻害剤が有効であるのに十分な量で存在する投与後の期間を有することが理解される。したがって、阻害剤が投与された後にＥＥＴが投与される場合、ＥＥＴの加水分解を遅らせるのに有効な量で阻害剤が存在する期間中にＥＥＴが投与されることが望ましい。通常、ＥＥＴ（単数または複数）は、ｓＥＨ阻害剤投与の４８時間以内に投与される。好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与の２４時間以内に投与され、さらにより好ましくは１２時間以内に投与される。望ましさの増加する順で、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与後１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与される。最も好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤と同時に投与される。
【０１７６】
好ましい実施形態において、ＥＥＴ、本発明の化合物、または両方は、それらがより長い持続時間の作用を与えるために時間をかけて放出されることを可能にする材料中で提供される。徐放コーティングは医薬業界で周知であり；特定の徐放コーティングの選択は本発明の実施に重要ではない。
【０１７７】
ＥＥＴは酸性条件下で分解を受ける。したがって、ＥＥＴが経口投与される場合、胃における分解から保護することが望ましい。都合よいことに、経口投与のためのＥＥＴは、コーティングされ、それらが胃の酸性環境を通過して腸の塩基性環境に入ることを可能にし得る。このようなコーティングは当該分野で周知である。例えば、いわゆる「腸溶コーティング」でコーティングしたアスピリンは、広く市販されている。このような腸溶コーティングを用いて、胃を通過中のＥＥＴを保護し得る。例示的なコーティングは、本実施例中に示される。
【０１７８】
ＥＥＴの抗高血圧効果は認められているが、ＥＥＴが何らかの有用な効果を示すには内因性ｓＥＨはＥＥＴをあまりに速く加水分解すると考えられたので、ＥＥＴは高血圧を処置するために投与されてこなかった。意外なことに、本発明の基礎をなす研究の過程の間に、ＥＥＴのレベルが体外ＥＥＴの投与によってさらに上昇させられ得るように、体外から投与されたｓＥＨの阻害剤が十分にｓＥＨを阻害することに成功することが見いだされた。これらの所見は、腎症の発症および進行を阻害することに関して上に記載されたｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与の基礎となる。これは処置を増強するのに重要な改善である。内因性ＥＥＴのレベルがｓＥＨ阻害剤の作用によって生じたｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想される一方、腎臓障害の進行を完全に、または意図された程度に阻害することは全ての例で十分であるとは限らないこともある。これは、疾患または他の因子がＥＥＴの体内濃度を健常な個体に通常存在するもの未満に低下させた場合、特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した体外ＥＥＴの投与は、糖尿病性腎症の進行を減少させるのに有用であり、かつｓＥＨ阻害剤の効果を増強させることが予想される。
【０１７９】
本発明は、腎臓または腎機能への進行性損傷を伴う範囲まで任意のおよび全ての型の糖尿病に関して使用され得る。糖尿病の慢性高血糖は、様々な臓器、特に眼、腎臓、神経、心臓、および血管の長期損傷、機能障害、および不全を伴う。糖尿病の長期合併症には、失明可能性のある網膜症；腎不全をもたらす腎症；足の潰瘍、切断、およびシャルコー関節の危険性を伴う末梢神経障害が含まれる。
【０１８０】
さらに、代謝症候群を有する患者は、２型糖尿病へ進行する高いリスク、したがって、糖尿病腎症に対して平均より高いリスクがある。したがって、微量アルブミン尿に関してこのような患者をモニターし、腎症の発症を減少させるための診療行為としてｓＥＨ阻害剤、および場合により１種以上のＥＥＴを投与することが望ましい。開業医は、診療行為を始める前に微量アルブミン尿がみられるまで待ってもよい。人は１３０／８５またはそれより高い血圧を有しない代謝症候群と診断され得るので、１３０／８５またはそれより高い血圧を有する人および１３０／８５未満の血圧を有する人の両方は、彼らの腎臓への損傷の進行を遅らせるためにｓＥＨ阻害剤および場合により１種以上のＥＥＴの投与から利益を得ることができる。一部の好ましい実施形態において、人は代謝症候群および１３０／８５未満の血圧を有する。
【０１８１】
脂質代謝異常すなわち脂質代謝の障害は、心疾患の別の危険因子である。このような障害には、ＬＤＬコレステロールのレベル増加、ＨＤＬコレステロールのレベル低下、およびトリグリセリドのレベル増加が含まれる。血清コレステロールおよび特にＬＤＬコレステロールのレベル増加は、心疾患の危険増加を伴う。腎臓もこのような高レベルにより損傷される。高レベルのトリグリセリドは腎臓損傷を伴うと考えられる。特に、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールのレベル、特に２２５ｍｇ／ｄＬを超えるレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴが投与されるべきであることを示唆する。同様に、２１５ｍｇ／ｄＬを超える、特に２５０ｍｇ／ｄＬまたはそれを超えるトリグリセリドのレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴの投与が望ましいことを示す。ＥＥＴと一緒またはなしでの本発明の化合物の投与は、患者へスタチン系薬剤（ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤）を投与する必要性を低下させ、または必要とされるスタチンの量を減少させることができる。一部の実施形態において、本発明の方法、使用、および組成物に対する候補は、２１５ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、本発明の方法、使用および組成物に対する候補は、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２２５ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。
【０１８２】
（血管平滑筋細胞の増殖を阻害する方法）
他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、重大な細胞傷害性を有さずに血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞の増殖を阻害する（例えば、ＶＳＭ細胞に対して特異的に）。ＶＳＭ細胞増殖は、アテローム性動脈硬化の病態生理学において不可欠な過程であるので、これらの化合物はアテローム性動脈硬化を遅延させ、または阻害するために好適である。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化のリスクがある被験体、例えば、糖尿病を有する個体および心臓発作または心臓への血液循環低下を示す検査結果を示した個体に有用である。治療上の投与条件は上記のとおりである。
【０１８３】
本発明の方法は、狭窄動脈を再開する、再狭窄による再開通路の狭窄を減少または遅延させるための血管形成などの経皮的介入を受けた患者に特に有用である。一部の好ましい実施形態において、動脈は冠状動脈である。本発明の化合物は、再狭窄を減少させるために制御された局所放出を与えるポリマーコーティングの状態でステントに配置され得る。ステントなどの埋め込み式医療装置のためのポリマー組成物、および制御放出のためにポリマー中に薬剤を埋め込む方法は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第６，３３５，０２９号；同第６，３２２，８４７号；同第６，２９９，６０４号；同第６，２９０，７２２号；同第６，２８７，２８５号；および同第５，６３７，１１３号に教示されている。好ましい実施形態において、コーティングは、ある期間、好ましくは数日、数週、または数カ月の期間にわたって阻害剤を放出する。選択される特定のポリマーまたは他のコーティングは、本発明の重要な部分ではない。
【０１８４】
本発明の方法は、天然および合成の血管移植片の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために有用である。ステントと関連して上記したように、合成血管移植片は、ＶＳＭ増殖および結果として生じる移植片の狭窄を遅延させ、または阻害するための時間にわたって本発明の化合物を放出する材料を含むことが望ましい。血液透析移植片は特に好ましい実施形態である。
【０１８５】
これらの使用に加えて、本発明の方法は、心臓発作を有した、またはその検査結果が心臓発作の危険があることを示す人の血管の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために使用され得る。
【０１８６】
血管形成または組織プラスミノゲン活性因子（ｔＰＡ）を用いた処置によるなどの血餅の除去はまた、再潅流傷害に至り得、ここで、低酸素細胞への血液および酸素の再供給が酸化的損傷を引き起こし、炎症性事象の誘因となる。一部の実施形態において、再潅流傷害を処置するために本発明の化合物および組成物を投与する方法が提供される。一部のこのような実施形態において、該化合物および組成物は、血管形成もしくはｔＰＡの投与前または後に投与される。
【０１８７】
一群の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧を有しない人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために投与される。別の群の実施形態において、本発明の化合物は、高血圧に関して処置されているが、ｓＥＨ阻害剤ではない薬剤を用いる人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために使用される。
【０１８８】
本発明の化合物は、不適切な細胞周期制御を示す細胞の増殖を妨げるために使用され得る。重要な１つの組の実施形態において、細胞は癌の細胞である。このような細胞の増殖は、細胞を本発明の化合物と接触させることによって遅延または阻害され得る。本発明の特定の化合物が任意の特定型の癌の細胞の増殖を遅延または阻害し得るかどうかの決定は、当該分野において慣用的であるアッセイ手段を用いて決定され得る。
【０１８９】
本発明の化合物の使用に加えて、ＥＥＴのレベルは、ＥＥＴを添加することによって上昇され得る。ＥＥＴおよび本発明の化合物の両方と接触したＶＳＭ細胞は、ＥＥＴ単独または本発明の化合物単独のいずれかに暴露した細胞に比べてより遅い増殖を示した。したがって、必要に応じて、本発明の化合物のＶＳＭ細胞の遅延または阻害は、本発明の化合物とともにＥＥＴを添加することによって増強され得る。例えば、ステントまたは血管移植片の場合、ステントまたは移植片がいったん適所に存在するとＥＥＴおよび本発明の化合物の両方が放出されるように、本発明の化合物とともにコーティング中にＥＥＴを埋め込むことによって都合よく達成され得る。
【０１９０】
（閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または喘息の進行を阻害する方法）
慢性閉塞性肺疾患、すなわちＣＯＰＤは、気腫および慢性気管支炎の２つの状態を包含し、これは空気汚染、化学物質への慢性暴露、およびタバコの煙により肺に生じた損傷に関係する。疾患としての気腫は、肺の肺胞への損傷に関係し、これは肺胞間の分離喪失および結果として生じる、ガス交換に利用できる全表面積の減少をもたらす。慢性気管支炎は、細気管支の刺激に関係し、ムチンの過剰産生、およびその結果としての、肺胞につながる気道のムチンによる閉塞を生じる。気腫を有する人は慢性気管支炎を必ずしも有しないか、または逆も同様である一方、状態の１つに罹っている患者が他の肺疾患のみならず、他の疾患も有することは、一般的である。
【０１９１】
ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、および他の閉塞性肺疾患による肺への損傷の一部は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ、すなわち「ｓＥＨ」として知られている酵素の阻害剤を投与することによって阻害または反転され得る。ｓＥＨ阻害剤の効果は、ＥＥＴを投与することによっても増加され得る。この効果は、２つの薬剤を別個に投与することよりも、少なくとも相加的であり、実際に相乗的でもあり得る。
【０１９２】
本明細書において報告される研究は、ＥＥＴが、タバコの煙、または拡張、職業上のもしくは環境の刺激物による肺への損傷を減少させるためにｓＥＨ阻害剤と併用して使用され得ることを示す。これらの所見は、ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与が、ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、または肺に刺激をもたらす他の慢性閉塞性肺疾患の発症または進行を阻害または遅延させるために使用され得ることを示す。
【０１９３】
ＣＯＰＤの動物モデルおよびＣＯＰＤを有するヒトは、免疫調節性リンパ球および好中球の上昇したレベルを有する。好中球は、組織損傷を引き起こす薬剤を放出し、制御されない場合は、時間とともに破壊的効果を示す。理論に拘束されることを望まないが、好中球のレベルを減少させると、ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎などの閉塞性肺疾患の一因となる組織損傷を減少させると考えられる。ＣＯＰＤの動物モデルのラットにｓＥＨ阻害剤を投与すると、肺中に見いだされる好中球の数の減少を生じた。ｓＥＨ阻害剤に加えてＥＥＴの投与はまた、好中球レベルを減少させた。ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの存在下での好中球レベルの減少は、ｓＥＨ阻害剤単独の存在下におけるよりも大きかった。
【０１９４】
内因性ＥＥＴのレベルは、ｓＥＨ阻害剤の作用により生じるｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想されるが、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害するために、全ての例では十分でないかもしれない。これは、疾患または他の要因が健常個体に通常存在する濃度未満にＥＥＴの内因性濃度を減少させた場合に特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した外因性ＥＥＴの投与は、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害または減少させる際にｓＥＨ阻害剤の効果を増加させることが予想される。
【０１９５】
慢性閉塞性気道状態の進行を阻害または減少させることに加えて、本発明はまた、慢性拘束性気道疾患の重症度または進行を減少させる新しい方法を提供する。閉塞性気道疾患は肺実質、特に肺胞の破壊から生じる傾向があるが、拘束性疾患は実質中の過剰コラーゲンの沈着から生じる傾向がある。これらの拘束性疾患は一般的に、「間質性肺疾患」、すなわち「ＩＬＤ」と称され、特発性肺線維症などの状態を含む。本発明の方法、組成物、および使用は、特発性肺線維症などのＩＬＤの重症度または進行を減少させるために有用である。マクロファージは間質細胞、特に線維芽細胞を刺激して、コラーゲンを固着させるのに重要な役割を果す。理論に拘束されることを望まないが、好中球はマクロファージを活性化させることに関与しており、本明細書において報告される研究において見いだされる好中球レベルの減少は、本発明の方法および使用がまた、ＩＬＤの重症度および進行を減少させることに利用できることを示すと考えられる。
【０１９６】
一部の好ましい実施形態において、ＩＬＤは特発性肺線維症である。他の好ましい実施形態において、ＩＬＤは職業または環境暴露と関連するものである。このようなＩＬＤの代表例は、石綿肺症、珪肺症、炭鉱作業員塵肺症、およびベリリウム肺症である。さらに、セメントダスト、コークス炉排出物、雲母、岩粉、綿塵、および穀物粉を含む多くの無機塵埃および有機塵埃のいずれかへの職業暴露は、粘液分泌過多および呼吸器疾患と関係していると考えられる（これらの状態に関連する職業性塵埃のより完全なリストについては、Ｓｐｅｉｚｅｒ、「Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅの表２５４−１、後出、１４２９〜１４３６頁を参照されたい）。他の実施形態において、ＩＬＤは肺のサルコイドーシスである。ＩＬＤはまた、特に乳癌に関する、医学的治療における放射線、ならびに関節リウマチおよび全身性硬化症などの結合組織病または膠原病から生じ得る。本発明の方法、使用および組成物は、これらの間質性肺疾患のそれぞれにおいて有用であり得ると考えられる。
【０１９７】
実施形態の別の組において、本発明は喘息の重症度または進行を減少させるために使用される。喘息は通常、ムチン分泌過多をもたらし、部分的気道閉塞をもたらす。さらに、気道の刺激は、気道閉塞をもたらすメディエーターの放出をもたらす。喘息において肺に動員されるリンパ球および他の免疫調節細胞は、ＣＯＰＤまたはＩＬＤの結果として動員されるものと異なることがあるが、本発明は好中球および好酸球などの免疫調節細胞の流入を減少させ、閉塞の程度を改善することが予想される。したがって、ｓＥＨ阻害剤の投与、およびＥＥＴと併用したｓＥＨ阻害剤の投与は、喘息による気道閉塞を減少させるのに有用であることが予想される。
【０１９８】
これらの疾患および状態のそれぞれにおいて、肺への損傷の少なくとも一部は、肺の中に浸入する好中球によって放出される薬剤に起因すると考えられる。したがって、気道内の好中球の存在は疾患または状態からの損傷継続を示すが、一方好中球の数の減少は損傷または疾患進行の減少を示す。したがって、薬剤の存在下での気道の好中球の数の減少は、該薬剤が疾患または状態による損傷を減少させており、疾患または状態のさらなる発症を遅延させていることの指標である。肺に存在する好中球の数は、例えば、気管支肺胞洗浄によって測定され得る。
【０１９９】
（脳卒中損傷を減少させるための予防および処置方法）
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤およびｓＥＨの阻害剤と併用投与したＥＥＴは、脳卒中由来の脳損傷を減少させることが示されている。これらの結果に基づき、発明者らは虚血性脳卒中の前に服用されるｓＥＨ阻害剤が脳損傷の範囲を減少させ、その結果として機能障害の程度を減少させる見込みがあることを予想する。損傷の範囲減少はまた、卒中の影響からのより速い回復を伴うはずである。
【０２００】
脳卒中の異なる亜型の病態生理学は異なるが、それらは全て脳損傷を引き起こす。損傷が主として、血管破裂後に頭蓋内の制限された空間で血液が蓄積するにつれての組織の圧迫による点で出血性脳卒中は虚血性脳卒中と異なるが、一方虚血性脳卒中においては、損傷は主として、血餅による血管の閉塞の下流の組織への酸素供給喪失による。虚血性脳卒中は、血餅が脳の血管を閉塞させる血栓性脳卒中と、身体の他所で形成された血餅が血流によって運ばれ、そこで血管を閉塞させる塞栓性脳卒中に分けられる。出血性脳卒中および虚血性脳卒中の両方において、損傷は脳細胞の死による。発明者らの研究でみられた結果に基づいて、発明者らは全ての種類の脳卒中および全ての亜型における脳損傷の、少なくともいくらかの減少を予想する。
【０２０１】
多数の要因が脳卒中の危険増加に関連する。本発明の根底にある研究の結果によれば、以下の状態または危険因子：高血圧、喫煙、糖尿病、頚動脈障害、末梢動脈疾患、心房細動、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患、高血中コレステロール、肥満症、女性について１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性について１日当たり２回以上の飲酒のアルコール使用、コカインの使用、脳卒中の家族歴、既往脳卒中もしくは心臓発作、または老年であることのいずれか１つ以上を有する患者に投与されるｓＥＨ阻害剤は、脳卒中による脳損傷の範囲を減少させる。老年であることに関して、卒中の危険度は１０年毎に増加する。したがって、個人が６０、７０、もしくは８０歳に達するにつれて、ｓＥＨ阻害剤の投与はますます大きな潜在的利益を有する。次節に記すように、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用したＥＥＴの投与は、脳損傷をさらに減少させるのに有益であり得る。
【０２０２】
一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒、または男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有しない人に投与される。
【０２０３】
組織プラスノミゲン活性化因子（ｔＰＡ）などの血餅溶解剤は、卒中後に短時間で投与されれば、虚血性卒中由来の損傷の程度を減少させることが示されている。例えば、ｔＰＡは、卒中後最初の３時間内での使用がＦＤＡにより認可されている。したがって、卒中由来の少なくとも一部の脳損傷は瞬間でなく、むしろ脳卒中後にある期間にわたってか、または脳卒中後にある期間が経過後に生じる。脳卒中が起こった後６時間以内、より好ましくは、脳卒中が起こった後５、４、３、または２時間以内（それぞれ連続的なより短い間隔がより好ましい）に投与される場合、場合によりＥＥＴと一緒のｓＥＨ阻害剤の投与は脳損傷を減少させることもできることが企図される。さらにより好ましくは、脳損傷の減少を最大化するために、該阻害剤（単数または複数）は脳卒中後、２時間もしくはそれ未満、またはさらに１時間もしくはそれ未満で投与される。当業者は、患者が卒中を有しているか否かの診断の仕方をよく知っている。このような決定は通常、標準の鑑別診断プロトコルおよび撮像法に従って病院の救急治療室で行われる。
【０２０４】
一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数または鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有さない人で、この６時間以内に脳卒中を起こしたことがある人に投与される。
【０２０５】
（併用療法）
上記したように、一部の場合において、本発明の化合物は、所望の効果をもたらすために他の治療薬と併用して使用される。大部分において、さらなる薬剤の選択は、所望の標的療法に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９８年）５１：３３〜９４頁；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：１６０〜１７８頁；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７年）第５巻、第４号を参照されたい）。いくつかの研究で、経口剤との併用療法の利点が研究されている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９年）８４：１１６５〜７１頁；Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：８７〜９２頁；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．１９９７年）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４年）１２１：９２８〜９３５頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７年）１９：１６〜２６頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５年）９８：４４３〜４５１頁；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６年）１３ ３６５〜３７０頁；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８年）８２（１２Ａ）：３Ｕ〜１７Ｕ頁を参照されたい）。併用療法には、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および１種以上のさらなる活性薬剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびにそれぞれの別個の医薬製剤における該化合物およびそれぞれの活性薬剤の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および１種以上のアンギオテンシン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、中枢性作動薬、バソペプチダーゼ阻害薬、レニン阻害薬、エンドセリン受容体アゴニスト、ＡＧＥ（進行糖化終末産物）架橋ブレーカー、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンワクチンなどは、錠剤もしくはカプセルなどの単一の経口投薬組成物において一緒にヒト被験体に投与され得るか、またはそれぞれの薬剤は別個の経口製剤で投与され得る。別個の投薬形態が使用される場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および１種以上のさらなる活性薬剤は、実質的に同じ時間に（すなわち、同時に）、または別個にずれた時間に（すなわち、順次に）投与され得る。併用療法はこれらの治療方式全てを含むと理解される。
【０２０６】
（投与および薬学的組成物）
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を供する薬剤のための投与の容認されたいずれかの様式によって治療有効量で投与される。本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の要因などの多くの要因に依存する。該薬物は１日１回より多く、好ましくは、１日１回または２回投与され得る。これらの要因の全ては、担当臨床医の技術範囲内にある。
【０２０７】
該化合物の治療有効量は、１日当たりレシピエントのキログラム体重当たり約０．０５から５０ｍｇ；好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。したがって、７０ｋｇの人への投与について、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約３５〜７０ｍｇである。
【０２０８】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐薬による）、非経口（例えば、筋内、静脈内または皮下）、またはくも膜下投与のいずれか１つによって薬学的組成物として投与される。投与の好ましい方式は、苦痛の程度によって調整され得る好都合な１日投与方式を用いる経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の適切な任意の組成物の形態を取り得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい方式は、吸入である。これは、気道に直接治療薬を送達する有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０２０９】
製剤の選択は、薬物投与方法および薬物物質の生体内利用率などの様々な要因に依存する。吸入を介した送達のために、該化合物は、液体の溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤または乾燥粉末として製剤化され、投与に好適なディスペンサー中に充填され得る。数種類の医薬吸入装置（ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道中に運ばれるミストとして治療薬（液体形態で製剤化される）を噴霧させる高速空気の流れを生成する。ＭＤＩは通常、圧縮ガスと一緒に詰められた製剤である。作動の際に、該装置は圧縮ガスにより定量の治療薬を放出し、したがって、一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、装置による呼吸の間に患者の吸入空気流に分散され得る自由に流れる粉末の形態で治療薬を供給する。自由に流れる粉末を得るために、該治療薬は乳糖などの賦形剤とともに製剤化される。定量の治療薬は、カプセル形態で保存され、それぞれの作動で供給される。
【０２１０】
最近、医薬製剤は、生体内利用率が表面積を増加させること、すなわち、粒径を減少させることによって生体内利用率が増加され得るという原理に基づいて不十分な生体内利用率を示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に支持される１０から１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬物物質が表面改良剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕され、次いで、液体媒体に分散されて、顕著に高い生体内利用率を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造が記載されている。
【０２１１】
該組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤と併用した本発明の化合物を含む。許容される賦形剤は、非毒性であり、投薬を補助し、該化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用可能な、固体、液体、半固体のいずれかの賦形剤、またはエアロゾル組成物の場合には、ガス状賦形剤であってもよい。
【０２１２】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）様々な油から選択される。特に注射用液のために好ましい液体キャリアには、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０２１３】
圧縮ガスは、エアロゾル形態に本発明の化合物を分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０２１４】
製剤中の該化合物の量は、当業者によって採用されるあらゆる範囲内で変り得る。通常、該製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、製剤全体に基づいて約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の化合物を含み、残余が１種以上の適切な医薬賦形剤である。該化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在するのが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む代表的医薬製剤は下記に記載される。
【０２１５】
（一般合成法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０２１６】
さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護する好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用された参考文献に記載されている。
【０２１７】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富化混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体（および豊富化混合物）の全ては、特に断らない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当該分野で周知である光学的に活性な出発物質または立体選択性反応物質を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
【０２１８】
以下の反応のための出発物質は一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、多くの出発物質が、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的参考教科書に記載される手順、またはその明らかな変更によって調製され得る。
【０２１９】
本発明の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適切な場合に、沈殿、ろ過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、単離および精製され得る。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析によるなどの従来の方法を用いて行われ得る。
【０２２０】
（スキーム１）
【０２２１】
【化２１】
本発明の化合物の合成は、スキーム１に示され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｑおよびｎは前に定義されたとおりである。アミン１．１を適切なイソシアネートまたはチオイソシアネートＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｑで処理し、対応する尿素またはチオ尿素を形成する。通常、尿素の形成は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）などの極性溶媒を用いて６０℃から８５℃で行われる。アミン１．１は、実施例１に示されるような触媒水素化を介して対応するニトロアナログから調製してもよい。アミン１．１は、スキーム２に示されるように調製してもよい。
【０２２２】
（スキーム２）
【０２２３】
【化２２】
チオール２．１をＲ２が前に定義されており、Ｘがハロゲン化物などの脱離基であるＲ２−Ｘと、適切なカップリング条件下で反応させて、スルフィド２．２を形成する。次いで、このスルフィドをＹＮＣＱにカップリングさせて２．３を得る。２．３をｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤で酸化して式（Ｉ）の化合物を得る。これらの反応の実施例および詳細は、実施例２〜４に見いだされ得る。
【０２２４】
（スキーム３）
【０２２５】
【化２３】
スルフィド２．２は、スキーム３に示されるように調製してもよく、ここで、ＷはＮＯ２またはＮＨ２であり、Ｘはハロゲン化物などの脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは前に定義されたとおりである。３．１をチオールＲ２ＳＨおよびＮａＨなどの適切な塩基と反応させて、生成物スルフィドを得る。ＷがＮＯ２である場合、このスルフィドを水素化条件などの還元条件に暴露させてアミン２．２を得る。
【０２２６】
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。
【実施例】
【０２２７】
以下の実施例ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般に認められた意味を有する。
【０２２８】
ａｑ． ＝水性
ｂｒｓ ＝広い一重線
℃ ＝摂氏温度
ｄ ＝二重線
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ ＝グラム
ＬＣＭＳ ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ ＝多重線
ｍｇ ＝ミリグラム
ｍｍｏｌ ＝ミリモル
ＭＨｚ ＝メガヘルツ
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍ．ｐ． ＝融点
Ｎ ＝規定
ＲＴ ＝室温
ｓ ＝一重線
ｔ ＝三重線
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー。
【０２２９】
（実施例１）
１−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【０２３０】
【化２４】
アミン１−２の合成：メタノール（１０ｍＬ）中ニトロスルホン１−１（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色固体としてアミン１−２（収量：２５０ｍｇ）を得た。質量：２８６［Ｍ＋１］。
【０２３１】
スルホン１の合成：トルエン（１５ｍＬ）中アミン１−２（１５０ｍｇ、０．６４１ミリモル）の撹拌溶液に、トリフルオロフェニルイソシアネート１−３（０．０９ｍＬ、０．６３６ミリモル）を４０℃で添加し、得られた混合物を６０℃で一晩維持した。沈殿固体をろ過し、石油エーテルおよびペンタンで洗浄し、アセトン中で再結晶させて、白色固体として化合物１（１２８ｍｇ、３７％）を得た：融点１６７〜１６９℃；ＬＣＭＳ純度９９．７％；質量：４２１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：７．６５−７．８６（１３Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；９．２６（２Ｈ，ＮＨ）。
【０２３２】
（実施例２）
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【０２３３】
【化２５】
スルフィド２−２の合成：エタノール（１０ｍＬ）中４−メチルチオアニリン２−１（０．３ｍＬ、５．４２ミリモル）の撹拌溶液に、４−トリフルオロフェニルイソシアネート１−３（０．５ｍＬ、５．３４ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を５時間撹拌し、その後、ｂｕｃｃｉポンプを用いてエタノールを除去した。スルフィド２−２が白色固体として析出した：質量：３１４［Ｍ＋１］。
【０２３４】
スルホン２の合成：ＤＣＭ中化合物２−２（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して白色固体として化合物２（収量：１６４ｍｇ）を得た：質量：２８６［Ｍ＋１］；ＬＣＭＳ純度９９．１％；質量：３５９．３４、［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．１８（ｍ，３Ｈ）；７．８−８．０（８Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；９．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ＮＨ）。
【０２３５】
（実施例３）
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
【０２３６】
【化２６】
スルフィド３−２の合成：エタノール（１０ｍＬ）中３−メチルチオアニリン３−１（０．３ｍＬ、５．４２ミリモル）の撹拌溶液に、４−トリフルオロフェニルイソシアネート（０．５ｍＬ、５．３４ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を５時間撹拌し、その後、ｂｕｃｃｉポンプを用いることによってエタノールを除去した。スルフィド３−２が、白色固体として析出した：質量：３１４［Ｍ＋１］。
【０２３７】
スルホン２−３の合成：ＤＣＭ中化合物２−２（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して白色固体として化合物３（収量：１６４ｍｇ）を得た：質量：３５９．３４［Ｍ＋１］；ＬＣＭＳ純度９９．１％ 質量：４７３、［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ）；７．４−７．８（７Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；８．２（１Ｈ，Ａｒ ＣＨ）；９．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ）。
【０２３８】
（実施例４）
１−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素
【０２３９】
【化２７】
塩化メチレン中で３−ブロモプロパノール４−１（３．２２ｇ、２３．２ミリモル）を２．３６ｇ（２３．２ミリモル）の無水酢酸および４．７３ｇ（４６．６ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、有機層を除去して、黄色油状物として３．８ｇ（９０％）の生成物アセテート４−２を得た。
【０２４０】
ＤＭＦ中３−アミノチオフェノール４−３（２．５０ｇ、１９．９ミリモル）の溶液を６０％ＮａＨ（１．２０ｇ、３０．０ミリモル）、続けて３．６０ｇ（１９．９ミリモル）のブロモアセテート４−２で処理した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を部分的に濃縮し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機層を除去して、黄色油状物を得て、ヘキサン／ＥｔＯＡＣで溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフにかけ、黄色油状物として２．１ｇ（４７％）の４−４を得た。
【０２４１】
ＴＨＦ中２．０６ｇ（９．１４ミリモル）の４−４の溶液を、１．０９ｇ（９．１４ミリモル）のフェニルイソシアネートで処理し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して茶色の泡状物として３．２ｇ（１００％）の４−５を得た。
【０２４２】
ジクロロメタン中４−５（３．４０ｇ、９．８７ミリモル）の溶液を、５．１１ｇ（２９．６ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸で、室温で処理し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水およびＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮して３．３１ｇ（１００％）のスルホン４−６を得た。
【０２４３】
粗スルホン４−６（３．３１ｇ、８．７９ミリモル）をＭｅＯＨに溶解し、２．７６ｇ（１９．６ミリモル）のＫ２ＣＯ３で処理して、３５分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、有機層を濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフィーによって精製し、黄色泡状物として１．８２ｇ（６２％）のアルコール４−７を得た。
【０２４４】
アルコール４−７（１．８２ｇ、５．４４ミリモル）をピリジンに溶解し、１．３６ｇ（７．０６ミリモル）の塩化トシルおよび１００ｍｇのＤＭＡＰで処理した。この得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、濃縮して油状物を得て、これをジクロロメタンと１Ｍの塩酸水溶液に分配した。有機層を分離し、濃縮して油状物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフィーによって精製して、２．０２ｇ（７６％）のトシレート４−８を得た。
【０２４５】
１０ｍＬのＤＭＦ中トシレート４−８（２．０ｇ、４．０９ミリモル）をモルホリン（８７１ｍｇ、１０ミリモル）および５５２ｍｇ（３．９１ミリモル）のＫ２ＣＯ３で処理し、この得られた混合物を１００℃に１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて溶出させるＳｉＯ２でクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として４（１．２５ｇ、７５％）を得た。ＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、白色結晶、融点１４０〜１４２℃を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
（実施例５）
１−アダマンタン−１−イル−３−［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−尿素
【０２４７】
【化２８】
表題の化合物をＭｙｌａｒｉ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、６３２６〜６３３９頁から修正した手順を用いて調製した。融点２５２〜２５４℃；質量［Ｍ＋１］＝４４３；ＬＣ純度９６．５％；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；４．１７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，６Ｈ）；１．７２（ｍ．６Ｈ）。
【０２４８】
調製しなかった以下の化合物を、上記手順と同様の手順を用いて調製することができる。
【０２４９】
【化２９】
（生物学的実施例）
（実施例１）
マウスおよびヒトの可溶性エポキシドヒドロラーゼについての蛍光アッセイ
組換えマウスｓＥＨ（ＭｓＥＨ）およびヒトｓＥＨ（ＨｓＥＨ）を前に報告されたようにバキュロウイルス発現系で生成した。Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）；Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、３０５；１９７〜２０１頁（１９９３年）。発現されたタンパク質を、アフィニティークロマトグラフィーによって細胞溶解物から精製した。Ｗｉｘｔｒｏｍら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１６９：７１〜８０頁（１９８８年）。タンパク質濃度は、較正標準物質としてウシ血清アルブミンを用いるＰｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイを用いて定量した。調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび走査デンシトメトリーで判定して、少なくとも９７％純度であった。これらは、アッセイを妨害し得る検出可能なエステラーゼまたはグルタチオントランスフェラーゼ活性を含まなかった。アッセイをまた、粗細胞溶解物または組織のホモジェネートにおいて評価し、同様の結果を得た。
【０２５０】
それぞれの阻害剤のＩＣ５０は、以下の手順に従った：
基質：
【０２５１】
【化３０】
炭酸シアノ（２−メトキシナフタレン−６−イル）メチル（３−フェニルオキシラン−２−イル）メチル（ＣＭＮＰＣ；Ｊｏｎｅｓ Ｐ．Ｄ．ら；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５年；３４３：６６〜７５頁）。
【０２５２】
溶液：
０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＢｉｓ／Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ２５ｍＭ、ｐＨ７．０（緩衝液Ａ）
ＤＭＳＯ中０．２５ｍＭでのＣＭＮＰＣ
緩衝液Ａ中酵素の母液（６μｇ／ｍＬでマウスｓＥＨおよび５μｇ／ｍＬでヒトｓＥＨ）
適当な濃度でＤＭＳＯに溶解した阻害剤。
【０２５３】
プロトコル：
黒色の９６ウェルプレートにおいて、全てのウェルを１５０μＬの緩衝液Ａで満たす。
【０２５４】
ウェルＡ２およびＡ３に２μＬのＤＭＳＯを添加し、次いで、Ａ１およびＡ４からＡ１２に２μＬの阻害剤溶液を添加する。
【０２５５】
横列Ａに１５０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、数時間混合し、１５０μＬを横列Ｂに移す。この操作を横列Ｈまで繰り返す。横列Ｈから除去された１５０μＬを廃棄する。
【０２５６】
縦列１および２に２０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、縦列３から１２に２０μＬの酵素溶液を添加する。
【０２５７】
プレートをプレートリーダー中、３０℃で５分間インキュベートする。
【０２５８】
インキュベーションの間に、３．６８ｍＬの緩衝液Ａ（４×０．９２０ｍＬ）を２６６μＬ（２×１３３μＬ）の基質溶液と混合して基質の作業溶液を調製する。
【０２５９】
時間＝０で、「Ｂｒｉｇｇｓ３０３」と標識されたマルチチャンネルピペットで３０μＬの基質作業溶液を添加し、読み取りを開始する（［Ｓ］ｆｉｎａｌ：５μＭ）。
【０２６０】
３０秒毎に１０分間ｅｘ：３３０ｎｍ（２０ｎｍ）およびｅｍ：４６５ｎｍ（２０ｎｍ）で読み取る。この速度を用いて、解析し、ＩＣ５０を計算する。
【０２６１】
表２は、示される濃度でのアッセイで試験した場合の特定の化合物の活性を示す。
【０２６２】
【表２】
（製剤実施例）
以下は、本発明の化合物を含む代表的医薬製剤である。
【０２６３】
（実施例１：錠剤製剤）
以下の成分を十分に混合し、割線が一本入った錠剤に押圧する。
【０２６４】
【表３】
（実施例２：カプセル製剤）
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
【０２６５】
【表４】
（実施例３：懸濁液製剤）
以下の成分を混合して、経口投与用懸濁液を生成する（ｑ．ｓ．＝十分量）。
【０２６６】
【表５】
（実施例４：注射製剤）
以下の成分を混合して、注射製剤を生成する。
【０２６７】
【表６】
（実施例５：坐薬製剤）
本発明の化合物とＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を混合することによって総重量２．５ｇの坐薬を調製し、以下の組成を有する：
【０２６８】
【表７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３１】
であって、式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【化３２】
からなる群から選択され、式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択され；
但し、Ｒ５がハロであり、Ｒ６がハロアルキルである場合、Ｒ２はアルキルでもハロアルキルでもないことを条件とし；
但し、Ｙがフェニルである場合、Ｒ２はフェニルでないことを条件とし；
但し、Ｒ５およびＲ７が両方、カルボキシエステルである場合、Ｒ２はアルキルでないことを条件とする、
化合物。
【請求項２】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してメタである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してパラである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣ６〜１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがアダマンチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが
【化３３】
であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は前に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１個が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の残りのものが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がトリフルオロメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がハロで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３４】
であって、式中、
ＱはＯまたはＳであり；
Ｙは、４−ＣＦ３−フェニル、Ｃ６〜１０シクロアルキル、および場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたＣ６〜１０シクロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、およびハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１８】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してメタである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してパラである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ＱがＯである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＣ６〜１０シクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙがアダマンチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが４−ＣＦ３−フェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが１であり、Ｒ１がハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
１−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
１−（３−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素；
１−アダマンタン−１−イル−３−［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素；および
１−（３−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項３１】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３５】
を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含み、式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【化３６】
からなる群から選択され、式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される、
、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３１】
であって、式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【化３２】
からなる群から選択され、式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択され；
但し、Ｒ５がハロであり、Ｒ６がハロアルキルである場合、Ｒ２はアルキルでもハロアルキルでもないことを条件とし；
但し、Ｙがフェニルである場合、Ｒ２はフェニルでないことを条件とし；
但し、Ｒ５およびＲ７が両方、カルボキシエステルである場合、Ｒ２はアルキルでないことを条件とする、
化合物。
【請求項２】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してメタである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してパラである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣ６〜１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがアダマンチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが
【化３３】
であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は前に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１個が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の残りのものが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がトリフルオロメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がハロで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３４】
であって、式中、
ＱはＯまたはＳであり；
Ｙは、４−ＣＦ３−フェニル、Ｃ６〜１０シクロアルキル、および場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたＣ６〜１０シクロアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、およびハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１８】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してメタである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が−ＳＯ２ＮＲ２に対してパラである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ＱがＯである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＣ６〜１０シクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙがアダマンチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが４−ＣＦ３−フェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが１であり、Ｒ１がハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
１−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
１−（３−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素；
１−アダマンタン−１−イル−３−［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素；および
１−（３−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項３１】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３５】
を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含み、式中、
ＱはＯまたはＳであり；
それぞれのＲ１は、アルキル、シアノ、ハロ、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルであって、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルカルボニル置換された置換アルキル、および１から３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、および
【化３６】
からなる群から選択され、式中、Ｒ４およびＲ８は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択される、
、方法。
【公表番号】特表２０１０−５０５７６７（Ｐ２０１０−５０５７６７Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０６４３（Ｐ２００９−５３０６４３）
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７９９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９９９９
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０９０２９３３５）アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７９９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９９９９
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０９０２９３３５）アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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