固体ラサギリン塩基を調製および乾燥する方法
０．５重量％未満の量の水を含む結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンおよびこれを含む薬剤組成物、並びにその製造方法および検証を開示する。また、固体ラサギリン塩基の調製方法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は２００８年６月１９日に提出した米国仮出願第６１／１３２，４８７の利益を主張し、その内容を本明細書中に組み込む。
【０００２】
本明細書を通して種々の文献と公開された特許を参照する。これらの文献のその全体の開示を本明細書中に組み込んで本発明が関連する従来技術の状況をより十分に記載する。
【０００３】
発明の背景
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン(「Ｒ−ＰＡＩ」)、ラサギリンとしても知られている、は酵素モノアミン酸化酵素のＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であることが報告され、パーキンソン病や種々の他の病気の治療に有用である。
【０００４】
メシル酸ラサギリンはパーキンソン病を単剤治療でまたは他の治療を伴う補助剤として治療するのに推奨される。例えば AGILECT （商標登録），医師用卓上参考書（２００７），６１版、トムソンヘルスケアを参照されたい。
【０００５】
ラサギリンの合成は米国特許第５，５３２，４１５号明細書に開示されていてここで例３はクロマトグラフ分離後のオイルとしてのラサギリン塩基の回収を記載している。米国特許第５，５３２，４１５における他の合成例はその未精製形態またはそのラセミ形態からのラサギリン塩の調製を示しこれは適切な酸とさらに反応して薬剤的に許容できる塩を生成する。
【０００６】
薬剤組成物において、結晶化度は活性薬剤成分において望ましい性質である。結晶物質は殆どのタイプの薬剤製剤形態への加工および調合の容易さに対処する。ラサギリン塩基を結晶形態で単離することができる。
【０００７】
結晶化により調製される固体ラサギリン塩基は典型的に完全には「ドライ」でなく溶媒を含む。固体ラサギリン塩基を溶媒から乾燥させる一方で昇華による収率の低下を最小限に抑えるのに適する方法が必要である。
【０００８】
発明の概要
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを提供する。
【０００９】
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物も提供する。
【００１０】
主題発明はＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させる方法も提供し、固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力で固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ晒すことを含む。
【００１１】
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物を調製する方法も提供し、ａ）固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ乾燥すること；およびｂ）工程ａ）において回収した乾燥Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを薬剤的に許容できるキャリアと混ぜ合わせることにより薬剤組成物を調製することを含む。
【００１２】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと少なくとも１種の薬剤的に許容できるキャリアとを含む製剤の流通に有効なバッチを製造するための方法も提供し：ａ）製剤のバッチを製造すること；ｂ）バッチのサンプル中の水の重量含有量を測定すること；およびｃ）バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．５重量％未満の水を含有する場合にのみ流通用のバッチを有効とすることを含む。
【００１３】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を精製すること；
ｂ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｃ）上記溶液を０〜１５℃の温度まで冷却すること；
ｄ）上記溶液を９．５〜１２．５のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；および
ｅ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを分離すること
を含む。
【００１４】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；
ｂ）溶液と水とを混ぜ合わせること；
ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；
ｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離すること；および
ｅ）Ｓ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量が工程ｄ）において得られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの総量と比較して０．１ｗｔ％を超える場合に工程ａ）〜ｄ）を繰り返すこと
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】液体ラサギリン塩基の６０℃における蒸発／昇華率における圧力の影響を示す。
【図２】固体ラサギリン塩基昇華率における圧力と温度の影響を示す。
【図３】小スケールおよび大スケールのラサギリン塩基の温度プロフィールを比較する。
【図４】精製前の酒石酸ラサギリンの粒径および形状を示す。
【図５】精製後の酒石酸ラサギリンの粒径および形状を示す。
【００１６】
発明の詳細な記載
低い融点とその昇華する能力のために、固体ラサギリンのルーチン技術による乾燥は収率の低下をもたらすことが観察されている。
【００１７】
溶媒から固体ラサギリン塩基を昇華による収率の低下を最小限に抑える条件下で乾燥する方法を本明細書中に与える。
【００１８】
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを提供する。
【００１９】
１つの実施形態において、結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンは水を０．０６重量％を超えない量で含有する。
【００２０】
主題発明は０．５重量％の量で水を含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物も提供する。
【００２１】
１つの実施形態において、薬剤組成物を経口投与用に調合する。他の実施形態において、薬剤組成物を経皮的な用途のために調合する。さらに他の実施形態において、薬剤組成物は経皮貼布の形態にある。
【００２２】
主題発明は固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥するための方法も提供し、固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥するのに適切な時間のあいだ晒すことを含む。
【００２３】
１つの実施形態において、乾燥チャンバを４０℃未満まで加熱する。他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱する。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２５℃未満まで加熱する。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２２℃未満まで加熱する。
【００２４】
１つの実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２〜１０１３．３ｍｂａｒである。他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は３〜５００ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は５〜２５０ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は１０〜１００ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２０〜５０ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２２〜２８ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２０〜２５ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２〜３ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は４〜５ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２〜５ｍｂａｒである。
【００２５】
実施形態において、乾燥チャンバを４０℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２〜１０１３．２５ｍｂａｒである。他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２０〜５０ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２２〜２８ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２０〜２５ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２２〜２８ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２０〜２５ｍｂａｒである。
【００２６】
他の実施形態において、乾燥するための時間は少なくとも４５時間である。
【００２７】
４０℃未満の温度により、範囲内の全てのコンマ数および整数のセ氏温度は本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。つまり、３９．９、３９．８、３９．７℃、...、および３９、３８、３７℃、...などが本発明の実施形態として開示されている。同様に、２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力により、範囲内の全てのコンマ数および整数のパーセントが発明の一部として開示されることを意味する。つまり、２．１、２．２、２．３、...、１０１３．２、１０１３．２、１０１３．３は本発明の実施形態として含まれる。
【００２８】
主題発明は水を０．５重量％の量で含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物を調製する方法も提供し、ａ）固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力で固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ乾燥すること；およびｂ）工程ａ）において回収した乾燥させたＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを薬剤的に許容できるキャリアと混ぜ合わせることにより薬剤組成物を調製することを含む。
【００２９】
本方法の追加の実施形態を明細書を通して記載する。
【００３０】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと少なくとも１種の薬剤的に許容できるキャリアとを含む製剤の流通に有効なバッチを製造するための方法も提供し：ａ）製剤のバッチを製造すること；ｂ）バッチのサンプル中の水の重量含有量を測定すること；およびｃ）バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．５重量％未満の水を含む場合にのみ流通用のバッチを有効とすることを含む。
【００３１】
１つの実施形態において、バッチはバッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．０６重量％未満の水を含む場合にのみ有効とされる。
【００３２】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ｆ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を精製すること；
ｇ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｈ）上記溶液を０〜１５℃の温度まで冷却すること；
ｉ）上記溶液を９．５〜１２．５のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；および
ｊ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを分離すること
を含む。
【００３３】
本方法の１つの実施形態において、工程ａ）は：
ｉ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｉｉ）水溶性有機溶媒を溶液に加えること；
ｉｉｉ）溶液を約０〜１０℃の温度まで冷却すること；および
ｉｖ）懸濁液からＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩を得ること
を含む。
【００３４】
本方法の他の実施形態において、工程ｉｖ）において得られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩は結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである。
【００３５】
本方法の他の実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩は酒石酸塩である。
【００３６】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；
ｂ）溶液を水と混ぜ合わせること；
ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；
ｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離すること；および
ｅ）Ｓ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量が工程ｄ）で得られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの総量と比較して０．１ｗｔ％を超える場合に工程ａ）〜ｄ）を繰り返すこと
を含む。
【００３７】
本方法の１つの実施形態において、水溶性有機溶媒はアルコールである。
【００３８】
本方法の他の実施形態において、アルコールはエタノールかイソプロパノールのいずれか、またはエタノールとイソプロパノールの混合物である。
【００３９】
本方法の他の実施形態において、結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンは結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである。
【００４０】
本明細書中で用いられる「ＰＡＩ」はＮ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを指す。
【００４１】
本明細書中で用いられる「製剤物質」は製剤中の活性成分を指し、これは病気の診断、治療、軽減、処置若しくは予防において製剤的な活性若しくは他の直接効果を提供し、またはヒト若しくは動物の身体のあらゆる機能の構造に影響を及ぼすことを指す。
【００４２】
本明細書中で用いられる「製剤」は製剤物質と少なくとも１種の製剤的に許容できるキャリアとを含む最終的な投与形態にある薬剤組成物を指す。
【００４３】
本明細書中で用いられる「薬剤的に許容できるキャリア」は適切な利益／リスク比に相応して過度の不利な副作用（例えば毒性、刺激およびアレルギー反応）を伴わないヒトおよび／または動物に関しての使用に適するキャリアまたは賦形剤を指す。
【００４４】
本明細書中で用いられる「安定性試験」は、製剤がその指定された使用期限の間分解するかおよびどの程度分解するかを確かめるために特定の時間間隔と種々の環境条件（例えば温度および湿度）にて行われる試験を指す。試験の特有な条件および時間は製剤がその使用期限の間に直面することが予想される条件を加速するようなものである。
【００４５】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを角度２シータ±０．２において８．５、１２．６、１６．１および１６．９にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる結晶形態で得ることができる。さらに、角度２シータ±０．２において２０．３、２０．９、２５．４、２６．４および２８．３にピークを有するＸ線粉末回折パターンにより、または３８〜４１℃の融点により特徴付けることができる。
【００４６】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造方法は：ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること、ｂ）上記溶液を約０〜１５℃の温度まで冷却すること；ｃ）上記溶液を約１１のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；およびｄ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを得ることを含む。
【００４７】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造の他の方法は：ａ）液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの第１の有機溶液を得ること；ｂ）第１の有機溶液から真空下で溶媒を十分に蒸発させて残渣を生ずること；ｃ）残渣を第２の有機溶媒に溶解させて第２の有機溶液を作ること；ｄ）第２の有機溶媒を第２の有機溶液から真空下で十分に蒸発させて第２の残渣を生ずること；およびｅ）第２の残渣を０〜２５℃の温度に保って結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ることを含む。
【００４８】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造のさらに他の方法はａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；ｂ）溶液を水と混ぜ合わせること；ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；およびｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離することを含む。
【００４９】
結晶ラサギリン塩基は多くのラサギリン塩、特に水溶性であるメシル酸塩より低い水溶性を有する。水中でのメシル酸ラサギリンの溶解度はｐＨ６．７で９２ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ３．３で５７０ｍｇ／ｍｌであり、両方とも２５℃で測定した。同じ温度で、水中でのラサギリン塩基の溶解度はｐＨ１１で５．５ｍｇ／ｍｌである。
【００５０】
結晶ラサギリン塩基をメシル酸ラサギリンまたは酒石酸ラサギリンのようなラサギリン塩を得るために用いられる合成中間体として用いることができる。結晶ラサギリン塩基を溶媒に溶解させて酸と反応させて薬剤的に許容できる酸付加塩を生成することができる。ラサギリン塩基の結晶化は酸付加塩のさらなる精製を提供できるであろう。
【００５１】
水溶性はしばしば、特に経口組成物を調合する際の活性薬剤成分の重要な特性である。時には、活性薬剤成分の親油性が他の薬剤組成物を調合する際に望まれる。結晶ラサギリン塩基は水中での低い溶解度が望まれる薬剤組成物を調合するのに有用であろう。例えば、経皮的投与のための組成物を親油性化合物から調合することができる。経皮的組成物のような例は軟膏、クリームおよびパッチを含む。経口剤形を形成するために用いられるであろう薬剤的に許容できるキャリアと賦形剤の具体的な例は例えば２０００年１０月３日に発行された Peskin 等への米国特許第６，１２６，９６８号明細書に記載されている。本発明に有用な剤形を作るための技術および組成物は以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics，９および１０章（Banker ＆ Rhodes， Editors，1979）；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets（Lieberman et al.， 1981）； Ansel， Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，17th ed. (Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity，Eds.，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Series 36 (James McGinity，Ed.，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 61 (Alain Rolland，Ed.，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology；J. G. Hardy，S. S. Davis，Clive G. Wilson，Eds.)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 40 (Gilbert S. Banker，Christopher T. Rhodes，Eds.)。
【００５２】
タブレットは適切なバインダ、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料添加剤、流動誘発剤および溶融剤を含んでいてもよい。例えば、タブレットまたはカプセルの投与単位形態にある経口投与のために、活性薬剤成分を経口、毒性のない、薬剤的に許容できる不活性なキャリア例えばラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース等と混ぜ合わせることができる。適切なバインダはデンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースである天然糖、コーンスターチ、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムである天然および合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投与形態にて用いられる潤滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を含む。崩壊剤は限定されないがデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等を含む。
【００５３】
その全内容を本明細書中に組み込む米国特許第６，１２６，９６８号明細書はＰＡＩを含む配合物の安定性を比較的大量のある種のアルコールの取り込みにより著しく改善することができることを開示している。特に、アルコールは五価または六価アルコールの群から選択される（米国特許第６，１２６，９６８号明細書）。アルコールは典型的に、マンニトール、キシリトールまたはソルビトールから選択される（米国特許第６，１２６，９６８号明細書）。組成物はさらにクエン酸を含んでもよい（米国特許第６，１２６，９６８号明細書）。
【００５４】
（Ｒ）−ＰＡＩ自体を例えばＷＯ ９５／１１０１６の例６Ｂに記載されている方法により調製することができる。
【００５５】
経皮的製剤および経皮パッチ
経皮的製剤は薬物の徐放性用量（time-released dose）を皮膚を通じて血流中に供給するために皮膚に貼り付ける薬用粘着パッチである。幅広い種類の医薬品を経皮パッチを通じて供給することができ、例えば禁煙用のニコチン、乗り物酔い用のスコポラミン、更年期用および骨粗しょう症の予防用のエストロゲン、アンギナ用のニトログリセリン、帯状疱疹からの鎮痛用のリドカインである。いくつかの医薬品は皮膚に浸透するその能力を高めるためにアルコールのような他の物質と組み合わされる必要がある。しかしながら、インシュリン分子や多くの他の医薬品は皮膚を通過するにはあまりにも大きい。経皮パッチはいくつかの重要な構成要素を有し、貯蔵中にパッチを保護するためのライナー、薬剤、粘着剤、膜（貯蔵層からの薬剤の放出を制御する）および外部環境からパッチを保護するバッキング層を含む。２種の最も一般的なタイプの経皮パッチはマトリックスおよびリザーバータイプである。（“Transdermal Patches”Wikipedia, November 15，2007，Wikipedia Foundation，Inc.，December 13，2007 http://en.wikipedia.org/wiki/Transdermal_patch；and Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000）。
【００５６】
リザーバータイプのパッチにおいて、薬剤は鉱物油のような不揮発性、不活性液体と組み合わされ、一方でマトリックスタイプのパッチにおける薬剤はアクリル系またはビニル系ポリマーのような親油性または親水性ポリマーマトリックス中に分散される。ポリイソブチレンのような粘着性ポリマーをパッチを皮膚上の所定の位置に保持するために用いる。（Stanley Scheindlin，(2004)“Transdermal Drug Delivery：PAST PRESENT，FUTURE，”Molecular Interventions，4:308-312）。
【００５７】
経皮的ドラッグデリバリーに対する主な制限は皮膚の固有のバリア性質である。浸透エンハンサーが経皮的薬剤配合物にしばしば加えられて皮膚表面を破壊してより速い薬剤デリバリーを引き起こす。典型的な浸透エンハンサーは高沸点アルコール、ジオール、脂肪酸エステル、オレイン酸およびグリセリドベースの溶媒を含み、および１〜２０パーセント（ｗ／ｗ）の濃度で一般に加えられる。（Melinda Hopp，“Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products，”Drug Deliver）。
【００５８】
ラサギリンはまた経皮パッチにおいて他の薬剤と組み合わせて用いてもよく、例えばレボドパ、Ｌ−カルビドパ、ベセラジド（beserazide）、ラドスチギルまたはリルゾールである。
【００５９】
実験の詳細−セット１：ラサギリン結晶の最初の調製
例１ 分解と抽出によるラサギリン塩基の単離
メシル酸ラサギリンを基本的に、酒石酸塩をＮａＯＨの添加により分解すること以外は米国特許第５，５３２，４１５号明細書例６Ｂに記載されるように調製して、ラサギリン遊離塩基をオイルとして単離した。続いてメシル酸塩をメタンスルホン酸の添加により生成した。
【００６０】
１２０ｇのメシル酸ラサギリンを７００ｍｌの脱イオン水に溶解させた。４００ｍｌのトルエンを加え、混合物を約１４のｐＨまで２５％ＮａＯＨ溶液により塩基性化した。撹拌後には２相に分離した。下側の水相を２００ｍｌのトルエンを用いて抽出した。相を分離させて水相を捨てた。
【００６１】
２つのトルエン抽出物を合わせ、溶媒を真空下で蒸留した。ラサギリン塩基の収量は２０℃より低い融点を有する黄色がかったオイルの８８．５ｇであった。
【００６２】
２５．１ｇの液体ラサギリン塩基をサンプリングした。サンプルをエタノールと混合し、溶媒を真空下で蒸留した。２２．６ｇの黄色がかったオイルの形態のラサギリン塩基残渣がエタノール蒸発後に残った。オイル形態のラサギリン塩基は多週の間オイル形態のままであり、自然に結晶化しなかった。
【００６３】
例２ 分解および抽出によるラサギリン塩基の単離
米国特許第５，５３２，４１５例６Ｂに記載されているように基本的に調製した酒石酸ラサギリンの１５５ｇ、および例１に記載したように調製したメシル酸ラサギリンの２０ｇを８００ｍｌの水に溶解させた。４００ｍｌのトルエンを溶液に加え、混合物を約１４のｐＨまで２５％ＮａＯＨ溶液により塩基性化し、４５±５℃まで加熱した。
【００６４】
撹拌後には２相に分離した。下側の水相を３００ｍｌのトルエンを用いて４５±５℃にて２回抽出した。有機相を合わせて水相を捨てた。
【００６５】
合わせた有機相を２００ｍｌの脱イオン水で洗浄した。続いて溶媒を真空下で蒸留し、５０ｍｌのイソプロパノールを生じた残渣に加えた。溶媒を真空により除去し、さらに５０ｍｌのイソプロパノールを加えた後に真空により除去した。１００ｇのシロップ状液体ラサギリン塩基を生じた。
【００６６】
例３ 分解および水からの自然結晶化
１５ｇのメシル酸ラサギリンを１５０ｍｌの水に撹拌しながら溶解させた。溶液を５℃に冷却し、２５％ＮａＯＨ溶液をゆっくりと加えた。添加中、バッチ温度を３〜５℃に維持した。固体沈殿をｐＨ７．５に到達した後に観測した。ｐＨ１１に到達した後はＮａＯＨ添加を止め、バッチを１時間のあいだ冷却する間ずっと撹拌し、ろ過した。ろ過を素早く進めた。固体生成物を水によりフィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させた。
８．８ｇの固体の乾燥ラサギリン塩基を得た。収率は９１．６％であった。固体の融点を測定し３８．２〜３８．４℃であった。
【００６７】
例４ 溶解物結晶化
例１からのトルエン蒸発後のシロップ状形態のラサギリン塩基液体の６ｇを２０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。温水浴中で回転エバポレータを用いて１２ｍｂａｒの真空下で溶媒除去が終わるまで溶液を蒸発させた。続いて残渣をさらに２０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、蒸発を繰り返した。生じた残渣は室温で数時間後には自然に結晶化した。固体の結晶残渣をラサギリン塩基であると決定した。５．２ｇの固体の結晶塩基を得た。収量は定量的であった。
【００６８】
例５ 水へのラサギリンエタノール溶液の添加
例１からのラサギリン塩基の２．４ｇを２．４ｇのエタノールに溶解させた。撹拌しながら溶液を５ｍｌの冷水（０〜５℃）に滴下して加え、添加中に白色沈殿を生じた。生じた混合物を約３０分間冷却する間中撹拌し、ろ過した。ろ過を素早く進め、固体生成物を一定の質量まで真空下で乾燥させた。
２．１５ｇの固体の結晶ラサギリンを８９．６％の収率で得た。
【００６９】
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによる分析−９９．０％。
【００７０】
例６ ラサギリンエタノール溶液への水の添加
例１からのラサギリン塩基の３ｇを５ｍｌのエタノールに溶解させた。溶液を室温で撹拌し、４．５ｍｌの水を加えた。沈殿は起こらなかった。生じた溶液を冷却し、１２℃で白色物質の沈殿を観察した。混合物〜０℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。ろ過を素早く進めた。固体生成物を水によりフィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させた。
２．７２ｇの固体の結晶ラサギリンを９０．０％の収率で得た。
【００７１】
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによるアッセイ−１００．０％。
【００７２】
例７ 水へのラサギリンイソプロパノール溶液の添加
例１からのラサギリン塩基の８．２ｇを１０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、溶液を室温で撹拌した。１４ｍｌの水を加えた。沈殿は起こらなかった。生じた溶液を冷却し、１７℃において白色物質の沈殿を観察した。２０ｍｌの脱イオン水を混合物に加え、混合物を〜０℃までさらに冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。
【００７３】
ろ過を素早く進めた。固体生成物を水によりフィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させた。５．９６ｇの固体の結晶ラサギリンを７２．７％の収率で得た。
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによるアッセイ−９９．７％。
【００７４】
例８ ラサギリンイソプロパノール溶液への水の添加
群（crop）Ａ
１４８ｇのラサギリン塩基（例１からの４８．０ｇと例２からの１００．０ｇ）を１８０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。溶液を１７℃に冷却し、２５２ｍｌの脱イオン水をこの温度で加えた。溶液を１０℃に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いて種晶添加をした。即時の結晶化を観察した。続いて１００ｍｌの水を混合物に加えた。混合物を１℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で２００ｍｌの水により洗浄し、真空下で乾燥させた。
１３８．９ｇの固体の結晶ラサギリンを９３．８％の収率で得た。オープンキャピラリー中で融点を測定し３９．０〜３９．２℃であった。
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによるアッセイ−９８．５％。
【００７５】
群Ｂ
群Ａからの母液と洗浄液を合わせて、固体生成物が混合物から沈殿した。帯黄色物質をろ過により分離し、真空下で乾燥させた。
１．５ｇの固体の結晶ラサギリン塩基を１．０％の収率で得た。
【００７６】
ディスカッション
例３〜８において合成した固体の結晶ラサギリン塩基は高純度のものであることが分かった。
【００７７】
同じ融点値（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば４１℃またはオープンキャピラリー中では３８〜４０℃）を結晶ラサギリン塩基の全てのバッチについて測定した。低レベルの揮発性（水と残留溶媒）をカールフィッシャー（ＫＦ）法および熱重量分析法（ＴＧＡ）法により見出した。このことは結晶ラサギリン塩基が吸湿性でないことを示した。
【００７８】
結晶ラサギリン塩基は極性有機溶媒および非極性有機溶媒−アルコール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンおよびｎ−ヘプタンに溶けやすいことが分かった。
【００７９】
全てのバッチの固体ラサギリン塩基は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）およびＤＳＣ法により高結晶であると分かった。固有のＸＲＤおよびフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）パターンおよび再現できる狭い融解範囲およびエンタルピーは例３〜８の全ての実験バッチの同じ多形組成物を示す。結晶形態を形態Ｉとして指定した。
【００８０】
用いたＸ線回折装置は Scintag Ｘ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ，Ｃｕ管球（tube），固体状態検出器であった。
【００８１】
サンプルホルダー：円形標準アルミニウムサンプルホルダーで、ラウンドゼロバックグラウンド石英プレートを有し、２５（直径）＊０．５（深さ）ｍｍの空洞を有する
スキャンパラメーター：範囲：２〜４０度２シータ
スキャンモード：連続スキャン
ステップサイズ：０．０５ｄｅｇ
速度：５ｄｅｇ．／ｍｉｎ。
【００８２】
例４により調製したサンプルのピークを以下に記載する。最も特徴的なピークを太字で記載する。
【表１】
【００８３】
サンプルのＦＴＩＲ分析を以下の通り行った：
装置：Perkin Elmer Spectrum One FT-IR Spectrometer S/N 58001
パラメータ：サンプルを DRIFT モードで観察した。全スペクトルを１６スキャンで測定した。分解能：４．０ｃｍ−１。
【００８４】
この検討にて調製した固体ラサギリン塩基の全てのサンプルは白色結晶粉末として生ずる（帯黄色粉末として単離された例からの群Ｂを除く）。顕微鏡観察は結晶化条件が粒径と形態に強い影響を及ぼすことを示す。種晶添加した結晶化は大きく規則的で非凝集の結晶を提供し、一方で自然沈殿は小さな凝集粒子の形成をもたらした。粒子形態における差は多形とは関連しない。
【００８５】
上の例からの結晶ラサギリン塩基の形態と粒径を以下の表に示す。形態と粒径を顕微鏡観察により決定した。
【表２】
【００８６】
例９、１０および１１の出発材料：
（１）〜１０〜１５％の残留溶媒および０．７％のＳ−異性体を含む湿りヘミ酒石酸ラサギリン
（２）ラセミＲＡＩ塩基、オイル、ＰＡＩ含有量−ＨＰＬＣにより９４％。
【００８７】
例９ 分解およびイソプロパノールからの沈殿、種晶添加したエマルジョン結晶化
７０．０ｇの酒石酸ラサギリン塩（１）を撹拌しながら３２０ｍｌの脱イオン水に懸濁させた。懸濁液を４５℃に加熱し、３１ｍｌの２５％ＮａＯＨ溶液を１６０ｍｌのトルエンと共に加えた。混合物を撹拌し、生じたエマルジョンを落ち着かせた。２相に分離した。下側の水相（ｐＨ＝１３〜１４）を捨てた。上側のトルエン相を４５℃にて１００ｍｌの脱イオン水で洗浄し、落ち着かせた。下側の水相（ｐＨ＝９〜１０）を捨てた。
【００８８】
トルエン溶液を真空下でエバポレータ内で蒸発させ、溶媒蒸発終了後に５０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発を続けた。
【００８９】
蒸発終了後に２５ｍｌのイソプロパノールを加え、同じ条件下で蒸留除去した。
【００９０】
Ｒ−ＰＡＩ塩基のオイル（３３．９ｇ）である残渣を４１ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。
【００９１】
溶液を１５℃に冷却し、５８ｍｌの脱イオン水を少しずつ２時間で冷却し撹拌しながら加えた。水の添加中にオイル状の沈殿が生じた。水中油型の生じたエマルジョンを１〜３℃で１時間撹拌したが、結晶化は観察されなかった。
【００９２】
バッチに１〜３℃で結晶ラサギリン塩基を用いて種晶添加をすると即時の発熱結晶化が起こった。５０ｍｌの水を生じたスラリーに加えると撹拌性と流動性を改善した。バッチをさらに３０分間撹拌し、ろ過した。固体を水で洗浄し、室温にて真空下で乾燥させた。
【００９３】
３１．５ｇの固体の乾燥Ｒ−ＰＡＩ塩基を９２％の収率でオイル塩基状態で得た。図１１はこのラサギリン塩基の顕微鏡写真である。
【００９４】
分析：融点（ＤＳＣによる）−４０．８℃，ＨＰＬＣによるＳ−異性体０．０２％，ＨＰＬＣによる純度−１００％，ＨＰＬＣによるアッセイ−９８％。
【００９５】
例１０ 分解およびイソプロパノール−水からの沈殿、溶液イソプロパノール−水からの種晶添加をした結晶化
１００．０ｇの酒石酸ラサギリン（１）を４５８ｍｌの脱イオン水に懸濁させ、２２９ｍｌのトルエンを加え、４６ｍｌの２５％ＮａＯＨ溶液を撹拌しながら加えた。混合物を４５℃に加熱し、４５℃で１５分間撹拌し、この温度で落ち着かせた。
【００９６】
相は分離した。下側の水相（ｐＨ＝１３〜１４）を捨て、上側のトルエン相を１４０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。生じたエマルジョンを落ち着かせると２相に分離した。下側の水相（ｐＨ＝９〜１０）を捨て、トルエン溶液を真空下エバポレータ内で蒸発させた。
【００９７】
溶媒蒸発終了後に６０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発を続けた。
【００９８】
蒸発終了後に５０ｍｌのイソプロパノールを加え、同じ条件下で蒸留除去した。
【００９９】
Ｒ−ＰＡＩ塩基のオイル（４６．４ｇ）である残渣を５６ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。
【０１００】
溶液を１６℃に冷却し、１４７．５ｍｌの脱イオン水を少しずつ３時間で冷却し撹拌しながら加えた。水の添加中に沈殿発生が観察され、バッチに即座に結晶Ｒ−ＰＡＩ塩基を用いて種晶添加をした。
【０１０１】
生じた懸濁液を２℃に冷却し、この温度で終夜撹拌し、ろ過した。固体を水で洗浄し、室温にて真空下で乾燥させた。
【０１０２】
４８．１ｇの固体の乾燥Ｒ−ＰＡＩ塩基を９６％の収率でオイル塩基状態で得た。図１２はこのラサギリン塩基の顕微鏡写真である。
【０１０３】
分析：融点（ＤＳＣによる）−４１．３℃，ＨＰＬＣによるＳ−異性体０．０１％，ＨＰＬＣによる純度−１００％，ＨＰＬＣによるアッセイ−９６％。
【０１０４】
例１１ ラセミＰＡＩ塩基結晶化（ＡＦ−８０２６） イソプロパノール−水からの沈殿
５１．０ｇのラセミＰＡＩ塩基オイル（２）を５０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。溶液の溶媒を真空下でエバポレータにて蒸留除去した。
【０１０５】
残渣（４９．４ｇ）を６０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、撹拌し、冷却した。１５６ｍｌの脱イオン水を少しずつ２時間で冷却および撹拌しながら加えた。水の添加中にオイル状の沈殿物が生じた。バッチに結晶ラサギリン塩基を用いて種晶添加をしたが、結晶化は観察されなかった。
【０１０６】
水中油型の生じたエマルジョンを３℃で１時間撹拌したが、結晶化は観察されなかった。
【０１０７】
バッチは１℃で終夜撹拌しているうちに自然に結晶化した。固体をろ過したが、ろ過中に融解し始めた。室温では固体生成物はフィルター上で１〜２分で完全に溶けた。
【０１０８】
融解が終わる前に物質をサンプリングした。
【０１０９】
分析：ＨＰＬＣによるＳ−異性体４９．４％、ＨＰＬＣによるアッセイ−８７％。
【０１１０】
ディスカッション
上に示した例９、１０および１１は室温で結晶化する能力は純粋なラサギリン塩基（Ｒ−異性体）の固有特性であることを示す。ラセミＰＡＩ塩基は室温では液体形態でしか存在せず、その融点は１〜１８℃（例１１）である。
【０１１１】
例はまた、Ｓ−異性体が混入したラサギリン塩基の結晶化は結晶化生成物のかなりの精製をもたらすことを示す。０．７％のＳ−異性体を含む出発材料はたった０．０１〜０．０２％だけのＳ−異性体を含む固体の結晶ラサギリン塩基へと処理された。
【０１１２】
例９、１０および１１はまた、前の例に記載したように、結晶化生成物の粒径において同じ傾向を示す。１０〜１６℃における種晶添加する穏やかな結晶化は１〜３℃におけるエマルジョン結晶化（例１０）よりもラサギリン塩基の大きな粒径をもたらす。
【０１１３】
結論
上記の実験は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造するための様々な方法を説明する。
【０１１４】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造の第１の方法は：ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；ｂ）上記溶液を約０〜１５℃の室温まで冷却すること；ｃ）上記溶液を約１１のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；およびｄ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを得ることを含む。
【０１１５】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造の他の方法は：ａ）液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの第１の有機溶液を得ること；ｂ）第１の有機溶液から真空下で溶媒を十分に蒸発させて残渣を生ずること；ｃ）残渣を第２の有機溶媒に溶解させて第２の有機溶液を作ること；ｄ）第２の有機溶液から真空下で第２の有機溶媒を十分に蒸発させて残渣を生ずること；およびｅ）第２の残渣を０〜２５℃の温度に保って結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ることを含む。
【０１１６】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造のさらに他の方法は：ａ）水溶性有機溶媒中で結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；ｂ）溶液を水と混ぜ合わせること；ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；およびｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離することを含む。生じた結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを８．５，１２．６，１６．１および１６．９に角度２シータ±２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。
【０１１７】
結晶ラサギリン塩基をさらに、２０．３，２０．９，２５．４，２６．４および２８．３に角度２シータ±２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。
【０１１８】
結晶ラサギリン塩基をさらに、オープンキャピラリーにて測定した場合は３８〜３９℃、示差走査熱量測定により測定した場合には４１℃の融点により特徴付けることができる。
【０１１９】
しかしながら、前述の例を用いて得られた結晶ラサギリン塩基はドライでない。従ってさらなる乾燥工程を行った。
【０１２０】
実験の詳細 セット２：ラサギリンおよびラセミＰＡＩ塩基の乾燥
例１２〜２４はラサギリン塩基とラセミＰＡＩ塩基の真空条件下での昇華率を与える。
【０１２１】
例２５〜３７はラサギリン塩基結晶化および乾燥後の乾燥生成物の含水率とパーセント収率を与える。
【０１２２】
結晶化実験をスターラー、循環型オイル浴および温度計を備えた１００ｍｌおよび２５０ｍｌのジャケット付きガラス反応器中で行った。反応器に液体を２５ｍｌの滴下漏斗を用いて加えた。固体生成物をブフナー漏斗を用いてろ過し、真空オーブン内でガラス皿にて乾燥させた。
【０１２３】
例１２ ２〜３ｍｂａｒ圧力および２１℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
約４（４）グラムのラサギリン塩基を標準的な Sigma-Aldrich glass sublimation apparatus，（Cat. No. Z221171-1EA）で３ｃｍの内径を有するものの昇華リザーバーに入れた。装置は真空ポンプ、真空計（vacuumeter）および装置の昇華ヘッドの冷却のための循環型氷水浴を備えていた。続いて装置を閉め、０〜１℃にて冷却液の循環を始めた。次に２〜３ｍｂａｒの圧力（「Ｐ」）の真空状態にし、リザーバーを２１℃の温度（「Ｔ」）に保たれる自動調温水浴中に導入した。
【０１２４】
プロセスを昇華ヘッドにおける昇華固体生成の目視観測により制御した。昇華が終わった後に作業時間を記録し、装置を開けて昇華した固体をヘッドから取り出して重さを量った。
【０１２５】
平均昇華率を以下の通りに計算した：
平均昇華率ＲＳ１：
ＲＳ１＝ｍ／Ｍ・ｔ ［ｇｇ−１ｈｒ−１］
平均昇華率ＲＳ２
ＲＳ２＝ｍ／Ｓ・ｔ ［ｇｍ−２ｈｒ−１］
平均相対昇華率Ｒ：
Ｒ＝ｍ・１００／Ｍ・ｔ ［％／ｈｒ］
ｍ−昇華した材料の質量，ｇ
Ｍ＝出発材料の質量，ｇ
ｔ＝昇華時間，ｈｒ
Ｓ＝昇華面積（装置の断面積），ｍ２
【０１２６】
８時間後に１０ｍｇの昇華したラサギリンを０．２５％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝３．１２×１０−５ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝１．３３３ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０３１２％／ｈｒであった。
【０１２７】
例１３ ２〜３ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラサギリンの昇華
Ｔ＝３５℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１２８】
５．３３時間後に２５ｍｇの昇華したラサギリンを０．６２％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝１．１７×１０−３ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝４．９７８ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．１１６％／ｈｒであった。
【０１２９】
例１４ ２〜３ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝６０℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。６０℃にて出発ラサギリンは液体（融液）であった。
【０１３０】
４．０時間後に８９０ｍｇの昇華したラサギリンを２２．４％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝５．６２×１０−２ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝２３６．１９ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝５．６％／ｈｒであった。
【０１３１】
例１５ ２０ｍｂａｒ圧力および２１℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｐ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３２】
８．５時間後に０ｍｇの昇華したラサギリンを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１３３】
例１６ ４０ｍｂａｒ圧力および２１℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｐ＝４０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３４】
８．５時間後に０ｍｇの昇華したラサギリンを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１３５】
例１７ ４０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝３５℃およびＰ＝４０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３６】
５．３３時間後に８ｍｇの昇華したラサギリンを０．２０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝３．７５×１０−４ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝１．５９３ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０３７５％／ｈｒであった。
【０１３７】
例１８ ２０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝３５℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３８】
５．３３時間後に１１ｍｇの昇華したラサギリンを０．２７％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝５．１５×１０−４ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝２．１９２ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０５０６％／ｈｒであった。
【０１３９】
例１９ ４０ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝６０℃およびＰ＝４０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。６０℃において出発ラサギリンは液体（融液）であった。
【０１４０】
５．３３時間後に２５ｍｇの昇華したラサギリンを０．６２％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝１．１７×１０−３ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝４．９７８ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．１１６％／ｈｒであった。
【０１４１】
例２０ ２０ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝６０℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。６０℃において出発ラサギリンは液体（融液）であった。
【０１４２】
５．３３時間後に１６２ｍｇの昇華したラサギリンを４．１％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝７．６４×１０−３ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝３２．２６ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．７６９％／ｈｒであった。
【０１４３】
例２１ ２０ｍｂａｒ圧力および２２℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイル、Ｔ＝２２℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１４４】
８時間後に０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１４５】
例２２ ２０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイル、Ｔ＝３５℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
５．３３時間後に０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１４６】
例２３ ２〜３ｍｂａｒ圧力および２２℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイルおよびＴ＝２２℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
３．０時間後に１０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを０．２５％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝８．３３×１０−４ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝３．５３７ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０８％／ｈｒであった。
【０１４７】
例２４ ２〜３ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイルおよびＴ＝６０℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
１．３時間後に１３０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを３．２５％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝２．５０×１０−２ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝１０１．１６ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝２．５％／ｈｒであった。
【０１４８】
例２５ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相（ｐＨ＞１１）を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１４９】
無水エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１５０】
１５．４ｇのオイルである残渣を１９．５ｍｌの無水エタノールに撹拌しながら溶解させた。
【０１５１】
エタノール溶液を撹拌し、２７ｍｌの水を１８〜２０℃で加えた後にバッチに固体ラサギリン塩基の結晶を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が観察された。バッチを１０〜１５℃まで冷却し、さらに１１ｍｌの水を加えた。
【０１５２】
続いてバッチを０〜５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１５３】
湿り固体（１６．０ｇ）を温度２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１５４】
ＫＦによる含水率＝０．１８％
乾燥生成物＝１４．０ｇ，収率＝９０．９％。
【０１５５】
例２６ ＩＰＡ中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせて、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１５６】
イソプロパノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１５７】
１６．０ｇのオイルである残渣を１９．５ｍｌのイソプロパノールに撹拌しながら溶解させた。
【０１５８】
溶液を撹拌し、２７ｍｌの水を１８〜２０℃において加えた後、バッチに固体ラサギリン塩基の結晶を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が観察された。バッチを１０〜１５℃に冷却し、さらに１１ｍｌの水を加えた。
【０１５９】
続いてバッチを０〜５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１６０】
湿り固体（１６．９ｇ）を温度２５℃および減圧（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１６１】
ＫＦによる含水率＝０．２１％
乾燥生成物＝１４．８ｇ，収率＝９２．５％。
【０１６２】
例２７ ＩＰＡ−水へのラサギリン塩基（オイル）の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１６３】
イソプロパノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１６４】
１６．０ｇのオイルである残渣をイソプロパノール−水溶液（２０：２７ｍｌ）に冷却し撹拌しながら加えた。オイルの添加の間、温度を４０℃よりも高く維持して遊離塩基の自然結晶化を妨げた。
【０１６５】
イソプロパノール−水溶液温度を０〜５℃内に維持した。添加終了後に混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１６６】
湿り固体（１６．８ｇ）を２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１６７】
ＫＦによる含水率＝０．０６％
乾燥生成物＝１３．９ｇ，収率＝８６．７％。
【０１６８】
例２８ 冷水へのラサギリン塩基（オイル）の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１６９】
イソプロパノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１７０】
１６．０ｇのオイルである残渣を６０ｍｌの冷水（０〜５℃）に冷却し撹拌しながら加えた。添加中、バッチ温度を５℃未満に維持した。添加終了後に滴下漏斗を６ｍｌのイソプロパノールですすぎ、すすぎ液（rinse）を反応器中に入れた。生じた懸濁液を０〜５℃で３０分間撹拌し、ろ過した。
【０１７１】
かなりの量の固体生成物がスターラーおよび反応器表面に析出することが分かり、乏しいスラリー均質性と流動性も観察された。
【０１７２】
固体生成物をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１７３】
湿り固体（１５．３ｇ）を２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１７４】
ＫＦによる含水率＝０．１０％
乾燥生成物＝１４．１ｇ，収率＝８８．２％。
【０１７５】
例２９ 水へのエタノール中のラサギリン塩基溶液の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１７６】
エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１７７】
１６．０ｇのオイルである残渣を１０ｍｌの無水エタノールと混合した後に冷水（０℃，Ｔｊ＝−４℃）に冷却し撹拌しながら加えた。添加中、０℃のバッチ温度を維持した。
【０１７８】
添加終了後に滴下漏斗を５ｍｌの無水エタノールですすぎ、すすぎ液を反応器中に入れた。生じた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、ろ過した。
【０１７９】
かなりの量の固体生成物がスターラーおよび反応器表面に析出することが分かり、乏しいスラリー均質性と流動性も観察された。固体生成物をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１８０】
湿り固体（１６．０ｇ）を２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１８１】
ＫＦによる含水率＝０．０６％
乾燥生成物＝１４．１ｇ，収率＝８８．２％。
【０１８２】
例３０ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加、ＡＩおよびＰＡＩを混ぜる
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１８３】
エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１８４】
１６．０ｇのオイルである残渣を４０ｍｌの無水エタノール、１ｇのラセミＰＡＩ塩基（Ｂ．Ｎ．２４９９８００４０７）および０．５ｇのアミノインダン（Ｂ．Ｎ．２５００３００１０４）と混合した。
【０１８５】
溶媒を生じた溶液から真空下で蒸留除去し、１．５ｇのサンプル（サンプル１）を１７．５ｇの残渣から取り出した。
【０１８６】
続いて残渣（１６．０ｇ）を２０ｍｌの無水エタノールに溶解させた。水（２７ｍｌ）をエタノール溶液に１０分間冷却し撹拌しながら加えた。添加中１７〜１８℃のバッチ温度を維持した。
【０１８７】
添加終了後に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器に入れた。生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１８８】
湿り固体（１６．１ｇ）を周囲温度で減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。
【０１８９】
乾燥生成物＝１４．２ｇ，収率＝８８．７％。
【０１９０】
例３１ ＩＰＡ中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのＩＰＡを残渣に加え、蒸発させた。
【０１９１】
次に残渣（１５．９ｇ）を１９．５ｍｌのＩＰＡに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間冷却し撹拌しながら添加した。添加中１４〜１９℃のバッチ温度を維持した。
【０１９２】
添加終了後に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が起こった。さらに１１ｍｌの水を反応器に加えた。生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１９３】
湿り固体（１５．５ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１９４】
ＫＦによる含水率＝０．２０％
乾燥生成物＝１４．９ｇ，収率＝９３．７％。
【０１９５】
例３２ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１９６】
次に残渣（１５．９ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間冷却し撹拌しながら添加した。添加中１４〜１８．５℃のバッチ温度を維持した。バッチを１２℃（Ｔｊ＝１０℃）に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いて１１ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１９７】
湿り固体（１７．０ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１９８】
ＫＦによる含水率＝０．１７％
乾燥生成物＝１５．０ｇ，収率＝９４．３％。
【０１９９】
例３３ エタノール中でのラサギリン塩基溶液への水の添加、ＡＩおよびＰＡＩを混ぜる
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２００】
エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０２０１】
１６．０ｇのオイルである残渣を４０ｍｌの無水エタノール、０．５ｇのラセミＰＡＩ塩基（Ｂ．Ｎ．２４９９８００４０７）および０．２５ｇのアミノインダン（Ｂ．Ｎ．２５００３００１０４）と混合した。
【０２０２】
溶媒を生じた溶液から真空下で蒸留除去し、０．７５ｇのサンプル（サンプル１）を１６．７５ｇの残渣から取り出した。
【０２０３】
続いて残渣（１６．０ｇ）を２０ｍｌの無水エタノールに溶解させた。水（２７ｍｌ）をエタノール溶液に１０分間冷却し撹拌しながら加えた。添加中１７℃のバッチ温度を維持した。
【０２０４】
添加終了後に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れた。生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０２０５】
湿り固体（１６．５ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２０６】
ＫＦによる含水率＝０．２１％
乾燥生成物＝１４．９ｇ，収率＝９３．１％。
【０２０７】
例３４ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
約２３グラム（２０．１３ｇ）の乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２０８】
次に残渣（１３．９ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１７℃のバッチ温度を維持した。バッチに固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると即時の結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０２０９】
湿り固体（１５．４ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた（サンプル２）。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２１０】
ＫＦによる含水率＝０．１４％
乾燥生成物＝１３．１ｇ，収率＝９４．２％。
【０２１１】
例３５ エタノール中のラサギリン塩基への水の添加
２６グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２１２】
次に残渣（１７．９ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１９℃のバッチ温度を維持した。バッチを１３℃に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れて、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。反応器壁にかなりの量の固体生成物析出が観察された。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０２１３】
湿り固体（１９．９ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２１４】
ＫＦによる含水率＝０．１８％
乾燥生成物＝１７．１ｇ，収率＝９５．５％。
【０２１５】
例３６ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２１６】
次に残渣（１５．９ｇ）を１６ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１４〜１９℃のバッチ温度を維持した。バッチを１３℃（Ｔｊ＝１０℃）に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水にて洗浄した。
【０２１７】
湿り固体（１７．３ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２１８】
ＫＦによる含水率＝０．１８％
乾燥生成物＝１５．２ｇ，収率＝９５．６％。
【０２１９】
例３７ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２２０】
次に残渣（１６．０ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２５ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１７℃のバッチ温度を維持した。バッチを１３℃（Ｔｊ＝１０℃）に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いてさらに２５ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水にて洗浄した。
【０２２１】
湿り固体（１９．３ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２２２】
ＫＦによる含水率＝０．２２％
乾燥生成物＝１５．１ｇ，収率＝９４．４％。
【０２２３】
結果の要約
例１〜１３の出発材料（固体ラサギリン塩基、融解ラサギリン塩基またはラセミＰＡＩ）、昇華条件、昇華後の収率および平均昇華率を以下の表１に記載する。
【０２２４】
ラサギリン塩基の結晶化と乾燥についてのパラメータと条件および例１４〜２６における乾燥プロセスのパーセント収率を表２にまとめる。
【表３】
【表４】
【０２２５】
ディスカッション
データはラサギリン塩基とラセミＰＡＩ塩基は類似した昇華能力を有する、すなわちＲ−異性体とラセミ混合物との昇華率が類似することを示す。
【０２２６】
ラサギリン塩基とラセミＰＡＩ塩基の昇華率に関する真空度と温度の影響を図１および図２に図式的に示す。
【０２２７】
図は高真空度（３ｍｂａｒ未満の圧力）および高温（６０℃以上）において高い昇華率が観察されたことを示す。
【０２２８】
図は中程度の真空度（２０ｍｂａｒよりも高い圧力）および低温（２２℃未満）においてゼロの昇華率が観察されたことを示す。
【０２２９】
図はさらに、０℃〜２０℃の温度および４〜２５ｍｂａｒの圧力において乾燥ラサギリンは０．０６〜０．２２重量％の水を含み、乾燥生成物収率は８６．７重量％〜９５．６重量％であることを示す。
【０２３０】
結論
中程度の真空度（２０ｍｂａｒよりも高い圧力）および低温（３５℃未満）を結晶化後の溶媒からの固体ラサギリン塩基の乾燥のための条件として推奨することができるであろう。
【０２３１】
実験の詳細 セット３：ラサギリン塩基の乾燥および精製
湿り酒石酸ラサギリンを２７．８％のイソプロパノールを含むラサギリン塩基の製造に用いた。
【０２３２】
１．製造方法
固体ラサギリン塩基の製造の複数の方法がＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／０７６３４８号に記載されており、その内容を本明細書中に組み込む。１つのバッチを記載されている製造方法により製造した。
【０２３３】
１．１．方法
例３８．ラサギリン塩基固体の調製 大スケール
製造方法は以下の作業を含んだ：
ａ．湿り酒石酸ラサギリンのＮａＯＨによる分解
【化１】
【０２３４】
ｂ．遊離ラサギリン塩基のオイル状生成物としての単離
ｃ．エタノールへのラサギリン塩基の溶解および水の添加によるラサギリン塩基の結晶化を引き起こす種晶添加
ｄ．固体生成物のろ過と洗浄；および
ｅ．固体ラサギリン塩基の乾燥。
【０２３５】
ラサギリン塩基は低融点物質であるため、製剤へと製粉することなく加工する。
プロセスパラメータおよび条件を以下の表１．１〜１．３にまとめる。
【０２３６】
表１．１．ラサギリン塩基製造についてのプロセスパラメータ 酒石酸塩分解およびラサギリン塩基単離工程
【表５】
【０２３７】
表１．２．プロセスパラメータまたはラサギリン塩基製造 ラサギリン塩基結晶化工程
【表６】
【０２３８】
表１．３．固体ラサギリン塩基単離についてのプロセスパラメータ ろ過、洗浄、乾燥
【表７】
【０２３９】
１．２．結果およびディスカッション
バッチの製造中、大スケール処理に関して２つの技術的な問題が存在した−ラサギリン塩基オイルの自然結晶化と固体生成物の効果のない乾燥である。
【０２４０】
上記の２つの問題に加えて、製剤材料中のＳ−異性体の含有率は０．３５％であり、これは指定レベル（ＮＭＴ．０．１％）よりも非常に高い。
【０２４１】
これらの３つの問題を以下に詳細に論じる。
【０２４２】
１．２．１．ラサギリン塩基オイルの結晶化および溶解
作業工程１．２および１．３の間に単離したラサギリン塩基オイルを反応器に窒素下で終夜冷却しながら貯蔵した。塩基は凝固して反応器の底部に塊を生じた。ラサギリン塩基の固体ガラス状の塊を無水エタノールに２時間を超えて溶解させた。
【０２４３】
この問題について提案される解決法はラサギリン塩基オイルの凝固をエタノール中のその溶液を作業２と３の間保持することにより防ぐことであった。実験室シュミレーション実験を行って結晶化した生成物の収率および純度についてのこのプロセス変化の影響を評価した。
【０２４４】
１．２．１．１．実験室スケールシュミレーション
ラサギリン塩基の２つのバッチを調製してエタノール溶液中での異なる温度におけるラサギリン塩基の貯蔵をシュミレートした。
【０２４５】
実験および結果を以下に詳述する。
【０２４６】
例３９． エタノール溶液中で４８時間冷却（７〜８℃）しながらのラサギリン塩基オイル保持
１７．０ｇのラサギリン塩基オイルを１７ｇの無水エタノールに溶解させた。生じた溶液を冷蔵室に入れて７〜８℃で４８時間貯蔵した。エタノール溶液をサンプリングした（サンプル１）。
【０２４７】
続いて透明な溶液を、スターラー、温度計および循環型オイル浴を備えた１００ｍｌのジャケット付きガラス反応器に導入した。
【０２４８】
反応器を冷却し（Ｔｊ＝１１℃）、８ｇの水を撹拌しながら入れた。次に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が観察された。バッチを１５分間１１〜１２℃で撹拌した後、３３．８ｇの水を加えた。生じた懸濁液を４℃に冷却し、１〜４℃で３０分間撹拌した。固体をろ過し、１７ｍｌの水で２回洗浄した。湿り固体生成物（１７．６ｇ）を真空下で乾燥させた。
【０２４９】
乾燥生成物 １５．７ｇ
結晶収率 ９２％
分析：
サンプル１（溶液）：
ＨＰＬＣによる純度：
Ｓ−異性体 ０．７７％
ＩＤＤ １−アミノインダン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）
乾燥生成物：
色 白色〜オフホワイト
アッセイ ９９．５％
ＩＤＤ Ｎ．Ｄ．
Ｓ−異性体 ０．０１％
ｍ．ｐ． ３９．５〜４０．４℃
Ｋ．Ｆ．による含水率 ０．２％ｗｔ。
【０２５０】
例４０．エタノール溶液中４８時間の周囲温度でのラサギリン塩基オイル保持
１７．０ｇのラサギリン塩基オイルを１７ｇの無水エタノールに溶解させた。生じた溶液を周囲温度（２０〜２８℃）で４８時間貯蔵した。エタノール溶液をサンプリングした（サンプル１）。
【０２５１】
続いて透明な溶液を、スターラー、温度計および循環型オイル浴を備えた１００ｍｌのジャケット付きガラス反応器に導入した。
【０２５２】
反応器を冷却し（Ｔｊ＝１１℃）、８ｇの水を撹拌しながら入れた。次に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が観察された。バッチを２０分間１１〜１２℃で撹拌した後、３３．８ｇの水を加えた。生じた懸濁液を４℃に冷却し、１〜４℃で３０分間撹拌した。バッチをろ過し、１７ｍｌの水で２回洗浄した。湿り固体生成物（１８．２ｇ）を真空下で乾燥させた。
【０２５３】
乾燥生成物 １５．９ｇ
結晶収率 ９３．５％
分析：
サンプル１（溶液）：
色 帯黄色
ＨＰＬＣによる純度：
Ｓ−異性体 ０．７６％
ＩＤＤ １−アミノインダン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）
乾燥生成物：
アッセイ ９９．９％
ＩＤＤ Ｎ．Ｄ．
Ｓ−異性体 ０．０１％
融解範囲 ３９．６〜４０．６℃
Ｋ．Ｆ．による含水率 ０．１％ｗｔ。
【０２５４】
１．２．１．２．結果、ディスカッションおよびまとめ
上記のデータは結晶化前にラサギリン塩基をエタノール溶液として４８時間空気中で保持することは固体生成物の収率および品質に影響を及ぼさないことを示す。溶液から調製され低温（７〜８℃）で貯蔵された結晶ラサギリン塩基は、溶液から調製され室温で貯蔵された生成物と同じ純度を有する。
【０２５５】
結果として、単離作業および結晶化作業の間ラサギリン塩基をエタノール溶液中に保持すべきである。この作業モードはラサギリン塩基オイルの自然結晶化を妨げてその溶解度についての問題を回避する。
【０２５６】
１．２．２．乾燥
湿りラサギリン塩基を真空（２３〜３０ｍｍＨｇ）下で周囲温度（２３℃）にて撹拌せずに１４時間乾燥させたが効果を伴わなかった。固体は湿ったままであり、２８％の水を含んだ。
【０２５７】
１４時間の変化のない乾燥後に、ケークを撹拌し（８ｒｐｍ）ドライヤージャケットを３５℃へと９時間で徐々に加熱した。この工程において乾燥速度は著しく高まった−ケークをサンプリングしたら１５％のみの水が固体中で検出された。
【０２５８】
乾燥を同じ条件下でさらに１７時間（終夜）続けた。続いてケークをサンプリングし、乾燥物（０．０７％の水）であると分かった。
【０２５９】
さらなる８時間の乾燥は含水率に関して著しい影響は有さなかった。０．０５％の水を続くサンプル中で検出した。
【０２６０】
上記した乾燥型（Ｐ＜３５ｍｍＨｇ；Ｔｊ＝３５℃および８ｒｐｍでの撹拌）はラサギリン塩基には効果的であると分かった。
【０２６１】
１．２．３．固体均一性
上の乾燥プロセスにおいて製剤原料（ＤＳ）を、乾燥作業中の撹拌を長引かせることにより均質化する。特有のサンプリングプログラムを作成して製造中に実行し、乾燥後のＤＳの均質性と均一性とを検証する。
【０２６２】
乾燥ラサギリン塩基をドライヤーの異なる領域から５回サンプリングした。さらなる６番目のサンプルを５つのサンプルそれぞれからの材料を混合することにより調製した。これらの６つのサンプルを含水率、アッセイ、純度、融点、Ｓ−異性体含有率および粒径分布について分析した。分析の結果を表２．１に示す。データは乾燥生成物の均一性を示す。
【０２６３】
表２．１．ラサギリン塩基サンプル分析結果
【表８】
【０２６４】
上の表のデータは、ドライヤーがラサギリン塩基の３．５ｋｇのバッチの効果的な均質化を与えることを示す。
【０２６５】
１．２．４．固体生成物中のＳ−異性体
表２．１に示したデータは、高レベルのＳ−異性体（ＯＯＳ）がラサギリン塩基のバッチにおいて見出されたことを示す。
【０２６６】
結晶塩基中の標準的なＳ−異性体レベルが０．１％より低いためにデータは驚くべきものであることが分かった。小スケールにおいては調製したラサギリン塩基はこの不純物を０．０２〜０．０３％含んだ。結晶化生成物中０．３５％レベルのＳ−異性体が、２％よりも多いこの不純物を含有する出発材料を用いて得ることができた。
【０２６７】
１．２．４．１．結晶の昇華
処理時間における差を試験的で実験室的なバッチの温度プロファイルとの比較により図３に示す。
【０２６８】
小スケールの結晶化は約２．５時間を要するが、大スケールは６．５時間中に処理された。光学精製についての処理時間の影響を以下の実験で検討した。
【０２６９】
例４１．ラサギリン塩基調製
１００ｇの湿り酒石酸ラサギリンを１６０ｍｌの水と撹拌しながら混合した。６３ｇの２５％ＮａＯＨ溶液と２００ｇのトルエンとを混合物に加え、バッチを１時間４０〜５０℃で（ｐＨ＝１３）撹拌した後、この温度にて０．５時間落ち着かせた。下側の水相を分離して捨て、１００ｍｌの水をバッチに加えた。続いて混合物を０．５時間撹拌し、０．５時間４０〜５０℃で落ち着かせた。下側の水相を分離して捨てた。上側の有機相を回転エバポレータにて真空下で蒸発させた。蒸発の温度プロフィールは試験的バッチにおけるものと同じであり、総蒸発時間は３時間２０分であり、残渣を５５℃に１時間２０分間晒し、そして６０℃に２時間晒した。
【０２７０】
トルエンの蒸発後に７５ｇの無水エタノールを残渣に加え、蒸発を続けた。総蒸発時間は２時間４０分であり、残渣を蒸発中は５５℃続いて６０℃に晒した。
【０２７１】
ラサギリン塩基のオイル（５２ｇ）である残渣生成物を冷却して５℃にて終夜貯蔵した。続いて塩基を５２ｇの無水エタノールに撹拌しながら溶解させ、２４ｍｌの水を加えた。次に生じた透明な溶液を１２．５℃に冷却し、結晶ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。結晶化バッチを１１〜１２℃にて２時間撹拌した。１０３ｇの水を１時間で冷却しながら滴下して加えた後にバッチを４℃まで１時間４５分間で冷却し、１〜４℃にて３０分間撹拌した。
【０２７２】
バッチの半分を晶析装置から取り出してろ過した。固体を５０ｍｌの水で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥生成物（２６．２ｇ）とろ液（母液）とをサンプリングした−サンプル４（固体）および２（Ｍ．Ｌ．）。
【０２７３】
バッチの残り半分を冷却（１℃）しながら終夜撹拌し、Ｔ＜４℃における総保持時間は１４時間であった。続いてこの半分のバッチをろ過し、固体を５０ｍｌの水で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥生成物（１７．８ｇ）とろ液（母液）とをサンプリングした−サンプル７（固体）および５（Ｍ．Ｌ．）。
【０２７４】
分析：
固体：
サンプル４：
Ｓ−異性体 Ｎ．Ｄ．
ＨＰＬＣによるアッセイ ９９．４％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） Ｎ．Ｄ．
融解範囲 ３９．８〜４０．５℃
サンプル７：
Ｓ−異性体 Ｎ．Ｄ．
ＨＰＬＣによるアッセイ ９９．５％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） Ｎ．Ｄ．
融解範囲 ３９．５〜４０．７℃
母液：
サンプル２：
Ｓ−異性体 ３１．３％
ＨＰＬＣによるラサギリン濃度 ５．８ｍｇ／ｍｌ
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） １−アミノインダン １．３７％；ＲＲＴ＝１．４７−０．０３％；ＲＲＴ＝１．６０−０．０５％；１−インダノン ０．１５％；ＲＲＴ＝７．８−０．０７％
サンプル５：
Ｓ−異性体 ２６．９％
ＨＰＬＣによるラサギリン濃度 ６．８ｍｇ／ｍｌ
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） １−アミノインダン １．１７％；ＲＲＴ＝１．４７−０．０３％；ＲＲＴ＝１．６０−０．０４％；１−インダノン ０．１３％。
【０２７５】
１．２．４．２．結果、ディスカッションおよびまとめ
長時間の結晶化（１４時間、サンプル７）を用いて調製したラサギリン塩基中のＳ−異性体のレベルは検出できなかった。同じレベルのこの不純物を１時間で結晶化した生成物（サンプル４）において見出した。
【０２７６】
表３．１において小スケール実験の母液の組成物を大きなバッチの母液と比較する。表３．１は模擬実験における母液の純度プロフィールが大スケールバッチとかなり似ていることを示す。同時に、大スケールの母液中のＳ−異性体の濃度は小スケールの実験におけるものよりも約３倍低い。
【０２７７】
表３．１．ラサギリン塩基結晶の実験室的および試験的な母液の組成
【表９】
【０２７８】
データはラサギリン塩基のＲ−異性体のラセミ化は大スケールプロセス条件下では起こらないことを示す。昇華実験の結果は、処理時間はラサギリン塩基の光学精製に関して影響を有さないことを示す。
【０２７９】
Ｓ−異性体問題についての２つの考えられる解決法：
ｉ）Ｓ−異性体が混入したラサギリン塩基の再結晶；および
ｉｉ）出発材料である酒石酸ラサギリンのさらなる光学精製
これら２つのアプローチを小スケールおよび大スケールの両方でラサギリン塩基製剤材料の製造のために検討する。検討を以下のセクションに記載する。
【０２８０】
２．ラサギリン塩基の光学精製
２．１．ラサギリン塩基の再結晶 小スケール
不合格の試験的バッチ２５５５００２０８から０．３５％のＳ−異性体を含むラサギリン塩基を研究室内で試験的なスケールにて用いられたものと同じ結晶化手法を用いて再結晶させた。
【０２８１】
例４２．ラサギリン塩基再結晶
４９．５ｇのラサギリン塩基を０．５リットルのジャケット付きガラス反応器中に５２ｇの無水エタノールと共に入れた。バッチを固体が十分に溶解するまで撹拌し加熱（Ｔｊ＝３５℃）した。
【０２８２】
溶液を冷却し、２４ｇの水を撹拌しながら加えた。生じた透明な溶液に１２℃にて固体ラサギリン塩基を用いて種晶添加をし、１１〜１２℃にて１時間撹拌した。結晶化がこの工程で観察された。
【０２８３】
１０３ｇの水を冷却し撹拌しながら２０分間で加えた後にバッチを４℃に冷却して２〜４℃にて４５分間撹拌した。
【０２８４】
バッチを冷却し、固体を２×５０ｍｌの水で洗浄し、真空下で一定質量まで乾燥させた。固体生成物（４５．５ｇ）をサンプリングした（サンプル１）。ろ液（母液と洗浄液とを合わせたもの）を真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。オイル状の蒸発残渣（１．１ｇ）をサンプリングし（サンプル２）、固体生成物に関しての分析に供した。
【０２８５】
分析：
固体：
サンプル１：
Ｓ−異性体 Ｎ．Ｄ．
ＨＰＬＣによるアッセイ ９８．８％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） ３ＰＡＩＯ Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；１−アミノインダン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；１−インダノン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）
融解範囲 ３９．１〜３９．８℃
母液：
サンプル２（蒸発後の残渣）：
ＨＰＬＣによるアッセイ ９１．３％
Ｓ−異性体 ７．８％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） ３ＰＡＩＯ Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；１−アミノインダン ０．２％；ＲＲＴ＝０．９２−０．０８％；ＲＲＴ＝１．６２−０．１３％；ＲＲＴ＝２．２７−０．０５％；１−インダノン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；ＲＲＴ＝６．６−０．１％；総ＩＤＤ ０．５％。
【０２８６】
２．２．ディスカッションおよびまとめ
上に詳述した実験はＳ−異性体の０．３５％のこの不純物を含有するラサギリン塩基からの十分な分離の実現性を示す。この結果は実験室スケールにおける光学精製の我々の以前の結論と一致する。
【０２８７】
３．酒石酸ラサギリンの精製
３．１．一般的な条件
酒石酸ラサギリンであるラサギリン塩の結晶化は酒石酸塩からのＳ−異性体の十分な分離をもたらすことができた。非常に低レベルのＳ−異性体を含む精製した酒石酸ラサギリンをこの不純物のほぼゼロの含有率を伴うラサギリン塩基へと変えることができ、大スケールバッチにおける光学純度への影響を伴う。
【０２８８】
酒石酸ラサギリンの再結晶の検討を行いこの中間体のさらなる光学精製の可能性を評価した。
【０２８９】
３．２．酒石酸ラサギリンの再結晶
３．２．１．手法評価
酒石酸ラサギリン結晶化試験を、スターラー、加熱と冷却のための循環型オイル浴、コンデンサおよび温度計を備える０．５リットルのジャケット付きガラス反応器内で行った。真空オーブンを固体乾燥のために用いた。
【０２９０】
０．７％のＳ−異性体を含む出発材料を全ての実験で用いた。固体および液体生成物をＨＰＬＣによりＩＤＤおよびＳ−異性体について分析した。
【０２９１】
例４３ ８倍量の水からの結晶化
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に入れ、３００ｍｌの水を加え、混合物を撹拌して加熱し（Ｔｊ＝８５℃）、７２℃において固体の十分な溶解を観察した。
【０２９２】
反応器を徐々に冷却し、６３℃にて酒石酸ラサギリンを用いる種晶添加をした。続いて結晶化を観察し、反応器を２０℃に２時間で冷却した。３０分間２０℃で撹拌した後、バッチをろ過し、固体を３０ｍｌの水で洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９３】
湿り固体 ３６．９ｇ
乾燥固体 ２６．６ｇ
収率 ７０．９％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０１％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ２．４８％エリア
１−アミノインダン ０．２６％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝１．９６−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝２．２９〜０．０２％エリア ラサギリンの主ピークと比較
例４４ ４倍量の水からのスラリー−トゥ−スラリー再結晶
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れ、混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）したが、７５℃に至るまで固体の溶解は観察されなかった。
【０２９４】
生じたスラリーを７５℃で９０分間撹拌し、１２℃まで４０分間で冷却した。４０分間１０〜１２℃における撹拌後にバッチをろ過し、固体を４０ｍｌの水で洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９５】
湿り固体 ３８．４ｇ
乾燥固体 ２６．７ｇ
収率 ７１．１％
分析
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１１％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品ＩＤＤと比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ２．６２％エリア
１−アミノインダン ０．３５％エリア、ＩＤＤ ＲＲＴ＝１．９６−０．０２％エリア ラサギリンの主ピークと比較
例４５ ４倍量の水からのスラリー−トゥ−スラリーへの再結晶、群Ｂ貧溶媒による沈殿
群Ａ：
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの事前加熱した水（Ｔｊ＝８５℃）と共に入れ、混合物を撹拌し加熱したが、７５℃に至るまで固体の溶解は観察されなかった。生じたスラリーを７５〜７７℃で９０分間撹拌し、７℃まで１時間で冷却した。４０分間５〜７℃にて撹拌した後にバッチをろ過し、固体を７５ｍｌの水で洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９６】
湿り固体 ４０．５ｇ
乾燥固体 ３０．７ｇ
収率 ８１．９％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１１％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ４．４７％
１−アミノインダン ０．６２％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝１．９６−０．０６％エリア ラサギリンの主ピークと比較
群Ｂ：
群Ａのろ液からの母液を２つの等しいポーションに分ける（それぞれ７０ｍｌ）
第１のポーション、イソプロパノールでの沈殿
母液を７℃まで撹拌しながら冷却し、２０ｍｌのＩＰＡを加えると固体沈殿が観察された。懸濁液を５〜７℃にて３０分間撹拌し、ろ過した。固体をＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９７】
湿り固体 ０．９ｇ
乾燥固体 ０．７ｇ
収率 １．９％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１５％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ８．３６％エリア
１−アミノインダン １．１４％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝０．３７−０．０２％エリア；ＲＲＴ＝０．７９−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝１．３２−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝１．４０−０．０２％エリア；ＲＲＴ＝１．８８−０．３３％エリア；ＲＲＴ＝１．９６−０．１１％エリア ラサギリンの主ピークと比較
第２のポーション、エタノールでの沈殿
母液を７℃まで撹拌しながら冷却し、２０ｍｌのエタノールを加え、固体沈殿を観察した。懸濁液を５〜７℃にて３０分間撹拌し、ろ過した。固体をエタノールで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９８】
湿り固体 ０．９ｇ
乾燥固体 ０．６ｇ
収率 １．６％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０７％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ６．７６％エリア
１−アミノインダン ０．９３％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝０．３７−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝０．７９−０．０２％エリア；ＲＲＴ＝１．３２−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝１．９６−０．０８％エリア ラサギリンの主ピークと比較。
【０２９９】
例４６ ４倍量の水とイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）したが、７５℃に至るまで固体の溶解は観察されなかった。生じたスラリーを７７〜７９℃にて９０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間の５℃における撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３００】
湿り固体 ４７．９ｇ
乾燥固体 ３５．９ｇ
収率 ９５．７％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０７％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず。
【０３０１】
表４．１．酒石酸ラサギリン再結晶
【表１０】
【０３０２】
上の表４．１における結果は、４倍量の水からのスラリー−トゥ−スラリー型における酒石酸ラサギリンの再結晶は良好な収率と高い光学純度を与えることに非常に効果的であることを示す。さらなる作業を行って方法を最適化しおよび酒石酸ラサギリン精製に関するプロセスパラメータの効果を検証した。
【０３０３】
３．２．２．プロセスパラメータ化
以下の例を行い、再結晶した酒石酸ラサギリンの収率と純度に関する最も重要なプロセスパラメータの影響を検討した。
【０３０４】
例４７ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝１００℃
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝１００℃）し、９０℃までで殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを９０℃にて９０分間撹拌した後、２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３０５】
湿り固体 ５７．７ｇ
乾燥固体 ３７．９ｇ
収率 ９３．７％（出発材料に基づき計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０１％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３０６】
例４８ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝６５℃
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝６５℃）したが、６３℃に至るまで、固体の溶解は観察されなかった。生じたスラリーを６３〜６４℃にて９０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃にて撹拌した後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３０７】
湿り固体 ５５．０ｇ
乾燥固体 ３７．７ｇ
収率 ９４．５％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．３２％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず。
【０３０８】
例４９ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，撹拌時間−１５分
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）し、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃で１５分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３０９】
湿り固体 ５５．０ｇ
乾燥固体 ３７．５ｇ
収率 ９３．７％（出発材料に基づき計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１９％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１０】
例５０ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，撹拌時間−１５０分
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）し、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃にて１５０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３１１】
湿り固体 ５１．９ｇ
乾燥固体 ３８．４ｇ
収率 ９６．０％（出発材料に基づき計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１０％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１２】
例５１ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，１００ｍｌのＩＰＡ
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）して、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃にて９０分間撹拌した後２５℃に冷却した。１００ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
湿り固体 ５０．２ｇ
乾燥固体 ３７．７ｇ
収率 ９３．２％（出発材料に基づいて計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１０％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１３】
例５２ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，冷却時間を延長
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）し、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃にて９０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを２℃に冷却した。１２時間１〜２℃にての撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３１４】
湿り固体 ５２．５ｇ
乾燥固体 ３８．１ｇ
収率 ９５．２％（出発材料に基づいて計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０５％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１５】
パラメータ化実験の結果を表５に以下にまとめる。データは処理時間および温度としての再結晶プロセスパラメータは酒石酸塩光学精製に関して強い影響を有することを示す。
【０３１６】
表５．１．酒石酸ラサギリン精製に関するプロセスパラメータの影響
【表１１】
【０３１７】
７５℃から６３℃への再結晶温度の低下および９０分から１５分への再結晶時間の短縮は固体生成物中のＳ−異性体レベルの著しい上昇を引き起こす。同時に、収率に関するプロセスパラメータの有意な影響は観察されなかった。
【０３１８】
図４は酒石酸塩の再結晶中に固体形態における著しい変化が起こることを示す。イソプロパノールまたはいずれの他の有機溶媒から結晶化した酒石酸ラサギリンはニードル状結晶晶癖を有する。
【０３１９】
図４および５に示すように、出発酒石酸ラサギリンのニードル状結晶はロッド形状結晶の再結晶生成物へと変化する。
【０３２０】
３．３．大スケールでの酒石酸ラサギリンの精製
精製した酒石酸ラサギリンの２つのバッチをセクション３．２に記載した手法により大スケールで製造した。プロセスは例４６に基づいた。
【０３２１】
製造結果を以下の表６．１および７．１にまとめる。
【０３２２】
表６．１．純粋な酒石酸ラサギリンの大スケール製造，プロセスパラメータ
【表１２】
【０３２３】
表７．１．純粋な酒石酸ラサギリンの大バッチの品質
【表１３】
【０３２４】
４．大スケールでのラサギリン塩基の再処理
例３８にて製造したラサギリン塩基のバッチを再処理してＳ−異性体のレベルを０．３５％から引き下げおよび規格に適合させた。
【０３２５】
再処理手法は再結晶例４２に基づいた。高収率と良好な生成物品質を得た。実験室スケールおよび試験的再処理バッチのプロセスパラメータを表８．１にて比較する。実験室的および試験的バッチの生成物品質を表９．１に示す。
【０３２６】
データは再処理結果に関してプロセススケールに有意な影響がないことを示す。バッチをＱＣ／ＱＡに従って取り出し、安定性試験および製剤開発について用いた。
【０３２７】
表８．１．小スケールおよび大スケールバッチに関するラサギリン塩基再結晶パラメータ
【表１４】
【０３２８】
表９．１．再結晶したラサギリン塩基の小スケールおよび大スケールバッチの主な品質パラメータ
【表１５】
【０３２９】
５．精製した酒石酸ラサギリンからのラサギリン塩基の製造
ラサギリン塩基の２つの大スケールバッチを精製した酒石酸ラサギリンを用いて製造した。加えて、ラサギリン塩基を結晶化前はプロセス中でエタノール溶液中に保持した。
【０３３０】
プロセスパラメータおよび条件を表１０．１、１０．２および１０．３に段階的な順序で以下にまとめる。表１０．１〜１０．３に示すデータは大スケールにおける良好なプロセス再現性と製造手法の適応性を示す。
【０３３１】
表１０．１．ラサギリン塩基製造のプロセスパラメータ，大スケール
【表１６】
【０３３２】
表１０．２．ラサギリン塩基製造のプロセスパラメータ，大スケール
【表１７】
【０３３３】
表１０．３．ラサギリン塩基製造のプロセスパラメータ，大スケール
【表１８】
【０３３４】
製造したラサギリン塩基のバッチについての品質データを以下の表１１．１および１１．２にまとめる。
データはラサギリン塩基の高純度および試験的スケールにおいてのその物性の再現性を示す。
【０３３５】
表１１．１．ラサギリン塩基ＤＳ品質
【表１９】
【０３３６】
表１１．２．ラサギリン塩基ＤＳの物性
【表２０】
【０３３７】
６．中間生成物 時間制限
ラサギリン塩基ＤＳの製造手法において３つの新規な中間固体生成物が存在する：
純粋な湿り酒石酸ラサギリン
純粋な乾燥酒石酸ラサギリン
湿りラサギリン塩基
中間体をプロセス作業の間長時間に渡り保持する必要がある。特有の検討を行って貯蔵条件下での材料の安定性を立証した。
【０３３８】
６．１．小スケール実験
例５３．純粋な湿り酒石酸ラサギリンについての安定性試験
イソプロパノールと水とを含む純粋な酒石酸ラサギリンを周囲温度（ＲＴ）にてポリエチレンバッグ中で貯蔵した。固体をサンプリングし、一定質量まで乾燥させて分析した。サンプリングと分析を０分にて、続いて０分から２週間後および４週間後に行った。結果を以下の表１２に示す。
【０３３９】
例５４．純粋な乾燥酒石酸ラサギリンについての安定性試験
例？？において製造した純粋な乾燥酒石酸ラサギリンのバッチを周囲温度（ＲＴ）にてポリエチレンバッグ中で貯蔵した。固体を０分にて、続いて０分から２週間後および４週間後にサンプリングし分析した。結果を以下の表１２．１に示す。
【０３４０】
例５５．湿りラサギリン塩基の安定性試験
例？？において製造した水を含むラサギリン塩基を周囲温度（ＲＴ）にてポリエチレンバッグ中で貯蔵し、内部でアルミニウムラミネートバッグが光から保護した。固体をサンプリングし、一定質量まで真空下で乾燥させて分析した。サンプリングと分析を０分にて、続いて０分から２週間後および４週間後に行った。結果を以下の表１３．１に示す。
【０３４１】
表１２．１．純粋な湿りおよび乾燥酒石酸ラサギリンについての安定性試験
【表２１】
【０３４２】
表１３．湿りラサギリン塩基についての安定性試験
【表２２】
【０３４３】
６．２．結果およびディスカッション
表１２．１および１３．１に示すデータは全ての固体中間体の純度の変化が貯蔵４週間に渡り起こらないことを示す。全ての生成物は４週間の安定性試験が経っても規格に適合した。中間体製造についての時間制限を表１４．１に示す。
【０３４４】
表１４．１．ラサギリン塩基中間生成物 時間制限
【表２３】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は２００８年６月１９日に提出した米国仮出願第６１／１３２，４８７の利益を主張し、その内容を本明細書中に組み込む。
【０００２】
本明細書を通して種々の文献と公開された特許を参照する。これらの文献のその全体の開示を本明細書中に組み込んで本発明が関連する従来技術の状況をより十分に記載する。
【０００３】
発明の背景
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン(「Ｒ−ＰＡＩ」)、ラサギリンとしても知られている、は酵素モノアミン酸化酵素のＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であることが報告され、パーキンソン病や種々の他の病気の治療に有用である。
【０００４】
メシル酸ラサギリンはパーキンソン病を単剤治療でまたは他の治療を伴う補助剤として治療するのに推奨される。例えば AGILECT （商標登録），医師用卓上参考書（２００７），６１版、トムソンヘルスケアを参照されたい。
【０００５】
ラサギリンの合成は米国特許第５，５３２，４１５号明細書に開示されていてここで例３はクロマトグラフ分離後のオイルとしてのラサギリン塩基の回収を記載している。米国特許第５，５３２，４１５における他の合成例はその未精製形態またはそのラセミ形態からのラサギリン塩の調製を示しこれは適切な酸とさらに反応して薬剤的に許容できる塩を生成する。
【０００６】
薬剤組成物において、結晶化度は活性薬剤成分において望ましい性質である。結晶物質は殆どのタイプの薬剤製剤形態への加工および調合の容易さに対処する。ラサギリン塩基を結晶形態で単離することができる。
【０００７】
結晶化により調製される固体ラサギリン塩基は典型的に完全には「ドライ」でなく溶媒を含む。固体ラサギリン塩基を溶媒から乾燥させる一方で昇華による収率の低下を最小限に抑えるのに適する方法が必要である。
【０００８】
発明の概要
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを提供する。
【０００９】
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物も提供する。
【００１０】
主題発明はＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させる方法も提供し、固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力で固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ晒すことを含む。
【００１１】
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物を調製する方法も提供し、ａ）固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ乾燥すること；およびｂ）工程ａ）において回収した乾燥Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを薬剤的に許容できるキャリアと混ぜ合わせることにより薬剤組成物を調製することを含む。
【００１２】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと少なくとも１種の薬剤的に許容できるキャリアとを含む製剤の流通に有効なバッチを製造するための方法も提供し：ａ）製剤のバッチを製造すること；ｂ）バッチのサンプル中の水の重量含有量を測定すること；およびｃ）バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．５重量％未満の水を含有する場合にのみ流通用のバッチを有効とすることを含む。
【００１３】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を精製すること；
ｂ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｃ）上記溶液を０〜１５℃の温度まで冷却すること；
ｄ）上記溶液を９．５〜１２．５のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；および
ｅ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを分離すること
を含む。
【００１４】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；
ｂ）溶液と水とを混ぜ合わせること；
ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；
ｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離すること；および
ｅ）Ｓ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量が工程ｄ）において得られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの総量と比較して０．１ｗｔ％を超える場合に工程ａ）〜ｄ）を繰り返すこと
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】液体ラサギリン塩基の６０℃における蒸発／昇華率における圧力の影響を示す。
【図２】固体ラサギリン塩基昇華率における圧力と温度の影響を示す。
【図３】小スケールおよび大スケールのラサギリン塩基の温度プロフィールを比較する。
【図４】精製前の酒石酸ラサギリンの粒径および形状を示す。
【図５】精製後の酒石酸ラサギリンの粒径および形状を示す。
【００１６】
発明の詳細な記載
低い融点とその昇華する能力のために、固体ラサギリンのルーチン技術による乾燥は収率の低下をもたらすことが観察されている。
【００１７】
溶媒から固体ラサギリン塩基を昇華による収率の低下を最小限に抑える条件下で乾燥する方法を本明細書中に与える。
【００１８】
主題発明は水を０．５重量％未満の量で含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを提供する。
【００１９】
１つの実施形態において、結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンは水を０．０６重量％を超えない量で含有する。
【００２０】
主題発明は０．５重量％の量で水を含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物も提供する。
【００２１】
１つの実施形態において、薬剤組成物を経口投与用に調合する。他の実施形態において、薬剤組成物を経皮的な用途のために調合する。さらに他の実施形態において、薬剤組成物は経皮貼布の形態にある。
【００２２】
主題発明は固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥するための方法も提供し、固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥するのに適切な時間のあいだ晒すことを含む。
【００２３】
１つの実施形態において、乾燥チャンバを４０℃未満まで加熱する。他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱する。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２５℃未満まで加熱する。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２２℃未満まで加熱する。
【００２４】
１つの実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２〜１０１３．３ｍｂａｒである。他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は３〜５００ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は５〜２５０ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は１０〜１００ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２０〜５０ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２２〜２８ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２０〜２５ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２〜３ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は４〜５ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバにおける圧力は２〜５ｍｂａｒである。
【００２５】
実施形態において、乾燥チャンバを４０℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２〜１０１３．２５ｍｂａｒである。他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２０〜５０ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２２〜２８ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを３５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２０〜２５ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２２〜２８ｍｂａｒである。さらに他の実施形態において、乾燥チャンバを２５℃未満まで加熱しおよび乾燥チャンバにおける圧力は２０〜２５ｍｂａｒである。
【００２６】
他の実施形態において、乾燥するための時間は少なくとも４５時間である。
【００２７】
４０℃未満の温度により、範囲内の全てのコンマ数および整数のセ氏温度は本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。つまり、３９．９、３９．８、３９．７℃、...、および３９、３８、３７℃、...などが本発明の実施形態として開示されている。同様に、２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力により、範囲内の全てのコンマ数および整数のパーセントが発明の一部として開示されることを意味する。つまり、２．１、２．２、２．３、...、１０１３．２、１０１３．２、１０１３．３は本発明の実施形態として含まれる。
【００２８】
主題発明は水を０．５重量％の量で含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物を調製する方法も提供し、ａ）固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力で固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ乾燥すること；およびｂ）工程ａ）において回収した乾燥させたＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを薬剤的に許容できるキャリアと混ぜ合わせることにより薬剤組成物を調製することを含む。
【００２９】
本方法の追加の実施形態を明細書を通して記載する。
【００３０】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと少なくとも１種の薬剤的に許容できるキャリアとを含む製剤の流通に有効なバッチを製造するための方法も提供し：ａ）製剤のバッチを製造すること；ｂ）バッチのサンプル中の水の重量含有量を測定すること；およびｃ）バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．５重量％未満の水を含む場合にのみ流通用のバッチを有効とすることを含む。
【００３１】
１つの実施形態において、バッチはバッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．０６重量％未満の水を含む場合にのみ有効とされる。
【００３２】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ｆ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を精製すること；
ｇ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｈ）上記溶液を０〜１５℃の温度まで冷却すること；
ｉ）上記溶液を９．５〜１２．５のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；および
ｊ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを分離すること
を含む。
【００３３】
本方法の１つの実施形態において、工程ａ）は：
ｉ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｉｉ）水溶性有機溶媒を溶液に加えること；
ｉｉｉ）溶液を約０〜１０℃の温度まで冷却すること；および
ｉｖ）懸濁液からＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩を得ること
を含む。
【００３４】
本方法の他の実施形態において、工程ｉｖ）において得られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの精製塩は結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである。
【００３５】
本方法の他の実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩は酒石酸塩である。
【００３６】
主題発明は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法も提供し：
ａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；
ｂ）溶液を水と混ぜ合わせること；
ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；
ｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離すること；および
ｅ）Ｓ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量が工程ｄ）で得られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの総量と比較して０．１ｗｔ％を超える場合に工程ａ）〜ｄ）を繰り返すこと
を含む。
【００３７】
本方法の１つの実施形態において、水溶性有機溶媒はアルコールである。
【００３８】
本方法の他の実施形態において、アルコールはエタノールかイソプロパノールのいずれか、またはエタノールとイソプロパノールの混合物である。
【００３９】
本方法の他の実施形態において、結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンは結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである。
【００４０】
本明細書中で用いられる「ＰＡＩ」はＮ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを指す。
【００４１】
本明細書中で用いられる「製剤物質」は製剤中の活性成分を指し、これは病気の診断、治療、軽減、処置若しくは予防において製剤的な活性若しくは他の直接効果を提供し、またはヒト若しくは動物の身体のあらゆる機能の構造に影響を及ぼすことを指す。
【００４２】
本明細書中で用いられる「製剤」は製剤物質と少なくとも１種の製剤的に許容できるキャリアとを含む最終的な投与形態にある薬剤組成物を指す。
【００４３】
本明細書中で用いられる「薬剤的に許容できるキャリア」は適切な利益／リスク比に相応して過度の不利な副作用（例えば毒性、刺激およびアレルギー反応）を伴わないヒトおよび／または動物に関しての使用に適するキャリアまたは賦形剤を指す。
【００４４】
本明細書中で用いられる「安定性試験」は、製剤がその指定された使用期限の間分解するかおよびどの程度分解するかを確かめるために特定の時間間隔と種々の環境条件（例えば温度および湿度）にて行われる試験を指す。試験の特有な条件および時間は製剤がその使用期限の間に直面することが予想される条件を加速するようなものである。
【００４５】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを角度２シータ±０．２において８．５、１２．６、１６．１および１６．９にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる結晶形態で得ることができる。さらに、角度２シータ±０．２において２０．３、２０．９、２５．４、２６．４および２８．３にピークを有するＸ線粉末回折パターンにより、または３８〜４１℃の融点により特徴付けることができる。
【００４６】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造方法は：ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること、ｂ）上記溶液を約０〜１５℃の温度まで冷却すること；ｃ）上記溶液を約１１のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；およびｄ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを得ることを含む。
【００４７】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造の他の方法は：ａ）液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの第１の有機溶液を得ること；ｂ）第１の有機溶液から真空下で溶媒を十分に蒸発させて残渣を生ずること；ｃ）残渣を第２の有機溶媒に溶解させて第２の有機溶液を作ること；ｄ）第２の有機溶媒を第２の有機溶液から真空下で十分に蒸発させて第２の残渣を生ずること；およびｅ）第２の残渣を０〜２５℃の温度に保って結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ることを含む。
【００４８】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造のさらに他の方法はａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；ｂ）溶液を水と混ぜ合わせること；ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；およびｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離することを含む。
【００４９】
結晶ラサギリン塩基は多くのラサギリン塩、特に水溶性であるメシル酸塩より低い水溶性を有する。水中でのメシル酸ラサギリンの溶解度はｐＨ６．７で９２ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ３．３で５７０ｍｇ／ｍｌであり、両方とも２５℃で測定した。同じ温度で、水中でのラサギリン塩基の溶解度はｐＨ１１で５．５ｍｇ／ｍｌである。
【００５０】
結晶ラサギリン塩基をメシル酸ラサギリンまたは酒石酸ラサギリンのようなラサギリン塩を得るために用いられる合成中間体として用いることができる。結晶ラサギリン塩基を溶媒に溶解させて酸と反応させて薬剤的に許容できる酸付加塩を生成することができる。ラサギリン塩基の結晶化は酸付加塩のさらなる精製を提供できるであろう。
【００５１】
水溶性はしばしば、特に経口組成物を調合する際の活性薬剤成分の重要な特性である。時には、活性薬剤成分の親油性が他の薬剤組成物を調合する際に望まれる。結晶ラサギリン塩基は水中での低い溶解度が望まれる薬剤組成物を調合するのに有用であろう。例えば、経皮的投与のための組成物を親油性化合物から調合することができる。経皮的組成物のような例は軟膏、クリームおよびパッチを含む。経口剤形を形成するために用いられるであろう薬剤的に許容できるキャリアと賦形剤の具体的な例は例えば２０００年１０月３日に発行された Peskin 等への米国特許第６，１２６，９６８号明細書に記載されている。本発明に有用な剤形を作るための技術および組成物は以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics，９および１０章（Banker ＆ Rhodes， Editors，1979）；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets（Lieberman et al.， 1981）； Ansel， Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，17th ed. (Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity，Eds.，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Series 36 (James McGinity，Ed.，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 61 (Alain Rolland，Ed.，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology；J. G. Hardy，S. S. Davis，Clive G. Wilson，Eds.)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 40 (Gilbert S. Banker，Christopher T. Rhodes，Eds.)。
【００５２】
タブレットは適切なバインダ、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料添加剤、流動誘発剤および溶融剤を含んでいてもよい。例えば、タブレットまたはカプセルの投与単位形態にある経口投与のために、活性薬剤成分を経口、毒性のない、薬剤的に許容できる不活性なキャリア例えばラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース等と混ぜ合わせることができる。適切なバインダはデンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースである天然糖、コーンスターチ、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムである天然および合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投与形態にて用いられる潤滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を含む。崩壊剤は限定されないがデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等を含む。
【００５３】
その全内容を本明細書中に組み込む米国特許第６，１２６，９６８号明細書はＰＡＩを含む配合物の安定性を比較的大量のある種のアルコールの取り込みにより著しく改善することができることを開示している。特に、アルコールは五価または六価アルコールの群から選択される（米国特許第６，１２６，９６８号明細書）。アルコールは典型的に、マンニトール、キシリトールまたはソルビトールから選択される（米国特許第６，１２６，９６８号明細書）。組成物はさらにクエン酸を含んでもよい（米国特許第６，１２６，９６８号明細書）。
【００５４】
（Ｒ）−ＰＡＩ自体を例えばＷＯ ９５／１１０１６の例６Ｂに記載されている方法により調製することができる。
【００５５】
経皮的製剤および経皮パッチ
経皮的製剤は薬物の徐放性用量（time-released dose）を皮膚を通じて血流中に供給するために皮膚に貼り付ける薬用粘着パッチである。幅広い種類の医薬品を経皮パッチを通じて供給することができ、例えば禁煙用のニコチン、乗り物酔い用のスコポラミン、更年期用および骨粗しょう症の予防用のエストロゲン、アンギナ用のニトログリセリン、帯状疱疹からの鎮痛用のリドカインである。いくつかの医薬品は皮膚に浸透するその能力を高めるためにアルコールのような他の物質と組み合わされる必要がある。しかしながら、インシュリン分子や多くの他の医薬品は皮膚を通過するにはあまりにも大きい。経皮パッチはいくつかの重要な構成要素を有し、貯蔵中にパッチを保護するためのライナー、薬剤、粘着剤、膜（貯蔵層からの薬剤の放出を制御する）および外部環境からパッチを保護するバッキング層を含む。２種の最も一般的なタイプの経皮パッチはマトリックスおよびリザーバータイプである。（“Transdermal Patches”Wikipedia, November 15，2007，Wikipedia Foundation，Inc.，December 13，2007 http://en.wikipedia.org/wiki/Transdermal_patch；and Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000）。
【００５６】
リザーバータイプのパッチにおいて、薬剤は鉱物油のような不揮発性、不活性液体と組み合わされ、一方でマトリックスタイプのパッチにおける薬剤はアクリル系またはビニル系ポリマーのような親油性または親水性ポリマーマトリックス中に分散される。ポリイソブチレンのような粘着性ポリマーをパッチを皮膚上の所定の位置に保持するために用いる。（Stanley Scheindlin，(2004)“Transdermal Drug Delivery：PAST PRESENT，FUTURE，”Molecular Interventions，4:308-312）。
【００５７】
経皮的ドラッグデリバリーに対する主な制限は皮膚の固有のバリア性質である。浸透エンハンサーが経皮的薬剤配合物にしばしば加えられて皮膚表面を破壊してより速い薬剤デリバリーを引き起こす。典型的な浸透エンハンサーは高沸点アルコール、ジオール、脂肪酸エステル、オレイン酸およびグリセリドベースの溶媒を含み、および１〜２０パーセント（ｗ／ｗ）の濃度で一般に加えられる。（Melinda Hopp，“Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products，”Drug Deliver）。
【００５８】
ラサギリンはまた経皮パッチにおいて他の薬剤と組み合わせて用いてもよく、例えばレボドパ、Ｌ−カルビドパ、ベセラジド（beserazide）、ラドスチギルまたはリルゾールである。
【００５９】
実験の詳細−セット１：ラサギリン結晶の最初の調製
例１ 分解と抽出によるラサギリン塩基の単離
メシル酸ラサギリンを基本的に、酒石酸塩をＮａＯＨの添加により分解すること以外は米国特許第５，５３２，４１５号明細書例６Ｂに記載されるように調製して、ラサギリン遊離塩基をオイルとして単離した。続いてメシル酸塩をメタンスルホン酸の添加により生成した。
【００６０】
１２０ｇのメシル酸ラサギリンを７００ｍｌの脱イオン水に溶解させた。４００ｍｌのトルエンを加え、混合物を約１４のｐＨまで２５％ＮａＯＨ溶液により塩基性化した。撹拌後には２相に分離した。下側の水相を２００ｍｌのトルエンを用いて抽出した。相を分離させて水相を捨てた。
【００６１】
２つのトルエン抽出物を合わせ、溶媒を真空下で蒸留した。ラサギリン塩基の収量は２０℃より低い融点を有する黄色がかったオイルの８８．５ｇであった。
【００６２】
２５．１ｇの液体ラサギリン塩基をサンプリングした。サンプルをエタノールと混合し、溶媒を真空下で蒸留した。２２．６ｇの黄色がかったオイルの形態のラサギリン塩基残渣がエタノール蒸発後に残った。オイル形態のラサギリン塩基は多週の間オイル形態のままであり、自然に結晶化しなかった。
【００６３】
例２ 分解および抽出によるラサギリン塩基の単離
米国特許第５，５３２，４１５例６Ｂに記載されているように基本的に調製した酒石酸ラサギリンの１５５ｇ、および例１に記載したように調製したメシル酸ラサギリンの２０ｇを８００ｍｌの水に溶解させた。４００ｍｌのトルエンを溶液に加え、混合物を約１４のｐＨまで２５％ＮａＯＨ溶液により塩基性化し、４５±５℃まで加熱した。
【００６４】
撹拌後には２相に分離した。下側の水相を３００ｍｌのトルエンを用いて４５±５℃にて２回抽出した。有機相を合わせて水相を捨てた。
【００６５】
合わせた有機相を２００ｍｌの脱イオン水で洗浄した。続いて溶媒を真空下で蒸留し、５０ｍｌのイソプロパノールを生じた残渣に加えた。溶媒を真空により除去し、さらに５０ｍｌのイソプロパノールを加えた後に真空により除去した。１００ｇのシロップ状液体ラサギリン塩基を生じた。
【００６６】
例３ 分解および水からの自然結晶化
１５ｇのメシル酸ラサギリンを１５０ｍｌの水に撹拌しながら溶解させた。溶液を５℃に冷却し、２５％ＮａＯＨ溶液をゆっくりと加えた。添加中、バッチ温度を３〜５℃に維持した。固体沈殿をｐＨ７．５に到達した後に観測した。ｐＨ１１に到達した後はＮａＯＨ添加を止め、バッチを１時間のあいだ冷却する間ずっと撹拌し、ろ過した。ろ過を素早く進めた。固体生成物を水によりフィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させた。
８．８ｇの固体の乾燥ラサギリン塩基を得た。収率は９１．６％であった。固体の融点を測定し３８．２〜３８．４℃であった。
【００６７】
例４ 溶解物結晶化
例１からのトルエン蒸発後のシロップ状形態のラサギリン塩基液体の６ｇを２０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。温水浴中で回転エバポレータを用いて１２ｍｂａｒの真空下で溶媒除去が終わるまで溶液を蒸発させた。続いて残渣をさらに２０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、蒸発を繰り返した。生じた残渣は室温で数時間後には自然に結晶化した。固体の結晶残渣をラサギリン塩基であると決定した。５．２ｇの固体の結晶塩基を得た。収量は定量的であった。
【００６８】
例５ 水へのラサギリンエタノール溶液の添加
例１からのラサギリン塩基の２．４ｇを２．４ｇのエタノールに溶解させた。撹拌しながら溶液を５ｍｌの冷水（０〜５℃）に滴下して加え、添加中に白色沈殿を生じた。生じた混合物を約３０分間冷却する間中撹拌し、ろ過した。ろ過を素早く進め、固体生成物を一定の質量まで真空下で乾燥させた。
２．１５ｇの固体の結晶ラサギリンを８９．６％の収率で得た。
【００６９】
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによる分析−９９．０％。
【００７０】
例６ ラサギリンエタノール溶液への水の添加
例１からのラサギリン塩基の３ｇを５ｍｌのエタノールに溶解させた。溶液を室温で撹拌し、４．５ｍｌの水を加えた。沈殿は起こらなかった。生じた溶液を冷却し、１２℃で白色物質の沈殿を観察した。混合物〜０℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。ろ過を素早く進めた。固体生成物を水によりフィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させた。
２．７２ｇの固体の結晶ラサギリンを９０．０％の収率で得た。
【００７１】
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによるアッセイ−１００．０％。
【００７２】
例７ 水へのラサギリンイソプロパノール溶液の添加
例１からのラサギリン塩基の８．２ｇを１０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、溶液を室温で撹拌した。１４ｍｌの水を加えた。沈殿は起こらなかった。生じた溶液を冷却し、１７℃において白色物質の沈殿を観察した。２０ｍｌの脱イオン水を混合物に加え、混合物を〜０℃までさらに冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。
【００７３】
ろ過を素早く進めた。固体生成物を水によりフィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させた。５．９６ｇの固体の結晶ラサギリンを７２．７％の収率で得た。
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによるアッセイ−９９．７％。
【００７４】
例８ ラサギリンイソプロパノール溶液への水の添加
群（crop）Ａ
１４８ｇのラサギリン塩基（例１からの４８．０ｇと例２からの１００．０ｇ）を１８０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。溶液を１７℃に冷却し、２５２ｍｌの脱イオン水をこの温度で加えた。溶液を１０℃に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いて種晶添加をした。即時の結晶化を観察した。続いて１００ｍｌの水を混合物に加えた。混合物を１℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で２００ｍｌの水により洗浄し、真空下で乾燥させた。
１３８．９ｇの固体の結晶ラサギリンを９３．８％の収率で得た。オープンキャピラリー中で融点を測定し３９．０〜３９．２℃であった。
分析：ＨＰＬＣによるクロマトグラフ純度〜１００％、ＨＰＬＣによるアッセイ−９８．５％。
【００７５】
群Ｂ
群Ａからの母液と洗浄液を合わせて、固体生成物が混合物から沈殿した。帯黄色物質をろ過により分離し、真空下で乾燥させた。
１．５ｇの固体の結晶ラサギリン塩基を１．０％の収率で得た。
【００７６】
ディスカッション
例３〜８において合成した固体の結晶ラサギリン塩基は高純度のものであることが分かった。
【００７７】
同じ融点値（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば４１℃またはオープンキャピラリー中では３８〜４０℃）を結晶ラサギリン塩基の全てのバッチについて測定した。低レベルの揮発性（水と残留溶媒）をカールフィッシャー（ＫＦ）法および熱重量分析法（ＴＧＡ）法により見出した。このことは結晶ラサギリン塩基が吸湿性でないことを示した。
【００７８】
結晶ラサギリン塩基は極性有機溶媒および非極性有機溶媒−アルコール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンおよびｎ−ヘプタンに溶けやすいことが分かった。
【００７９】
全てのバッチの固体ラサギリン塩基は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）およびＤＳＣ法により高結晶であると分かった。固有のＸＲＤおよびフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）パターンおよび再現できる狭い融解範囲およびエンタルピーは例３〜８の全ての実験バッチの同じ多形組成物を示す。結晶形態を形態Ｉとして指定した。
【００８０】
用いたＸ線回折装置は Scintag Ｘ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ，Ｃｕ管球（tube），固体状態検出器であった。
【００８１】
サンプルホルダー：円形標準アルミニウムサンプルホルダーで、ラウンドゼロバックグラウンド石英プレートを有し、２５（直径）＊０．５（深さ）ｍｍの空洞を有する
スキャンパラメーター：範囲：２〜４０度２シータ
スキャンモード：連続スキャン
ステップサイズ：０．０５ｄｅｇ
速度：５ｄｅｇ．／ｍｉｎ。
【００８２】
例４により調製したサンプルのピークを以下に記載する。最も特徴的なピークを太字で記載する。
【表１】
【００８３】
サンプルのＦＴＩＲ分析を以下の通り行った：
装置：Perkin Elmer Spectrum One FT-IR Spectrometer S/N 58001
パラメータ：サンプルを DRIFT モードで観察した。全スペクトルを１６スキャンで測定した。分解能：４．０ｃｍ−１。
【００８４】
この検討にて調製した固体ラサギリン塩基の全てのサンプルは白色結晶粉末として生ずる（帯黄色粉末として単離された例からの群Ｂを除く）。顕微鏡観察は結晶化条件が粒径と形態に強い影響を及ぼすことを示す。種晶添加した結晶化は大きく規則的で非凝集の結晶を提供し、一方で自然沈殿は小さな凝集粒子の形成をもたらした。粒子形態における差は多形とは関連しない。
【００８５】
上の例からの結晶ラサギリン塩基の形態と粒径を以下の表に示す。形態と粒径を顕微鏡観察により決定した。
【表２】
【００８６】
例９、１０および１１の出発材料：
（１）〜１０〜１５％の残留溶媒および０．７％のＳ−異性体を含む湿りヘミ酒石酸ラサギリン
（２）ラセミＲＡＩ塩基、オイル、ＰＡＩ含有量−ＨＰＬＣにより９４％。
【００８７】
例９ 分解およびイソプロパノールからの沈殿、種晶添加したエマルジョン結晶化
７０．０ｇの酒石酸ラサギリン塩（１）を撹拌しながら３２０ｍｌの脱イオン水に懸濁させた。懸濁液を４５℃に加熱し、３１ｍｌの２５％ＮａＯＨ溶液を１６０ｍｌのトルエンと共に加えた。混合物を撹拌し、生じたエマルジョンを落ち着かせた。２相に分離した。下側の水相（ｐＨ＝１３〜１４）を捨てた。上側のトルエン相を４５℃にて１００ｍｌの脱イオン水で洗浄し、落ち着かせた。下側の水相（ｐＨ＝９〜１０）を捨てた。
【００８８】
トルエン溶液を真空下でエバポレータ内で蒸発させ、溶媒蒸発終了後に５０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発を続けた。
【００８９】
蒸発終了後に２５ｍｌのイソプロパノールを加え、同じ条件下で蒸留除去した。
【００９０】
Ｒ−ＰＡＩ塩基のオイル（３３．９ｇ）である残渣を４１ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。
【００９１】
溶液を１５℃に冷却し、５８ｍｌの脱イオン水を少しずつ２時間で冷却し撹拌しながら加えた。水の添加中にオイル状の沈殿が生じた。水中油型の生じたエマルジョンを１〜３℃で１時間撹拌したが、結晶化は観察されなかった。
【００９２】
バッチに１〜３℃で結晶ラサギリン塩基を用いて種晶添加をすると即時の発熱結晶化が起こった。５０ｍｌの水を生じたスラリーに加えると撹拌性と流動性を改善した。バッチをさらに３０分間撹拌し、ろ過した。固体を水で洗浄し、室温にて真空下で乾燥させた。
【００９３】
３１．５ｇの固体の乾燥Ｒ−ＰＡＩ塩基を９２％の収率でオイル塩基状態で得た。図１１はこのラサギリン塩基の顕微鏡写真である。
【００９４】
分析：融点（ＤＳＣによる）−４０．８℃，ＨＰＬＣによるＳ−異性体０．０２％，ＨＰＬＣによる純度−１００％，ＨＰＬＣによるアッセイ−９８％。
【００９５】
例１０ 分解およびイソプロパノール−水からの沈殿、溶液イソプロパノール−水からの種晶添加をした結晶化
１００．０ｇの酒石酸ラサギリン（１）を４５８ｍｌの脱イオン水に懸濁させ、２２９ｍｌのトルエンを加え、４６ｍｌの２５％ＮａＯＨ溶液を撹拌しながら加えた。混合物を４５℃に加熱し、４５℃で１５分間撹拌し、この温度で落ち着かせた。
【００９６】
相は分離した。下側の水相（ｐＨ＝１３〜１４）を捨て、上側のトルエン相を１４０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。生じたエマルジョンを落ち着かせると２相に分離した。下側の水相（ｐＨ＝９〜１０）を捨て、トルエン溶液を真空下エバポレータ内で蒸発させた。
【００９７】
溶媒蒸発終了後に６０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発を続けた。
【００９８】
蒸発終了後に５０ｍｌのイソプロパノールを加え、同じ条件下で蒸留除去した。
【００９９】
Ｒ−ＰＡＩ塩基のオイル（４６．４ｇ）である残渣を５６ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。
【０１００】
溶液を１６℃に冷却し、１４７．５ｍｌの脱イオン水を少しずつ３時間で冷却し撹拌しながら加えた。水の添加中に沈殿発生が観察され、バッチに即座に結晶Ｒ−ＰＡＩ塩基を用いて種晶添加をした。
【０１０１】
生じた懸濁液を２℃に冷却し、この温度で終夜撹拌し、ろ過した。固体を水で洗浄し、室温にて真空下で乾燥させた。
【０１０２】
４８．１ｇの固体の乾燥Ｒ−ＰＡＩ塩基を９６％の収率でオイル塩基状態で得た。図１２はこのラサギリン塩基の顕微鏡写真である。
【０１０３】
分析：融点（ＤＳＣによる）−４１．３℃，ＨＰＬＣによるＳ−異性体０．０１％，ＨＰＬＣによる純度−１００％，ＨＰＬＣによるアッセイ−９６％。
【０１０４】
例１１ ラセミＰＡＩ塩基結晶化（ＡＦ−８０２６） イソプロパノール−水からの沈殿
５１．０ｇのラセミＰＡＩ塩基オイル（２）を５０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。溶液の溶媒を真空下でエバポレータにて蒸留除去した。
【０１０５】
残渣（４９．４ｇ）を６０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、撹拌し、冷却した。１５６ｍｌの脱イオン水を少しずつ２時間で冷却および撹拌しながら加えた。水の添加中にオイル状の沈殿物が生じた。バッチに結晶ラサギリン塩基を用いて種晶添加をしたが、結晶化は観察されなかった。
【０１０６】
水中油型の生じたエマルジョンを３℃で１時間撹拌したが、結晶化は観察されなかった。
【０１０７】
バッチは１℃で終夜撹拌しているうちに自然に結晶化した。固体をろ過したが、ろ過中に融解し始めた。室温では固体生成物はフィルター上で１〜２分で完全に溶けた。
【０１０８】
融解が終わる前に物質をサンプリングした。
【０１０９】
分析：ＨＰＬＣによるＳ−異性体４９．４％、ＨＰＬＣによるアッセイ−８７％。
【０１１０】
ディスカッション
上に示した例９、１０および１１は室温で結晶化する能力は純粋なラサギリン塩基（Ｒ−異性体）の固有特性であることを示す。ラセミＰＡＩ塩基は室温では液体形態でしか存在せず、その融点は１〜１８℃（例１１）である。
【０１１１】
例はまた、Ｓ−異性体が混入したラサギリン塩基の結晶化は結晶化生成物のかなりの精製をもたらすことを示す。０．７％のＳ−異性体を含む出発材料はたった０．０１〜０．０２％だけのＳ−異性体を含む固体の結晶ラサギリン塩基へと処理された。
【０１１２】
例９、１０および１１はまた、前の例に記載したように、結晶化生成物の粒径において同じ傾向を示す。１０〜１６℃における種晶添加する穏やかな結晶化は１〜３℃におけるエマルジョン結晶化（例１０）よりもラサギリン塩基の大きな粒径をもたらす。
【０１１３】
結論
上記の実験は結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造するための様々な方法を説明する。
【０１１４】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造の第１の方法は：ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；ｂ）上記溶液を約０〜１５℃の室温まで冷却すること；ｃ）上記溶液を約１１のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；およびｄ）懸濁液から上記結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを得ることを含む。
【０１１５】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造の他の方法は：ａ）液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの第１の有機溶液を得ること；ｂ）第１の有機溶液から真空下で溶媒を十分に蒸発させて残渣を生ずること；ｃ）残渣を第２の有機溶媒に溶解させて第２の有機溶液を作ること；ｄ）第２の有機溶液から真空下で第２の有機溶媒を十分に蒸発させて残渣を生ずること；およびｅ）第２の残渣を０〜２５℃の温度に保って結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ることを含む。
【０１１６】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの製造のさらに他の方法は：ａ）水溶性有機溶媒中で結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；ｂ）溶液を水と混ぜ合わせること；ｃ）上記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；およびｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離することを含む。生じた結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを８．５，１２．６，１６．１および１６．９に角度２シータ±２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。
【０１１７】
結晶ラサギリン塩基をさらに、２０．３，２０．９，２５．４，２６．４および２８．３に角度２シータ±２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。
【０１１８】
結晶ラサギリン塩基をさらに、オープンキャピラリーにて測定した場合は３８〜３９℃、示差走査熱量測定により測定した場合には４１℃の融点により特徴付けることができる。
【０１１９】
しかしながら、前述の例を用いて得られた結晶ラサギリン塩基はドライでない。従ってさらなる乾燥工程を行った。
【０１２０】
実験の詳細 セット２：ラサギリンおよびラセミＰＡＩ塩基の乾燥
例１２〜２４はラサギリン塩基とラセミＰＡＩ塩基の真空条件下での昇華率を与える。
【０１２１】
例２５〜３７はラサギリン塩基結晶化および乾燥後の乾燥生成物の含水率とパーセント収率を与える。
【０１２２】
結晶化実験をスターラー、循環型オイル浴および温度計を備えた１００ｍｌおよび２５０ｍｌのジャケット付きガラス反応器中で行った。反応器に液体を２５ｍｌの滴下漏斗を用いて加えた。固体生成物をブフナー漏斗を用いてろ過し、真空オーブン内でガラス皿にて乾燥させた。
【０１２３】
例１２ ２〜３ｍｂａｒ圧力および２１℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
約４（４）グラムのラサギリン塩基を標準的な Sigma-Aldrich glass sublimation apparatus，（Cat. No. Z221171-1EA）で３ｃｍの内径を有するものの昇華リザーバーに入れた。装置は真空ポンプ、真空計（vacuumeter）および装置の昇華ヘッドの冷却のための循環型氷水浴を備えていた。続いて装置を閉め、０〜１℃にて冷却液の循環を始めた。次に２〜３ｍｂａｒの圧力（「Ｐ」）の真空状態にし、リザーバーを２１℃の温度（「Ｔ」）に保たれる自動調温水浴中に導入した。
【０１２４】
プロセスを昇華ヘッドにおける昇華固体生成の目視観測により制御した。昇華が終わった後に作業時間を記録し、装置を開けて昇華した固体をヘッドから取り出して重さを量った。
【０１２５】
平均昇華率を以下の通りに計算した：
平均昇華率ＲＳ１：
ＲＳ１＝ｍ／Ｍ・ｔ ［ｇｇ−１ｈｒ−１］
平均昇華率ＲＳ２
ＲＳ２＝ｍ／Ｓ・ｔ ［ｇｍ−２ｈｒ−１］
平均相対昇華率Ｒ：
Ｒ＝ｍ・１００／Ｍ・ｔ ［％／ｈｒ］
ｍ−昇華した材料の質量，ｇ
Ｍ＝出発材料の質量，ｇ
ｔ＝昇華時間，ｈｒ
Ｓ＝昇華面積（装置の断面積），ｍ２
【０１２６】
８時間後に１０ｍｇの昇華したラサギリンを０．２５％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝３．１２×１０−５ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝１．３３３ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０３１２％／ｈｒであった。
【０１２７】
例１３ ２〜３ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラサギリンの昇華
Ｔ＝３５℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１２８】
５．３３時間後に２５ｍｇの昇華したラサギリンを０．６２％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝１．１７×１０−３ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝４．９７８ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．１１６％／ｈｒであった。
【０１２９】
例１４ ２〜３ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝６０℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。６０℃にて出発ラサギリンは液体（融液）であった。
【０１３０】
４．０時間後に８９０ｍｇの昇華したラサギリンを２２．４％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝５．６２×１０−２ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝２３６．１９ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝５．６％／ｈｒであった。
【０１３１】
例１５ ２０ｍｂａｒ圧力および２１℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｐ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３２】
８．５時間後に０ｍｇの昇華したラサギリンを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１３３】
例１６ ４０ｍｂａｒ圧力および２１℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｐ＝４０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３４】
８．５時間後に０ｍｇの昇華したラサギリンを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１３５】
例１７ ４０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝３５℃およびＰ＝４０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３６】
５．３３時間後に８ｍｇの昇華したラサギリンを０．２０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝３．７５×１０−４ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝１．５９３ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０３７５％／ｈｒであった。
【０１３７】
例１８ ２０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝３５℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１３８】
５．３３時間後に１１ｍｇの昇華したラサギリンを０．２７％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝５．１５×１０−４ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝２．１９２ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０５０６％／ｈｒであった。
【０１３９】
例１９ ４０ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝６０℃およびＰ＝４０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。６０℃において出発ラサギリンは液体（融液）であった。
【０１４０】
５．３３時間後に２５ｍｇの昇華したラサギリンを０．６２％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝１．１７×１０−３ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝４．９７８ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．１１６％／ｈｒであった。
【０１４１】
例２０ ２０ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラサギリン塩基の昇華
Ｔ＝６０℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。６０℃において出発ラサギリンは液体（融液）であった。
【０１４２】
５．３３時間後に１６２ｍｇの昇華したラサギリンを４．１％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝７．６４×１０−３ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝３２．２６ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．７６９％／ｈｒであった。
【０１４３】
例２１ ２０ｍｂａｒ圧力および２２℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイル、Ｔ＝２２℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
【０１４４】
８時間後に０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１４５】
例２２ ２０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイル、Ｔ＝３５℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
５．３３時間後に０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを０．０％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝０．０ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝０．０ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。
【０１４６】
例２３ ２〜３ｍｂａｒ圧力および２２℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイルおよびＴ＝２２℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
３．０時間後に１０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを０．２５％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝８．３３×１０−４ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝３．５３７ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝０．０８％／ｈｒであった。
【０１４７】
例２４ ２〜３ｍｂａｒ圧力および６０℃温度におけるラセミＰＡＩオイルの昇華
出発材料がラセミＰＡＩオイルおよびＴ＝６０℃であること以外は例１に基づく実験工程を用いた。
１．３時間後に１３０ｍｇの昇華したラセミＰＡＩを３．２５％の収率で得た。平均昇華率はＲＳ１＝２．５０×１０−２ｇｇ−１ｈｒ−１；ＲＳ２＝１０１．１６ｇｍ−２ｈｒ−１；およびＲ＝２．５％／ｈｒであった。
【０１４８】
例２５ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相（ｐＨ＞１１）を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１４９】
無水エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１５０】
１５．４ｇのオイルである残渣を１９．５ｍｌの無水エタノールに撹拌しながら溶解させた。
【０１５１】
エタノール溶液を撹拌し、２７ｍｌの水を１８〜２０℃で加えた後にバッチに固体ラサギリン塩基の結晶を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が観察された。バッチを１０〜１５℃まで冷却し、さらに１１ｍｌの水を加えた。
【０１５２】
続いてバッチを０〜５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１５３】
湿り固体（１６．０ｇ）を温度２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１５４】
ＫＦによる含水率＝０．１８％
乾燥生成物＝１４．０ｇ，収率＝９０．９％。
【０１５５】
例２６ ＩＰＡ中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせて、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１５６】
イソプロパノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１５７】
１６．０ｇのオイルである残渣を１９．５ｍｌのイソプロパノールに撹拌しながら溶解させた。
【０１５８】
溶液を撹拌し、２７ｍｌの水を１８〜２０℃において加えた後、バッチに固体ラサギリン塩基の結晶を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が観察された。バッチを１０〜１５℃に冷却し、さらに１１ｍｌの水を加えた。
【０１５９】
続いてバッチを０〜５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１６０】
湿り固体（１６．９ｇ）を温度２５℃および減圧（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１６１】
ＫＦによる含水率＝０．２１％
乾燥生成物＝１４．８ｇ，収率＝９２．５％。
【０１６２】
例２７ ＩＰＡ−水へのラサギリン塩基（オイル）の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１６３】
イソプロパノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１６４】
１６．０ｇのオイルである残渣をイソプロパノール−水溶液（２０：２７ｍｌ）に冷却し撹拌しながら加えた。オイルの添加の間、温度を４０℃よりも高く維持して遊離塩基の自然結晶化を妨げた。
【０１６５】
イソプロパノール−水溶液温度を０〜５℃内に維持した。添加終了後に混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１６６】
湿り固体（１６．８ｇ）を２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１６７】
ＫＦによる含水率＝０．０６％
乾燥生成物＝１３．９ｇ，収率＝８６．７％。
【０１６８】
例２８ 冷水へのラサギリン塩基（オイル）の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのイソプロパノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１６９】
イソプロパノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１７０】
１６．０ｇのオイルである残渣を６０ｍｌの冷水（０〜５℃）に冷却し撹拌しながら加えた。添加中、バッチ温度を５℃未満に維持した。添加終了後に滴下漏斗を６ｍｌのイソプロパノールですすぎ、すすぎ液（rinse）を反応器中に入れた。生じた懸濁液を０〜５℃で３０分間撹拌し、ろ過した。
【０１７１】
かなりの量の固体生成物がスターラーおよび反応器表面に析出することが分かり、乏しいスラリー均質性と流動性も観察された。
【０１７２】
固体生成物をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１７３】
湿り固体（１５．３ｇ）を２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１７４】
ＫＦによる含水率＝０．１０％
乾燥生成物＝１４．１ｇ，収率＝８８．２％。
【０１７５】
例２９ 水へのエタノール中のラサギリン塩基溶液の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７５：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１７６】
エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１７７】
１６．０ｇのオイルである残渣を１０ｍｌの無水エタノールと混合した後に冷水（０℃，Ｔｊ＝−４℃）に冷却し撹拌しながら加えた。添加中、０℃のバッチ温度を維持した。
【０１７８】
添加終了後に滴下漏斗を５ｍｌの無水エタノールですすぎ、すすぎ液を反応器中に入れた。生じた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、ろ過した。
【０１７９】
かなりの量の固体生成物がスターラーおよび反応器表面に析出することが分かり、乏しいスラリー均質性と流動性も観察された。固体生成物をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１８０】
湿り固体（１６．０ｇ）を２５℃および減圧下（４〜５ｍｂａｒ）にて一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１８１】
ＫＦによる含水率＝０．０６％
乾燥生成物＝１４．１ｇ，収率＝８８．２％。
【０１８２】
例３０ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加、ＡＩおよびＰＡＩを混ぜる
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１８３】
エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０１８４】
１６．０ｇのオイルである残渣を４０ｍｌの無水エタノール、１ｇのラセミＰＡＩ塩基（Ｂ．Ｎ．２４９９８００４０７）および０．５ｇのアミノインダン（Ｂ．Ｎ．２５００３００１０４）と混合した。
【０１８５】
溶媒を生じた溶液から真空下で蒸留除去し、１．５ｇのサンプル（サンプル１）を１７．５ｇの残渣から取り出した。
【０１８６】
続いて残渣（１６．０ｇ）を２０ｍｌの無水エタノールに溶解させた。水（２７ｍｌ）をエタノール溶液に１０分間冷却し撹拌しながら加えた。添加中１７〜１８℃のバッチ温度を維持した。
【０１８７】
添加終了後に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器に入れた。生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１８８】
湿り固体（１６．１ｇ）を周囲温度で減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。
【０１８９】
乾燥生成物＝１４．２ｇ，収率＝８８．７％。
【０１９０】
例３１ ＩＰＡ中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのＩＰＡを残渣に加え、蒸発させた。
【０１９１】
次に残渣（１５．９ｇ）を１９．５ｍｌのＩＰＡに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間冷却し撹拌しながら添加した。添加中１４〜１９℃のバッチ温度を維持した。
【０１９２】
添加終了後に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が起こった。さらに１１ｍｌの水を反応器に加えた。生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１９３】
湿り固体（１５．５ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１９４】
ＫＦによる含水率＝０．２０％
乾燥生成物＝１４．９ｇ，収率＝９３．７％。
【０１９５】
例３２ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０１９６】
次に残渣（１５．９ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間冷却し撹拌しながら添加した。添加中１４〜１８．５℃のバッチ温度を維持した。バッチを１２℃（Ｔｊ＝１０℃）に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いて１１ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０１９７】
湿り固体（１７．０ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０１９８】
ＫＦによる含水率＝０．１７％
乾燥生成物＝１５．０ｇ，収率＝９４．３％。
【０１９９】
例３３ エタノール中でのラサギリン塩基溶液への水の添加、ＡＩおよびＰＡＩを混ぜる
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌの無水エタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２００】
エタノールの添加と真空下での溶媒蒸発とを繰り返した。
【０２０１】
１６．０ｇのオイルである残渣を４０ｍｌの無水エタノール、０．５ｇのラセミＰＡＩ塩基（Ｂ．Ｎ．２４９９８００４０７）および０．２５ｇのアミノインダン（Ｂ．Ｎ．２５００３００１０４）と混合した。
【０２０２】
溶媒を生じた溶液から真空下で蒸留除去し、０．７５ｇのサンプル（サンプル１）を１６．７５ｇの残渣から取り出した。
【０２０３】
続いて残渣（１６．０ｇ）を２０ｍｌの無水エタノールに溶解させた。水（２７ｍｌ）をエタノール溶液に１０分間冷却し撹拌しながら加えた。添加中１７℃のバッチ温度を維持した。
【０２０４】
添加終了後に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れた。生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０２０５】
湿り固体（１６．５ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２０６】
ＫＦによる含水率＝０．２１％
乾燥生成物＝１４．９ｇ，収率＝９３．１％。
【０２０７】
例３４ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
約２３グラム（２０．１３ｇ）の乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２０８】
次に残渣（１３．９ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１７℃のバッチ温度を維持した。バッチに固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると即時の結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０２０９】
湿り固体（１５．４ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた（サンプル２）。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２１０】
ＫＦによる含水率＝０．１４％
乾燥生成物＝１３．１ｇ，収率＝９４．２％。
【０２１１】
例３５ エタノール中のラサギリン塩基への水の添加
２６グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２１２】
次に残渣（１７．９ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１９℃のバッチ温度を維持した。バッチを１３℃に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れて、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。反応器壁にかなりの量の固体生成物析出が観察された。固体をフィルター上で３０ｍｌの水により洗浄した。
【０２１３】
湿り固体（１９．９ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２１４】
ＫＦによる含水率＝０．１８％
乾燥生成物＝１７．１ｇ，収率＝９５．５％。
【０２１５】
例３６ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２１６】
次に残渣（１５．９ｇ）を１６ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２７．２ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１４〜１９℃のバッチ温度を維持した。バッチを１３℃（Ｔｊ＝１０℃）に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いてさらに１１ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水にて洗浄した。
【０２１７】
湿り固体（１７．３ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２１８】
ＫＦによる含水率＝０．１８％
乾燥生成物＝１５．２ｇ，収率＝９５．６％。
【０２１９】
例３７ エタノール中のラサギリン塩基溶液への水の添加
２３グラムの乾燥酒石酸ラサギリンとＮａＯＨ（２０ｇ ２５％溶液）とを水−トルエン混合物（７３：９５ｍｌ）中で撹拌しながら反応させた。混合物を落ち着かせ、水相を分離し、有機相を水で洗浄し、真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。続いて３０ｍｌのエタノールを残渣に加え、蒸発させた。
【０２２０】
次に残渣（１６．０ｇ）を１９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。水（２５ｍｌ）を溶液に１０分間で冷却し撹拌しながら加えた。添加中は１７℃のバッチ温度を維持した。バッチを１３℃（Ｔｊ＝１０℃）に冷却し、固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。即時の結晶化が起こった。続いてさらに２５ｍｌの水を反応器中に入れ、生じた懸濁液を冷却し、１〜２℃で３０分間撹拌し、ろ過した。固体をフィルター上で３０ｍｌの水にて洗浄した。
【０２２１】
湿り固体（１９．３ｇ）を周囲温度にて減圧（２５ｍｂａｒ）下で一定質量まで乾燥させた。乾燥生成物の含水率をカールフィッシャー（ＫＦ）法により測定した。
【０２２２】
ＫＦによる含水率＝０．２２％
乾燥生成物＝１５．１ｇ，収率＝９４．４％。
【０２２３】
結果の要約
例１〜１３の出発材料（固体ラサギリン塩基、融解ラサギリン塩基またはラセミＰＡＩ）、昇華条件、昇華後の収率および平均昇華率を以下の表１に記載する。
【０２２４】
ラサギリン塩基の結晶化と乾燥についてのパラメータと条件および例１４〜２６における乾燥プロセスのパーセント収率を表２にまとめる。
【表３】
【表４】
【０２２５】
ディスカッション
データはラサギリン塩基とラセミＰＡＩ塩基は類似した昇華能力を有する、すなわちＲ−異性体とラセミ混合物との昇華率が類似することを示す。
【０２２６】
ラサギリン塩基とラセミＰＡＩ塩基の昇華率に関する真空度と温度の影響を図１および図２に図式的に示す。
【０２２７】
図は高真空度（３ｍｂａｒ未満の圧力）および高温（６０℃以上）において高い昇華率が観察されたことを示す。
【０２２８】
図は中程度の真空度（２０ｍｂａｒよりも高い圧力）および低温（２２℃未満）においてゼロの昇華率が観察されたことを示す。
【０２２９】
図はさらに、０℃〜２０℃の温度および４〜２５ｍｂａｒの圧力において乾燥ラサギリンは０．０６〜０．２２重量％の水を含み、乾燥生成物収率は８６．７重量％〜９５．６重量％であることを示す。
【０２３０】
結論
中程度の真空度（２０ｍｂａｒよりも高い圧力）および低温（３５℃未満）を結晶化後の溶媒からの固体ラサギリン塩基の乾燥のための条件として推奨することができるであろう。
【０２３１】
実験の詳細 セット３：ラサギリン塩基の乾燥および精製
湿り酒石酸ラサギリンを２７．８％のイソプロパノールを含むラサギリン塩基の製造に用いた。
【０２３２】
１．製造方法
固体ラサギリン塩基の製造の複数の方法がＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／０７６３４８号に記載されており、その内容を本明細書中に組み込む。１つのバッチを記載されている製造方法により製造した。
【０２３３】
１．１．方法
例３８．ラサギリン塩基固体の調製 大スケール
製造方法は以下の作業を含んだ：
ａ．湿り酒石酸ラサギリンのＮａＯＨによる分解
【化１】
【０２３４】
ｂ．遊離ラサギリン塩基のオイル状生成物としての単離
ｃ．エタノールへのラサギリン塩基の溶解および水の添加によるラサギリン塩基の結晶化を引き起こす種晶添加
ｄ．固体生成物のろ過と洗浄；および
ｅ．固体ラサギリン塩基の乾燥。
【０２３５】
ラサギリン塩基は低融点物質であるため、製剤へと製粉することなく加工する。
プロセスパラメータおよび条件を以下の表１．１〜１．３にまとめる。
【０２３６】
表１．１．ラサギリン塩基製造についてのプロセスパラメータ 酒石酸塩分解およびラサギリン塩基単離工程
【表５】
【０２３７】
表１．２．プロセスパラメータまたはラサギリン塩基製造 ラサギリン塩基結晶化工程
【表６】
【０２３８】
表１．３．固体ラサギリン塩基単離についてのプロセスパラメータ ろ過、洗浄、乾燥
【表７】
【０２３９】
１．２．結果およびディスカッション
バッチの製造中、大スケール処理に関して２つの技術的な問題が存在した−ラサギリン塩基オイルの自然結晶化と固体生成物の効果のない乾燥である。
【０２４０】
上記の２つの問題に加えて、製剤材料中のＳ−異性体の含有率は０．３５％であり、これは指定レベル（ＮＭＴ．０．１％）よりも非常に高い。
【０２４１】
これらの３つの問題を以下に詳細に論じる。
【０２４２】
１．２．１．ラサギリン塩基オイルの結晶化および溶解
作業工程１．２および１．３の間に単離したラサギリン塩基オイルを反応器に窒素下で終夜冷却しながら貯蔵した。塩基は凝固して反応器の底部に塊を生じた。ラサギリン塩基の固体ガラス状の塊を無水エタノールに２時間を超えて溶解させた。
【０２４３】
この問題について提案される解決法はラサギリン塩基オイルの凝固をエタノール中のその溶液を作業２と３の間保持することにより防ぐことであった。実験室シュミレーション実験を行って結晶化した生成物の収率および純度についてのこのプロセス変化の影響を評価した。
【０２４４】
１．２．１．１．実験室スケールシュミレーション
ラサギリン塩基の２つのバッチを調製してエタノール溶液中での異なる温度におけるラサギリン塩基の貯蔵をシュミレートした。
【０２４５】
実験および結果を以下に詳述する。
【０２４６】
例３９． エタノール溶液中で４８時間冷却（７〜８℃）しながらのラサギリン塩基オイル保持
１７．０ｇのラサギリン塩基オイルを１７ｇの無水エタノールに溶解させた。生じた溶液を冷蔵室に入れて７〜８℃で４８時間貯蔵した。エタノール溶液をサンプリングした（サンプル１）。
【０２４７】
続いて透明な溶液を、スターラー、温度計および循環型オイル浴を備えた１００ｍｌのジャケット付きガラス反応器に導入した。
【０２４８】
反応器を冷却し（Ｔｊ＝１１℃）、８ｇの水を撹拌しながら入れた。次に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が観察された。バッチを１５分間１１〜１２℃で撹拌した後、３３．８ｇの水を加えた。生じた懸濁液を４℃に冷却し、１〜４℃で３０分間撹拌した。固体をろ過し、１７ｍｌの水で２回洗浄した。湿り固体生成物（１７．６ｇ）を真空下で乾燥させた。
【０２４９】
乾燥生成物 １５．７ｇ
結晶収率 ９２％
分析：
サンプル１（溶液）：
ＨＰＬＣによる純度：
Ｓ−異性体 ０．７７％
ＩＤＤ １−アミノインダン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）
乾燥生成物：
色 白色〜オフホワイト
アッセイ ９９．５％
ＩＤＤ Ｎ．Ｄ．
Ｓ−異性体 ０．０１％
ｍ．ｐ． ３９．５〜４０．４℃
Ｋ．Ｆ．による含水率 ０．２％ｗｔ。
【０２５０】
例４０．エタノール溶液中４８時間の周囲温度でのラサギリン塩基オイル保持
１７．０ｇのラサギリン塩基オイルを１７ｇの無水エタノールに溶解させた。生じた溶液を周囲温度（２０〜２８℃）で４８時間貯蔵した。エタノール溶液をサンプリングした（サンプル１）。
【０２５１】
続いて透明な溶液を、スターラー、温度計および循環型オイル浴を備えた１００ｍｌのジャケット付きガラス反応器に導入した。
【０２５２】
反応器を冷却し（Ｔｊ＝１１℃）、８ｇの水を撹拌しながら入れた。次に溶液に固体ラサギリン塩基を用いる種晶添加をすると結晶化が観察された。バッチを２０分間１１〜１２℃で撹拌した後、３３．８ｇの水を加えた。生じた懸濁液を４℃に冷却し、１〜４℃で３０分間撹拌した。バッチをろ過し、１７ｍｌの水で２回洗浄した。湿り固体生成物（１８．２ｇ）を真空下で乾燥させた。
【０２５３】
乾燥生成物 １５．９ｇ
結晶収率 ９３．５％
分析：
サンプル１（溶液）：
色 帯黄色
ＨＰＬＣによる純度：
Ｓ−異性体 ０．７６％
ＩＤＤ １−アミノインダン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）
乾燥生成物：
アッセイ ９９．９％
ＩＤＤ Ｎ．Ｄ．
Ｓ−異性体 ０．０１％
融解範囲 ３９．６〜４０．６℃
Ｋ．Ｆ．による含水率 ０．１％ｗｔ。
【０２５４】
１．２．１．２．結果、ディスカッションおよびまとめ
上記のデータは結晶化前にラサギリン塩基をエタノール溶液として４８時間空気中で保持することは固体生成物の収率および品質に影響を及ぼさないことを示す。溶液から調製され低温（７〜８℃）で貯蔵された結晶ラサギリン塩基は、溶液から調製され室温で貯蔵された生成物と同じ純度を有する。
【０２５５】
結果として、単離作業および結晶化作業の間ラサギリン塩基をエタノール溶液中に保持すべきである。この作業モードはラサギリン塩基オイルの自然結晶化を妨げてその溶解度についての問題を回避する。
【０２５６】
１．２．２．乾燥
湿りラサギリン塩基を真空（２３〜３０ｍｍＨｇ）下で周囲温度（２３℃）にて撹拌せずに１４時間乾燥させたが効果を伴わなかった。固体は湿ったままであり、２８％の水を含んだ。
【０２５７】
１４時間の変化のない乾燥後に、ケークを撹拌し（８ｒｐｍ）ドライヤージャケットを３５℃へと９時間で徐々に加熱した。この工程において乾燥速度は著しく高まった−ケークをサンプリングしたら１５％のみの水が固体中で検出された。
【０２５８】
乾燥を同じ条件下でさらに１７時間（終夜）続けた。続いてケークをサンプリングし、乾燥物（０．０７％の水）であると分かった。
【０２５９】
さらなる８時間の乾燥は含水率に関して著しい影響は有さなかった。０．０５％の水を続くサンプル中で検出した。
【０２６０】
上記した乾燥型（Ｐ＜３５ｍｍＨｇ；Ｔｊ＝３５℃および８ｒｐｍでの撹拌）はラサギリン塩基には効果的であると分かった。
【０２６１】
１．２．３．固体均一性
上の乾燥プロセスにおいて製剤原料（ＤＳ）を、乾燥作業中の撹拌を長引かせることにより均質化する。特有のサンプリングプログラムを作成して製造中に実行し、乾燥後のＤＳの均質性と均一性とを検証する。
【０２６２】
乾燥ラサギリン塩基をドライヤーの異なる領域から５回サンプリングした。さらなる６番目のサンプルを５つのサンプルそれぞれからの材料を混合することにより調製した。これらの６つのサンプルを含水率、アッセイ、純度、融点、Ｓ−異性体含有率および粒径分布について分析した。分析の結果を表２．１に示す。データは乾燥生成物の均一性を示す。
【０２６３】
表２．１．ラサギリン塩基サンプル分析結果
【表８】
【０２６４】
上の表のデータは、ドライヤーがラサギリン塩基の３．５ｋｇのバッチの効果的な均質化を与えることを示す。
【０２６５】
１．２．４．固体生成物中のＳ−異性体
表２．１に示したデータは、高レベルのＳ−異性体（ＯＯＳ）がラサギリン塩基のバッチにおいて見出されたことを示す。
【０２６６】
結晶塩基中の標準的なＳ−異性体レベルが０．１％より低いためにデータは驚くべきものであることが分かった。小スケールにおいては調製したラサギリン塩基はこの不純物を０．０２〜０．０３％含んだ。結晶化生成物中０．３５％レベルのＳ−異性体が、２％よりも多いこの不純物を含有する出発材料を用いて得ることができた。
【０２６７】
１．２．４．１．結晶の昇華
処理時間における差を試験的で実験室的なバッチの温度プロファイルとの比較により図３に示す。
【０２６８】
小スケールの結晶化は約２．５時間を要するが、大スケールは６．５時間中に処理された。光学精製についての処理時間の影響を以下の実験で検討した。
【０２６９】
例４１．ラサギリン塩基調製
１００ｇの湿り酒石酸ラサギリンを１６０ｍｌの水と撹拌しながら混合した。６３ｇの２５％ＮａＯＨ溶液と２００ｇのトルエンとを混合物に加え、バッチを１時間４０〜５０℃で（ｐＨ＝１３）撹拌した後、この温度にて０．５時間落ち着かせた。下側の水相を分離して捨て、１００ｍｌの水をバッチに加えた。続いて混合物を０．５時間撹拌し、０．５時間４０〜５０℃で落ち着かせた。下側の水相を分離して捨てた。上側の有機相を回転エバポレータにて真空下で蒸発させた。蒸発の温度プロフィールは試験的バッチにおけるものと同じであり、総蒸発時間は３時間２０分であり、残渣を５５℃に１時間２０分間晒し、そして６０℃に２時間晒した。
【０２７０】
トルエンの蒸発後に７５ｇの無水エタノールを残渣に加え、蒸発を続けた。総蒸発時間は２時間４０分であり、残渣を蒸発中は５５℃続いて６０℃に晒した。
【０２７１】
ラサギリン塩基のオイル（５２ｇ）である残渣生成物を冷却して５℃にて終夜貯蔵した。続いて塩基を５２ｇの無水エタノールに撹拌しながら溶解させ、２４ｍｌの水を加えた。次に生じた透明な溶液を１２．５℃に冷却し、結晶ラサギリン塩基を用いる種晶添加をした。結晶化バッチを１１〜１２℃にて２時間撹拌した。１０３ｇの水を１時間で冷却しながら滴下して加えた後にバッチを４℃まで１時間４５分間で冷却し、１〜４℃にて３０分間撹拌した。
【０２７２】
バッチの半分を晶析装置から取り出してろ過した。固体を５０ｍｌの水で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥生成物（２６．２ｇ）とろ液（母液）とをサンプリングした−サンプル４（固体）および２（Ｍ．Ｌ．）。
【０２７３】
バッチの残り半分を冷却（１℃）しながら終夜撹拌し、Ｔ＜４℃における総保持時間は１４時間であった。続いてこの半分のバッチをろ過し、固体を５０ｍｌの水で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥生成物（１７．８ｇ）とろ液（母液）とをサンプリングした−サンプル７（固体）および５（Ｍ．Ｌ．）。
【０２７４】
分析：
固体：
サンプル４：
Ｓ−異性体 Ｎ．Ｄ．
ＨＰＬＣによるアッセイ ９９．４％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） Ｎ．Ｄ．
融解範囲 ３９．８〜４０．５℃
サンプル７：
Ｓ−異性体 Ｎ．Ｄ．
ＨＰＬＣによるアッセイ ９９．５％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） Ｎ．Ｄ．
融解範囲 ３９．５〜４０．７℃
母液：
サンプル２：
Ｓ−異性体 ３１．３％
ＨＰＬＣによるラサギリン濃度 ５．８ｍｇ／ｍｌ
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） １−アミノインダン １．３７％；ＲＲＴ＝１．４７−０．０３％；ＲＲＴ＝１．６０−０．０５％；１−インダノン ０．１５％；ＲＲＴ＝７．８−０．０７％
サンプル５：
Ｓ−異性体 ２６．９％
ＨＰＬＣによるラサギリン濃度 ６．８ｍｇ／ｍｌ
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） １−アミノインダン １．１７％；ＲＲＴ＝１．４７−０．０３％；ＲＲＴ＝１．６０−０．０４％；１−インダノン ０．１３％。
【０２７５】
１．２．４．２．結果、ディスカッションおよびまとめ
長時間の結晶化（１４時間、サンプル７）を用いて調製したラサギリン塩基中のＳ−異性体のレベルは検出できなかった。同じレベルのこの不純物を１時間で結晶化した生成物（サンプル４）において見出した。
【０２７６】
表３．１において小スケール実験の母液の組成物を大きなバッチの母液と比較する。表３．１は模擬実験における母液の純度プロフィールが大スケールバッチとかなり似ていることを示す。同時に、大スケールの母液中のＳ−異性体の濃度は小スケールの実験におけるものよりも約３倍低い。
【０２７７】
表３．１．ラサギリン塩基結晶の実験室的および試験的な母液の組成
【表９】
【０２７８】
データはラサギリン塩基のＲ−異性体のラセミ化は大スケールプロセス条件下では起こらないことを示す。昇華実験の結果は、処理時間はラサギリン塩基の光学精製に関して影響を有さないことを示す。
【０２７９】
Ｓ−異性体問題についての２つの考えられる解決法：
ｉ）Ｓ−異性体が混入したラサギリン塩基の再結晶；および
ｉｉ）出発材料である酒石酸ラサギリンのさらなる光学精製
これら２つのアプローチを小スケールおよび大スケールの両方でラサギリン塩基製剤材料の製造のために検討する。検討を以下のセクションに記載する。
【０２８０】
２．ラサギリン塩基の光学精製
２．１．ラサギリン塩基の再結晶 小スケール
不合格の試験的バッチ２５５５００２０８から０．３５％のＳ−異性体を含むラサギリン塩基を研究室内で試験的なスケールにて用いられたものと同じ結晶化手法を用いて再結晶させた。
【０２８１】
例４２．ラサギリン塩基再結晶
４９．５ｇのラサギリン塩基を０．５リットルのジャケット付きガラス反応器中に５２ｇの無水エタノールと共に入れた。バッチを固体が十分に溶解するまで撹拌し加熱（Ｔｊ＝３５℃）した。
【０２８２】
溶液を冷却し、２４ｇの水を撹拌しながら加えた。生じた透明な溶液に１２℃にて固体ラサギリン塩基を用いて種晶添加をし、１１〜１２℃にて１時間撹拌した。結晶化がこの工程で観察された。
【０２８３】
１０３ｇの水を冷却し撹拌しながら２０分間で加えた後にバッチを４℃に冷却して２〜４℃にて４５分間撹拌した。
【０２８４】
バッチを冷却し、固体を２×５０ｍｌの水で洗浄し、真空下で一定質量まで乾燥させた。固体生成物（４５．５ｇ）をサンプリングした（サンプル１）。ろ液（母液と洗浄液とを合わせたもの）を真空下で回転エバポレータ内で蒸発させた。オイル状の蒸発残渣（１．１ｇ）をサンプリングし（サンプル２）、固体生成物に関しての分析に供した。
【０２８５】
分析：
固体：
サンプル１：
Ｓ−異性体 Ｎ．Ｄ．
ＨＰＬＣによるアッセイ ９８．８％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） ３ＰＡＩＯ Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；１−アミノインダン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；１−インダノン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）
融解範囲 ３９．１〜３９．８℃
母液：
サンプル２（蒸発後の残渣）：
ＨＰＬＣによるアッセイ ９１．３％
Ｓ−異性体 ７．８％
ＨＰＬＣによる純度（ＩＤＤ） ３ＰＡＩＯ Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；１−アミノインダン ０．２％；ＲＲＴ＝０．９２−０．０８％；ＲＲＴ＝１．６２−０．１３％；ＲＲＴ＝２．２７−０．０５％；１−インダノン Ｌ．Ｔ．０．０５％（ＱＬ）；ＲＲＴ＝６．６−０．１％；総ＩＤＤ ０．５％。
【０２８６】
２．２．ディスカッションおよびまとめ
上に詳述した実験はＳ−異性体の０．３５％のこの不純物を含有するラサギリン塩基からの十分な分離の実現性を示す。この結果は実験室スケールにおける光学精製の我々の以前の結論と一致する。
【０２８７】
３．酒石酸ラサギリンの精製
３．１．一般的な条件
酒石酸ラサギリンであるラサギリン塩の結晶化は酒石酸塩からのＳ−異性体の十分な分離をもたらすことができた。非常に低レベルのＳ−異性体を含む精製した酒石酸ラサギリンをこの不純物のほぼゼロの含有率を伴うラサギリン塩基へと変えることができ、大スケールバッチにおける光学純度への影響を伴う。
【０２８８】
酒石酸ラサギリンの再結晶の検討を行いこの中間体のさらなる光学精製の可能性を評価した。
【０２８９】
３．２．酒石酸ラサギリンの再結晶
３．２．１．手法評価
酒石酸ラサギリン結晶化試験を、スターラー、加熱と冷却のための循環型オイル浴、コンデンサおよび温度計を備える０．５リットルのジャケット付きガラス反応器内で行った。真空オーブンを固体乾燥のために用いた。
【０２９０】
０．７％のＳ−異性体を含む出発材料を全ての実験で用いた。固体および液体生成物をＨＰＬＣによりＩＤＤおよびＳ−異性体について分析した。
【０２９１】
例４３ ８倍量の水からの結晶化
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に入れ、３００ｍｌの水を加え、混合物を撹拌して加熱し（Ｔｊ＝８５℃）、７２℃において固体の十分な溶解を観察した。
【０２９２】
反応器を徐々に冷却し、６３℃にて酒石酸ラサギリンを用いる種晶添加をした。続いて結晶化を観察し、反応器を２０℃に２時間で冷却した。３０分間２０℃で撹拌した後、バッチをろ過し、固体を３０ｍｌの水で洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９３】
湿り固体 ３６．９ｇ
乾燥固体 ２６．６ｇ
収率 ７０．９％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０１％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ２．４８％エリア
１−アミノインダン ０．２６％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝１．９６−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝２．２９〜０．０２％エリア ラサギリンの主ピークと比較
例４４ ４倍量の水からのスラリー−トゥ−スラリー再結晶
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れ、混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）したが、７５℃に至るまで固体の溶解は観察されなかった。
【０２９４】
生じたスラリーを７５℃で９０分間撹拌し、１２℃まで４０分間で冷却した。４０分間１０〜１２℃における撹拌後にバッチをろ過し、固体を４０ｍｌの水で洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９５】
湿り固体 ３８．４ｇ
乾燥固体 ２６．７ｇ
収率 ７１．１％
分析
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１１％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品ＩＤＤと比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ２．６２％エリア
１−アミノインダン ０．３５％エリア、ＩＤＤ ＲＲＴ＝１．９６−０．０２％エリア ラサギリンの主ピークと比較
例４５ ４倍量の水からのスラリー−トゥ−スラリーへの再結晶、群Ｂ貧溶媒による沈殿
群Ａ：
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの事前加熱した水（Ｔｊ＝８５℃）と共に入れ、混合物を撹拌し加熱したが、７５℃に至るまで固体の溶解は観察されなかった。生じたスラリーを７５〜７７℃で９０分間撹拌し、７℃まで１時間で冷却した。４０分間５〜７℃にて撹拌した後にバッチをろ過し、固体を７５ｍｌの水で洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９６】
湿り固体 ４０．５ｇ
乾燥固体 ３０．７ｇ
収率 ８１．９％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１１％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ４．４７％
１−アミノインダン ０．６２％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝１．９６−０．０６％エリア ラサギリンの主ピークと比較
群Ｂ：
群Ａのろ液からの母液を２つの等しいポーションに分ける（それぞれ７０ｍｌ）
第１のポーション、イソプロパノールでの沈殿
母液を７℃まで撹拌しながら冷却し、２０ｍｌのＩＰＡを加えると固体沈殿が観察された。懸濁液を５〜７℃にて３０分間撹拌し、ろ過した。固体をＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９７】
湿り固体 ０．９ｇ
乾燥固体 ０．７ｇ
収率 １．９％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１５％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ８．３６％エリア
１−アミノインダン １．１４％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝０．３７−０．０２％エリア；ＲＲＴ＝０．７９−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝１．３２−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝１．４０−０．０２％エリア；ＲＲＴ＝１．８８−０．３３％エリア；ＲＲＴ＝１．９６−０．１１％エリア ラサギリンの主ピークと比較
第２のポーション、エタノールでの沈殿
母液を７℃まで撹拌しながら冷却し、２０ｍｌのエタノールを加え、固体沈殿を観察した。懸濁液を５〜７℃にて３０分間撹拌し、ろ過した。固体をエタノールで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０２９８】
湿り固体 ０．９ｇ
乾燥固体 ０．６ｇ
収率 １．６％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０７％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
母液：
Ｓ−異性体 ６．７６％エリア
１−アミノインダン ０．９３％エリア；ＩＤＤ ＲＲＴ＝０．３７−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝０．７９−０．０２％エリア；ＲＲＴ＝１．３２−０．０１％エリア；ＲＲＴ＝１．９６−０．０８％エリア ラサギリンの主ピークと比較。
【０２９９】
例４６ ４倍量の水とイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）したが、７５℃に至るまで固体の溶解は観察されなかった。生じたスラリーを７７〜７９℃にて９０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間の５℃における撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３００】
湿り固体 ４７．９ｇ
乾燥固体 ３５．９ｇ
収率 ９５．７％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０７％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず。
【０３０１】
表４．１．酒石酸ラサギリン再結晶
【表１０】
【０３０２】
上の表４．１における結果は、４倍量の水からのスラリー−トゥ−スラリー型における酒石酸ラサギリンの再結晶は良好な収率と高い光学純度を与えることに非常に効果的であることを示す。さらなる作業を行って方法を最適化しおよび酒石酸ラサギリン精製に関するプロセスパラメータの効果を検証した。
【０３０３】
３．２．２．プロセスパラメータ化
以下の例を行い、再結晶した酒石酸ラサギリンの収率と純度に関する最も重要なプロセスパラメータの影響を検討した。
【０３０４】
例４７ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝１００℃
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝１００℃）し、９０℃までで殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを９０℃にて９０分間撹拌した後、２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３０５】
湿り固体 ５７．７ｇ
乾燥固体 ３７．９ｇ
収率 ９３．７％（出発材料に基づき計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０１％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３０６】
例４８ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝６５℃
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝６５℃）したが、６３℃に至るまで、固体の溶解は観察されなかった。生じたスラリーを６３〜６４℃にて９０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃にて撹拌した後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３０７】
湿り固体 ５５．０ｇ
乾燥固体 ３７．７ｇ
収率 ９４．５％
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．３２％エリア
１−アミノインダン ＨＰＬＣにより＜０．０８％ 分析標準品と比較
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず。
【０３０８】
例４９ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，撹拌時間−１５分
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）し、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃で１５分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３０９】
湿り固体 ５５．０ｇ
乾燥固体 ３７．５ｇ
収率 ９３．７％（出発材料に基づき計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１９％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１０】
例５０ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，撹拌時間−１５０分
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）し、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃にて１５０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３１１】
湿り固体 ５１．９ｇ
乾燥固体 ３８．４ｇ
収率 ９６．０％（出発材料に基づき計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１０％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１２】
例５１ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，１００ｍｌのＩＰＡ
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）して、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃にて９０分間撹拌した後２５℃に冷却した。１００ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを５℃に冷却した。３０分間５℃での撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
湿り固体 ５０．２ｇ
乾燥固体 ３７．７ｇ
収率 ９３．２％（出発材料に基づいて計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．１０％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１３】
例５２ ４倍量の水およびイソプロパノールからのスラリー−トゥ−スラリー再結晶，Ｔｊ＝８５℃，冷却時間を延長
５０．０ｇの酒石酸ラサギリンを反応器中に１５０ｍｌの水と共に入れた。混合物を撹拌し加熱（Ｔｊ＝８５℃）し、７５℃までで、殆どの固体の溶解が観察された。生じたスラリーを７５℃にて９０分間撹拌した後に２５℃に冷却した。４０ｍｌのＩＰＡを加え、バッチを２℃に冷却した。１２時間１〜２℃にての撹拌後にバッチをろ過し、固体を３０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空下で５０℃にて一定質量まで乾燥させた。
【０３１４】
湿り固体 ５２．５ｇ
乾燥固体 ３８．１ｇ
収率 ９５．２％（出発材料に基づいて計算 Ｌ．Ｏ．Ｄ．＝２０％）
分析：
固体：
外観 白色固体
Ｓ−異性体 ０．０５％エリア
ＩＤＤ さらなるピークを検出せず
１−アミノインダン Ｎ．Ｄ．。
【０３１５】
パラメータ化実験の結果を表５に以下にまとめる。データは処理時間および温度としての再結晶プロセスパラメータは酒石酸塩光学精製に関して強い影響を有することを示す。
【０３１６】
表５．１．酒石酸ラサギリン精製に関するプロセスパラメータの影響
【表１１】
【０３１７】
７５℃から６３℃への再結晶温度の低下および９０分から１５分への再結晶時間の短縮は固体生成物中のＳ−異性体レベルの著しい上昇を引き起こす。同時に、収率に関するプロセスパラメータの有意な影響は観察されなかった。
【０３１８】
図４は酒石酸塩の再結晶中に固体形態における著しい変化が起こることを示す。イソプロパノールまたはいずれの他の有機溶媒から結晶化した酒石酸ラサギリンはニードル状結晶晶癖を有する。
【０３１９】
図４および５に示すように、出発酒石酸ラサギリンのニードル状結晶はロッド形状結晶の再結晶生成物へと変化する。
【０３２０】
３．３．大スケールでの酒石酸ラサギリンの精製
精製した酒石酸ラサギリンの２つのバッチをセクション３．２に記載した手法により大スケールで製造した。プロセスは例４６に基づいた。
【０３２１】
製造結果を以下の表６．１および７．１にまとめる。
【０３２２】
表６．１．純粋な酒石酸ラサギリンの大スケール製造，プロセスパラメータ
【表１２】
【０３２３】
表７．１．純粋な酒石酸ラサギリンの大バッチの品質
【表１３】
【０３２４】
４．大スケールでのラサギリン塩基の再処理
例３８にて製造したラサギリン塩基のバッチを再処理してＳ−異性体のレベルを０．３５％から引き下げおよび規格に適合させた。
【０３２５】
再処理手法は再結晶例４２に基づいた。高収率と良好な生成物品質を得た。実験室スケールおよび試験的再処理バッチのプロセスパラメータを表８．１にて比較する。実験室的および試験的バッチの生成物品質を表９．１に示す。
【０３２６】
データは再処理結果に関してプロセススケールに有意な影響がないことを示す。バッチをＱＣ／ＱＡに従って取り出し、安定性試験および製剤開発について用いた。
【０３２７】
表８．１．小スケールおよび大スケールバッチに関するラサギリン塩基再結晶パラメータ
【表１４】
【０３２８】
表９．１．再結晶したラサギリン塩基の小スケールおよび大スケールバッチの主な品質パラメータ
【表１５】
【０３２９】
５．精製した酒石酸ラサギリンからのラサギリン塩基の製造
ラサギリン塩基の２つの大スケールバッチを精製した酒石酸ラサギリンを用いて製造した。加えて、ラサギリン塩基を結晶化前はプロセス中でエタノール溶液中に保持した。
【０３３０】
プロセスパラメータおよび条件を表１０．１、１０．２および１０．３に段階的な順序で以下にまとめる。表１０．１〜１０．３に示すデータは大スケールにおける良好なプロセス再現性と製造手法の適応性を示す。
【０３３１】
表１０．１．ラサギリン塩基製造のプロセスパラメータ，大スケール
【表１６】
【０３３２】
表１０．２．ラサギリン塩基製造のプロセスパラメータ，大スケール
【表１７】
【０３３３】
表１０．３．ラサギリン塩基製造のプロセスパラメータ，大スケール
【表１８】
【０３３４】
製造したラサギリン塩基のバッチについての品質データを以下の表１１．１および１１．２にまとめる。
データはラサギリン塩基の高純度および試験的スケールにおいてのその物性の再現性を示す。
【０３３５】
表１１．１．ラサギリン塩基ＤＳ品質
【表１９】
【０３３６】
表１１．２．ラサギリン塩基ＤＳの物性
【表２０】
【０３３７】
６．中間生成物 時間制限
ラサギリン塩基ＤＳの製造手法において３つの新規な中間固体生成物が存在する：
純粋な湿り酒石酸ラサギリン
純粋な乾燥酒石酸ラサギリン
湿りラサギリン塩基
中間体をプロセス作業の間長時間に渡り保持する必要がある。特有の検討を行って貯蔵条件下での材料の安定性を立証した。
【０３３８】
６．１．小スケール実験
例５３．純粋な湿り酒石酸ラサギリンについての安定性試験
イソプロパノールと水とを含む純粋な酒石酸ラサギリンを周囲温度（ＲＴ）にてポリエチレンバッグ中で貯蔵した。固体をサンプリングし、一定質量まで乾燥させて分析した。サンプリングと分析を０分にて、続いて０分から２週間後および４週間後に行った。結果を以下の表１２に示す。
【０３３９】
例５４．純粋な乾燥酒石酸ラサギリンについての安定性試験
例？？において製造した純粋な乾燥酒石酸ラサギリンのバッチを周囲温度（ＲＴ）にてポリエチレンバッグ中で貯蔵した。固体を０分にて、続いて０分から２週間後および４週間後にサンプリングし分析した。結果を以下の表１２．１に示す。
【０３４０】
例５５．湿りラサギリン塩基の安定性試験
例？？において製造した水を含むラサギリン塩基を周囲温度（ＲＴ）にてポリエチレンバッグ中で貯蔵し、内部でアルミニウムラミネートバッグが光から保護した。固体をサンプリングし、一定質量まで真空下で乾燥させて分析した。サンプリングと分析を０分にて、続いて０分から２週間後および４週間後に行った。結果を以下の表１３．１に示す。
【０３４１】
表１２．１．純粋な湿りおよび乾燥酒石酸ラサギリンについての安定性試験
【表２１】
【０３４２】
表１３．湿りラサギリン塩基についての安定性試験
【表２２】
【０３４３】
６．２．結果およびディスカッション
表１２．１および１３．１に示すデータは全ての固体中間体の純度の変化が貯蔵４週間に渡り起こらないことを示す。全ての生成物は４週間の安定性試験が経っても規格に適合した。中間体製造についての時間制限を表１４．１に示す。
【０３４４】
表１４．１．ラサギリン塩基中間生成物 時間制限
【表２３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．５重量％未満の量で水を含む結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダン。
【請求項２】
０．０６重量％を超えない量で水を含む請求項１に記載の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダン。
【請求項３】
０．５％未満の量で水を含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容されるキャリアとを含む薬剤組成物。
【請求項４】
経口投与用に調合された請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
経皮貼付用に調合された請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
経皮パッチの形態にある請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ晒すことを含む固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させる方法。
【請求項８】
０．５重量％の量で水を含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物を調製する方法であって、
ａ）４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させること；および
ｂ）工程ａ）にて回収した乾燥Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを前記薬剤的に許容できるキャリアと混ぜ合わせることにより前記薬剤組成物を調製すること
を含む方法。
【請求項９】
前記乾燥温度が３５℃未満である請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥温度が２５℃未満である請求項７〜９に記載のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記乾燥圧力が２０ｍｂａｒよりも高い請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記乾燥時間が少なくとも４５時間である請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと少なくとも１種の薬剤的に許容できるキャリアとを含む製剤製品の有効なバッチを販売のために製造する方法であって、
ａ）前記製剤製品のバッチを製造すること；
ｂ）重量による含水率を前記バッチのサンプルについて測定すること；および
ｃ）前記バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．５重量％未満の水を含む場合にのみ販売用のバッチを有効とすること
を含む方法。
【請求項１４】
前記バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．０６重量％未満の水を含む場合にのみ前記バッチを有効とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法であって、
ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を精製すること；
ｂ）精製したＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｃ）前記溶液を０〜１５℃まで冷却すること；
ｄ）前記溶液を９．５〜１２．５のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；および
ｅ）前記懸濁液から結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを分離すること
を含む方法。
【請求項１６】
工程ａ）が
ｉ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｉｉ）水溶性有機溶媒を前記溶液に加えること；
ｉｉｉ）前記溶液を約０〜１０℃の温度まで冷却すること；および
ｉｖ）前記懸濁液から精製したＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を得ること
を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程ｉｖ）において得られた精製したＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩は結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩が酒石酸塩である請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法であって、
ａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；
ｂ）前記溶液を水と混ぜ合わせること；
ｃ）前記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；
ｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離すること；および
ｅ）Ｓ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの量が工程ｄ）において得たＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの総量と比較して０．１ｗｔ％よりも多い場合に工程ａ）〜ｄ）を繰り返すこと
を含む方法。
【請求項２０】
前記水溶性有機溶媒がアルコールである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルコールがエタノールかイソプロパノールのいずれか、またはエタノールとイソプロパノールとの混合物である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
０．５重量％未満の量で水を含む結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダン。
【請求項２】
０．０６重量％を超えない量で水を含む請求項１に記載の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダン。
【請求項３】
０．５％未満の量で水を含有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容されるキャリアとを含む薬剤組成物。
【請求項４】
経口投与用に調合された請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
経皮貼付用に調合された請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
経皮パッチの形態にある請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ晒すことを含む固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させる方法。
【請求項８】
０．５重量％の量で水を含有する結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと薬剤的に許容できるキャリアとを含む薬剤組成物を調製する方法であって、
ａ）４０℃未満の温度と２〜１０１３．３ｍｂａｒの圧力に固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させるのに適した時間のあいだ固体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを乾燥させること；および
ｂ）工程ａ）にて回収した乾燥Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを前記薬剤的に許容できるキャリアと混ぜ合わせることにより前記薬剤組成物を調製すること
を含む方法。
【請求項９】
前記乾燥温度が３５℃未満である請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥温度が２５℃未満である請求項７〜９に記載のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記乾燥圧力が２０ｍｂａｒよりも高い請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記乾燥時間が少なくとも４５時間である請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと少なくとも１種の薬剤的に許容できるキャリアとを含む製剤製品の有効なバッチを販売のために製造する方法であって、
ａ）前記製剤製品のバッチを製造すること；
ｂ）重量による含水率を前記バッチのサンプルについて測定すること；および
ｃ）前記バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．５重量％未満の水を含む場合にのみ販売用のバッチを有効とすること
を含む方法。
【請求項１４】
前記バッチ中の結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが０．０６重量％未満の水を含む場合にのみ前記バッチを有効とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法であって、
ａ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を精製すること；
ｂ）精製したＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｃ）前記溶液を０〜１５℃まで冷却すること；
ｄ）前記溶液を９．５〜１２．５のｐＨまで塩基性化して懸濁液を作ること；および
ｅ）前記懸濁液から結晶ラサギリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを分離すること
を含む方法。
【請求項１６】
工程ａ）が
ｉ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を水に溶解させて溶液を作ること；
ｉｉ）水溶性有機溶媒を前記溶液に加えること；
ｉｉｉ）前記溶液を約０〜１０℃の温度まで冷却すること；および
ｉｖ）前記懸濁液から精製したＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩を得ること
を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程ｉｖ）において得られた精製したＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩は結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの塩が酒石酸塩である請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを製造する方法であって、
ａ）水溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの溶液を得ること；
ｂ）前記溶液を水と混ぜ合わせること；
ｃ）前記溶液を０〜２０℃まで冷却して結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを作ること；
ｄ）結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを単離すること；および
ｅ）Ｓ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの量が工程ｄ）において得たＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンの総量と比較して０．１ｗｔ％よりも多い場合に工程ａ）〜ｄ）を繰り返すこと
を含む方法。
【請求項２０】
前記水溶性有機溶媒がアルコールである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルコールがエタノールかイソプロパノールのいずれか、またはエタノールとイソプロパノールとの混合物である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
結晶Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンが結晶化前のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンと比較して高い光学純度のものである請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１１−５２４９０７（Ｐ２０１１−５２４９０７Ａ）
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４６２０（Ｐ２０１１−５１４６２０）
【出願日】平成２１年６月１９日（２００９．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３６７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５４７７７
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１９日（２００９．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３６７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５４７７７
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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