強力なプロテインキナーゼ阻害剤としての幾何学的に束縛された３−シクロペンチリデン−１，３−ジヒドロインドール−２−オン類
本発明は、式(Ｉ)(式中、R1-R12及びXは本明細書で定義されている変数である)で表される特定のスルホンアミドで置換され幾何学的に束縛されたインドリノン類に関する。本発明の好ましい実施態様の、スルホンアミドで置換され幾何学的に束縛されたインドリノン類は、プロテインキナーゼ(PK)類の活性を調節する。したがって、本発明の化合物は、異常なPKの活性に関連する障害を治療するのに有用である。これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物を含有する医薬組成物を利用して疾患を治療する方法、及びこれら化合物の製造方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
(式中、A、B、D及びEは各々、独立して、炭素及び窒素からなる群から選択され、Aが窒素であるときBとEは炭素であり、そしてEが窒素でかつAが炭素であるときBは炭素又は窒素であり、
A、B、D又はEが窒素であるときR2、R3、R4又はR5はそれぞれ存在せず、
A、Ｂ、D及びEを含有するリングが窒素を二つだけ含有する条件下で、
R1とR6は各々Hであり、
R2、R3、R4、R5、R7及びR8は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-R14SO2N(R13)-、N-トリハロメタンスルホンアミド、-C(O)R15、-C(O)OR15、R15C(O)O-、シアノ、ニトロ、ハロ、シアナト、イソシアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-OC(O)NR13R14、R14OC(O)NR13-、-OC(S)NR13R14、R14OC(S)NR13-、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
R2とR3又はR3とR4又はR4とR5又はR7とR8は、それらが連結されている原子と共に結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、脂環式リング又はへテロ脂環式リングを形成してもよく、
R13とR14は各々、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、-C(O)R15、アセチル、-SO2R15及び-(CH2)nNR13R14からなる群から選択され、又はR13とR14は、それらが連結されている原子と共に、5員又は6員のヘテロ脂環式リングを形成してもよく、
R15は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ脂環式基からなる群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、-SO2R15、-S(O)R15、-(CH2)nC(O)OR15、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
nは0〜20の整数であり、
Xは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択され、そしてXが酸素又は硫黄であるときR6は存在しない)で表される化合物、又はそのプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩。
【請求項２】
A、B、D及びEが炭素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Xが窒素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R2、R3、R4、R5、R7及びR8が各々、独立して、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-C(O)OR15、ハロ及び-C(O)NR13R14からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
A、B、D及びEが炭素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
Xが窒素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
2-メチル-6-[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸、
6-[5-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-ジメチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-イソプロピルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-エタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
3-[2-メチル-3-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル-6-[2-オキソ-5-スルファモイル-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-メタンスルホニル-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
｛6-メトキシ-3-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-インダン-1-イル｝-酢酸、
5-フルオロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
6-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
4-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
7-クロロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン及び
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
又はこれら化合物のプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
下記式：
【化２】
(式中、R2、R3、R4、R5、R7及びR8は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-R14SO2N(R13)-、N-トリハロメタンスルホンアミド、-C(O)R15、-C(O)OR15、R15C(O)O-、シアノ、ニトロ、ハロ、シアナト、イソシアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-OC(O)NR13R14、R14OC(O)NR13-、-OC(S)NR13R14、R14OC(S)NR13-、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
R2とR3又はR3とR4又はR4とR5又はR7とR8は、それらが連結されている原子と共に結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、脂環式リング又はへテロ脂環式リングを形成してもよく、
R13とR14は各々、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、-C(O)R15、アセチル、-SO2R15及び-(CH2)nNR13R14からなる群から選択され、
又はR13とR14は、それらが連結されている原子と共に、5員又は6員のヘテロ脂環式リングを形成してもよく、
R15は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ脂環式基からなる群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、-SO2R15、-S(O)R15、-(CH2)nC(O)OR15、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
nは0〜20の整数である)で表される化合物、又はそのプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩。
【請求項９】
R2、R3、R4、R5、R7及びR8が各々、独立して、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-C(O)OR15、ハロ及び-C(O)NR13R14からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
2-メチル-6-[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル- 6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル- 6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸、
6-[5-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-ジメチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-イソプロピルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-エタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
3-[2-メチル-3-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル-6-[2-オキソ-5-スルファモイル-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-メタンスルホニル-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
｛6-メトキシ-3-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-インダン-1-イル｝-酢酸、
5-フルオロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
6-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
4-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
7-クロロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン及び
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
又はこれら化合物のプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1、7、8又は10のいずれか一項に記載の化合物、プロドラッグ又は医薬として許容できる塩並びに医薬として許容できる担体又は添加物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
プロテインキナーゼを、請求項1、7、8又は10のいずれか一項に記載の化合物、プロドラッグ又は医薬として許容できる塩と接触させることを含んでなるプロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法。
【請求項１３】
前記プテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ及びセリン-トレオニンキナーゼからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
請求項1、７、8又は10のいずれか一項に記載の化合物、プロドラッグ又は医薬として許容できる塩並びに医薬として許容できる担体又は添加剤を含有する医薬組成物の治療上有効な量を生物体に投与することを含む生物体のプロテインキナーゼ関連障害を治療又は予防する方法。
【請求項１５】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、受容体チロシンキナーゼ関連障害、非受容体チロシンキナーゼ関連障害及びセリン-トレオニンキナーゼ関連障害からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、PDGFR関連障害及びflk関連障害からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジー肉腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌および胃腸癌からなる群から選択される癌である、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫障害、高増殖性障害、再狭窄、線維症、乾癬、フォン ヒッペル-リンダウ病、骨関節症、リウマチ様関節炎、新脈管形成、炎症性障害、免疫障害及び心臓血管障害からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
前記生物体がヒトである、請求項14に記載の方法。
【請求項１】
下記式：
【化１】
(式中、A、B、D及びEは各々、独立して、炭素及び窒素からなる群から選択され、Aが窒素であるときBとEは炭素であり、そしてEが窒素でかつAが炭素であるときBは炭素又は窒素であり、
A、B、D又はEが窒素であるときR2、R3、R4又はR5はそれぞれ存在せず、
A、Ｂ、D及びEを含有するリングが窒素を二つだけ含有する条件下で、
R1とR6は各々Hであり、
R2、R3、R4、R5、R7及びR8は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-R14SO2N(R13)-、N-トリハロメタンスルホンアミド、-C(O)R15、-C(O)OR15、R15C(O)O-、シアノ、ニトロ、ハロ、シアナト、イソシアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-OC(O)NR13R14、R14OC(O)NR13-、-OC(S)NR13R14、R14OC(S)NR13-、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
R2とR3又はR3とR4又はR4とR5又はR7とR8は、それらが連結されている原子と共に結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、脂環式リング又はへテロ脂環式リングを形成してもよく、
R13とR14は各々、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、-C(O)R15、アセチル、-SO2R15及び-(CH2)nNR13R14からなる群から選択され、又はR13とR14は、それらが連結されている原子と共に、5員又は6員のヘテロ脂環式リングを形成してもよく、
R15は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ脂環式基からなる群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、-SO2R15、-S(O)R15、-(CH2)nC(O)OR15、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
nは0〜20の整数であり、
Xは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択され、そしてXが酸素又は硫黄であるときR6は存在しない)で表される化合物、又はそのプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩。
【請求項２】
A、B、D及びEが炭素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Xが窒素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R2、R3、R4、R5、R7及びR8が各々、独立して、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-C(O)OR15、ハロ及び-C(O)NR13R14からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
A、B、D及びEが炭素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
Xが窒素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
2-メチル-6-[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸、
6-[5-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-ジメチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-イソプロピルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-エタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
3-[2-メチル-3-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル-6-[2-オキソ-5-スルファモイル-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-メタンスルホニル-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
｛6-メトキシ-3-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-インダン-1-イル｝-酢酸、
5-フルオロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
6-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
4-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
7-クロロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン及び
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
又はこれら化合物のプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
下記式：
【化２】
(式中、R2、R3、R4、R5、R7及びR8は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-R14SO2N(R13)-、N-トリハロメタンスルホンアミド、-C(O)R15、-C(O)OR15、R15C(O)O-、シアノ、ニトロ、ハロ、シアナト、イソシアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-OC(O)NR13R14、R14OC(O)NR13-、-OC(S)NR13R14、R14OC(S)NR13-、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
R2とR3又はR3とR4又はR4とR5又はR7とR8は、それらが連結されている原子と共に結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、脂環式リング又はへテロ脂環式リングを形成してもよく、
R13とR14は各々、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、-C(O)R15、アセチル、-SO2R15及び-(CH2)nNR13R14からなる群から選択され、
又はR13とR14は、それらが連結されている原子と共に、5員又は6員のヘテロ脂環式リングを形成してもよく、
R15は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ脂環式基からなる群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は各々、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、-SO2R15、-S(O)R15、-(CH2)nC(O)OR15、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、-C(O)NR13R14、R14C(O)NR13-及び-NR13R14からなる群から選択され、
nは0〜20の整数である)で表される化合物、又はそのプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩。
【請求項９】
R2、R3、R4、R5、R7及びR8が各々、独立して、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-C(O)OR15、ハロ及び-C(O)NR13R14からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
2-メチル-6-[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル- 6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル- 6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸、
6-[5-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-ジメチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-イソプロピルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
6-[5-エタンスルホニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
2-メチル-6-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
3-[2-メチル-3-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
2-メチル-6-[2-オキソ-5-スルファモイル-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール-3-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-メタンスルホニル-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸メチルアミド、
｛6-メトキシ-3-[5-メチルスルファモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]-インダン-1-イル｝-酢酸、
5-フルオロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
6-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
4-メトキシ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
7-クロロ-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン及び
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-[2-メチル-3-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピロール-(6Z)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
又はこれら化合物のプロドラッグもしくは医薬として許容できる塩である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1、7、8又は10のいずれか一項に記載の化合物、プロドラッグ又は医薬として許容できる塩並びに医薬として許容できる担体又は添加物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
プロテインキナーゼを、請求項1、7、8又は10のいずれか一項に記載の化合物、プロドラッグ又は医薬として許容できる塩と接触させることを含んでなるプロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法。
【請求項１３】
前記プテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ及びセリン-トレオニンキナーゼからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
請求項1、７、8又は10のいずれか一項に記載の化合物、プロドラッグ又は医薬として許容できる塩並びに医薬として許容できる担体又は添加剤を含有する医薬組成物の治療上有効な量を生物体に投与することを含む生物体のプロテインキナーゼ関連障害を治療又は予防する方法。
【請求項１５】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、受容体チロシンキナーゼ関連障害、非受容体チロシンキナーゼ関連障害及びセリン-トレオニンキナーゼ関連障害からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、PDGFR関連障害及びflk関連障害からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジー肉腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌および胃腸癌からなる群から選択される癌である、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫障害、高増殖性障害、再狭窄、線維症、乾癬、フォン ヒッペル-リンダウ病、骨関節症、リウマチ様関節炎、新脈管形成、炎症性障害、免疫障害及び心臓血管障害からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
前記生物体がヒトである、請求項14に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０１２２９（Ｐ２００７−５０１２２９Ａ）
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２５６７（Ｐ２００６−５２２５６７）
【出願日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３１０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６８７５
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０６０００４８３）スゲン，インコーポレイティド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３１０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６８７５
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０６０００４８３）スゲン，インコーポレイティド (3)
【Ｆターム（参考）】
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