悪液質の予防・治療剤
【課題】悪液質の予防・治療剤を提供する。
【解決手段】一般式
〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3 −（ただしＲ3 は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ1 と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない〕で表される化合物またはその塩を含有してなる悪液質の予防・治療剤。
【解決手段】一般式
〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3 −（ただしＲ3 は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ1 と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない〕で表される化合物またはその塩を含有してなる悪液質の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において発現する悪液質の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪液質は、悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において、進行性の体重減少，貧血，浮腫，食欲不振などを主な症状とする全身性の症候群である（例えばケルンらキャンサーカケクシア“Cancer cachexia”：ジャーナル・オブ・パレンテラル・アンド・エンテラル・ニュートリション“J. Parenteral and Enteral Nutrition”，第１２巻，２８６−２９８頁（１９８８年）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン“American Journal of Medicine”，８５巻，２８９−２９１頁（１９８８年））。従来、悪液質に対しては、栄養補給、内分泌療法などが試みられているが満足のいく治療法は確立していない。特に悪性腫瘍に起因する悪液質においては、悪液質が進行すると既存の抗癌薬治療を行うことができず、治療に重大な支障をきたしている。また、悪液質の症状改善のために栄養補給を行うと、かえって悪性腫瘍の増悪をきたし、患者の生存期間を短縮する場合がある。悪液質は、しばしば悪性腫瘍によって引き起こされるが、この場合抗腫瘍剤を投与すると抗腫瘍効果が得られても、通常はむしろ抗腫瘍剤による副作用が加わり、悪液質は改善しない（Nelsonら、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー“Journal of Clinical Oncology”，１２巻，２１３−２２５頁（１９９４年））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような状況下において、悪液質による体重減少などの症状の進行を抑制あるいは改善することができるような悪液質の予防・治療剤を提供することが求められている。
【発明の効果】
【０００４】
本発明の予防・治療剤は、悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において発現する悪液質の予防・治療剤として用いられる。本発明の予防・治療剤により、前記した慢性病における進行性の体重減少（脂肪組織分解による体重減少および筋肉組織分解による体重減少を含む）、貧血、浮腫、食欲不振などを主な症状とする全身性の症候群が改善される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、一般式
【０００６】
【化１】
【０００７】
〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない〕で表される化合物またはその塩を含有してなる悪液質の予防・治療剤に関する。
【０００８】
Ｒで示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは１〜１４である。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基等）；例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基等）が挙げられる。脂環族炭化水素基としては、炭素数３〜７の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。
【０００９】
脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等）のが挙げられ、なかでも炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂肪族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基、アリール−アルケニル基等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル；α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキル；スチリル、４−フェニル−１，３−ブタジエニルなど炭素数８〜１０のフェニルアルケニル；２−（２−ナフチル）ビニルなど炭素数１２〜１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。
【００１０】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式複素環基または縮合複素環基が挙げられる。縮合複素環としては、例えばこのような５〜７員の単環式複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾ−ル−３−イル、１,２,３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イル、ベンゾピラニル等が挙げられる。複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
【００１１】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１２】
脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１３】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する２環性または３環性芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１４】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１３のアシル基（例、炭素数２〜１０のアルカノイル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基等）または炭素数６〜１２のアリール基等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（−ＮＨ2基）が挙げられる。置換されたアミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基または芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジルなど）とカルボニル基とが結合した基などが挙げられる。アシル基の好適な例としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイルなどが挙げられる。置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル、例えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
【００１５】
置換されていてもよいヒドロキシ基において、置換されたヒドロキシ基としては、例えばアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシ等が挙げられる。アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
【００１６】
置換されていてもよいチオール基において、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。
【００１７】
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで示される炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好ましくはＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナフチルである。
【００１８】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，チオモルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜８のアルカノイル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-4）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Ｒは、さらに好ましくはＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｙは、−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−が好ましく、さらに好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−である。ここにおいて、Ｒ3で示される置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。また、置換基としては、例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−ブトキシなど），ヒドロキシ基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などが挙げられる。ｎは、０，１または２を示し、好ましくは０または１である。Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、好ましくはＣＨである。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、Ａは、結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、例えば−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−（ＣＨ2）2−，−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−，−（ＣＨ2）3−，−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）6−，−（ＣＨ2）7−の飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−などの不飽和のものが挙げられる。Ａは、好ましくは結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽和であることが好ましい。Ａは、さらに好ましくは結合手、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−であり、特に好ましくは結合手または−（ＣＨ2）2−である。Ｒ1で示されるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。Ｒ1は、好ましくは水素原子である。
【００２１】
一般式（Ｉ）中、部分構造式
【００２２】
【化２】
【００２３】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕である。また、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし４個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基，および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。これらは、いずれもＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用いられる。
【００２４】
環Ｅ、すなわち部分構造式
【００２５】
【化３】
【００２６】
〔式中、Ｒ2は、水素原子，アルキル基，置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕である。Ｒ2で示されるアルキル基，置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，および置換されていてもよいアミノ基としては、いずれもＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが挙げられる。Ｒ2は、好ましくは水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基またはハロゲン原子である。Ｒ2は、さらに好ましくは水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ基であり、特に好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基である。
【００２７】
ＬおよびＭは、水素原子あるいは互いに結合して結合手を示すが、好ましくは水素原子である。一般式（Ｉ）において、ＬとＭが互いに結合して結合手を形成する化合物：
【００２８】
【化４】
【００２９】
［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。
【００３０】
また、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示す化合物：
【００３１】
【化５】
【００３２】
［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリジンジオン環の５位の不斉炭素による（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、該化合物は、これら（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学活性体およびラセミ体を含む。本発明において、一般式（Ｉ）中、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例としては、例えば、ＲがＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基；Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−；ｎが０または１；ＸがＣＨ；Ａが結合手または−（ＣＨ2）2−；Ｒ1が水素原子；環Ｅすなわち部分構造式
【００３４】
【化６】
【００３５】
かつＲ2が水素原子またはＣ1-4アルコキシ基；ＬおよびＭが水素原子である化合物が挙げられる。
【００３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、例えば以下に示す化合物（１）〜（７）が挙げられる。
（１）５−〔４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン，（２）５−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン，（３）（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（４）（Ｓ）−（−）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（５）５−〔３−〔３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（６）５−〔５−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（７）５−〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−〔２−〔（Ｅ）−スチリル〕−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンなどが挙げられる（これらの化合物を、以下、単に化合物（１）、化合物（２）などと略記することがある）。これらのうち、化合物（１）〜（３），（５）および（６）が好ましく、特に化合物（１）〜（３）が好ましい。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば特開昭５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ−８２０３）、特開昭６０−２０８９８０（ＥＰ−Ａ−１５５８４５）、特開昭６１−２８６３７６（ＥＰ−Ａ−２０８４２０）、特開昭６１−０８５３７２（ＥＰ−Ａ−１７７３５３）、特開昭６１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ−１９３２５６）、特開平５−８６０５７（ＷＯ−Ａ−９２１８５０１）、特開平７−８２２６９（ＥＰ−Ａ−６０５２２８）、特開平７−１０１９４５（ＥＰ−Ａ−６１２７４３）、ＥＰ−Ａ−６４３０５０およびＥＰ−Ａ−７１０６５９（特願平７−２８４１０６）等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００３９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に本発明化合物と略記する）は、悪液質の改善作用、すなわち悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において発現する進行性の体重減少（脂肪組織分解による体重減少および筋肉組織分解による体重減少を含む）、貧血、浮腫、食欲不振などを主な症状とする全身性の症候群を改善する作用を有する。また、本発明化合物の毒性は低い。本発明の予防・治療剤は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）における悪液質の予防・治療剤あるいは栄養失調の治療剤などとして用いられる。ここにおいて、悪液質としては、例えば癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質が挙げられる。本発明の予防・治療剤は悪液質の中でも、悪性腫瘍、特に固形癌に起因するものに好ましく用いられる。
【００４０】
本発明の予防・治療剤は、本発明化合物をそのまま用いてもよいが、通常本発明化合物と自体公知の薬理学的に許容される担体などとを混合して得られる医薬組成物として用いられる。ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
【００４１】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、トリカプリリンなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００４２】
上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。また、医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤、坐剤、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。本発明の予防・治療剤の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などによっても異なるが、例えば成人の悪液質患者に対して経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０.１mg/kg〜約３０mg/kg、好ましくは約２mg/kg〜約２０mg/kg投与することが好ましく、この量を１日１〜３回投与するのが望ましい。
【００４３】
本発明の予防・治療剤は、他の化学療法剤または免疫療法剤などの薬剤と同時に同一対象に投与することができ、また時間差をおいて同一対象に投与することもできる。これらの薬剤の投与量は、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の予防・治療剤と他の薬剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例えば、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００４４】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例えば、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例えば、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例えば、エイコサペンタエン酸）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の予防・治療剤と併用することができる。
【００４５】
本発明化合物は、利尿剤と組み合わせて用いることもできる。この際、本発明化合物および利尿剤の投与時期は限定されず、これらを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。利尿剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と利尿剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、利尿剤を通常約０．０１〜約１００重量部、好ましくは約０．１〜約２０重量部用いればよい。なお、利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体製剤（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００４６】
本発明化合物中、とりわけ一般式（Ｉ）においてＡが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基である化合物またはその塩は、アテローム性動脈硬化症の予防・治療作用、食低下に伴う障害（例、神経性食欲不振）および過食に伴う障害（例、肥満、病的飢餓）を患っている対象における食欲および食物摂取の調整作用も有する。したがって、このような化合物またはその塩は、そのまま、あるいは前記と同様の医薬組成物とすることにより、アテローム性動脈硬化症の予防・治療剤、または食欲および食物摂取を調整するための医薬として用いることができる。なお、該予防・治療剤および医薬の投与対象、剤形、投与量等については、前記した本発明の予防・治療剤に準じればよい。
【００４７】
また、本発明化合物中、一般式（Ｉ）においてＡが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基である化合物またはその塩は、耐糖障害の治療作用、すなわち、絶食時のインスリン値を低下させ、インスリン感受性を改善し、耐糖能を正常化する作用も有する。該化合物またはその塩は、このような作用に基づいて、耐糖障害の治療作用非インスリン依存性糖尿病の発症を防止または遅延させることができる。このような化合物またはその塩は、そのまま、あるいは前記と同様の医薬組成物とすることにより、耐糖障害の治療剤として用いることができる。なお、該治療剤の投与対象、剤形、投与量等については、前記した本発明の予防・治療剤に準じればよい。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例及び試験例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（カプセルの製造）
１）化合物（２） １００mg
２）微粉末セルロース ３０mg
３）ラクトース ３７mg
４）ステアリン酸マグネシウム ３mg
計１７０mg
１），２），３）および４）を混合してゼラチンカプセルに充填した。
実施例２（軟カプセルの製造）
１）化合物（２） ５０mg
２）トウモロコシ油 １００mg
計１５０mg
常法により、１）と２）を混合してソフトカプセルに充填した。
実施例３（錠剤の製造）
１）化合物（２） １００ mg
２）ラクトース ３４ mg
３）トウモロコシ澱粉 １０.６mg
４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ mg
５）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg
６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ mg
計１７０ mg
常法にしたがって、１）〜６）を混合して錠剤機により打錠した。
【００４９】
試験例１（脂肪分解抑制作用）
グリーンら〔エンドクリノロジー（Endocrinology），１３４巻，２５８１〜２５８８頁（１９９４年）〕の方法に従い、ラット副睾丸脂肪組織を用いて、脂肪細胞からのグリセロール遊離量を測定し、本発明化合物の脂肪分解抑制作用を評価した。すなわち、ラット副睾丸脂肪組織を取り出し、ハサミで細切し、コラゲナーゼを含むリン酸緩衝液中で１時間振盪して脂肪細胞に解離した。ついで脂肪細胞の培養液にＩＬ−１β（ファーミンゲン（Pharmingen）社製、PM-19101V）10ng/mlを加え、処理群には、ジメチルホルムアミドに溶解した化合物（２）を濃度を変えて加えた。２４時間後に培養上清を採取し、グリセロール量を測定キット（シグマ社製、３３７−Ａ）を用いて測定した。対照群のグリセロール遊離量に対する化合物（２）添加群のグリセロール遊離量の比を抑制率として求め、５０％抑制の得られる化合物濃度ＩＣ50値を計算した。化合物（２）の脂肪分解抑制濃度ＩＣ50値は４ｎＭであった。
【００５０】
試験例２（担癌マウスの体重減少の抑制作用）
癌性悪液質の症状をよく再現できる系として知られているマウス結腸癌colon２６（田中ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Research），５０巻，４５２８〜４５３２頁（１９９０年））を用い、脂肪組織分解および体重減少に対する本発明化合物の抑制作用を評価した。すなわち、４週齢のマウスＣＤＦ１の皮下に１×１０6個のcolon２６細胞を移植した。移植後１４日目に腫瘍サイズに基づきマウスを群分けし、一群には、投与量が１.０mg/kgになるように、化合物（２）の５％（w/v）アラビアゴム懸濁液を、他の一群には対照として５％（w/v）アラビアゴム懸濁液を、それぞれ一日一回７日間、経口投与した。また、一群にはcolon２６細胞を移植せず、これを正常群とした。移植後１４日後、１８日後および２１日後にマウスの体重を測定し、移植後２２日後にマウスを解剖し、副睾丸脂肪組織を取り出してその重量を測定した。マウスの体重変化および脂肪組織重量を、それぞれ〔表１〕および〔表２〕に示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
〔表１〕および〔表２〕から明らかなように、本発明化合物は、マウス結腸癌colon２６の移植による癌悪液質の症状である脂肪組織分解および体重減少を抑制し、悪液質の治療剤として有用であることが示された。
【００５４】
比較例
試験例１と同様にして、インドメタシンの脂肪分解抑制作用を評価したところ、インドメタシンの脂肪分解抑制濃度ＩＣ50値は１０ｍＭ以上であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において発現する悪液質の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪液質は、悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において、進行性の体重減少，貧血，浮腫，食欲不振などを主な症状とする全身性の症候群である（例えばケルンらキャンサーカケクシア“Cancer cachexia”：ジャーナル・オブ・パレンテラル・アンド・エンテラル・ニュートリション“J. Parenteral and Enteral Nutrition”，第１２巻，２８６−２９８頁（１９８８年）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン“American Journal of Medicine”，８５巻，２８９−２９１頁（１９８８年））。従来、悪液質に対しては、栄養補給、内分泌療法などが試みられているが満足のいく治療法は確立していない。特に悪性腫瘍に起因する悪液質においては、悪液質が進行すると既存の抗癌薬治療を行うことができず、治療に重大な支障をきたしている。また、悪液質の症状改善のために栄養補給を行うと、かえって悪性腫瘍の増悪をきたし、患者の生存期間を短縮する場合がある。悪液質は、しばしば悪性腫瘍によって引き起こされるが、この場合抗腫瘍剤を投与すると抗腫瘍効果が得られても、通常はむしろ抗腫瘍剤による副作用が加わり、悪液質は改善しない（Nelsonら、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー“Journal of Clinical Oncology”，１２巻，２１３−２２５頁（１９９４年））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような状況下において、悪液質による体重減少などの症状の進行を抑制あるいは改善することができるような悪液質の予防・治療剤を提供することが求められている。
【発明の効果】
【０００４】
本発明の予防・治療剤は、悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において発現する悪液質の予防・治療剤として用いられる。本発明の予防・治療剤により、前記した慢性病における進行性の体重減少（脂肪組織分解による体重減少および筋肉組織分解による体重減少を含む）、貧血、浮腫、食欲不振などを主な症状とする全身性の症候群が改善される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、一般式
【０００６】
【化１】
【０００７】
〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ1と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない〕で表される化合物またはその塩を含有してなる悪液質の予防・治療剤に関する。
【０００８】
Ｒで示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは１〜１４である。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基等）；例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基等）が挙げられる。脂環族炭化水素基としては、炭素数３〜７の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。
【０００９】
脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等）のが挙げられ、なかでも炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂肪族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基、アリール−アルケニル基等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル；α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキル；スチリル、４−フェニル−１，３−ブタジエニルなど炭素数８〜１０のフェニルアルケニル；２−（２−ナフチル）ビニルなど炭素数１２〜１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。
【００１０】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式複素環基または縮合複素環基が挙げられる。縮合複素環としては、例えばこのような５〜７員の単環式複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾ−ル−３−イル、１,２,３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イル、ベンゾピラニル等が挙げられる。複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
【００１１】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１２】
脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１３】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する２環性または３環性芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１４】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１３のアシル基（例、炭素数２〜１０のアルカノイル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基等）または炭素数６〜１２のアリール基等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（−ＮＨ2基）が挙げられる。置換されたアミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基または芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジルなど）とカルボニル基とが結合した基などが挙げられる。アシル基の好適な例としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイルなどが挙げられる。置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル、例えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
【００１５】
置換されていてもよいヒドロキシ基において、置換されたヒドロキシ基としては、例えばアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシ等が挙げられる。アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
【００１６】
置換されていてもよいチオール基において、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。
【００１７】
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで示される炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好ましくはＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナフチルである。
【００１８】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，チオモルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜８のアルカノイル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-4）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Ｒは、さらに好ましくはＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｙは、−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−が好ましく、さらに好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−である。ここにおいて、Ｒ3で示される置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。また、置換基としては、例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−ブトキシなど），ヒドロキシ基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などが挙げられる。ｎは、０，１または２を示し、好ましくは０または１である。Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、好ましくはＣＨである。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、Ａは、結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、例えば−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−（ＣＨ2）2−，−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−，−（ＣＨ2）3−，−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）6−，−（ＣＨ2）7−の飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−などの不飽和のものが挙げられる。Ａは、好ましくは結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽和であることが好ましい。Ａは、さらに好ましくは結合手、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−であり、特に好ましくは結合手または−（ＣＨ2）2−である。Ｒ1で示されるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。Ｒ1は、好ましくは水素原子である。
【００２１】
一般式（Ｉ）中、部分構造式
【００２２】
【化２】
【００２３】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕である。また、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし４個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基，および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。これらは、いずれもＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用いられる。
【００２４】
環Ｅ、すなわち部分構造式
【００２５】
【化３】
【００２６】
〔式中、Ｒ2は、水素原子，アルキル基，置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕である。Ｒ2で示されるアルキル基，置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，および置換されていてもよいアミノ基としては、いずれもＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが挙げられる。Ｒ2は、好ましくは水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基またはハロゲン原子である。Ｒ2は、さらに好ましくは水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ基であり、特に好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基である。
【００２７】
ＬおよびＭは、水素原子あるいは互いに結合して結合手を示すが、好ましくは水素原子である。一般式（Ｉ）において、ＬとＭが互いに結合して結合手を形成する化合物：
【００２８】
【化４】
【００２９】
［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。
【００３０】
また、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示す化合物：
【００３１】
【化５】
【００３２】
［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリジンジオン環の５位の不斉炭素による（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、該化合物は、これら（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学活性体およびラセミ体を含む。本発明において、一般式（Ｉ）中、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例としては、例えば、ＲがＣ1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基；Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−；ｎが０または１；ＸがＣＨ；Ａが結合手または−（ＣＨ2）2−；Ｒ1が水素原子；環Ｅすなわち部分構造式
【００３４】
【化６】
【００３５】
かつＲ2が水素原子またはＣ1-4アルコキシ基；ＬおよびＭが水素原子である化合物が挙げられる。
【００３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、例えば以下に示す化合物（１）〜（７）が挙げられる。
（１）５−〔４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン，（２）５−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン，（３）（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（４）（Ｓ）−（−）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（５）５−〔３−〔３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（６）５−〔５−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，（７）５−〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−〔２−〔（Ｅ）−スチリル〕−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンなどが挙げられる（これらの化合物を、以下、単に化合物（１）、化合物（２）などと略記することがある）。これらのうち、化合物（１）〜（３），（５）および（６）が好ましく、特に化合物（１）〜（３）が好ましい。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば特開昭５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ−８２０３）、特開昭６０−２０８９８０（ＥＰ−Ａ−１５５８４５）、特開昭６１−２８６３７６（ＥＰ−Ａ−２０８４２０）、特開昭６１−０８５３７２（ＥＰ−Ａ−１７７３５３）、特開昭６１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ−１９３２５６）、特開平５−８６０５７（ＷＯ−Ａ−９２１８５０１）、特開平７−８２２６９（ＥＰ−Ａ−６０５２２８）、特開平７−１０１９４５（ＥＰ−Ａ−６１２７４３）、ＥＰ−Ａ−６４３０５０およびＥＰ−Ａ−７１０６５９（特願平７−２８４１０６）等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００３９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に本発明化合物と略記する）は、悪液質の改善作用、すなわち悪性腫瘍，結核，糖尿病，血液疾患，内分泌疾患，感染症および後天性免疫不全症候群などの慢性病において発現する進行性の体重減少（脂肪組織分解による体重減少および筋肉組織分解による体重減少を含む）、貧血、浮腫、食欲不振などを主な症状とする全身性の症候群を改善する作用を有する。また、本発明化合物の毒性は低い。本発明の予防・治療剤は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）における悪液質の予防・治療剤あるいは栄養失調の治療剤などとして用いられる。ここにおいて、悪液質としては、例えば癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質が挙げられる。本発明の予防・治療剤は悪液質の中でも、悪性腫瘍、特に固形癌に起因するものに好ましく用いられる。
【００４０】
本発明の予防・治療剤は、本発明化合物をそのまま用いてもよいが、通常本発明化合物と自体公知の薬理学的に許容される担体などとを混合して得られる医薬組成物として用いられる。ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
【００４１】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、トリカプリリンなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００４２】
上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。また、医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤、坐剤、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。本発明の予防・治療剤の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などによっても異なるが、例えば成人の悪液質患者に対して経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０.１mg/kg〜約３０mg/kg、好ましくは約２mg/kg〜約２０mg/kg投与することが好ましく、この量を１日１〜３回投与するのが望ましい。
【００４３】
本発明の予防・治療剤は、他の化学療法剤または免疫療法剤などの薬剤と同時に同一対象に投与することができ、また時間差をおいて同一対象に投与することもできる。これらの薬剤の投与量は、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の予防・治療剤と他の薬剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例えば、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００４４】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例えば、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例えば、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例えば、エイコサペンタエン酸）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の予防・治療剤と併用することができる。
【００４５】
本発明化合物は、利尿剤と組み合わせて用いることもできる。この際、本発明化合物および利尿剤の投与時期は限定されず、これらを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。利尿剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と利尿剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、利尿剤を通常約０．０１〜約１００重量部、好ましくは約０．１〜約２０重量部用いればよい。なお、利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体製剤（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００４６】
本発明化合物中、とりわけ一般式（Ｉ）においてＡが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基である化合物またはその塩は、アテローム性動脈硬化症の予防・治療作用、食低下に伴う障害（例、神経性食欲不振）および過食に伴う障害（例、肥満、病的飢餓）を患っている対象における食欲および食物摂取の調整作用も有する。したがって、このような化合物またはその塩は、そのまま、あるいは前記と同様の医薬組成物とすることにより、アテローム性動脈硬化症の予防・治療剤、または食欲および食物摂取を調整するための医薬として用いることができる。なお、該予防・治療剤および医薬の投与対象、剤形、投与量等については、前記した本発明の予防・治療剤に準じればよい。
【００４７】
また、本発明化合物中、一般式（Ｉ）においてＡが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基である化合物またはその塩は、耐糖障害の治療作用、すなわち、絶食時のインスリン値を低下させ、インスリン感受性を改善し、耐糖能を正常化する作用も有する。該化合物またはその塩は、このような作用に基づいて、耐糖障害の治療作用非インスリン依存性糖尿病の発症を防止または遅延させることができる。このような化合物またはその塩は、そのまま、あるいは前記と同様の医薬組成物とすることにより、耐糖障害の治療剤として用いることができる。なお、該治療剤の投与対象、剤形、投与量等については、前記した本発明の予防・治療剤に準じればよい。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例及び試験例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（カプセルの製造）
１）化合物（２） １００mg
２）微粉末セルロース ３０mg
３）ラクトース ３７mg
４）ステアリン酸マグネシウム ３mg
計１７０mg
１），２），３）および４）を混合してゼラチンカプセルに充填した。
実施例２（軟カプセルの製造）
１）化合物（２） ５０mg
２）トウモロコシ油 １００mg
計１５０mg
常法により、１）と２）を混合してソフトカプセルに充填した。
実施例３（錠剤の製造）
１）化合物（２） １００ mg
２）ラクトース ３４ mg
３）トウモロコシ澱粉 １０.６mg
４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ mg
５）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg
６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ mg
計１７０ mg
常法にしたがって、１）〜６）を混合して錠剤機により打錠した。
【００４９】
試験例１（脂肪分解抑制作用）
グリーンら〔エンドクリノロジー（Endocrinology），１３４巻，２５８１〜２５８８頁（１９９４年）〕の方法に従い、ラット副睾丸脂肪組織を用いて、脂肪細胞からのグリセロール遊離量を測定し、本発明化合物の脂肪分解抑制作用を評価した。すなわち、ラット副睾丸脂肪組織を取り出し、ハサミで細切し、コラゲナーゼを含むリン酸緩衝液中で１時間振盪して脂肪細胞に解離した。ついで脂肪細胞の培養液にＩＬ−１β（ファーミンゲン（Pharmingen）社製、PM-19101V）10ng/mlを加え、処理群には、ジメチルホルムアミドに溶解した化合物（２）を濃度を変えて加えた。２４時間後に培養上清を採取し、グリセロール量を測定キット（シグマ社製、３３７−Ａ）を用いて測定した。対照群のグリセロール遊離量に対する化合物（２）添加群のグリセロール遊離量の比を抑制率として求め、５０％抑制の得られる化合物濃度ＩＣ50値を計算した。化合物（２）の脂肪分解抑制濃度ＩＣ50値は４ｎＭであった。
【００５０】
試験例２（担癌マウスの体重減少の抑制作用）
癌性悪液質の症状をよく再現できる系として知られているマウス結腸癌colon２６（田中ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Research），５０巻，４５２８〜４５３２頁（１９９０年））を用い、脂肪組織分解および体重減少に対する本発明化合物の抑制作用を評価した。すなわち、４週齢のマウスＣＤＦ１の皮下に１×１０6個のcolon２６細胞を移植した。移植後１４日目に腫瘍サイズに基づきマウスを群分けし、一群には、投与量が１.０mg/kgになるように、化合物（２）の５％（w/v）アラビアゴム懸濁液を、他の一群には対照として５％（w/v）アラビアゴム懸濁液を、それぞれ一日一回７日間、経口投与した。また、一群にはcolon２６細胞を移植せず、これを正常群とした。移植後１４日後、１８日後および２１日後にマウスの体重を測定し、移植後２２日後にマウスを解剖し、副睾丸脂肪組織を取り出してその重量を測定した。マウスの体重変化および脂肪組織重量を、それぞれ〔表１〕および〔表２〕に示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
〔表１〕および〔表２〕から明らかなように、本発明化合物は、マウス結腸癌colon２６の移植による癌悪液質の症状である脂肪組織分解および体重減少を抑制し、悪液質の治療剤として有用であることが示された。
【００５４】
比較例
試験例１と同様にして、インドメタシンの脂肪分解抑制作用を評価したところ、インドメタシンの脂肪分解抑制濃度ＩＣ50値は１０ｍＭ以上であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
〔式中、
Ｒは、それぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−（ここで、Ｒ3は、置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；
ｍは、０または１；
ｎは、０、１または２；
Ｘは、ＣＨまたはＮ；
Ａは、結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；
Ｑは、酸素原子または硫黄原子；
Ｒ1は、水素原子またはアルキル基
をそれぞれ示す。
環Ｅは、さらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基は、Ｒ1と結合して環を形成していてもよい。
ＬおよびＭは、それぞれ、水素原子を示すか、あるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。
ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない〕
で表される化合物（ただし、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンおよび５−［４−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンを除く）またはその塩を含有してなる、悪液質の予防・治療剤。
【請求項２】
Ｒで示される複素環基が、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式複素環基または縮合複素環基である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項３】
Ｒが、置換されていてもよい複素環基である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項４】
複素環基が、ピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である、請求項３記載の予防・治療剤。
【請求項５】
部分構造式
【化２】
である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項６】
ｎが０または１である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項８】
Ａが結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項９】
Ｒ1が水素原子である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項１０】
ＬおよびＭが水素原子である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項１１】
化合物が、
５−〔３−〔３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン；
５−〔５−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン；または
（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン
である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項１２】
悪液質が癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質である請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項１】
一般式
【化１】
〔式中、
Ｒは、それぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−（ここで、Ｒ3は、置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；
ｍは、０または１；
ｎは、０、１または２；
Ｘは、ＣＨまたはＮ；
Ａは、結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；
Ｑは、酸素原子または硫黄原子；
Ｒ1は、水素原子またはアルキル基
をそれぞれ示す。
環Ｅは、さらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基は、Ｒ1と結合して環を形成していてもよい。
ＬおよびＭは、それぞれ、水素原子を示すか、あるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。
ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ1、ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒはジヒドロベンゾピラニル基でない〕
で表される化合物（ただし、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンおよび５−［４−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンを除く）またはその塩を含有してなる、悪液質の予防・治療剤。
【請求項２】
Ｒで示される複素環基が、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式複素環基または縮合複素環基である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項３】
Ｒが、置換されていてもよい複素環基である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項４】
複素環基が、ピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である、請求項３記載の予防・治療剤。
【請求項５】
部分構造式
【化２】
である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項６】
ｎが０または１である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項８】
Ａが結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項９】
Ｒ1が水素原子である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項１０】
ＬおよびＭが水素原子である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項１１】
化合物が、
５−〔３−〔３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン；
５−〔５−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン；または
（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン
である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項１２】
悪液質が癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質である請求項１記載の予防・治療剤。
【公開番号】特開２００８−２０１８００（Ｐ２００８−２０１８００Ａ）
【公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１１９９７１（Ｐ２００８−１１９９７１）
【出願日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【分割の表示】特願平９−２７９５７の分割
【原出願日】平成９年２月１２日（１９９７．２．１２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【分割の表示】特願平９−２７９５７の分割
【原出願日】平成９年２月１２日（１９９７．２．１２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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