抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物
本発明は、少なくとも１種、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を、少なくとも１種のベータ受容体刺激薬２及び少なくとも１種のステロイド３と共に含む、吸入用の新規な医薬品に関する。また、本発明は、この医薬品の製造方法及び呼吸器系疾患の治療のための該医薬品の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１種以上、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を、１種以上のベータ受容体刺激薬(betamimetic agent)２及び１種以上のステロイド３と共に含む吸引用の新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系障害の治療での該組成物の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、１種以上、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を、１種以上のベータ受容体刺激薬２及び１種以上のステロイド３と共に含むことを特徴とし、さらに、医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい医薬組成物に関するもので、該抗コリン作用薬１が、
ａ）式１ａで表される化合物：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、これらのラセミ体、鏡像異性体又は水和物の状態であってもよく、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｂ）式１ｂで表される化合物：
【０００４】
【化２】
【０００５】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｃ）式１ｃで表される化合物：
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、
Ａが、下記の基から選択される二重結合基を示し
【０００８】
【化４】
【０００９】
Ｒ15が水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを形成し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）と、
ｄ）式１ｄで表される化合物：
【００１０】
【化５】
【００１１】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなる二重結合基の１つを表す）と、
ｅ）式１ｅで表される化合物：
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【００１４】
【化７】
【００１５】
Ｒ19は、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）と、
ｆ）オキシトロピウム塩（１ｆ）、フルトロピウム塩（１ｇ）、イプラトロピウム塩（１ｈ）及びトロスピウム塩（１ｉ）のなかから選択され、医薬的に許容される賦形剤と共に含まれていてもよい。
【００１６】
本発明の範囲において、ベータ受容体刺激薬２（ベータ-2-作用薬としても公知である）は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール、ならびに、式２ａで表される化合物：
【００１７】
【化８】
【００１８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、
Ｒ3及びＲ4は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は一緒になって−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏの橋架け基の１つを表す）から選択され、
これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物において、ステロイド３は、プレドニソロン（３．１）、プレドニゾン（３．２）、ブチキソコルトプロピオナート（３．３）、RPR-106541（３．４）、フルニソリド（３．５）、ベクロメタゾン（３．６）、トリアムシノロン（３．７）、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、ロフレポニド（３．１２）、ST-126（３．１３）、デキサメタゾン（３．１４）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（３．１６）及びエチプレドノールジクロロアセタート（BNP-166、３．１７）からなる群から好ましくは選択されるが、これらは、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい。
本発明で使用される抗コリン作用薬１は、式１ａ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示す塩が特に好ましく、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００２０】
好適な医薬組成物は、式１ａ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
好適な医薬組成物は、式１ａ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
式１ａの化合物は本発明の医薬組成物において、下記に示す４つのジアステレオ異性体のうちの１つの状態で存在することが特に好ましい。
【００２１】
【化９】
【００２２】
（式中、アニオンＸ-は前記記載の定義を有する。）
前記ジアステレオ異性体の中でも、本発明では(3R,2'R)-ジアステレオ異性体がとりわけ重要である。前記ジアステレオ異性体の純粋な化合物の調製方法については、例えば、ＷＯ98/21183に開示されている。
とりわけ好ましい医薬組成物は、臭化物状態の式１ａで表される化合物で、ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であっても化合物を含む。
また、本発明による抗コリン作用薬１は、式１ｂで表される塩で構成されることが好ましく、式１ｂ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、
鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００２３】
好適な医薬組成物は、式１ｂ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
好適な医薬組成物は、式１ｂ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
特別に好ましい医薬組成物は、臭化物状態の式１ｂで表される化合物で、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい化合物を含む。
式1b-enで表される鏡像異性体を含む医薬組成物が、とりわけ重要である。
【００２４】
【化１０】
【００２５】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を有する。）
本発明の別の実施形態においては、本発明の医薬組成物中に含有される抗コリン作用薬１が式１ｃで表される化合物から選択されるもので、式中、
Ａが下記から選択される二重結合基を表し
【００２６】
【化１１】
【００２７】
Ｘ-が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ15が、ヒドロキシル、メチル又はフッ素を示し、好ましくはメチル又はヒドロキシルを表し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を表す。
式１ｃの化合物は、従来技術において公知である（ＷＯ03/064419）。
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｃ中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
【００２８】
【化１２】
【００２９】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシル又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を表す、式１ｃで表される化合物が特に好ましい。
式１ｃで表される下記化合物のうちの１種を含有する医薬組成物が特に重要である。
− トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.1）、
− トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.2）、
− スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.3）、
− スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.4）、
− トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.5）及び
− スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.6）。
式１ｃの化合物は鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の形で含有されていてもよい。
【００３０】
本発明の別の好適な実施形態においては、本発明の医薬組成物中に含有される抗コリン作用薬１が式１ｄで表される化合物であって、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシル、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又はＯ、Ｓ、ＮＨ−及びＣＨ2から選択される二重結合基を表す化合物から好ましくは選択される。
式１ｄの化合物は従来技術（ＷＯ03/064418）から公知である。
【００３１】
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｄの化合物中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｓ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏを表す化合物が特に好ましい化合物である。
【００３２】
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｄの化合物中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は基−Ｏを表す化合物が特に好ましい別の化合物である。
式１ｄで表される下記化合物のうちの１種を含有する医薬組成物が特に重要である。
− シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（1d.1）、
− シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（1d.2）、
【００３３】
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.3）、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.4）、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.5）、
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.6）及び
− シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1d.7）。
式１ｄの化合物は鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の形で含有されていてもよい。
本発明の別の好適な実施形態においては、本発明の医薬組成物中に含有される抗コリン作用薬１が式１ｅで表される化合物であって、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３４】
【化１３】
【００３５】
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を表す化合物からの選択が好ましい。
式１ｅの化合物は従来技術（ＷＯ03/064417）から公知である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｅの化合物中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３６】
【化１４】
【００３７】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を表す化合物が特に好ましい化合物である。
式１ｅで表される下記化合物のうちの１種を含む医薬組成物がとりわけ重要である。
− トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.1）、
− スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.2）、
− トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.3）、
− スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.4）、
− トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.5）、
− トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.6）及び
− スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.7）。
式１ｅの化合物は鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の形で含有されていてもよい。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬１’に言及する場合は、様々な塩の薬理学的に有効なカチオンを示すものと解釈される。これらのカチオンは以下の式で表すことができる。
【００３８】
【化１５】
【００３９】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明の医薬組成物に含有される抗コリン作用薬１は、オキシトロピウム塩（１ｆ）、フルトロピウム塩（１ｇ）、イプラトロピウム塩（１ｈ）及びトロスピウム塩（１ｉ）から選択される。
前記の塩（１ｆ）〜（１ｉ）においては、カチオンのオキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム及びトロスピウムは薬理学的に有効な成分である。明らかに前記カチオンに言及する場合は数字１ｆ’〜１ｉ’を使って示す。前記の塩（１ｆ）〜（１ｉ）それぞれに言及する場合は、当然のことながら対応のカチオンへの言及も含むものである。塩（１ｆ）〜（１ｉ）は、本発明によると、カチオンのオキシトロピウム（１ｆ’）、フルトロピウム（１ｇ’）、イプラトロピウム（１ｈ’）及びトロスピウム（１ｉ’）に加えて、対イオン（アニオン）の塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを含む化合物を意味するが、なかでも塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートが特に好適である。トロスピウム塩（１ｉ）の場合、塩化物が特に好ましい。他の１ｆ〜１ｈの塩においては、メタンスルホネート及び臭化物が特に重要である。オキシトロピウム塩（１ｆ）又はイプラトロピウム塩（１ｈ）を含む医薬組成物が特に重要であり、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。前記塩は、溶媒和物又は水和物、とりわけ水和物の状態で本発明の医薬組成物中に存在していてもよい。
【００４０】
本発明の範囲において、ベータ受容体刺激薬２はベータ-2-作用薬としても公知であるが、好ましくは、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール、及び、式２ａで表される化合物から選択され、これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００４１】
本発明で特に好ましく用いることができるベータ受容体刺激薬２は、好ましくは、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、及び、式２ａで表される化合物から選択され、これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい。なかでも、ホルモテロール（２．１）、サルメテロール（２．２）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド（２．３）及び式２ａで表される化合物が、本発明ではとりわけ重要である。
【００４２】
式２ａ中、
Ｒ1及びＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル又はエチルを示し、
Ｒ3及びＲ4が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル又はメトキシエチルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が一緒になってプロピレン、ブチレン、−Ｏ−エチレン−Ｏ又は−Ｏ−プロピレン−Ｏ−の橋架け基の１つを表す化合物であって、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい化合物が本発明の組成物において好ましく使用される。
式２ａ中、
Ｒ1及びＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素又はエチル、好ましくは水素を示し、
Ｒ3及びＲ4が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はメトキシメチルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が一緒になってブチレン又は−Ｏ−エチレン−Ｏ−の橋架け基の１つを表す化合物であって、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい化合物が本発明の組成物において特に好ましく使用される。
【００４３】
式２ａ中、
ａ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がエチルを表す（2a.1）、
ｂ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がメチルを表す（2a.2）、
ｃ）Ｒ1及びＲ2がエチルを表し、Ｒ3及びＲ4が水素を表す（2a.3）、
ｄ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4が一緒になってブチレンを表す（2a.4）、
ｅ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4が一緒になって−Ｏ−エチレン−Ｏ−を表す（2a.5）、
ｆ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がｔ−ブチルを表す（2a.6）、
ｇ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がiso-プロピルを表す（2a.7）、
ｈ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がメトキシメチルを表す（2a.8）化合物であって、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい化合物が、本発明の組成物において特に好ましく使用される。
上記化合物のなかで、ａ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がエチルを表すと定義される構造が、本発明の医薬組成物において格別に重要である。
【００４４】
ベータ受容体刺激薬２の薬理学的に許容できる酸による酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選択される塩を指す。また、前記酸の混合物を用いて塩２を調製することもできる。
本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択されるベータ受容体刺激薬２の塩が好ましい。
２がサルメテロールの場合は、塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩がとりわけ好適である。２がホルモテロールの場合は、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明では、フマル酸ホルモテロールが非常に重要である。２が式2a.1の化合物の場合は、塩酸塩及びマレイン酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でもマレイン酸塩がとりわけ好適である。
【００４５】
本発明の医薬組成物において、ベータ受容体刺激薬２はラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はその混合物の状態で使用することができる。鏡像異性体又はジアステレオ異性体をラセミ体から分離するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相のクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。ベータ受容体刺激薬２は、Ｃ−ＯＨ基においてＲ構造の鏡像異性体又はジアステレオ異性体の状態で使用することが特に好ましい。
とりわけ好適な医薬組成物において、ステロイド３は、フルニソリド（３．５）、ベクロメタゾン（３．６）、トリアムシノロン（３．７）、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、ロフレポニド（３．１２）、ST-126（３．１３）、デキサメタゾン（３．１４）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（３．１６）及びエチプレドノールジクロロアセタート（３．１７）から選択されるが、これらは、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい。
【００４６】
特に好適な医薬組成物においては、ステロイド３は、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）及びエチプレドノールジクロロアセタート（３．１７）から選択されるが、これらは、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい。
ステロイド３に言及する場合は、存在しうる塩又は誘導体３’、水和物又は溶媒和物のいずれも含むものである。ステロイドの存在可能な塩又は誘導体３’の例としては、例えば、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキル基という用語は炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基を指す。例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を指す際に、Me、Et、Prop又はBuと略して使用する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
【００４７】
特に記載のない限り、アルキレン基という用語は炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジを指す。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキルオキシ基（-O-C1-C4-アルキル基としても公知）は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、MeO、EtO、PropO又はBuO-という略称を用いることできる。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えば、プロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシという用語の代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を指すのに、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語を使うこともできる。
特に記載のない限り、アルキレン−アルキルオキシ基という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、アルキルオキシ基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
【００４８】
驚くべきことに、１種以上、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を、ベータ受容体刺激薬２及びステロイド３の医薬的に許容される塩とともに使用すると、炎症性又は閉塞性の気道障害の治療において予期しなかった有利な治療効果が見られる。
これは、ベータ受容体刺激薬のヒトへの投与時に頻繁に見られる望ましくない副作用を著しく減らすことができる。ベータ受容体刺激薬による主要な副作用としては、例えば、全身の倦怠感、興奮、不眠、不安、指の震え、発汗及び頭痛が挙げられる。
本発明による有効成分の組合せは、有効性がすぐに現れることと効き目が長く続くという特徴を有する。これは患者の健康状態にとって非常に重要なことである。なぜならば、該組成物の投与後、患者の状態の改善が速く、また、一方では、効き目が長く続くことから医薬品の摂取が１日１回で十分であるということである。
２種の有効成分を単一の有効成分物質調剤にして同時に投与する場合も、別々の調剤で順次投与する場合も、いずれにおいても前記の効果を見ることができる。本発明では、２種の有効成分を単一の調剤にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の態様の１つは、１種以上の抗コリン作用薬１、１種以上のベータ受容体刺激薬２及び１種以上のステロイド３を含有する医薬組成物に関する。これらの有効成分物質は、単一調剤中に一緒に存在しても、２つの別個の調剤に存在してもよい。有効成分物質１、２及び３を単一調剤中に含有する医薬組成物が本発明では好ましい。
【００４９】
本発明の態様の１つは、治療有効量の有効成分１、２及び３に加えて医薬的に許容できる担体を含む前記医薬組成物に関する。本発明の態様の１つは、治療有効量の有効成分１、２及び３のほかに医薬的に許容できる担体を含まない前記医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の治療、産科学における早産の予防（陣痛抑制）、房室心ブロックの場合における心臓の洞調律の修復、徐脈性の心調律障害の回復（抗不整脈薬）、循環器系ショックの治療（血管拡張及び心臓の時間ボリューム（heart-time volume）の増大）ならびに痒みや皮膚の炎症の治療用の、１種以上、好ましくは１種の有効成分２と有効成分３とを含む医薬品を製造するための治療上有効量の有効成分１の使用に関するものである。
本発明の好ましい態様として、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びすべての種類の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用の、１種以上、好ましくは１種の有効成分２と有効成分３とを含む医薬品を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関するものである。
前記記載のとおり、本発明の医薬組成物は、気管支喘息、小児喘息、重篤な喘息、急性喘息の発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために好ましくは使用される。なかでも気管支喘息及びＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するために使用することがとりわけ本発明では好ましい。
【００５０】
また、ＣＯＰＤ又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠如による肺気腫の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、アレルギー性歯槽骨炎、石綿症又は珪肺症等の職業に関連した有害物質に誘発される拘束性肺疾患、及び、例えば癌性リンパ管症、細気管支肺胞上皮癌、リンパ腫などのような肺腫瘍が原因となる狭窄から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、例えば、ウイルス、細菌、真菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体による感染を原因とする肺炎、例えば、吸引や左心不全などといった様々な要素を原因とする肺臓炎、放射線照射による肺臓炎又は線維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性硬皮症又は類肉腫症といった膠原病、例えば、ザルコイドーシス等の肉芽腫症、特発性の間質性肺炎又は特発性肺線維症から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、嚢胞性繊維症又は膵繊維症の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、例えば、細菌もしくはウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎、及び中毒性気管支炎等の気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
【００５１】
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、例えば毒性物質や異物の吸引による中毒性肺浮腫等の肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するために、前記詳述の化合物を使用することがとりわけ好ましい。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、特に、喘息又はＣＯＰＤの１日１回治療用の医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の前記使用がとりわけ重要である。
さらに、本発明は、前記記載の疾病のなかの１つの治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分２及び治療上有効量の有効成分３と共に使用することに関する。
また、本発明は前記疾病の１つの治療方法に関するもので、治療上有効量の式１で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分２及び治療上有効量の有効成分３と共に投与することに特徴づけられる。
本発明の有効成分組合せにおいて使用できる２種の有効成分１、２及び３の比率は様々に変えることができる。有効成分１、２及び３は、溶媒和物又は水和物の形で使用してもよい。１及び２の塩の選択次第で、異なる塩の形態により分子量が違うため、本発明の範囲内で用いることができる質量比は変化する。そこで、以下に示す質量比はカチオン１’と遊離塩基２’を基準としている。
【００５２】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1aと2.1と3.9、1aと2.2と3.9、1aと2.3と3.9、1aと2a.1と3.9、1aと2a.2と3.9、1aと2a.3と3.9、1aと2a.4と3.9、1aと2a.5と3.9、1aと2a.6と3.9、1aと2a.7と3.9、1aと2a.8と3.9、1aと2.1と3.10、1aと2.2と3.10、1aと2.3と3.10、1aと2a.1と3.10、1aと2a.2と3.10、1aと2a.3と3.10、1aと2a.4と3.10、1aと2a.5と3.10、1aと2a.6と3.10、1aと2a.7と3.10、1aと2a.8と3.10、1aと2.1と3.11、1aと2.2と3.11、1aと2.3と3.11、1aと2a.1と3.11、1aと2a.2と3.11、1aと2a.3と3.11、1aと2a.4と3.11、1aと2a.5と3.11、1aと2a.6と3.11、1aと2a.7と3.11、1aと2a.8と3.11、1aと2.1と3.15、1aと2.2と3.15、1aと2.3と3.15、1aと2a.1と3.15、1aと2a.2と3.15、1aと2a.3と3.15、1aと2a.4と3.15、1aと2a.5と3.15、1aと2a.6と3.15、1aと2a.7と3.15、1aと2a.8と3.15、1aと2.1と3.17、1aと2.2と3.17、1aと2.3と3.17、1aと2a.1と3.17、1aと2a.2と3.17、1aと2a.3と3.17、1aと2a.4と3.17、1aと2a.5と3.17、1aと2a.6と3.17、1aと2a.7と3.17、1aと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。上記医薬組成物の中で、化合物1aの(3R,2'R)-鏡像異性体の使用が本発明では特に好ましい。
【００５３】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1bと2.1と3.9、1bと2.2と3.9、1bと2.3と3.9、1bと2a.1と3.9、1bと2a.2と3.9、1bと2a.3と3.9、1bと2a.4と3.9、1bと2a.5と3.9、1bと2a.6と3.9、1bと2a.7と3.9、1bと2a.8と3.9、1bと2.1と3.10、1bと2.2と3.10、1bと2.3と3.10、1bと2a.1と3.10、1bと2a.2と3.10、1bと2a.3と3.10、1bと2a.4と3.10、1bと2a.5と3.10、1bと2a.6と3.10、1bと2a.7と3.10、1bと2a.8と3.10、1bと2.1と3.11、1bと2.2と3.11、1bと2.3と3.11、1bと2a.1と3.11、1bと2a.2と3.11、1bと2a.3と3.11、1bと2a.4と3.11、1bと2a.5と3.11、1bと2a.6と3.11、1bと2a.7と3.11、1bと2a.8と3.11、1bと2.1と3.15、1bと2.2と3.15、1bと2.3と3.15、1bと2a.1と3.15、1bと2a.2と3.15、1bと2a.3と3.15、1bと2a.4と3.15、1bと2a.5と3.15、1bと2a.6と3.15、1bと2a.7と3.15、1bと2a.8と3.15、1bと2.1と3.17、1bと2.2と3.17、1bと2.3と3.17、1bと2a.1と3.17、1bと2a.2と3.17、1bと2a.3と3.17、1bと2a.4と3.17、1bと2a.5と3.17、1bと2a.6と3.17、1bと2a.7と3.17、1bと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。上記医薬組成物の中で、式1b-enで表される鏡像異性体の使用が本発明では特に好ましい。
【００５４】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1c.1と2.1と3.9、1c.1と2.2と3.9、1c.1と2.3と3.9、1c.1と2a.1と3.9、1c.1と2a.2と3.9、1c.1と2a.3と3.9、1c.1と2a.4と3.9、1c.1と2a.5と3.9、1c.1と2a.6と3.9、1c.1と2a.7と3.9、1c.1と2a.8と3.9、1c.1と2.1と3.10、1c.1と2.2と3.10、1c.1と2.3と3.10、1c.1と2a.1と3.10、1c.1と2a.2と3.10、1c.1と2a.3と3.10、1c.1と2a.4と3.10、1c.1と2a.5と3.10、1c.1と2a.6と3.10、1c.1と2a.7と3.10、1c.1と2a.8と3.10、1c.1と2.1と3.11、1c.1と2.2と3.11、1c.1と2.3と3.11、1c.1と2a.1と3.11、1c.1と2a.2と3.11、1c.1と2a.3と3.11、1c.1と2a.4と3.11、1c.1と2a.5と3.11、1c.1と2a.6と3.11、1c.1と2a.7と3.11、1c.1と2a.8と3.11、1c.1と2.1と3.15、1c.1と2.2と3.15、1c.1と2.3と3.15、1c.1と2a.1と3.15、1c.1と2a.2と3.15、1c.1と2a.3と3.15、1c.1と2a.4と3.15、1c.1と2a.5と3.15、1c.1と2a.6と3.15、1c.1と2a.7と3.15、1c.1と2a.8と3.15、1c.1と2.1と3.17、1c.1と2.2と3.17、1c.1と2.3と3.17、1c.1と2a.1と3.17、1c.1と2a.2と3.17、1c.1と2a.3と3.17、1c.1と2a.4と3.17、1c.1と2a.5と3.17、1c.1と2a.6と3.17、1c.1と2a.7と3.17、1c.1と2a.8と3.17、1c.2と2.1と3.9、1c.2と2.2と3.9、1c.2と2.3と3.9、1c.2と2a.1と3.9、1c.2と2a.2と3.9、1c.2と2a.3と3.9、1c.2と2a.4と3.9、1c.2と2a.5と3.9、1c.2と2a.6と3.9、1c.2と2a.7と3.9、1c.2と2a.8と3.9、1c.2と2.1と3.10、1c.2と2.2と3.10、1c.2と2.3と3.10、1c.2と2a.1と3.10、1c.2と2a.2と3.10、1c.2と2a.3と3.10、1c.2と2a.4と3.10、1c.2と2a.5と3.10、1c.2と2a.6と3.10、1c.2と2a.7と3.10、1c.2と2a.8と3.10、1c.2と2.1と3.11、1c.2と2.2と3.11、1c.2と2.3と3.11、1c.2と2a.1と3.11、1c.2と2a.2と3.11、1c.2と2a.3と3.11、1c.2と2a.4と3.11、1c.2と2a.5と3.11、1c.2と2a.6と3.11、1c.2と2a.7と3.11、1c.2と2a.8と3.11、1c.2と2.1と3.15、1c.2と2.2と3.15、1c.2と2.3と3.15、1c.2と2a.1と3.15、1c.2と2a.2と3.15、1c.2と2a.3と3.15、1c.2と2a.4と3.15、1c.2と2a.5と3.15、1c.2と2a.6と3.15、1c.2と2a.7と3.15、1c.2と2a.8と3.15、1c.2と2.1と3.17、1c.2と2.2と3.17、1c.2と2.3と3.17、1c.2と2a.1と3.17、1c.2と2a.2と3.17、1c.2と2a.3と3.17、1c.2と2a.4と3.17、1c.2と2a.5と3.17、1c.2と2a.6と3.17、1c.2と2a.7と3.17、1c.2と2a.8と3.17、1c.3と2.1と3.9、1c.3と2.2と3.9、1c.3と2.3と3.9、1c.3と2a.1と3.9、1c.3と2a.2と3.9、1c.3と2a.3と3.9、1c.3と2a.4と3.9、1c.3と2a.5と3.9、1c.3と2a.6と3.9、1c.3と2a.7と3.9、1c.3と2a.8と3.9、1c.3と2.1と3.10、1c.3と2.2と3.10、1c.3と2.3と3.10、1c.3と2a.1と3.10、1c.3と2a.2と3.10、1c.3と2a.3と3.10、1c.3と2a.4と3.10、1c.3と2a.5と3.10、1c.3と2a.6と3.10、1c.3と2a.7と3.10、1c.3と2a.8と3.10、1c.3と2.1と3.11、1c.3と2.2と3.11、1c.3と2.3と3.11、1c.3と2a.1と3.11、1c.3と2a.2と3.11、1c.3と2a.3と3.11、1c.3と2a.4と3.11、1c.3と2a.5と3.11、1c.3と2a.6と3.11、1c.3と2a.7と3.11、1c.3と2a.8と3.11、1c.3と2.1と3.15、1c.3と2.2と3.15、1c.3と2.3と3.15、1c.3と2a.1と3.15、1c.3と2a.2と3.15、1c.3と2a.3と3.15、1c.3と2a.4と3.15、1c.3と2a.5と3.15、1c.3と2a.6と3.15、1c.3と2a.7と3.15、1c.3と2a.8と3.15、1c.3と2.1と3.17、1c.3と2.2と3.17、1c.3と2.3と3.17、1c.3と2a.1と3.17、1c.3と2a.2と3.17、1c.3と2a.3と3.17、1c.3と2a.4と3.17、1c.3と2a.5と3.17、1c.3と2a.6と3.17、1c.3と2a.7と3.17、1c.3と2a.8と3.17、1c.4と2.1と3.9、1c.4と2.2と3.9、1c.4と2.3と3.9、1c.4と2a.1と3.9、1c.4と2a.2と3.9、1c.4と2a.3と3.9、1c.4と2a.4と3.9、1c.4と2a.5と3.9、1c.4と2a.6と3.9、1c.4と2a.7と3.9、1c.4と2a.8と3.9、1c.4と2.1と3.10、1c.4と2.2と3.10、1c.4と2.3と3.10、1c.4と2a.1と3.10、1c.4と2a.2と3.10、1c.4と2a.3と3.10、1c.4と2a.4と3.10、1c.4と2a.5と3.10、1c.4と2a.6と3.10、1c.4と2a.7と3.10、1c.4と2a.8と3.10、1c.4と2.1と3.11、1c.4と2.2と3.11、1c.4と2.3と3.11、1c.4と2a.1と3.11、1c.4と2a.2と3.11、1c.4と2a.3と3.11、1c.4と2a.4と3.11、1c.4と2a.5と3.11、1c.4と2a.6と3.11、1c.4と2a.7と3.11、1c.4と2a.8と3.11、1c.4と2.1と3.15、1c.4と2.2と3.15、1c.4と2.3と3.15、1c.4と2a.1と3.15、1c.4と2a.2と3.15、1c.4と2a.3と3.15、1c.4と2a.4と3.15、1c.4と2a.5と3.15、1c.4と2a.6と3.15、1c.4と2a.7と3.15、1c.4と2a.8と3.15、1c.4と2.1と3.17、1c.4と2.2と3.17、1c.4と2.3と3.17、1c.4と2a.1と3.17、1c.4と2a.2と3.17、1c.4と2a.3と3.17、1c.4と2a.4と3.17、1c.4と2a.5と3.17、1c.4と2a.6と3.17、1c.4と2a.7と3.17、1c.4と2a.8と3.17、1c.5と2.1と3.9、1c.5と2.2と3.9、1c.5と2.3と3.9、1c.5と2a.1と3.9、1c.5と2a.2と3.9、1c.5と2a.3と3.9、1c.5と2a.4と3.9、1c.5と2a.5と3.9、1c.5と2a.6と3.9、1c.5と2a.7と3.9、1c.5と2a.8と3.9、1c.5と2.1と3.10、1c.5と2.2と3.10、1c.5と2.3と3.10、1c.5と2a.1と3.10、1c.5と2a.2と3.10、1c.5と2a.3と3.10、1c.5と2a.4と3.10、1c.5と2a.5と3.10、1c.5と2a.6と3.10、1c.5と2a.7と3.10、1c.5と2a.8と3.10、1c.5と2.1と3.11、1c.5と2.2と3.11、1c.5と2.3と3.11、1c.5と2a.1と3.11、1c.5と2a.2と3.11、1c.5と2a.3と3.11、1c.5と2a.4と3.11、1c.5と2a.5と3.11、1c.5と2a.6と3.11、1c.5と2a.7と3.11、1c.5と2a.8と3.11、1c.5と2.1と3.15、1c.5と2.2と3.15、1c.5と2.3と3.15、1c.5と2a.1と3.15、1c.5と2a.2と3.15、1c.5と2a.3と3.15、1c.5と2a.4と3.15、1c.5と2a.5と3.15、1c.5と2a.6と3.15、1c.5と2a.7と3.15、1c.5と2a.8と3.15、1c.5と2.1と3.17、1c.5と2.2と3.17、1c.5と2.3と3.17、1c.5と2a.1と3.17、1c.5と2a.2と3.17、1c.5と2a.3と3.17、1c.5と2a.4と3.17、1c.5と2a.5と3.17、1c.5と2a.6と3.17、1c.5と2a.7と3.17、1c.5と2a.8と3.17、1c.6と2.1と3.9、1c.6と2.2と3.9、1c.6と2.3と3.9、1c.6と2a.1と3.9、1c.6と2a.2と3.9、1c.6と2a.3と3.9、1c.6と2a.4と3.9、1c.6と2a.5と3.9、1c.6と2a.6と3.9、1c.6と2a.7と3.9、1c.6と2a.8と3.9、1c.6と2.1と3.10、1c.6と2.2と3.10、1c.6と2.3と3.10、1c.6と2a.1と3.10、1c.6と2a.2と3.10、1c.6と2a.3と3.10、1c.6と2a.4と3.10、1c.6と2a.5と3.10、1c.6と2a.6と3.10、1c.6と2a.7と3.10、1c.6と2a.8と3.10、1c.6と2.1と3.11、1c.6と2.2と3.11、1c.6と2.3と3.11、1c.6と2a.1と3.11、1c.6と2a.2と3.11、1c.6と2a.3と3.11、1c.6と2a.4と3.11、1c.6と2a.5と3.11、1c.6と2a.6と3.11、1c.6と2a.7と3.11、1c.6と2a.8と3.11、1c.6と2.1と3.15、1c.6と2.2と3.15、1c.6と2.3と3.15、1c.6と2a.1と3.15、1c.6と2a.2と3.15、1c.6と2a.3と3.15、1c.6と2a.4と3.15、1c.6と2a.5と3.15、1c.6と2a.6と3.15、1c.6と2a.7と3.15、1c.6と2a.8と3.15、1c.6と2.1と3.17、1c.6と2.2と3.17、1c.6と2.3と3.17、1c.6と2a.1と3.17、1c.6と2a.2と3.17、1c.6と2a.3と3.17、1c.6と2a.4と3.17、1c.6と2a.5と3.17、1c.6と2a.6と3.17、1c.6と2a.7と3.17、1c.6と2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５５】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1d.1と2.1と3.9、1d.1と2.2と3.9、1d.1と2.3と3.9、1d.1と2a.1と3.9、1d.1と2a.2と3.9、1d.1と2a.3と3.9、1d.1と2a.4と3.9、1d.1と2a.5と3.9、1d.1と2a.6と3.9、1d.1と2a.7と3.9、1d.1と2a.8と3.9、1d.1と2.1と3.10、1d.1と2.2と3.10、1d.1と2.3と3.10、1d.1と2a.1と3.10、1d.1と2a.2と3.10、1d.1と2a.3と3.10、1d.1と2a.4と3.10、1d.1と2a.5と3.10、1d.1と2a.6と3.10、1d.1と2a.7と3.10、1d.1と2a.8と3.10、1d.1と2.1と3.11、1d.1と2.2と3.11、1d.1と2.3と3.11、1d.1と2a.1と3.11、1d.1と2a.2と3.11、1d.1と2a.3と3.11、1d.1と2a.4と3.11、1d.1と2a.5と3.11、1d.1と2a.6と3.11、1d.1と2a.7と3.11、1d.1と2a.8と3.11、1d.1と2.1と3.15、1d.1と2.2と3.15、1d.1と2.3と3.15、1d.1と2a.1と3.15、1d.1と2a.2と3.15、1d.1と2a.3と3.15、1d.1と2a.4と3.15、1d.1と2a.5と3.15、1d.1と2a.6と3.15、1d.1と2a.7と3.15、1d.1と2a.8と3.15、1d.1と2.1と3.17、1d.1と2.2と3.17、1d.1と2.3と3.17、1d.1と2a.1と3.17、1d.1と2a.2と3.17、1d.1と2a.3と3.17、1d.1と2a.4と3.17、1d.1と2a.5と3.17、1d.1と2a.6と3.17、1d.1と2a.7と3.17、1d.1と2a.8と3.17、1c.2と2.1と3.9、1d.2と2.2と3.9、1d.2と2.3と3.9、1d.2と2a.1と3.9、1d.2と2a.2と3.9、1d.2と2a.3と3.9、1d.2と2a.4と3.9、1d.2と2a.5と3.9、1d.2と2a.6と3.9、1d.2と2a.7と3.9、1d.2と2a.8と3.9、1d.2と2.1と3.10、1d.2と2.2と3.10、1d.2と2.3と3.10、1d.2と2a.1と3.10、1d.2と2a.2と3.10、1d.2と2a.3と3.10、1d.2と2a.4と3.10、1d.2と2a.5と3.10、1d.2と2a.6と3.10、1d.2と2a.7と3.10、1d.2と2a.8と3.10、1d.2と2.1と3.11、1d.2と2.2と3.11、1d.2と2.3と3.11、1d.2と2a.1と3.11、1d.2と2a.2と3.11、1d.2と2a.3と3.11、1d.2と2a.4と3.11、1d.2と2a.5と3.11、1d.2と2a.6と3.11、1d.2と2a.7と3.11、1d.2と2a.8と3.11、1d.2と2.1と3.15、1d.2と2.2と3.15、1d.2と2.3と3.15、1d.2と2a.1と3.15、1d.2と2a.2と3.15、1d.2と2a.3と3.15、1d.2と2a.4と3.15、1d.2と2a.5と3.15、1d.2と2a.6と3.15、1d.2と2a.7と3.15、1d.2と2a.8と3.15、1d.2と2.1と3.17、1d.2と2.2と3.17、1d.2と2.3と3.17、1d.2と2a.1と3.17、1d.2と2a.2と3.17、1d.2と2a.3と3.17、1d.2と2a.4と3.17、1d.2と2a.5と3.17、1d.2と2a.6と3.17、1d.2と2a.7と3.17、1d.2と2a.8と3.17、1d.3と2.1と3.9、1d.3と2.2と3.9、1d.3と2.3と3.9、1d.3と2a.1と3.9、1d.3と2a.2と3.9、1d.3と2a.3と3.9、1d.3と2a.4と3.9、1d.3と2a.5と3.9、1d.3と2a.6と3.9、1d.3と2a.7と3.9、1d.3と2a.8と3.9、1d.3と2.1と3.10、1d.3と2.2と3.10、1d.3と2.3と3.10、1d.3と2a.1と3.10、1d.3と2a.2と3.10、1d.3と2a.3と3.10、1d.3と2a.4と3.10、1d.3と2a.5と3.10、1d.3と2a.6と3.10、1d.3と2a.7と3.10、1d.3と2a.8と3.10、1d.3と2.1と3.11、1d.3と2.2と3.11、1d.3と2.3と3.11、1d.3と2a.1と3.11、1d.3と2a.2と3.11、1d.3と2a.3と3.11、1d.3と2a.4と3.11、1d.3と2a.5と3.11、1d.3と2a.6と3.11、1d.3と2a.7と3.11、1d.3と2a.8と3.11、1d.3と2.1と3.15、1d.3と2.2と3.15、1d.3と2.3と3.15、1d.3と2a.1と3.15、1d.3と2a.2と3.15、1d.3と2a.3と3.15、1d.3と2a.4と3.15、1d.3と2a.5と3.15、1d.3と2a.6と3.15、1d.3と2a.7と3.15、1d.3と2a.8と3.15、1d.3と2.1と3.17、1d.3と2.2と3.17、1d.3と2.3と3.17、1d.3と2a.1と3.17、1d.3と2a.2と3.17、1d.3と2a.3と3.17、1d.3と2a.4と3.17、1d.3と2a.5と3.17、1d.3と2a.6と3.17、1d.3と2a.7と3.17、1d.3と2a.8と3.17、1c.4と2.1と3.9、1d.4と2.2と3.9、1d.4と2.3と3.9、1d.4と2a.1と3.9、1d.4と2a.2と3.9、1d.4と2a.3と3.9、1d.4と2a.4と3.9、1d.4と2a.5と3.9、1d.4と2a.6と3.9、1d.4と2a.7と3.9、1d.4と2a.8と3.9、1d.4と2.1と3.10、1d.4と2.2と3.10、1d.4と2.3と3.10、1d.4と2a.1と3.10、1d.4と2a.2と3.10、1d.4と2a.3と3.10、1d.4と2a.4と3.10、1d.4と2a.5と3.10、1d.4と2a.6と3.10、1d.4と2a.7と3.10、1d.4と2a.8と3.10、1d.4と2.1と3.11、1d.4と2.2と3.11、1d.4と2.3と3.11、1d.4と2a.1と3.11、1d.4と2a.2と3.11、1d.4と2a.3と3.11、1d.4と2a.4と3.11、1d.4と2a.5と3.11、1d.4と2a.6と3.11、1d.4と2a.7と3.11、1d.4と2a.8と3.11、1d.4と2.1と3.15、1d.4と2.2と3.15、1d.4と2.3と3.15、1d.4と2a.1と3.15、1d.4と2a.2と3.15、1d.4と2a.3と3.15、1d.4と2a.4と3.15、1d.4と2a.5と3.15、1d.4と2a.6と3.15、1d.4と2a.7と3.15、1d.4と2a.8と3.15、1d.4と2.1と3.17、1d.4と2.2と3.17、1d.4と2.3と3.17、1d.4と2a.1と3.17、1d.4と2a.2と3.17、1d.4と2a.3と3.17、1d.4と2a.4と3.17、1d.4と2a.5と3.17、1d.4と2a.6と3.17、1d.4と2a.7と3.17、1d.4と2a.8と3.17、1c.5と2.1と3.9、1d.5と2.2と3.9、1d.5と2.3と3.9、1d.5と2a.1と3.9、1d.5と2a.2と3.9、1d.5と2a.3と3.9、1d.5と2a.4と3.9、1d.5と2a.5と3.9、1d.5と2a.6と3.9、1d.5と2a.7と3.9、1d.5と2a.8と3.9、1d.5と2.1と3.10、1d.5と2.2と3.10、1d.5と2.3と3.10、1d.5と2a.1と3.10、1d.5と2a.2と3.10、1d.5と2a.3と3.10、1d.5と2a.4と3.10、1d.5と2a.5と3.10、1d.5と2a.6と3.10、1d.5と2a.7と3.10、1d.5と2a.8と3.10、1d.5と2.1と3.11、1d.5と2.2と3.11、1d.5と2.3と3.11、1d.5と2a.1と3.11、1d.5と2a.2と3.11、1d.5と2a.3と3.11、1d.5と2a.4と3.11、1d.5と2a.5と3.11、1d.5と2a.6と3.11、1d.5と2a.7と3.11、1d.5と2a.8と3.11、1d.5と2.1と3.15、1d.5と2.2と3.15、1d.5と2.3と3.15、1d.5と2a.1と3.15、1d.5と2a.2と3.15、1d.5と2a.3と3.15、1d.5と2a.4と3.15、1d.5と2a.5と3.15、1d.5と2a.6と3.15、1d.5と2a.7と3.15、1d.5と2a.8と3.15、1d.5と2.1と3.17、1d.5と2.2と3.17、1d.5と2.3と3.17、1d.5と2a.1と3.17、1d.5と2a.2と3.17、1d.5と2a.3と3.17、1d.5と2a.4と3.17、1d.5と2a.5と3.17、1d.5と2a.6と3.17、1d.5と2a.7と3.17、1d.5と2a.8と3.17、1c.6と2.1と3.9、1d.6と2.2と3.9、1d.6と2.3と3.9、1d.6と2a.1と3.9、1d.6と2a.2と3.9、1d.6と2a.3と3.9、1d.6と2a.4と3.9、1d.6と2a.5と3.9、1d.6と2a.6と3.9、1d.6と2a.7と3.9、1d.6と2a.8と3.9、1d.6と2.1と3.10、1d.6と2.2と3.10、1d.6と2.3と3.10、1d.6と2a.1と3.10、1d.6と2a.2と3.10、1d.6と2a.3と3.10、1d.6と2a.4と3.10、1d.6と2a.5と3.10、1d.6と2a.6と3.10、1d.6と2a.7と3.10、1d.6と2a.8と3.10、1d.6と2.1と3.11、1d.6と2.2と3.11、1d.6と2.3と3.11、1d.6と2a.1と3.11、1d.6と2a.2と3.11、1d.6と2a.3と3.11、1d.6と2a.4と3.11、1d.6と2a.5と3.11、1d.6と2a.6と3.11、1d.6と2a.7と3.11、1d.6と2a.8と3.11、1d.6と2.1と3.15、1d.6と2.2と3.15、1d.6と2.3と3.15、1d.6と2a.1と3.15、1d.6と2a.2と3.15、1d.6と2a.3と3.15、1d.6と2a.4と3.15、1d.6と2a.5と3.15、1d.6と2a.6と3.15、1d.6と2a.7と3.15、1d.6と2a.8と3.15、1d.6と2.1と3.17、1d.6と2.2と3.17、1d.6と2.3と3.17、1d.6と2a.1と3.17、1d.6と2a.2と3.17、1d.6と2a.3と3.17、1d.6と2a.4と3.17、1d.6と2a.5と3.17、1d.6と2a.6と3.17、1d.6と2a.7と3.17、1d.6と2a.8と3.17、1d.7と2.1と3.9、1d.7と2.2と3.9、1d.7と2.3と3.9、1d.7と2a.1と3.9、1d.7と2a.2と3.9、1d.7と2a.3と3.9、1d.7と2a.4と3.9、1d.7と2a.5と3.9、1d.7と2a.6と3.9、1d.7と2a.7と3.9、1d.7と2a.8と3.9、1d.7と2.1と3.10、1d.7と2.2と3.10、1d.7と2.3と3.10、1d.7と2a.1と3.10、1d.7と2a.2と3.10、1d.7と2a.3と3.10、1d.7と2a.4と3.10、1d.7と2a.5と3.10、1d.7と2a.6と3.10、1d.7と2a.7と3.10、1d.7と2a.8と3.10、1d.7と2.1と3.11、1d.7と2.2と3.11、1d.7と2.3と3.11、1d.7と2a.1と3.11、1d.7と2a.2と3.11、1d.7と2a.3と3.11、1d.7と2a.4と3.11、1d.7と2a.5と3.11、1d.7と2a.6と3.11、1d.7と2a.7と3.11、1d.7と2a.8と3.11、1d.7と2.1と3.15、1d.7と2.2と3.15、1d.7と2.3と3.15、1d.7と2a.1と3.15、1d.7と2a.2と3.15、1d.7と2a.3と3.15、1d.7と2a.4と3.15、1d.7と2a.5と3.15、1d.7と2a.6と3.15、1d.7と2a.7と3.15、1d.7と2a.8と3.15、1d.7と2.1と3.17、1d.7と2.2と3.17、1d.7と2.3と3.17、1d.7と2a.1と3.17、1d.7と2a.2と3.17、1d.7と2a.3と3.17、1d.7と2a.4と3.17、1d.7と2a.5と3.17、1d.7と2a.6と3.17、1d.7と2a.7と3.17、1d.7と2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５６】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1e.1と2.1と3.9、1e.1と2.2と3.9、1e.1と2.3と3.9、1e.1と2a.1と3.9、1e.1と2a.2と3.9、1e.1と2a.3と3.9、1e.1と2a.4と3.9、1e.1と2a.5と3.9、1e.1と2a.6と3.9、1e.1と2a.7と3.9、1e.1と2a.8と3.9、1e.1と2.1と3.10、1e.1と2.2と3.10、1e.1と2.3と3.10、1e.1と2a.1と3.10、1e.1と2a.2と3.10、1e.1と2a.3と3.10、1e.1と2a.4と3.10、1e.1と2a.5と3.10、1e.1と2a.6と3.10、1e.1と2a.7と3.10、1e.1と2a.8と3.10、1e.1と2.1と3.11、1e.1と2.2と3.11、1e.1と2.3と3.11、1e.1と2a.1と3.11、1e.1と2a.2と3.11、1e.1と2a.3と3.11、1e.1と2a.4と3.11、1e.1と2a.5と3.11、1e.1と2a.6と3.11、1e.1と2a.7と3.11、1e.1と2a.8と3.11、1e.1と2.1と3.15、1e.1と2.2と3.15、1e.1と2.3と3.15、1e.1と2a.1と3.15、1e.1と2a.2と3.15、1e.1と2a.3と3.15、1e.1と2a.4と3.15、1e.1と2a.5と3.15、1e.1と2a.6と3.15、1e.1と2a.7と3.15、1e.1と2a.8と3.15、1e.1と2.1と3.17、1e.1と2.2と3.17、1e.1と2.3と3.17、1e.1と2a.1と3.17、1e.1と2a.2と3.17、1e.1と2a.3と3.17、1e.1と2a.4と3.17、1e.1と2a.5と3.17、1e.1と2a.6と3.17、1e.1と2a.7と3.17、1e.1と2a.8と3.17、1c.2と2.1と3.9、1e.2と2.2と3.9、1e.2と2.3と3.9、1e.2と2a.1と3.9、1e.2と2a.2と3.9、1e.2と2a.3と3.9、1e.2と2a.4と3.9、1e.2と2a.5と3.9、1e.2と2a.6と3.9、1e.2と2a.7と3.9、1e.2と2a.8と3.9、1e.2と2.1と3.10、1e.2と2.2と3.10、1e.2と2.3と3.10、1e.2と2a.1と3.10、1e.2と2a.2と3.10、1e.2と2a.3と3.10、1e.2と2a.4と3.10、1e.2と2a.5と3.10、1e.2と2a.6と3.10、1e.2と2a.7と3.10、1e.2と2a.8と3.10、1e.2と2.1と3.11、1e.2と2.2と3.11、1e.2と2.3と3.11、1e.2と2a.1と3.11、1e.2と2a.2と3.11、1e.2と2a.3と3.11、1e.2と2a.4と3.11、1e.2と2a.5と3.11、1e.2と2a.6と3.11、1e.2と2a.7と3.11、1e.2と2a.8と3.11、1e.2と2.1と3.15、1e.2と2.2と3.15、1e.2と2.3と3.15、1e.2と2a.1と3.15、1e.2と2a.2と3.15、1e.2と2a.3と3.15、1e.2と2a.4と3.15、1e.2と2a.5と3.15、1e.2と2a.6と3.15、1e.2と2a.7と3.15、1e.2と2a.8と3.15、1e.2と2.1と3.17、1e.2と2.2と3.17、1e.2と2.3と3.17、1e.2と2a.1と3.17、1e.2と2a.2と3.17、1e.2と2a.3と3.17、1e.2と2a.4と3.17、1e.2と2a.5と3.17、1e.2と2a.6と3.17、1e.2と2a.7と3.17、1e.2と2a.8と3.17、1e.3と2.1と3.9、1e.3と2.2と3.9、1e.3と2.3と3.9、1e.3と2a.1と3.9、1e.3と2a.2と3.9、1e.3と2a.3と3.9、1e.3と2a.4と3.9、1e.3と2a.5と3.9、1e.3と2a.6と3.9、1e.3と2a.7と3.9、1e.3と2a.8と3.9、1e.3と2.1と3.10、1e.3と2.2と3.10、1e.3と2.3と3.10、1e.3と2a.1と3.10、1e.3と2a.2と3.10、1e.3と2a.3と3.10、1e.3と2a.4と3.10、1e.3と2a.5と3.10、1e.3と2a.6と3.10、1e.3と2a.7と3.10、1e.3と2a.8と3.10、1e.3と2.1と3.11、1e.3と2.2と3.11、1e.3と2.3と3.11、1e.3と2a.1と3.11、1e.3と2a.2と3.11、1e.3と2a.3と3.11、1e.3と2a.4と3.11、1e.3と2a.5と3.11、1e.3と2a.6と3.11、1e.3と2a.7と3.11、1e.3と2a.8と3.11、1e.3と2.1と3.15、1e.3と2.2と3.15、1e.3と2.3と3.15、1e.3と2a.1と3.15、1e.3と2a.2と3.15、1e.3と2a.3と3.15、1e.3と2a.4と3.15、1e.3と2a.5と3.15、1e.3と2a.6と3.15、1e.3と2a.7と3.15、1e.3と2a.8と3.15、1e.3と2.1と3.17、1e.3と2.2と3.17、1e.3と2.3と3.17、1e.3と2a.1と3.17、1e.3と2a.2と3.17、1e.3と2a.3と3.17、1e.3と2a.4と3.17、1e.3と2a.5と3.17、1e.3と2a.6と3.17、1e.3と2a.7と3.17、1e.3と2a.8と3.17、1c.4と2.1と3.9、1e.4と2.2と3.9、1e.4と2.3と3.9、1e.4と2a.1と3.9、1e.4と2a.2と3.9、1e.4と2a.3と3.9、1e.4と2a.4と3.9、1e.4と2a.5と3.9、1e.4と2a.6と3.9、1e.4と2a.7と3.9、1e.4と2a.8と3.9、1e.4と2.1と3.10、1e.4と2.2と3.10、1e.4と2.3と3.10、1e.4と2a.1と3.10、1e.4と2a.2と3.10、1e.4と2a.3と3.10、1e.4と2a.4と3.10、1e.4と2a.5と3.10、1e.4と2a.6と3.10、1e.4と2a.7と3.10、1e.4と2a.8と3.10、1e.4と2.1と3.11、1e.4と2.2と3.11、1e.4と2.3と3.11、1e.4と2a.1と3.11、1e.4と2a.2と3.11、1e.4と2a.3と3.11、1e.4と2a.4と3.11、1e.4と2a.5と3.11、1e.4と2a.6と3.11、1e.4と2a.7と3.11、1e.4と2a.8と3.11、1e.4と2.1と3.15、1e.4と2.2と3.15、1e.4と2.3と3.15、1e.4と2a.1と3.15、1e.4と2a.2と3.15、1e.4と2a.3と3.15、1e.4と2a.4と3.15、1e.4と2a.5と3.15、1e.4と2a.6と3.15、1e.4と2a.7と3.15、1e.4と2a.8と3.15、1e.4と2.1と3.17、1e.4と2.2と3.17、1e.4と2.3と3.17、1e.4と2a.1と3.17、1e.4と2a.2と3.17、1e.4と2a.3と3.17、1e.4と2a.4と3.17、1e.4と2a.5と3.17、1e.4と2a.6と3.17、1e.4と2a.7と3.17、1e.4と2a.8と3.17、1c.5と2.1と3.9、1e.5と2.2と3.9、1e.5と2.3と3.9、1e.5と2a.1と3.9、1e.5と2a.2と3.9、1e.5と2a.3と3.9、1e.5と2a.4と3.9、1e.5と2a.5と3.9、1e.5と2a.6と3.9、1e.5と2a.7と3.9、1e.5と2a.8と3.9、1e.5と2.1と3.10、1e.5と2.2と3.10、1e.5と2.3と3.10、1e.5と2a.1と3.10、1e.5と2a.2と3.10、1e.5と2a.3と3.10、1e.5と2a.4と3.10、1e.5と2a.5と3.10、1e.5と2a.6と3.10、1e.5と2a.7と3.10、1e.5と2a.8と3.10、1e.5と2.1と3.11、1e.5と2.2と3.11、1e.5と2.3と3.11、1e.5と2a.1と3.11、1e.5と2a.2と3.11、1e.5と2a.3と3.11、1e.5と2a.4と3.11、1e.5と2a.5と3.11、1e.5と2a.6と3.11、1e.5と2a.7と3.11、1e.5と2a.8と3.11、1e.5と2.1と3.15、1e.5と2.2と3.15、1e.5と2.3と3.15、1e.5と2a.1と3.15、1e.5と2a.2と3.15、1e.5と2a.3と3.15、1e.5と2a.4と3.15、1e.5と2a.5と3.15、1e.5と2a.6と3.15、1e.5と2a.7と3.15、1e.5と2a.8と3.15、1e.5と2.1と3.17、1e.5と2.2と3.17、1e.5と2.3と3.17、1e.5と2a.1と3.17、1e.5と2a.2と3.17、1e.5と2a.3と3.17、1e.5と2a.4と3.17、1e.5と2a.5と3.17、1e.5と2a.6と3.17、1e.5と2a.7と3.17、1e.5と2a.8と3.17、1c.6と2.1と3.9、1e.6と2.2と3.9、1e.6と2.3と3.9、1e.6と2a.1と3.9、1e.6と2a.2と3.9、1e.6と2a.3と3.9、1e.6と2a.4と3.9、1e.6と2a.5と3.9、1e.6と2a.6と3.9、1e.6と2a.7と3.9、1e.6と2a.8と3.9、1e.6と2.1と3.10、1e.6と2.2と3.10、1e.6と2.3と3.10、1e.6と2a.1と3.10、1e.6と2a.2と3.10、1e.6と2a.3と3.10、1e.6と2a.4と3.10、1e.6と2a.5と3.10、1e.6と2a.6と3.10、1e.6と2a.7と3.10、1e.6と2a.8と3.10、1e.6と2.1と3.11、1e.6と2.2と3.11、1e.6と2.3と3.11、1e.6と2a.1と3.11、1e.6と2a.2と3.11、1e.6と2a.3と3.11、1e.6と2a.4と3.11、1e.6と2a.5と3.11、1e.6と2a.6と3.11、1e.6と2a.7と3.11、1e.6と2a.8と3.11、1e.6と2.1と3.15、1e.6と2.2と3.15、1e.6と2.3と3.15、1e.6と2a.1と3.15、1e.6と2a.2と3.15、1e.6と2a.3と3.15、1e.6と2a.4と3.15、1e.6と2a.5と3.15、1e.6と2a.6と3.15、1e.6と2a.7と3.15、1e.6と2a.8と3.15、1e.6と2.1と3.17、1e.6と2.2と3.17、1e.6と2.3と3.17、1e.6と2a.1と3.17、1e.6と2a.2と3.17、1e.6と2a.3と3.17、1e.6と2a.4と3.17、1e.6と2a.5と3.17、1e.6と2a.6と3.17、1e.6と2a.7と3.17、1e.6と2a.8と3.17、1e.7と2.1と3.9、1e.7と2.2と3.9、1e.7と2.3と3.9、1e.7と2a.1と3.9、1e.7と2a.2と3.9、1e.7と2a.3と3.9、1e.7と2a.4と3.9、1e.7と2a.5と3.9、1e.7と2a.6と3.9、1e.7と2a.7と3.9、1e.7と2a.8と3.9、1e.7と2.1と3.10、1e.7と2.2と3.10、1e.7と2.3と3.10、1e.7と2a.1と3.10、1e.7と2a.2と3.10、1e.7と2a.3と3.10、1e.7と2a.4と3.10、1e.7と2a.5と3.10、1e.7と2a.6と3.10、1e.7と2a.7と3.10、1e.7と2a.8と3.10、1e.7と2.1と3.11、1e.7と2.2と3.11、1e.7と2.3と3.11、1e.7と2a.1と3.11、1e.7と2a.2と3.11、1e.7と2a.3と3.11、1e.7と2a.4と3.11、1e.7と2a.5と3.11、1e.7と2a.6と3.11、1e.7と2a.7と3.11、1e.7と2a.8と3.11、1e.7と2.1と3.15、1e.7と2.2と3.15、1e.7と2.3と3.15、1e.7と2a.1と3.15、1e.7と2a.2と3.15、1e.7と2a.3と3.15、1e.7と2a.4と3.15、1e.7と2a.5と3.15、1e.7と2a.6と3.15、1e.7と2a.7と3.15、1e.7と2a.8と3.15、1e.7と2.1と3.17、1e.7と2.2と3.17、1e.7と2.3と3.17、1e.7と2a.1と3.17、1e.7と2a.2と3.17、1e.7と2a.3と3.17、1e.7と2a.4と3.17、1e.7と2a.5と3.17、1e.7と2a.6と3.17、1e.7と2a.7と3.17、1e.7と2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５７】
さらに、本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1e.1と2a、1e.1と2b、1e.1と2c、1e.1と2d、1e.1と2e、1e.1と2f、1e.1と2g、1e.1と2h、1e.2と2a、1e.2と2b、1e.2と2c、1e.2と2d、1e.2と2e、1e.2と2f、1e.2と2g、1e.2と2h、1e.3と2a、1e.3と2b、1e.3と2c、1e.3と2d、1e.3と2e、1e.3と2f、1e.3と2g、1e.3と2h、1e.4と2a、1e.4と2b、1e.4と2c、1e.4と2d、1e.4と2e、1e.4と2f、1e.4と2g、1e.4と2h、1e.5と2a、1e.5と2b、1e.5と2c、1e.5と2d、1e.5と2e、1e.5と2f、1e.5と2g、1e.5と2h、1e.6と2a、1e.6と2b、1e.6と2c、1e.6と2d、1e.6と2e、1e.6と2f、1e.6と2g、1e.6と2h、1e.7と2a、1e.7と2b、1e.7と2c、1e.7と2d、1e.7と2e、1e.7と2f、1e.7と2g、1e.7と2hを含む組合せが挙げられる。
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1fと2.1と3.9、1fと2.2と3.9、1fと2.3と3.9、1fと2a.1と3.9、1fと2a.2と3.9、1fと2a.3と3.9、1fと2a.4と3.9、1fと2a.5と3.9、1fと2a.6と3.9、1fと2a.7と3.9、1fと2a.8と3.9、1fと2.1と3.10、1fと2.2と3.10、1fと2.3と3.10、1fと2a.1と3.10、1fと2a.2と3.10、1fと2a.3と3.10、1fと2a.4と3.10、1fと2a.5と3.10、1fと2a.6と3.10、1fと2a.7と3.10、1fと2a.8と3.10、1fと2.1と3.11、1fと2.2と3.11、1fと2.3と3.11、1fと2a.1と3.11、1fと2a.2と3.11、1fと2a.3と3.11、1fと2a.4と3.11、1fと2a.5と3.11、1fと2a.6と3.11、1fと2a.7と3.11、1fと2a.8と3.11、1fと2.1と3.15、1fと2.2と3.15、1fと2.3と3.15、1fと2a.1と3.15、1fと2a.2と3.15、1fと2a.3と3.15、1fと2a.4と3.15、1fと2a.5と3.15、1fと2a.6と3.15、1fと2a.7と3.15、1fと2a.8と3.15、1fと2.1と3.17、1fと2.2と3.17、1fと2.3と3.17、1fと2a.1と3.17、1fと2a.2と3.17、1fと2a.3と3.17、1fと2a.4と3.17、1fと2a.5と3.17、1fと2a.6と3.17、1fと2a.7と3.17、1fと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５８】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1gと2.1と3.9、1gと2.2と3.9、1gと2.3と3.9、1gと2a.1と3.9、1gと2a.2と3.9、1gと2a.3と3.9、1gと2a.4と3.9、1gと2a.5と3.9、1gと2a.6と3.9、1gと2a.7と3.9、1gと2a.8と3.9、1gと2.1と3.10、1gと2.2と3.10、1gと2.3と3.10、1gと2a.1と3.10、1gと2a.2と3.10、1gと2a.3と3.10、1gと2a.4と3.10、1gと2a.5と3.10、1gと2a.6と3.10、1gと2a.7と3.10、1gと2a.8と3.10、1gと2.1と3.11、1gと2.2と3.11、1gと2.3と3.11、1gと2a.1と3.11、1gと2a.2と3.11、1gと2a.3と3.11、1gと2a.4と3.11、1gと2a.5と3.11、1gと2a.6と3.11、1gと2a.7と3.11、1gと2a.8と3.11、1gと2.1と3.15、1gと2.2と3.15、1gと2.3と3.15、1gと2a.1と3.15、1gと2a.2と3.15、1gと2a.3と3.15、1gと2a.4と3.15、1gと2a.5と3.15、1gと2a.6と3.15、1gと2a.7と3.15、1gと2a.8と3.15、1gと2.1と3.17、1gと2.2と3.17、1gと2.3と3.17、1gと2a.1と3.17、1gと2a.2と3.17、1gと2a.3と3.17、1gと2a.4と3.17、1gと2a.5と3.17、1gと2a.6と3.17、1gと2a.7と3.17、1gと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1hと2.1と3.9、1hと2.2と3.9、1hと2.3と3.9、1hと2a.1と3.9、1hと2a.2と3.9、1hと2a.3と3.9、1hと2a.4と3.9、1hと2a.5と3.9、1hと2a.6と3.9、1hと2a.7と3.9、1hと2a.8と3.9、1hと2.1と3.10、1hと2.2と3.10、1hと2.3と3.10、1hと2a.1と3.10、1hと2a.2と3.10、1hと2a.3と3.10、1hと2a.4と3.10、1hと2a.5と3.10、1hと2a.6と3.10、1hと2a.7と3.10、1hと2a.8と3.10、1hと2.1と3.11、1hと2.2と3.11、1hと2.3と3.11、1hと2a.1と3.11、1hと2a.2と3.11、1hと2a.3と3.11、1hと2a.4と3.11、1hと2a.5と3.11、1hと2a.6と3.11、1hと2a.7と3.11、1hと2a.8と3.11、1hと2.1と3.15、1hと2.2と3.15、1hと2.3と3.15、1hと2a.1と3.15、1hと2a.2と3.15、1hと2a.3と3.15、1hと2a.4と3.15、1hと2a.5と3.15、1hと2a.6と3.15、1hと2a.7と3.15、1hと2a.8と3.15、1hと2.1と3.17、1hと2.2と3.17、1hと2.3と3.17、1hと2a.1と3.17、1hと2a.2と3.17、1hと2a.3と3.17、1hと2a.4と3.17、1hと2a.5と3.17、1hと2a.6と3.17、1hと2a.7と3.17、1hと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５９】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1iと2.1と3.9、1iと2.2と3.9、1iと2.3と3.9、1iと2a.1と3.9、1iと2a.2と3.9、1iと2a.3と3.9、1iと2a.4と3.9、1iと2a.5と3.9、1iと2a.6と3.9、1iと2a.7と3.9、1iと2a.8と3.9、1iと2.1と3.10、1iと2.2と3.10、1iと2.3と3.10、1iと2a.1と3.10、1iと2a.2と3.10、1iと2a.3と3.10、1iと2a.4と3.10、1iと2a.5と3.10、1iと2a.6と3.10、1iと2a.7と3.10、1iと2a.8と3.10、1iと2.1と3.11、1iと2.2と3.11、1iと2.3と3.11、1iと2a.1と3.11、1iと2a.2と3.11、1iと2a.3と3.11、1iと2a.4と3.11、1iと2a.5と3.11、1iと2a.6と3.11、1iと2a.7と3.11、1iと2a.8と3.11、1iと2.1と3.15、1iと2.2と3.15、1iと2.3と3.15、1iと2a.1と3.15、1iと2a.2と3.15、1iと2a.3と3.15、1iと2a.4と3.15、1iと2a.5と3.15、1iと2a.6と3.15、1iと2a.7と3.15、1iと2a.8と3.15、1iと2.1と3.17、1iと2.2と3.17、1iと2.3と3.17、1iと2a.1と3.17、1iと2a.2と3.17、1iと2a.3と3.17、1iと2a.4と3.17、1iと2a.5と3.17、1iと2a.6と3.17、1iと2a.7と3.17、1iと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
１、２及び３の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与ごとにカチオン１’、化合物２（遊離塩基基準）及び化合物３を合わせて0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜5000μg、より好ましくは25〜2000μg、さらに好ましくは50〜1000μgの用量中に含んで投与する。
【００６０】
例えば、本発明による１と２と３との組合せには、１回の投与での投与量の合計が約15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1205μg、1210μg、1215μg、1220μg、1225μg、1230μg、1235μg、1240μg、1245μg、1250μg、1255μg、1260μg、1265μg、1270μg、1275μg、1280μg、1285μg、1290μg、1295μg、1300μg、1305μg、1310μg、1315μg、1320μg、1325μg、1330μg、1335μg、1340μg、1345μg、1350μg、1355μg、1360μg、1365μg、1370μg、1375μg、1380μg、1385μg、1390μg、1395μg、1400μg、1405μg、1410μg、1415μg、1420μg、1425μg、1430μg、1435μg、1440μg、1445μg、1450μg、1455μg、1460μg、1465μg、1470μg、1475μg、1480μg、1485μg、1490μg、1495μg、1500μg、1505μg、1510μg、1515μg、1520μg、1525μg、1530μg、1535μg、1540μg、1545μg、1550μg、1555μg、1560μg、1565μg、1570μg、1575μg、1580μg、1585μg、1590μg、1595μg等となるような量の有効成分が含まれる。前記記載の１回の投与での推奨投与量は実際に記載されている数値に限定されるものではないということは当業者であれば明らかである。また、およそ±2.5μgの範囲内の増減、とりわけ小数範囲の増減が含まれることも当業者であれば明らかであろう。
【００６１】
本発明の医薬組成物の範囲において、１回の投与ごとに式１の化合物は例えば0.1〜1000μg投与されるとよい。好ましくは、１回の投与ごとに式１の化合物は１〜500μg、特に好ましくは３〜100μg投与されることよいが、なかでも本発明によると、５〜75μg、好ましくは７〜50μgの用量範囲が好適である。本発明の医薬組成物は、式１の化合物が１回の投与で９〜40μg、さらには11〜30μg、より好ましくは12〜25μg投与されるような量で投与することが特に好ましい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、５μg、7.5μg、10μg、12.5μg、15μg、17.5μg、20μg、22.5μg、25μg、27.5μg、30μg、32.5μg、35μg、37.5μg、40μg、42.5μg、45μg、47.5μg、50μg、52.5μg、55μg、57.5μg、60μg、62.5μg、65μg、67.5μg、70μg、72.5μg又は75μgの式１で表される化合物が１回の投与で投与されるとよい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ａ’の場合、抗コリン作用薬の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含まれるように投与されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ａ’が１回の投与に含まれているとよい。塩１ａ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。グリコピロニウム１ａ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回投与が本発明では好適である。本発明による好適なジアステレオ異性体(3R,2'R)-1aを使用する場合は、前記の有効成分量を１日１回投与にすることもできる。
【００６２】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｂの場合、抗コリン作用薬の量は、１回の投与ごとに50〜1000μg、好ましくは100〜800μg、特に好ましくは200〜700μg、さらに好ましくは300〜600μgの１ｂ’が含まれるように投与されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg又は600μgの１ｂ’が１回の投与に含まれているとよい。塩１ｂ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。カチオン１ｂ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜３回で投与することが好ましく、なかでも１日１回〜２回、特には１日１回投与が好ましく、鏡像異性的に純粋な化合物1b-enの投与が本発明では特に好ましい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｃ’〜１ｅ’の場合、抗コリン作用薬（１ｃ’、１ｄ’又は１ｅ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは10〜200μgの１ｃ’、１ｄ’又は１ｅ’が含まれるように投与する。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｃ’、１ｄ’又は１ｅ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｃ、１ｄ又は１ｅ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。
【００６３】
カチオン１ｃ、１ｄ又は１ｅの場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜３回で投与することが好ましく、なかでも１日１回〜２回、最も好ましくは１日１回の投与が本発明では好適である。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｆ’の場合、抗コリン作用薬（１ｆ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgの１ｆ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｆ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｆ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。オキシトロピウム１ｆ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回の投与が本発明では特に好適である。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｇ’の場合、抗コリン作用薬（１ｇ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgの１ｇ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｇ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｇ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。フルトロピウム１ｇ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回の投与が本発明ではとりわけ好適である。
【００６４】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｈ’の場合、抗コリン作用薬（１ｈ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは20〜200μgの１ｈ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｈ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｈ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。イプラトロピウム１ｈ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回、とりわけ１日３回の投与が本発明ではとりわけ好適である。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｉ’の場合、抗コリン作用薬（１ｉ’）の量は、１回の投与ごとに1000〜6500μg、好ましくは2000〜6000μg、特に好ましくは3000〜5500μg、さらに好ましくは4000〜5000μgの１ｉ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg又は5000μgの１ｉ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｉ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。トロスピウム１ｉ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回投与が本発明ではとりわけ好適である。
【００６５】
本発明の範囲を限定するものではないが、遊離塩基を基準とした化合物２の場合、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgを含むような量で投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの２が１回の用量に含まれているとよい。塩２又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。とりわけ、化合物2a.1の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜３回で投与することが好ましく、なかでも１日１回〜２回投与が本発明では好適である。
【００６６】
本発明の範囲を限定するものではないが、化合物３の場合は、１回の投与ごとに約１〜1500μgを含むような量で投与するとよい。好ましくは、化合物３の量は、１回の投与量中に約５〜1000μgの３が含まれるような量で投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの３が１回の用量に含まれているとよい。使用することができる塩又は誘導体３の場合、使用する塩／誘導体の対応する量については、当業者であれば、塩／誘導体アニオンの選択に合わせて前記数値から容易に算出する。
【００６７】
本発明による医薬組成物は、吸入による投与が好ましい。そのためには、成分１、２及び３を吸入可能な調剤で提供する必要がある。
吸入可能な調剤として、吸入可能粉末を特に挙げることができる。有効成分１、２及び３の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と医薬的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。本発明による調剤は、有効成分１、２及び３の組合せを、１つの製剤中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の製剤に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした製剤については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
Ａ）本発明による有効成分の組合せを含む吸入可能な粉末：
本発明による吸入粉末は、１、２及び３のみを含むか、又は、医薬的に許容される適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。
有効成分１、２及び３が医薬的に許容される賦形剤と共に存在する場合、以下の医薬的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の賦形剤としては、ラクトースが特に好ましく使用され、ラクトース一水和物の使用が最も好ましい。
【００６８】
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。特に好適な吸入粉末における賦形剤は、平均粒径が12〜35μm、好ましくは13〜30μmという特徴を有する。また、微細な賦形剤画分10％分の粒径が約１〜４μm、好ましくは約1.5〜３μmである吸入用粉末もとりわけ好適である。
平均粒径とは、本願明細書においては乾式分散法によるレーザー回折計を使って測定した体積分布の50％値を意味する。同様に、本件では10％画分は、レーザー回折計を用いて測定した体積分布における10％値を指す。
本発明の粉末状製剤には、結晶化度の高い賦形剤を使用することが好ましい。ここでの結晶化度は、賦形剤が溶解するときのエンタルピー（溶解エンタルピー）で評価することができる。賦形剤がラクトース一水和物の場合、これが本発明では最も好ましいのであるが、溶解エンタルピーが45J/g以上、好ましくは50J/g以上、特に好ましくは52J/g以上であるという特徴を有するラクトースの使用が好ましい。
究極的には、本発明の吸入粉末を調製するために、微粉化した有効成分１、２及び３、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmの有効成分１、２及び３を、賦形剤混合物に添加する。
【００６９】
出発材料を秤量し、この分野で公知の方法により賦形剤ならびに有効成分１、２及び３から吸入用粉末を調製する。例えばＷＯ02/30390の開示を参照することができる。
本発明の吸入粉末は、１、２及び３を含む単一の粉体混合物、あるいは、１、２又は３のみをそれぞれ含有する別個の吸入粉末の形態のいずれかに調製し、投与することが可能である。
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。
１、２及び３に加えて医薬的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。好ましくは、１及び２に加えて医薬的に許容される賦形剤を含有する本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【００７０】
カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（ハンディヘラー）は、２個の窓２を含むハウジング１、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン８を有する吸入チャンバー６、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２、ならびに、流動抵抗を調整するための空気穴とによって特徴づけられる。
１、２及び３を含有する本発明の吸入用粉末を、粉末を充填したカプセルを使って投与するには、カプセルの材料が合成樹脂、好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選択されるカプセルを使用することがとりわけ好ましい。特に好適な合成樹脂材料はポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。カプセル材料の１つとして本発明においてとりわけ好ましいポリエチレンを使用する場合、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、より好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン（高密度ポリエチレン）の使用が好適である。
本発明による合成樹脂はこの分野で公知の製造方法を用いて様々なやり方で加工することができる。樹脂の射出成形が本発明では好ましい。離型剤を使用しない射出成形が特に好ましい。この製造方法は十分に定義がなされており、特に再現性があることを特徴とする。
【００７１】
本発明の別の態様は、本発明による１、２及び３を用いた前記吸入粉末を収容する前記カプセルに関するものである。本発明の吸入粉末を、前記の好適な使用における記載のようにカプセルに充填（インハレット）する場合、カプセル１個に吸入粉末１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgの充填量が推奨される。このカプセルには、１、２及び３について前記規定した１回の投与における用量を一緒に又は別個のいずれかでカプセル内に収容することができる。また、前述のとおり、本発明は、有効成分１、２及び３のいずれか１種と、さらに任意で前記の医薬的に許容できる賦形剤の１種とを一緒に収容してもよいカプセル２種で構成されるキットに関するものである。
また、本発明は、１種以上の前記カプセルで構成される吸入用キットに関するもので、本発明による有効成分１、２及び３を用いた吸入粉末である内容物と図１による吸入器とを一緒に用いることを特徴とする。
また、本発明は、呼吸器系疾患、とりわけＣＯＰＤ及び／又は喘息の治療用医薬組成物を製造するための、内容物が本発明による有効成分１、２及び３を用いた吸入粉末であることを特徴とする前記カプセルの使用に関する。
本発明の吸入粉末を含有する充填済みのカプセルは、この分野で公知の方法で製造することができるが、空のカプセルに本発明の吸入粉末を充填することによって製造される。
【００７２】
Ｂ）噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１、２及び３が噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含まれていればよい。１、２及び３は別々の調剤又は単一製剤中に存在させることができ、その中で１、２及び３は、それぞれが溶解又は分散されているか、あるいは該成分の中の１種のみが溶解され他の成分が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。好適な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１、２及び／又は３を５質量％まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分１、２及び／又は３を0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
【００７３】
有効成分１、２及び／又は３が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmである。
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、前述の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、前述の本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。
また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【００７４】
Ｃ）噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明の有効成分組合せは、噴射剤を含有しない吸入用溶液及び懸濁液の状態で使用することがとりわけ好ましい。使用する溶媒は、水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール系溶液である。溶媒としては水を単独で用いるか、水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。有効成分１、２及び３を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくはｐＨ２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分のいずれか１種とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００７５】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい場合もある。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために医薬的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの医薬的に許容される塩も等張剤として挙げられる。
【００７６】
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないのであればアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分１、２及び３の組合せのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入液は、必要とされる治療用量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与することができる。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる噴霧器が好ましい噴霧器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を使用せずに放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Respimat（登録商標）という名称で知られている。
【００７７】
このネブライザー（Respimat（登録商標））を効果的に利用して、有効成分１、２及び３の組合せを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置の形状は円筒形で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cmそこそこの取扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を利用して小さなノズルから所定量の医薬製剤を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から本質的になり、
− 上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空プランジャー、
− 中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
− 上部ハウジング部に位置するロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、によって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バネが作動した瞬間に、バルブ本体を備えた中空プランジャーは、その高圧末端において、流体、即ち計量した有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
【００７８】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作製されたものであることが好ましい。微細構造を有するバルブ本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンのシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部とノズル出口端部はつながっている。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個の場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２個のノズル開口部を有するノズル本体において、スプレー方向は、互いに対して20〜160度、好ましくは60〜150度、最も好ましくは80〜100度の角度がよい。ノズル開口部同士は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
【００７９】
液状医薬調剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入用エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径又は液滴径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構は、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを有する。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介してバネを偏向することが好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属製のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に水平に動かし、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形する。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００８０】
バネハウジングの上から下部ハウジング部は軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧用の流体を収容する多数の交換可能な貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構により動力取出し部材用の通路が開かれる。偏向したバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【００８１】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医療目的から生理学的に安全な材料を用いる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本願出願明細書に引用により記載を含むものとするが、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Respimat（登録商標））を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器全体の長手方向断面図であり、一方、ＷＯ97/12687の図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器全体の長手方向断面図である。
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止される。上部ハウジング部内には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさる。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）がロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【００８２】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧する流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の調剤を上記方法（Respimat（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成状態で、放出される量が、許容差25％以下、好ましくは20％以下で規定量に相当するとよい。好ましくは１回ごとのスプレー動作で、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの調剤が規定量として放出されることが好ましい。
【００８３】
しかしながら、本発明の製剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器等によっても噴霧することができる。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤の投与に適した装置、好ましくはRespimat（登録商標）と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤に関する。好ましくは、Respimat（登録商標）という名称で公知の装置と組み合わせた、本発明による有効成分１、２及び３の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくはRespimat（登録商標）に関するものである。
本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入用溶液もしくは懸濁液、ならびにRespimat（登録商標）用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な製剤を作成できる。直ぐに使用できる無菌製剤は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌製剤の形態をとる、前述の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、この溶液の投与に適した装置と組み合わせたもので、該装置が、ベンチュリの原理又は他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１種以上、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を、１種以上のベータ受容体刺激薬(betamimetic agent)２及び１種以上のステロイド３と共に含む吸引用の新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系障害の治療での該組成物の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、１種以上、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を、１種以上のベータ受容体刺激薬２及び１種以上のステロイド３と共に含むことを特徴とし、さらに、医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい医薬組成物に関するもので、該抗コリン作用薬１が、
ａ）式１ａで表される化合物：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、これらのラセミ体、鏡像異性体又は水和物の状態であってもよく、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｂ）式１ｂで表される化合物：
【０００４】
【化２】
【０００５】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｃ）式１ｃで表される化合物：
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、
Ａが、下記の基から選択される二重結合基を示し
【０００８】
【化４】
【０００９】
Ｒ15が水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを形成し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）と、
ｄ）式１ｄで表される化合物：
【００１０】
【化５】
【００１１】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなる二重結合基の１つを表す）と、
ｅ）式１ｅで表される化合物：
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義と同じであり、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【００１４】
【化７】
【００１５】
Ｒ19は、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）と、
ｆ）オキシトロピウム塩（１ｆ）、フルトロピウム塩（１ｇ）、イプラトロピウム塩（１ｈ）及びトロスピウム塩（１ｉ）のなかから選択され、医薬的に許容される賦形剤と共に含まれていてもよい。
【００１６】
本発明の範囲において、ベータ受容体刺激薬２（ベータ-2-作用薬としても公知である）は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール、ならびに、式２ａで表される化合物：
【００１７】
【化８】
【００１８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、
Ｒ3及びＲ4は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は一緒になって−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏの橋架け基の１つを表す）から選択され、
これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物において、ステロイド３は、プレドニソロン（３．１）、プレドニゾン（３．２）、ブチキソコルトプロピオナート（３．３）、RPR-106541（３．４）、フルニソリド（３．５）、ベクロメタゾン（３．６）、トリアムシノロン（３．７）、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、ロフレポニド（３．１２）、ST-126（３．１３）、デキサメタゾン（３．１４）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（３．１６）及びエチプレドノールジクロロアセタート（BNP-166、３．１７）からなる群から好ましくは選択されるが、これらは、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい。
本発明で使用される抗コリン作用薬１は、式１ａ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示す塩が特に好ましく、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００２０】
好適な医薬組成物は、式１ａ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
好適な医薬組成物は、式１ａ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
式１ａの化合物は本発明の医薬組成物において、下記に示す４つのジアステレオ異性体のうちの１つの状態で存在することが特に好ましい。
【００２１】
【化９】
【００２２】
（式中、アニオンＸ-は前記記載の定義を有する。）
前記ジアステレオ異性体の中でも、本発明では(3R,2'R)-ジアステレオ異性体がとりわけ重要である。前記ジアステレオ異性体の純粋な化合物の調製方法については、例えば、ＷＯ98/21183に開示されている。
とりわけ好ましい医薬組成物は、臭化物状態の式１ａで表される化合物で、ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であっても化合物を含む。
また、本発明による抗コリン作用薬１は、式１ｂで表される塩で構成されることが好ましく、式１ｂ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、
鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００２３】
好適な医薬組成物は、式１ｂ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
好適な医薬組成物は、式１ｂ中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示す塩を含み、これは、
鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。
特別に好ましい医薬組成物は、臭化物状態の式１ｂで表される化合物で、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい化合物を含む。
式1b-enで表される鏡像異性体を含む医薬組成物が、とりわけ重要である。
【００２４】
【化１０】
【００２５】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を有する。）
本発明の別の実施形態においては、本発明の医薬組成物中に含有される抗コリン作用薬１が式１ｃで表される化合物から選択されるもので、式中、
Ａが下記から選択される二重結合基を表し
【００２６】
【化１１】
【００２７】
Ｘ-が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ15が、ヒドロキシル、メチル又はフッ素を示し、好ましくはメチル又はヒドロキシルを表し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を表す。
式１ｃの化合物は、従来技術において公知である（ＷＯ03/064419）。
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｃ中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
【００２８】
【化１２】
【００２９】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシル又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を表す、式１ｃで表される化合物が特に好ましい。
式１ｃで表される下記化合物のうちの１種を含有する医薬組成物が特に重要である。
− トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.1）、
− トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.2）、
− スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.3）、
− スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.4）、
− トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.5）及び
− スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1c.6）。
式１ｃの化合物は鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の形で含有されていてもよい。
【００３０】
本発明の別の好適な実施形態においては、本発明の医薬組成物中に含有される抗コリン作用薬１が式１ｄで表される化合物であって、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシル、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又はＯ、Ｓ、ＮＨ−及びＣＨ2から選択される二重結合基を表す化合物から好ましくは選択される。
式１ｄの化合物は従来技術（ＷＯ03/064418）から公知である。
【００３１】
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｄの化合物中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｓ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏを表す化合物が特に好ましい化合物である。
【００３２】
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｄの化合物中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は基−Ｏを表す化合物が特に好ましい別の化合物である。
式１ｄで表される下記化合物のうちの１種を含有する医薬組成物が特に重要である。
− シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（1d.1）、
− シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（1d.2）、
【００３３】
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.3）、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.4）、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.5）、
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1d.6）及び
− シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（1d.7）。
式１ｄの化合物は鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の形で含有されていてもよい。
本発明の別の好適な実施形態においては、本発明の医薬組成物中に含有される抗コリン作用薬１が式１ｅで表される化合物であって、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３４】
【化１３】
【００３５】
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を表す化合物からの選択が好ましい。
式１ｅの化合物は従来技術（ＷＯ03/064417）から公知である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式１ｅの化合物中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３６】
【化１４】
【００３７】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を表す化合物が特に好ましい化合物である。
式１ｅで表される下記化合物のうちの１種を含む医薬組成物がとりわけ重要である。
− トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.1）、
− スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.2）、
− トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.3）、
− スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.4）、
− トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.5）、
− トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.6）及び
− スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（1e.7）。
式１ｅの化合物は鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の形で含有されていてもよい。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬１’に言及する場合は、様々な塩の薬理学的に有効なカチオンを示すものと解釈される。これらのカチオンは以下の式で表すことができる。
【００３８】
【化１５】
【００３９】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明の医薬組成物に含有される抗コリン作用薬１は、オキシトロピウム塩（１ｆ）、フルトロピウム塩（１ｇ）、イプラトロピウム塩（１ｈ）及びトロスピウム塩（１ｉ）から選択される。
前記の塩（１ｆ）〜（１ｉ）においては、カチオンのオキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム及びトロスピウムは薬理学的に有効な成分である。明らかに前記カチオンに言及する場合は数字１ｆ’〜１ｉ’を使って示す。前記の塩（１ｆ）〜（１ｉ）それぞれに言及する場合は、当然のことながら対応のカチオンへの言及も含むものである。塩（１ｆ）〜（１ｉ）は、本発明によると、カチオンのオキシトロピウム（１ｆ’）、フルトロピウム（１ｇ’）、イプラトロピウム（１ｈ’）及びトロスピウム（１ｉ’）に加えて、対イオン（アニオン）の塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを含む化合物を意味するが、なかでも塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートが特に好適である。トロスピウム塩（１ｉ）の場合、塩化物が特に好ましい。他の１ｆ〜１ｈの塩においては、メタンスルホネート及び臭化物が特に重要である。オキシトロピウム塩（１ｆ）又はイプラトロピウム塩（１ｈ）を含む医薬組成物が特に重要であり、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。前記塩は、溶媒和物又は水和物、とりわけ水和物の状態で本発明の医薬組成物中に存在していてもよい。
【００４０】
本発明の範囲において、ベータ受容体刺激薬２はベータ-2-作用薬としても公知であるが、好ましくは、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール、及び、式２ａで表される化合物から選択され、これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい。
【００４１】
本発明で特に好ましく用いることができるベータ受容体刺激薬２は、好ましくは、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、及び、式２ａで表される化合物から選択され、これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい。なかでも、ホルモテロール（２．１）、サルメテロール（２．２）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド（２．３）及び式２ａで表される化合物が、本発明ではとりわけ重要である。
【００４２】
式２ａ中、
Ｒ1及びＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル又はエチルを示し、
Ｒ3及びＲ4が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル又はメトキシエチルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が一緒になってプロピレン、ブチレン、−Ｏ−エチレン−Ｏ又は−Ｏ−プロピレン−Ｏ−の橋架け基の１つを表す化合物であって、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい化合物が本発明の組成物において好ましく使用される。
式２ａ中、
Ｒ1及びＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素又はエチル、好ましくは水素を示し、
Ｒ3及びＲ4が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はメトキシメチルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が一緒になってブチレン又は−Ｏ−エチレン−Ｏ−の橋架け基の１つを表す化合物であって、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい化合物が本発明の組成物において特に好ましく使用される。
【００４３】
式２ａ中、
ａ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がエチルを表す（2a.1）、
ｂ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がメチルを表す（2a.2）、
ｃ）Ｒ1及びＲ2がエチルを表し、Ｒ3及びＲ4が水素を表す（2a.3）、
ｄ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4が一緒になってブチレンを表す（2a.4）、
ｅ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4が一緒になって−Ｏ−エチレン−Ｏ−を表す（2a.5）、
ｆ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がｔ−ブチルを表す（2a.6）、
ｇ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がiso-プロピルを表す（2a.7）、
ｈ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がメトキシメチルを表す（2a.8）化合物であって、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい化合物が、本発明の組成物において特に好ましく使用される。
上記化合物のなかで、ａ）Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3及びＲ4がエチルを表すと定義される構造が、本発明の医薬組成物において格別に重要である。
【００４４】
ベータ受容体刺激薬２の薬理学的に許容できる酸による酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選択される塩を指す。また、前記酸の混合物を用いて塩２を調製することもできる。
本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択されるベータ受容体刺激薬２の塩が好ましい。
２がサルメテロールの場合は、塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩がとりわけ好適である。２がホルモテロールの場合は、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明では、フマル酸ホルモテロールが非常に重要である。２が式2a.1の化合物の場合は、塩酸塩及びマレイン酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でもマレイン酸塩がとりわけ好適である。
【００４５】
本発明の医薬組成物において、ベータ受容体刺激薬２はラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はその混合物の状態で使用することができる。鏡像異性体又はジアステレオ異性体をラセミ体から分離するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相のクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。ベータ受容体刺激薬２は、Ｃ−ＯＨ基においてＲ構造の鏡像異性体又はジアステレオ異性体の状態で使用することが特に好ましい。
とりわけ好適な医薬組成物において、ステロイド３は、フルニソリド（３．５）、ベクロメタゾン（３．６）、トリアムシノロン（３．７）、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、ロフレポニド（３．１２）、ST-126（３．１３）、デキサメタゾン（３．１４）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（３．１６）及びエチプレドノールジクロロアセタート（３．１７）から選択されるが、これらは、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい。
【００４６】
特に好適な医薬組成物においては、ステロイド３は、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）及びエチプレドノールジクロロアセタート（３．１７）から選択されるが、これらは、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい。
ステロイド３に言及する場合は、存在しうる塩又は誘導体３’、水和物又は溶媒和物のいずれも含むものである。ステロイドの存在可能な塩又は誘導体３’の例としては、例えば、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキル基という用語は炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基を指す。例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を指す際に、Me、Et、Prop又はBuと略して使用する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
【００４７】
特に記載のない限り、アルキレン基という用語は炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジを指す。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキルオキシ基（-O-C1-C4-アルキル基としても公知）は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、MeO、EtO、PropO又はBuO-という略称を用いることできる。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えば、プロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシという用語の代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を指すのに、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語を使うこともできる。
特に記載のない限り、アルキレン−アルキルオキシ基という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、アルキルオキシ基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
【００４８】
驚くべきことに、１種以上、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を、ベータ受容体刺激薬２及びステロイド３の医薬的に許容される塩とともに使用すると、炎症性又は閉塞性の気道障害の治療において予期しなかった有利な治療効果が見られる。
これは、ベータ受容体刺激薬のヒトへの投与時に頻繁に見られる望ましくない副作用を著しく減らすことができる。ベータ受容体刺激薬による主要な副作用としては、例えば、全身の倦怠感、興奮、不眠、不安、指の震え、発汗及び頭痛が挙げられる。
本発明による有効成分の組合せは、有効性がすぐに現れることと効き目が長く続くという特徴を有する。これは患者の健康状態にとって非常に重要なことである。なぜならば、該組成物の投与後、患者の状態の改善が速く、また、一方では、効き目が長く続くことから医薬品の摂取が１日１回で十分であるということである。
２種の有効成分を単一の有効成分物質調剤にして同時に投与する場合も、別々の調剤で順次投与する場合も、いずれにおいても前記の効果を見ることができる。本発明では、２種の有効成分を単一の調剤にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の態様の１つは、１種以上の抗コリン作用薬１、１種以上のベータ受容体刺激薬２及び１種以上のステロイド３を含有する医薬組成物に関する。これらの有効成分物質は、単一調剤中に一緒に存在しても、２つの別個の調剤に存在してもよい。有効成分物質１、２及び３を単一調剤中に含有する医薬組成物が本発明では好ましい。
【００４９】
本発明の態様の１つは、治療有効量の有効成分１、２及び３に加えて医薬的に許容できる担体を含む前記医薬組成物に関する。本発明の態様の１つは、治療有効量の有効成分１、２及び３のほかに医薬的に許容できる担体を含まない前記医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の治療、産科学における早産の予防（陣痛抑制）、房室心ブロックの場合における心臓の洞調律の修復、徐脈性の心調律障害の回復（抗不整脈薬）、循環器系ショックの治療（血管拡張及び心臓の時間ボリューム（heart-time volume）の増大）ならびに痒みや皮膚の炎症の治療用の、１種以上、好ましくは１種の有効成分２と有効成分３とを含む医薬品を製造するための治療上有効量の有効成分１の使用に関するものである。
本発明の好ましい態様として、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びすべての種類の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用の、１種以上、好ましくは１種の有効成分２と有効成分３とを含む医薬品を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関するものである。
前記記載のとおり、本発明の医薬組成物は、気管支喘息、小児喘息、重篤な喘息、急性喘息の発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために好ましくは使用される。なかでも気管支喘息及びＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するために使用することがとりわけ本発明では好ましい。
【００５０】
また、ＣＯＰＤ又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠如による肺気腫の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、アレルギー性歯槽骨炎、石綿症又は珪肺症等の職業に関連した有害物質に誘発される拘束性肺疾患、及び、例えば癌性リンパ管症、細気管支肺胞上皮癌、リンパ腫などのような肺腫瘍が原因となる狭窄から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、例えば、ウイルス、細菌、真菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体による感染を原因とする肺炎、例えば、吸引や左心不全などといった様々な要素を原因とする肺臓炎、放射線照射による肺臓炎又は線維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性硬皮症又は類肉腫症といった膠原病、例えば、ザルコイドーシス等の肉芽腫症、特発性の間質性肺炎又は特発性肺線維症から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、嚢胞性繊維症又は膵繊維症の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、例えば、細菌もしくはウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎、及び中毒性気管支炎等の気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
【００５１】
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
また、例えば毒性物質や異物の吸引による中毒性肺浮腫等の肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の使用も好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するために、前記詳述の化合物を使用することがとりわけ好ましい。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、特に、喘息又はＣＯＰＤの１日１回治療用の医薬組成物を製造するための、本発明の医薬組成物の前記使用がとりわけ重要である。
さらに、本発明は、前記記載の疾病のなかの１つの治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分２及び治療上有効量の有効成分３と共に使用することに関する。
また、本発明は前記疾病の１つの治療方法に関するもので、治療上有効量の式１で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分２及び治療上有効量の有効成分３と共に投与することに特徴づけられる。
本発明の有効成分組合せにおいて使用できる２種の有効成分１、２及び３の比率は様々に変えることができる。有効成分１、２及び３は、溶媒和物又は水和物の形で使用してもよい。１及び２の塩の選択次第で、異なる塩の形態により分子量が違うため、本発明の範囲内で用いることができる質量比は変化する。そこで、以下に示す質量比はカチオン１’と遊離塩基２’を基準としている。
【００５２】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1aと2.1と3.9、1aと2.2と3.9、1aと2.3と3.9、1aと2a.1と3.9、1aと2a.2と3.9、1aと2a.3と3.9、1aと2a.4と3.9、1aと2a.5と3.9、1aと2a.6と3.9、1aと2a.7と3.9、1aと2a.8と3.9、1aと2.1と3.10、1aと2.2と3.10、1aと2.3と3.10、1aと2a.1と3.10、1aと2a.2と3.10、1aと2a.3と3.10、1aと2a.4と3.10、1aと2a.5と3.10、1aと2a.6と3.10、1aと2a.7と3.10、1aと2a.8と3.10、1aと2.1と3.11、1aと2.2と3.11、1aと2.3と3.11、1aと2a.1と3.11、1aと2a.2と3.11、1aと2a.3と3.11、1aと2a.4と3.11、1aと2a.5と3.11、1aと2a.6と3.11、1aと2a.7と3.11、1aと2a.8と3.11、1aと2.1と3.15、1aと2.2と3.15、1aと2.3と3.15、1aと2a.1と3.15、1aと2a.2と3.15、1aと2a.3と3.15、1aと2a.4と3.15、1aと2a.5と3.15、1aと2a.6と3.15、1aと2a.7と3.15、1aと2a.8と3.15、1aと2.1と3.17、1aと2.2と3.17、1aと2.3と3.17、1aと2a.1と3.17、1aと2a.2と3.17、1aと2a.3と3.17、1aと2a.4と3.17、1aと2a.5と3.17、1aと2a.6と3.17、1aと2a.7と3.17、1aと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。上記医薬組成物の中で、化合物1aの(3R,2'R)-鏡像異性体の使用が本発明では特に好ましい。
【００５３】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1bと2.1と3.9、1bと2.2と3.9、1bと2.3と3.9、1bと2a.1と3.9、1bと2a.2と3.9、1bと2a.3と3.9、1bと2a.4と3.9、1bと2a.5と3.9、1bと2a.6と3.9、1bと2a.7と3.9、1bと2a.8と3.9、1bと2.1と3.10、1bと2.2と3.10、1bと2.3と3.10、1bと2a.1と3.10、1bと2a.2と3.10、1bと2a.3と3.10、1bと2a.4と3.10、1bと2a.5と3.10、1bと2a.6と3.10、1bと2a.7と3.10、1bと2a.8と3.10、1bと2.1と3.11、1bと2.2と3.11、1bと2.3と3.11、1bと2a.1と3.11、1bと2a.2と3.11、1bと2a.3と3.11、1bと2a.4と3.11、1bと2a.5と3.11、1bと2a.6と3.11、1bと2a.7と3.11、1bと2a.8と3.11、1bと2.1と3.15、1bと2.2と3.15、1bと2.3と3.15、1bと2a.1と3.15、1bと2a.2と3.15、1bと2a.3と3.15、1bと2a.4と3.15、1bと2a.5と3.15、1bと2a.6と3.15、1bと2a.7と3.15、1bと2a.8と3.15、1bと2.1と3.17、1bと2.2と3.17、1bと2.3と3.17、1bと2a.1と3.17、1bと2a.2と3.17、1bと2a.3と3.17、1bと2a.4と3.17、1bと2a.5と3.17、1bと2a.6と3.17、1bと2a.7と3.17、1bと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。上記医薬組成物の中で、式1b-enで表される鏡像異性体の使用が本発明では特に好ましい。
【００５４】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1c.1と2.1と3.9、1c.1と2.2と3.9、1c.1と2.3と3.9、1c.1と2a.1と3.9、1c.1と2a.2と3.9、1c.1と2a.3と3.9、1c.1と2a.4と3.9、1c.1と2a.5と3.9、1c.1と2a.6と3.9、1c.1と2a.7と3.9、1c.1と2a.8と3.9、1c.1と2.1と3.10、1c.1と2.2と3.10、1c.1と2.3と3.10、1c.1と2a.1と3.10、1c.1と2a.2と3.10、1c.1と2a.3と3.10、1c.1と2a.4と3.10、1c.1と2a.5と3.10、1c.1と2a.6と3.10、1c.1と2a.7と3.10、1c.1と2a.8と3.10、1c.1と2.1と3.11、1c.1と2.2と3.11、1c.1と2.3と3.11、1c.1と2a.1と3.11、1c.1と2a.2と3.11、1c.1と2a.3と3.11、1c.1と2a.4と3.11、1c.1と2a.5と3.11、1c.1と2a.6と3.11、1c.1と2a.7と3.11、1c.1と2a.8と3.11、1c.1と2.1と3.15、1c.1と2.2と3.15、1c.1と2.3と3.15、1c.1と2a.1と3.15、1c.1と2a.2と3.15、1c.1と2a.3と3.15、1c.1と2a.4と3.15、1c.1と2a.5と3.15、1c.1と2a.6と3.15、1c.1と2a.7と3.15、1c.1と2a.8と3.15、1c.1と2.1と3.17、1c.1と2.2と3.17、1c.1と2.3と3.17、1c.1と2a.1と3.17、1c.1と2a.2と3.17、1c.1と2a.3と3.17、1c.1と2a.4と3.17、1c.1と2a.5と3.17、1c.1と2a.6と3.17、1c.1と2a.7と3.17、1c.1と2a.8と3.17、1c.2と2.1と3.9、1c.2と2.2と3.9、1c.2と2.3と3.9、1c.2と2a.1と3.9、1c.2と2a.2と3.9、1c.2と2a.3と3.9、1c.2と2a.4と3.9、1c.2と2a.5と3.9、1c.2と2a.6と3.9、1c.2と2a.7と3.9、1c.2と2a.8と3.9、1c.2と2.1と3.10、1c.2と2.2と3.10、1c.2と2.3と3.10、1c.2と2a.1と3.10、1c.2と2a.2と3.10、1c.2と2a.3と3.10、1c.2と2a.4と3.10、1c.2と2a.5と3.10、1c.2と2a.6と3.10、1c.2と2a.7と3.10、1c.2と2a.8と3.10、1c.2と2.1と3.11、1c.2と2.2と3.11、1c.2と2.3と3.11、1c.2と2a.1と3.11、1c.2と2a.2と3.11、1c.2と2a.3と3.11、1c.2と2a.4と3.11、1c.2と2a.5と3.11、1c.2と2a.6と3.11、1c.2と2a.7と3.11、1c.2と2a.8と3.11、1c.2と2.1と3.15、1c.2と2.2と3.15、1c.2と2.3と3.15、1c.2と2a.1と3.15、1c.2と2a.2と3.15、1c.2と2a.3と3.15、1c.2と2a.4と3.15、1c.2と2a.5と3.15、1c.2と2a.6と3.15、1c.2と2a.7と3.15、1c.2と2a.8と3.15、1c.2と2.1と3.17、1c.2と2.2と3.17、1c.2と2.3と3.17、1c.2と2a.1と3.17、1c.2と2a.2と3.17、1c.2と2a.3と3.17、1c.2と2a.4と3.17、1c.2と2a.5と3.17、1c.2と2a.6と3.17、1c.2と2a.7と3.17、1c.2と2a.8と3.17、1c.3と2.1と3.9、1c.3と2.2と3.9、1c.3と2.3と3.9、1c.3と2a.1と3.9、1c.3と2a.2と3.9、1c.3と2a.3と3.9、1c.3と2a.4と3.9、1c.3と2a.5と3.9、1c.3と2a.6と3.9、1c.3と2a.7と3.9、1c.3と2a.8と3.9、1c.3と2.1と3.10、1c.3と2.2と3.10、1c.3と2.3と3.10、1c.3と2a.1と3.10、1c.3と2a.2と3.10、1c.3と2a.3と3.10、1c.3と2a.4と3.10、1c.3と2a.5と3.10、1c.3と2a.6と3.10、1c.3と2a.7と3.10、1c.3と2a.8と3.10、1c.3と2.1と3.11、1c.3と2.2と3.11、1c.3と2.3と3.11、1c.3と2a.1と3.11、1c.3と2a.2と3.11、1c.3と2a.3と3.11、1c.3と2a.4と3.11、1c.3と2a.5と3.11、1c.3と2a.6と3.11、1c.3と2a.7と3.11、1c.3と2a.8と3.11、1c.3と2.1と3.15、1c.3と2.2と3.15、1c.3と2.3と3.15、1c.3と2a.1と3.15、1c.3と2a.2と3.15、1c.3と2a.3と3.15、1c.3と2a.4と3.15、1c.3と2a.5と3.15、1c.3と2a.6と3.15、1c.3と2a.7と3.15、1c.3と2a.8と3.15、1c.3と2.1と3.17、1c.3と2.2と3.17、1c.3と2.3と3.17、1c.3と2a.1と3.17、1c.3と2a.2と3.17、1c.3と2a.3と3.17、1c.3と2a.4と3.17、1c.3と2a.5と3.17、1c.3と2a.6と3.17、1c.3と2a.7と3.17、1c.3と2a.8と3.17、1c.4と2.1と3.9、1c.4と2.2と3.9、1c.4と2.3と3.9、1c.4と2a.1と3.9、1c.4と2a.2と3.9、1c.4と2a.3と3.9、1c.4と2a.4と3.9、1c.4と2a.5と3.9、1c.4と2a.6と3.9、1c.4と2a.7と3.9、1c.4と2a.8と3.9、1c.4と2.1と3.10、1c.4と2.2と3.10、1c.4と2.3と3.10、1c.4と2a.1と3.10、1c.4と2a.2と3.10、1c.4と2a.3と3.10、1c.4と2a.4と3.10、1c.4と2a.5と3.10、1c.4と2a.6と3.10、1c.4と2a.7と3.10、1c.4と2a.8と3.10、1c.4と2.1と3.11、1c.4と2.2と3.11、1c.4と2.3と3.11、1c.4と2a.1と3.11、1c.4と2a.2と3.11、1c.4と2a.3と3.11、1c.4と2a.4と3.11、1c.4と2a.5と3.11、1c.4と2a.6と3.11、1c.4と2a.7と3.11、1c.4と2a.8と3.11、1c.4と2.1と3.15、1c.4と2.2と3.15、1c.4と2.3と3.15、1c.4と2a.1と3.15、1c.4と2a.2と3.15、1c.4と2a.3と3.15、1c.4と2a.4と3.15、1c.4と2a.5と3.15、1c.4と2a.6と3.15、1c.4と2a.7と3.15、1c.4と2a.8と3.15、1c.4と2.1と3.17、1c.4と2.2と3.17、1c.4と2.3と3.17、1c.4と2a.1と3.17、1c.4と2a.2と3.17、1c.4と2a.3と3.17、1c.4と2a.4と3.17、1c.4と2a.5と3.17、1c.4と2a.6と3.17、1c.4と2a.7と3.17、1c.4と2a.8と3.17、1c.5と2.1と3.9、1c.5と2.2と3.9、1c.5と2.3と3.9、1c.5と2a.1と3.9、1c.5と2a.2と3.9、1c.5と2a.3と3.9、1c.5と2a.4と3.9、1c.5と2a.5と3.9、1c.5と2a.6と3.9、1c.5と2a.7と3.9、1c.5と2a.8と3.9、1c.5と2.1と3.10、1c.5と2.2と3.10、1c.5と2.3と3.10、1c.5と2a.1と3.10、1c.5と2a.2と3.10、1c.5と2a.3と3.10、1c.5と2a.4と3.10、1c.5と2a.5と3.10、1c.5と2a.6と3.10、1c.5と2a.7と3.10、1c.5と2a.8と3.10、1c.5と2.1と3.11、1c.5と2.2と3.11、1c.5と2.3と3.11、1c.5と2a.1と3.11、1c.5と2a.2と3.11、1c.5と2a.3と3.11、1c.5と2a.4と3.11、1c.5と2a.5と3.11、1c.5と2a.6と3.11、1c.5と2a.7と3.11、1c.5と2a.8と3.11、1c.5と2.1と3.15、1c.5と2.2と3.15、1c.5と2.3と3.15、1c.5と2a.1と3.15、1c.5と2a.2と3.15、1c.5と2a.3と3.15、1c.5と2a.4と3.15、1c.5と2a.5と3.15、1c.5と2a.6と3.15、1c.5と2a.7と3.15、1c.5と2a.8と3.15、1c.5と2.1と3.17、1c.5と2.2と3.17、1c.5と2.3と3.17、1c.5と2a.1と3.17、1c.5と2a.2と3.17、1c.5と2a.3と3.17、1c.5と2a.4と3.17、1c.5と2a.5と3.17、1c.5と2a.6と3.17、1c.5と2a.7と3.17、1c.5と2a.8と3.17、1c.6と2.1と3.9、1c.6と2.2と3.9、1c.6と2.3と3.9、1c.6と2a.1と3.9、1c.6と2a.2と3.9、1c.6と2a.3と3.9、1c.6と2a.4と3.9、1c.6と2a.5と3.9、1c.6と2a.6と3.9、1c.6と2a.7と3.9、1c.6と2a.8と3.9、1c.6と2.1と3.10、1c.6と2.2と3.10、1c.6と2.3と3.10、1c.6と2a.1と3.10、1c.6と2a.2と3.10、1c.6と2a.3と3.10、1c.6と2a.4と3.10、1c.6と2a.5と3.10、1c.6と2a.6と3.10、1c.6と2a.7と3.10、1c.6と2a.8と3.10、1c.6と2.1と3.11、1c.6と2.2と3.11、1c.6と2.3と3.11、1c.6と2a.1と3.11、1c.6と2a.2と3.11、1c.6と2a.3と3.11、1c.6と2a.4と3.11、1c.6と2a.5と3.11、1c.6と2a.6と3.11、1c.6と2a.7と3.11、1c.6と2a.8と3.11、1c.6と2.1と3.15、1c.6と2.2と3.15、1c.6と2.3と3.15、1c.6と2a.1と3.15、1c.6と2a.2と3.15、1c.6と2a.3と3.15、1c.6と2a.4と3.15、1c.6と2a.5と3.15、1c.6と2a.6と3.15、1c.6と2a.7と3.15、1c.6と2a.8と3.15、1c.6と2.1と3.17、1c.6と2.2と3.17、1c.6と2.3と3.17、1c.6と2a.1と3.17、1c.6と2a.2と3.17、1c.6と2a.3と3.17、1c.6と2a.4と3.17、1c.6と2a.5と3.17、1c.6と2a.6と3.17、1c.6と2a.7と3.17、1c.6と2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５５】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1d.1と2.1と3.9、1d.1と2.2と3.9、1d.1と2.3と3.9、1d.1と2a.1と3.9、1d.1と2a.2と3.9、1d.1と2a.3と3.9、1d.1と2a.4と3.9、1d.1と2a.5と3.9、1d.1と2a.6と3.9、1d.1と2a.7と3.9、1d.1と2a.8と3.9、1d.1と2.1と3.10、1d.1と2.2と3.10、1d.1と2.3と3.10、1d.1と2a.1と3.10、1d.1と2a.2と3.10、1d.1と2a.3と3.10、1d.1と2a.4と3.10、1d.1と2a.5と3.10、1d.1と2a.6と3.10、1d.1と2a.7と3.10、1d.1と2a.8と3.10、1d.1と2.1と3.11、1d.1と2.2と3.11、1d.1と2.3と3.11、1d.1と2a.1と3.11、1d.1と2a.2と3.11、1d.1と2a.3と3.11、1d.1と2a.4と3.11、1d.1と2a.5と3.11、1d.1と2a.6と3.11、1d.1と2a.7と3.11、1d.1と2a.8と3.11、1d.1と2.1と3.15、1d.1と2.2と3.15、1d.1と2.3と3.15、1d.1と2a.1と3.15、1d.1と2a.2と3.15、1d.1と2a.3と3.15、1d.1と2a.4と3.15、1d.1と2a.5と3.15、1d.1と2a.6と3.15、1d.1と2a.7と3.15、1d.1と2a.8と3.15、1d.1と2.1と3.17、1d.1と2.2と3.17、1d.1と2.3と3.17、1d.1と2a.1と3.17、1d.1と2a.2と3.17、1d.1と2a.3と3.17、1d.1と2a.4と3.17、1d.1と2a.5と3.17、1d.1と2a.6と3.17、1d.1と2a.7と3.17、1d.1と2a.8と3.17、1c.2と2.1と3.9、1d.2と2.2と3.9、1d.2と2.3と3.9、1d.2と2a.1と3.9、1d.2と2a.2と3.9、1d.2と2a.3と3.9、1d.2と2a.4と3.9、1d.2と2a.5と3.9、1d.2と2a.6と3.9、1d.2と2a.7と3.9、1d.2と2a.8と3.9、1d.2と2.1と3.10、1d.2と2.2と3.10、1d.2と2.3と3.10、1d.2と2a.1と3.10、1d.2と2a.2と3.10、1d.2と2a.3と3.10、1d.2と2a.4と3.10、1d.2と2a.5と3.10、1d.2と2a.6と3.10、1d.2と2a.7と3.10、1d.2と2a.8と3.10、1d.2と2.1と3.11、1d.2と2.2と3.11、1d.2と2.3と3.11、1d.2と2a.1と3.11、1d.2と2a.2と3.11、1d.2と2a.3と3.11、1d.2と2a.4と3.11、1d.2と2a.5と3.11、1d.2と2a.6と3.11、1d.2と2a.7と3.11、1d.2と2a.8と3.11、1d.2と2.1と3.15、1d.2と2.2と3.15、1d.2と2.3と3.15、1d.2と2a.1と3.15、1d.2と2a.2と3.15、1d.2と2a.3と3.15、1d.2と2a.4と3.15、1d.2と2a.5と3.15、1d.2と2a.6と3.15、1d.2と2a.7と3.15、1d.2と2a.8と3.15、1d.2と2.1と3.17、1d.2と2.2と3.17、1d.2と2.3と3.17、1d.2と2a.1と3.17、1d.2と2a.2と3.17、1d.2と2a.3と3.17、1d.2と2a.4と3.17、1d.2と2a.5と3.17、1d.2と2a.6と3.17、1d.2と2a.7と3.17、1d.2と2a.8と3.17、1d.3と2.1と3.9、1d.3と2.2と3.9、1d.3と2.3と3.9、1d.3と2a.1と3.9、1d.3と2a.2と3.9、1d.3と2a.3と3.9、1d.3と2a.4と3.9、1d.3と2a.5と3.9、1d.3と2a.6と3.9、1d.3と2a.7と3.9、1d.3と2a.8と3.9、1d.3と2.1と3.10、1d.3と2.2と3.10、1d.3と2.3と3.10、1d.3と2a.1と3.10、1d.3と2a.2と3.10、1d.3と2a.3と3.10、1d.3と2a.4と3.10、1d.3と2a.5と3.10、1d.3と2a.6と3.10、1d.3と2a.7と3.10、1d.3と2a.8と3.10、1d.3と2.1と3.11、1d.3と2.2と3.11、1d.3と2.3と3.11、1d.3と2a.1と3.11、1d.3と2a.2と3.11、1d.3と2a.3と3.11、1d.3と2a.4と3.11、1d.3と2a.5と3.11、1d.3と2a.6と3.11、1d.3と2a.7と3.11、1d.3と2a.8と3.11、1d.3と2.1と3.15、1d.3と2.2と3.15、1d.3と2.3と3.15、1d.3と2a.1と3.15、1d.3と2a.2と3.15、1d.3と2a.3と3.15、1d.3と2a.4と3.15、1d.3と2a.5と3.15、1d.3と2a.6と3.15、1d.3と2a.7と3.15、1d.3と2a.8と3.15、1d.3と2.1と3.17、1d.3と2.2と3.17、1d.3と2.3と3.17、1d.3と2a.1と3.17、1d.3と2a.2と3.17、1d.3と2a.3と3.17、1d.3と2a.4と3.17、1d.3と2a.5と3.17、1d.3と2a.6と3.17、1d.3と2a.7と3.17、1d.3と2a.8と3.17、1c.4と2.1と3.9、1d.4と2.2と3.9、1d.4と2.3と3.9、1d.4と2a.1と3.9、1d.4と2a.2と3.9、1d.4と2a.3と3.9、1d.4と2a.4と3.9、1d.4と2a.5と3.9、1d.4と2a.6と3.9、1d.4と2a.7と3.9、1d.4と2a.8と3.9、1d.4と2.1と3.10、1d.4と2.2と3.10、1d.4と2.3と3.10、1d.4と2a.1と3.10、1d.4と2a.2と3.10、1d.4と2a.3と3.10、1d.4と2a.4と3.10、1d.4と2a.5と3.10、1d.4と2a.6と3.10、1d.4と2a.7と3.10、1d.4と2a.8と3.10、1d.4と2.1と3.11、1d.4と2.2と3.11、1d.4と2.3と3.11、1d.4と2a.1と3.11、1d.4と2a.2と3.11、1d.4と2a.3と3.11、1d.4と2a.4と3.11、1d.4と2a.5と3.11、1d.4と2a.6と3.11、1d.4と2a.7と3.11、1d.4と2a.8と3.11、1d.4と2.1と3.15、1d.4と2.2と3.15、1d.4と2.3と3.15、1d.4と2a.1と3.15、1d.4と2a.2と3.15、1d.4と2a.3と3.15、1d.4と2a.4と3.15、1d.4と2a.5と3.15、1d.4と2a.6と3.15、1d.4と2a.7と3.15、1d.4と2a.8と3.15、1d.4と2.1と3.17、1d.4と2.2と3.17、1d.4と2.3と3.17、1d.4と2a.1と3.17、1d.4と2a.2と3.17、1d.4と2a.3と3.17、1d.4と2a.4と3.17、1d.4と2a.5と3.17、1d.4と2a.6と3.17、1d.4と2a.7と3.17、1d.4と2a.8と3.17、1c.5と2.1と3.9、1d.5と2.2と3.9、1d.5と2.3と3.9、1d.5と2a.1と3.9、1d.5と2a.2と3.9、1d.5と2a.3と3.9、1d.5と2a.4と3.9、1d.5と2a.5と3.9、1d.5と2a.6と3.9、1d.5と2a.7と3.9、1d.5と2a.8と3.9、1d.5と2.1と3.10、1d.5と2.2と3.10、1d.5と2.3と3.10、1d.5と2a.1と3.10、1d.5と2a.2と3.10、1d.5と2a.3と3.10、1d.5と2a.4と3.10、1d.5と2a.5と3.10、1d.5と2a.6と3.10、1d.5と2a.7と3.10、1d.5と2a.8と3.10、1d.5と2.1と3.11、1d.5と2.2と3.11、1d.5と2.3と3.11、1d.5と2a.1と3.11、1d.5と2a.2と3.11、1d.5と2a.3と3.11、1d.5と2a.4と3.11、1d.5と2a.5と3.11、1d.5と2a.6と3.11、1d.5と2a.7と3.11、1d.5と2a.8と3.11、1d.5と2.1と3.15、1d.5と2.2と3.15、1d.5と2.3と3.15、1d.5と2a.1と3.15、1d.5と2a.2と3.15、1d.5と2a.3と3.15、1d.5と2a.4と3.15、1d.5と2a.5と3.15、1d.5と2a.6と3.15、1d.5と2a.7と3.15、1d.5と2a.8と3.15、1d.5と2.1と3.17、1d.5と2.2と3.17、1d.5と2.3と3.17、1d.5と2a.1と3.17、1d.5と2a.2と3.17、1d.5と2a.3と3.17、1d.5と2a.4と3.17、1d.5と2a.5と3.17、1d.5と2a.6と3.17、1d.5と2a.7と3.17、1d.5と2a.8と3.17、1c.6と2.1と3.9、1d.6と2.2と3.9、1d.6と2.3と3.9、1d.6と2a.1と3.9、1d.6と2a.2と3.9、1d.6と2a.3と3.9、1d.6と2a.4と3.9、1d.6と2a.5と3.9、1d.6と2a.6と3.9、1d.6と2a.7と3.9、1d.6と2a.8と3.9、1d.6と2.1と3.10、1d.6と2.2と3.10、1d.6と2.3と3.10、1d.6と2a.1と3.10、1d.6と2a.2と3.10、1d.6と2a.3と3.10、1d.6と2a.4と3.10、1d.6と2a.5と3.10、1d.6と2a.6と3.10、1d.6と2a.7と3.10、1d.6と2a.8と3.10、1d.6と2.1と3.11、1d.6と2.2と3.11、1d.6と2.3と3.11、1d.6と2a.1と3.11、1d.6と2a.2と3.11、1d.6と2a.3と3.11、1d.6と2a.4と3.11、1d.6と2a.5と3.11、1d.6と2a.6と3.11、1d.6と2a.7と3.11、1d.6と2a.8と3.11、1d.6と2.1と3.15、1d.6と2.2と3.15、1d.6と2.3と3.15、1d.6と2a.1と3.15、1d.6と2a.2と3.15、1d.6と2a.3と3.15、1d.6と2a.4と3.15、1d.6と2a.5と3.15、1d.6と2a.6と3.15、1d.6と2a.7と3.15、1d.6と2a.8と3.15、1d.6と2.1と3.17、1d.6と2.2と3.17、1d.6と2.3と3.17、1d.6と2a.1と3.17、1d.6と2a.2と3.17、1d.6と2a.3と3.17、1d.6と2a.4と3.17、1d.6と2a.5と3.17、1d.6と2a.6と3.17、1d.6と2a.7と3.17、1d.6と2a.8と3.17、1d.7と2.1と3.9、1d.7と2.2と3.9、1d.7と2.3と3.9、1d.7と2a.1と3.9、1d.7と2a.2と3.9、1d.7と2a.3と3.9、1d.7と2a.4と3.9、1d.7と2a.5と3.9、1d.7と2a.6と3.9、1d.7と2a.7と3.9、1d.7と2a.8と3.9、1d.7と2.1と3.10、1d.7と2.2と3.10、1d.7と2.3と3.10、1d.7と2a.1と3.10、1d.7と2a.2と3.10、1d.7と2a.3と3.10、1d.7と2a.4と3.10、1d.7と2a.5と3.10、1d.7と2a.6と3.10、1d.7と2a.7と3.10、1d.7と2a.8と3.10、1d.7と2.1と3.11、1d.7と2.2と3.11、1d.7と2.3と3.11、1d.7と2a.1と3.11、1d.7と2a.2と3.11、1d.7と2a.3と3.11、1d.7と2a.4と3.11、1d.7と2a.5と3.11、1d.7と2a.6と3.11、1d.7と2a.7と3.11、1d.7と2a.8と3.11、1d.7と2.1と3.15、1d.7と2.2と3.15、1d.7と2.3と3.15、1d.7と2a.1と3.15、1d.7と2a.2と3.15、1d.7と2a.3と3.15、1d.7と2a.4と3.15、1d.7と2a.5と3.15、1d.7と2a.6と3.15、1d.7と2a.7と3.15、1d.7と2a.8と3.15、1d.7と2.1と3.17、1d.7と2.2と3.17、1d.7と2.3と3.17、1d.7と2a.1と3.17、1d.7と2a.2と3.17、1d.7と2a.3と3.17、1d.7と2a.4と3.17、1d.7と2a.5と3.17、1d.7と2a.6と3.17、1d.7と2a.7と3.17、1d.7と2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５６】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1e.1と2.1と3.9、1e.1と2.2と3.9、1e.1と2.3と3.9、1e.1と2a.1と3.9、1e.1と2a.2と3.9、1e.1と2a.3と3.9、1e.1と2a.4と3.9、1e.1と2a.5と3.9、1e.1と2a.6と3.9、1e.1と2a.7と3.9、1e.1と2a.8と3.9、1e.1と2.1と3.10、1e.1と2.2と3.10、1e.1と2.3と3.10、1e.1と2a.1と3.10、1e.1と2a.2と3.10、1e.1と2a.3と3.10、1e.1と2a.4と3.10、1e.1と2a.5と3.10、1e.1と2a.6と3.10、1e.1と2a.7と3.10、1e.1と2a.8と3.10、1e.1と2.1と3.11、1e.1と2.2と3.11、1e.1と2.3と3.11、1e.1と2a.1と3.11、1e.1と2a.2と3.11、1e.1と2a.3と3.11、1e.1と2a.4と3.11、1e.1と2a.5と3.11、1e.1と2a.6と3.11、1e.1と2a.7と3.11、1e.1と2a.8と3.11、1e.1と2.1と3.15、1e.1と2.2と3.15、1e.1と2.3と3.15、1e.1と2a.1と3.15、1e.1と2a.2と3.15、1e.1と2a.3と3.15、1e.1と2a.4と3.15、1e.1と2a.5と3.15、1e.1と2a.6と3.15、1e.1と2a.7と3.15、1e.1と2a.8と3.15、1e.1と2.1と3.17、1e.1と2.2と3.17、1e.1と2.3と3.17、1e.1と2a.1と3.17、1e.1と2a.2と3.17、1e.1と2a.3と3.17、1e.1と2a.4と3.17、1e.1と2a.5と3.17、1e.1と2a.6と3.17、1e.1と2a.7と3.17、1e.1と2a.8と3.17、1c.2と2.1と3.9、1e.2と2.2と3.9、1e.2と2.3と3.9、1e.2と2a.1と3.9、1e.2と2a.2と3.9、1e.2と2a.3と3.9、1e.2と2a.4と3.9、1e.2と2a.5と3.9、1e.2と2a.6と3.9、1e.2と2a.7と3.9、1e.2と2a.8と3.9、1e.2と2.1と3.10、1e.2と2.2と3.10、1e.2と2.3と3.10、1e.2と2a.1と3.10、1e.2と2a.2と3.10、1e.2と2a.3と3.10、1e.2と2a.4と3.10、1e.2と2a.5と3.10、1e.2と2a.6と3.10、1e.2と2a.7と3.10、1e.2と2a.8と3.10、1e.2と2.1と3.11、1e.2と2.2と3.11、1e.2と2.3と3.11、1e.2と2a.1と3.11、1e.2と2a.2と3.11、1e.2と2a.3と3.11、1e.2と2a.4と3.11、1e.2と2a.5と3.11、1e.2と2a.6と3.11、1e.2と2a.7と3.11、1e.2と2a.8と3.11、1e.2と2.1と3.15、1e.2と2.2と3.15、1e.2と2.3と3.15、1e.2と2a.1と3.15、1e.2と2a.2と3.15、1e.2と2a.3と3.15、1e.2と2a.4と3.15、1e.2と2a.5と3.15、1e.2と2a.6と3.15、1e.2と2a.7と3.15、1e.2と2a.8と3.15、1e.2と2.1と3.17、1e.2と2.2と3.17、1e.2と2.3と3.17、1e.2と2a.1と3.17、1e.2と2a.2と3.17、1e.2と2a.3と3.17、1e.2と2a.4と3.17、1e.2と2a.5と3.17、1e.2と2a.6と3.17、1e.2と2a.7と3.17、1e.2と2a.8と3.17、1e.3と2.1と3.9、1e.3と2.2と3.9、1e.3と2.3と3.9、1e.3と2a.1と3.9、1e.3と2a.2と3.9、1e.3と2a.3と3.9、1e.3と2a.4と3.9、1e.3と2a.5と3.9、1e.3と2a.6と3.9、1e.3と2a.7と3.9、1e.3と2a.8と3.9、1e.3と2.1と3.10、1e.3と2.2と3.10、1e.3と2.3と3.10、1e.3と2a.1と3.10、1e.3と2a.2と3.10、1e.3と2a.3と3.10、1e.3と2a.4と3.10、1e.3と2a.5と3.10、1e.3と2a.6と3.10、1e.3と2a.7と3.10、1e.3と2a.8と3.10、1e.3と2.1と3.11、1e.3と2.2と3.11、1e.3と2.3と3.11、1e.3と2a.1と3.11、1e.3と2a.2と3.11、1e.3と2a.3と3.11、1e.3と2a.4と3.11、1e.3と2a.5と3.11、1e.3と2a.6と3.11、1e.3と2a.7と3.11、1e.3と2a.8と3.11、1e.3と2.1と3.15、1e.3と2.2と3.15、1e.3と2.3と3.15、1e.3と2a.1と3.15、1e.3と2a.2と3.15、1e.3と2a.3と3.15、1e.3と2a.4と3.15、1e.3と2a.5と3.15、1e.3と2a.6と3.15、1e.3と2a.7と3.15、1e.3と2a.8と3.15、1e.3と2.1と3.17、1e.3と2.2と3.17、1e.3と2.3と3.17、1e.3と2a.1と3.17、1e.3と2a.2と3.17、1e.3と2a.3と3.17、1e.3と2a.4と3.17、1e.3と2a.5と3.17、1e.3と2a.6と3.17、1e.3と2a.7と3.17、1e.3と2a.8と3.17、1c.4と2.1と3.9、1e.4と2.2と3.9、1e.4と2.3と3.9、1e.4と2a.1と3.9、1e.4と2a.2と3.9、1e.4と2a.3と3.9、1e.4と2a.4と3.9、1e.4と2a.5と3.9、1e.4と2a.6と3.9、1e.4と2a.7と3.9、1e.4と2a.8と3.9、1e.4と2.1と3.10、1e.4と2.2と3.10、1e.4と2.3と3.10、1e.4と2a.1と3.10、1e.4と2a.2と3.10、1e.4と2a.3と3.10、1e.4と2a.4と3.10、1e.4と2a.5と3.10、1e.4と2a.6と3.10、1e.4と2a.7と3.10、1e.4と2a.8と3.10、1e.4と2.1と3.11、1e.4と2.2と3.11、1e.4と2.3と3.11、1e.4と2a.1と3.11、1e.4と2a.2と3.11、1e.4と2a.3と3.11、1e.4と2a.4と3.11、1e.4と2a.5と3.11、1e.4と2a.6と3.11、1e.4と2a.7と3.11、1e.4と2a.8と3.11、1e.4と2.1と3.15、1e.4と2.2と3.15、1e.4と2.3と3.15、1e.4と2a.1と3.15、1e.4と2a.2と3.15、1e.4と2a.3と3.15、1e.4と2a.4と3.15、1e.4と2a.5と3.15、1e.4と2a.6と3.15、1e.4と2a.7と3.15、1e.4と2a.8と3.15、1e.4と2.1と3.17、1e.4と2.2と3.17、1e.4と2.3と3.17、1e.4と2a.1と3.17、1e.4と2a.2と3.17、1e.4と2a.3と3.17、1e.4と2a.4と3.17、1e.4と2a.5と3.17、1e.4と2a.6と3.17、1e.4と2a.7と3.17、1e.4と2a.8と3.17、1c.5と2.1と3.9、1e.5と2.2と3.9、1e.5と2.3と3.9、1e.5と2a.1と3.9、1e.5と2a.2と3.9、1e.5と2a.3と3.9、1e.5と2a.4と3.9、1e.5と2a.5と3.9、1e.5と2a.6と3.9、1e.5と2a.7と3.9、1e.5と2a.8と3.9、1e.5と2.1と3.10、1e.5と2.2と3.10、1e.5と2.3と3.10、1e.5と2a.1と3.10、1e.5と2a.2と3.10、1e.5と2a.3と3.10、1e.5と2a.4と3.10、1e.5と2a.5と3.10、1e.5と2a.6と3.10、1e.5と2a.7と3.10、1e.5と2a.8と3.10、1e.5と2.1と3.11、1e.5と2.2と3.11、1e.5と2.3と3.11、1e.5と2a.1と3.11、1e.5と2a.2と3.11、1e.5と2a.3と3.11、1e.5と2a.4と3.11、1e.5と2a.5と3.11、1e.5と2a.6と3.11、1e.5と2a.7と3.11、1e.5と2a.8と3.11、1e.5と2.1と3.15、1e.5と2.2と3.15、1e.5と2.3と3.15、1e.5と2a.1と3.15、1e.5と2a.2と3.15、1e.5と2a.3と3.15、1e.5と2a.4と3.15、1e.5と2a.5と3.15、1e.5と2a.6と3.15、1e.5と2a.7と3.15、1e.5と2a.8と3.15、1e.5と2.1と3.17、1e.5と2.2と3.17、1e.5と2.3と3.17、1e.5と2a.1と3.17、1e.5と2a.2と3.17、1e.5と2a.3と3.17、1e.5と2a.4と3.17、1e.5と2a.5と3.17、1e.5と2a.6と3.17、1e.5と2a.7と3.17、1e.5と2a.8と3.17、1c.6と2.1と3.9、1e.6と2.2と3.9、1e.6と2.3と3.9、1e.6と2a.1と3.9、1e.6と2a.2と3.9、1e.6と2a.3と3.9、1e.6と2a.4と3.9、1e.6と2a.5と3.9、1e.6と2a.6と3.9、1e.6と2a.7と3.9、1e.6と2a.8と3.9、1e.6と2.1と3.10、1e.6と2.2と3.10、1e.6と2.3と3.10、1e.6と2a.1と3.10、1e.6と2a.2と3.10、1e.6と2a.3と3.10、1e.6と2a.4と3.10、1e.6と2a.5と3.10、1e.6と2a.6と3.10、1e.6と2a.7と3.10、1e.6と2a.8と3.10、1e.6と2.1と3.11、1e.6と2.2と3.11、1e.6と2.3と3.11、1e.6と2a.1と3.11、1e.6と2a.2と3.11、1e.6と2a.3と3.11、1e.6と2a.4と3.11、1e.6と2a.5と3.11、1e.6と2a.6と3.11、1e.6と2a.7と3.11、1e.6と2a.8と3.11、1e.6と2.1と3.15、1e.6と2.2と3.15、1e.6と2.3と3.15、1e.6と2a.1と3.15、1e.6と2a.2と3.15、1e.6と2a.3と3.15、1e.6と2a.4と3.15、1e.6と2a.5と3.15、1e.6と2a.6と3.15、1e.6と2a.7と3.15、1e.6と2a.8と3.15、1e.6と2.1と3.17、1e.6と2.2と3.17、1e.6と2.3と3.17、1e.6と2a.1と3.17、1e.6と2a.2と3.17、1e.6と2a.3と3.17、1e.6と2a.4と3.17、1e.6と2a.5と3.17、1e.6と2a.6と3.17、1e.6と2a.7と3.17、1e.6と2a.8と3.17、1e.7と2.1と3.9、1e.7と2.2と3.9、1e.7と2.3と3.9、1e.7と2a.1と3.9、1e.7と2a.2と3.9、1e.7と2a.3と3.9、1e.7と2a.4と3.9、1e.7と2a.5と3.9、1e.7と2a.6と3.9、1e.7と2a.7と3.9、1e.7と2a.8と3.9、1e.7と2.1と3.10、1e.7と2.2と3.10、1e.7と2.3と3.10、1e.7と2a.1と3.10、1e.7と2a.2と3.10、1e.7と2a.3と3.10、1e.7と2a.4と3.10、1e.7と2a.5と3.10、1e.7と2a.6と3.10、1e.7と2a.7と3.10、1e.7と2a.8と3.10、1e.7と2.1と3.11、1e.7と2.2と3.11、1e.7と2.3と3.11、1e.7と2a.1と3.11、1e.7と2a.2と3.11、1e.7と2a.3と3.11、1e.7と2a.4と3.11、1e.7と2a.5と3.11、1e.7と2a.6と3.11、1e.7と2a.7と3.11、1e.7と2a.8と3.11、1e.7と2.1と3.15、1e.7と2.2と3.15、1e.7と2.3と3.15、1e.7と2a.1と3.15、1e.7と2a.2と3.15、1e.7と2a.3と3.15、1e.7と2a.4と3.15、1e.7と2a.5と3.15、1e.7と2a.6と3.15、1e.7と2a.7と3.15、1e.7と2a.8と3.15、1e.7と2.1と3.17、1e.7と2.2と3.17、1e.7と2.3と3.17、1e.7と2a.1と3.17、1e.7と2a.2と3.17、1e.7と2a.3と3.17、1e.7と2a.4と3.17、1e.7と2a.5と3.17、1e.7と2a.6と3.17、1e.7と2a.7と3.17、1e.7と2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５７】
さらに、本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1e.1と2a、1e.1と2b、1e.1と2c、1e.1と2d、1e.1と2e、1e.1と2f、1e.1と2g、1e.1と2h、1e.2と2a、1e.2と2b、1e.2と2c、1e.2と2d、1e.2と2e、1e.2と2f、1e.2と2g、1e.2と2h、1e.3と2a、1e.3と2b、1e.3と2c、1e.3と2d、1e.3と2e、1e.3と2f、1e.3と2g、1e.3と2h、1e.4と2a、1e.4と2b、1e.4と2c、1e.4と2d、1e.4と2e、1e.4と2f、1e.4と2g、1e.4と2h、1e.5と2a、1e.5と2b、1e.5と2c、1e.5と2d、1e.5と2e、1e.5と2f、1e.5と2g、1e.5と2h、1e.6と2a、1e.6と2b、1e.6と2c、1e.6と2d、1e.6と2e、1e.6と2f、1e.6と2g、1e.6と2h、1e.7と2a、1e.7と2b、1e.7と2c、1e.7と2d、1e.7と2e、1e.7と2f、1e.7と2g、1e.7と2hを含む組合せが挙げられる。
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1fと2.1と3.9、1fと2.2と3.9、1fと2.3と3.9、1fと2a.1と3.9、1fと2a.2と3.9、1fと2a.3と3.9、1fと2a.4と3.9、1fと2a.5と3.9、1fと2a.6と3.9、1fと2a.7と3.9、1fと2a.8と3.9、1fと2.1と3.10、1fと2.2と3.10、1fと2.3と3.10、1fと2a.1と3.10、1fと2a.2と3.10、1fと2a.3と3.10、1fと2a.4と3.10、1fと2a.5と3.10、1fと2a.6と3.10、1fと2a.7と3.10、1fと2a.8と3.10、1fと2.1と3.11、1fと2.2と3.11、1fと2.3と3.11、1fと2a.1と3.11、1fと2a.2と3.11、1fと2a.3と3.11、1fと2a.4と3.11、1fと2a.5と3.11、1fと2a.6と3.11、1fと2a.7と3.11、1fと2a.8と3.11、1fと2.1と3.15、1fと2.2と3.15、1fと2.3と3.15、1fと2a.1と3.15、1fと2a.2と3.15、1fと2a.3と3.15、1fと2a.4と3.15、1fと2a.5と3.15、1fと2a.6と3.15、1fと2a.7と3.15、1fと2a.8と3.15、1fと2.1と3.17、1fと2.2と3.17、1fと2.3と3.17、1fと2a.1と3.17、1fと2a.2と3.17、1fと2a.3と3.17、1fと2a.4と3.17、1fと2a.5と3.17、1fと2a.6と3.17、1fと2a.7と3.17、1fと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５８】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1gと2.1と3.9、1gと2.2と3.9、1gと2.3と3.9、1gと2a.1と3.9、1gと2a.2と3.9、1gと2a.3と3.9、1gと2a.4と3.9、1gと2a.5と3.9、1gと2a.6と3.9、1gと2a.7と3.9、1gと2a.8と3.9、1gと2.1と3.10、1gと2.2と3.10、1gと2.3と3.10、1gと2a.1と3.10、1gと2a.2と3.10、1gと2a.3と3.10、1gと2a.4と3.10、1gと2a.5と3.10、1gと2a.6と3.10、1gと2a.7と3.10、1gと2a.8と3.10、1gと2.1と3.11、1gと2.2と3.11、1gと2.3と3.11、1gと2a.1と3.11、1gと2a.2と3.11、1gと2a.3と3.11、1gと2a.4と3.11、1gと2a.5と3.11、1gと2a.6と3.11、1gと2a.7と3.11、1gと2a.8と3.11、1gと2.1と3.15、1gと2.2と3.15、1gと2.3と3.15、1gと2a.1と3.15、1gと2a.2と3.15、1gと2a.3と3.15、1gと2a.4と3.15、1gと2a.5と3.15、1gと2a.6と3.15、1gと2a.7と3.15、1gと2a.8と3.15、1gと2.1と3.17、1gと2.2と3.17、1gと2.3と3.17、1gと2a.1と3.17、1gと2a.2と3.17、1gと2a.3と3.17、1gと2a.4と3.17、1gと2a.5と3.17、1gと2a.6と3.17、1gと2a.7と3.17、1gと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1hと2.1と3.9、1hと2.2と3.9、1hと2.3と3.9、1hと2a.1と3.9、1hと2a.2と3.9、1hと2a.3と3.9、1hと2a.4と3.9、1hと2a.5と3.9、1hと2a.6と3.9、1hと2a.7と3.9、1hと2a.8と3.9、1hと2.1と3.10、1hと2.2と3.10、1hと2.3と3.10、1hと2a.1と3.10、1hと2a.2と3.10、1hと2a.3と3.10、1hと2a.4と3.10、1hと2a.5と3.10、1hと2a.6と3.10、1hと2a.7と3.10、1hと2a.8と3.10、1hと2.1と3.11、1hと2.2と3.11、1hと2.3と3.11、1hと2a.1と3.11、1hと2a.2と3.11、1hと2a.3と3.11、1hと2a.4と3.11、1hと2a.5と3.11、1hと2a.6と3.11、1hと2a.7と3.11、1hと2a.8と3.11、1hと2.1と3.15、1hと2.2と3.15、1hと2.3と3.15、1hと2a.1と3.15、1hと2a.2と3.15、1hと2a.3と3.15、1hと2a.4と3.15、1hと2a.5と3.15、1hと2a.6と3.15、1hと2a.7と3.15、1hと2a.8と3.15、1hと2.1と3.17、1hと2.2と3.17、1hと2.3と3.17、1hと2a.1と3.17、1hと2a.2と3.17、1hと2a.3と3.17、1hと2a.4と3.17、1hと2a.5と3.17、1hと2a.6と3.17、1hと2a.7と3.17、1hと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
【００５９】
本発明の好ましい医薬組成物の例として、化合物1iと2.1と3.9、1iと2.2と3.9、1iと2.3と3.9、1iと2a.1と3.9、1iと2a.2と3.9、1iと2a.3と3.9、1iと2a.4と3.9、1iと2a.5と3.9、1iと2a.6と3.9、1iと2a.7と3.9、1iと2a.8と3.9、1iと2.1と3.10、1iと2.2と3.10、1iと2.3と3.10、1iと2a.1と3.10、1iと2a.2と3.10、1iと2a.3と3.10、1iと2a.4と3.10、1iと2a.5と3.10、1iと2a.6と3.10、1iと2a.7と3.10、1iと2a.8と3.10、1iと2.1と3.11、1iと2.2と3.11、1iと2.3と3.11、1iと2a.1と3.11、1iと2a.2と3.11、1iと2a.3と3.11、1iと2a.4と3.11、1iと2a.5と3.11、1iと2a.6と3.11、1iと2a.7と3.11、1iと2a.8と3.11、1iと2.1と3.15、1iと2.2と3.15、1iと2.3と3.15、1iと2a.1と3.15、1iと2a.2と3.15、1iと2a.3と3.15、1iと2a.4と3.15、1iと2a.5と3.15、1iと2a.6と3.15、1iと2a.7と3.15、1iと2a.8と3.15、1iと2.1と3.17、1iと2.2と3.17、1iと2.3と3.17、1iと2a.1と3.17、1iと2a.2と3.17、1iと2a.3と3.17、1iと2a.4と3.17、1iと2a.5と3.17、1iと2a.6と3.17、1iと2a.7と3.17、1iと2a.8と3.17を含む組合せが挙げられる。
１、２及び３の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与ごとにカチオン１’、化合物２（遊離塩基基準）及び化合物３を合わせて0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜5000μg、より好ましくは25〜2000μg、さらに好ましくは50〜1000μgの用量中に含んで投与する。
【００６０】
例えば、本発明による１と２と３との組合せには、１回の投与での投与量の合計が約15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1205μg、1210μg、1215μg、1220μg、1225μg、1230μg、1235μg、1240μg、1245μg、1250μg、1255μg、1260μg、1265μg、1270μg、1275μg、1280μg、1285μg、1290μg、1295μg、1300μg、1305μg、1310μg、1315μg、1320μg、1325μg、1330μg、1335μg、1340μg、1345μg、1350μg、1355μg、1360μg、1365μg、1370μg、1375μg、1380μg、1385μg、1390μg、1395μg、1400μg、1405μg、1410μg、1415μg、1420μg、1425μg、1430μg、1435μg、1440μg、1445μg、1450μg、1455μg、1460μg、1465μg、1470μg、1475μg、1480μg、1485μg、1490μg、1495μg、1500μg、1505μg、1510μg、1515μg、1520μg、1525μg、1530μg、1535μg、1540μg、1545μg、1550μg、1555μg、1560μg、1565μg、1570μg、1575μg、1580μg、1585μg、1590μg、1595μg等となるような量の有効成分が含まれる。前記記載の１回の投与での推奨投与量は実際に記載されている数値に限定されるものではないということは当業者であれば明らかである。また、およそ±2.5μgの範囲内の増減、とりわけ小数範囲の増減が含まれることも当業者であれば明らかであろう。
【００６１】
本発明の医薬組成物の範囲において、１回の投与ごとに式１の化合物は例えば0.1〜1000μg投与されるとよい。好ましくは、１回の投与ごとに式１の化合物は１〜500μg、特に好ましくは３〜100μg投与されることよいが、なかでも本発明によると、５〜75μg、好ましくは７〜50μgの用量範囲が好適である。本発明の医薬組成物は、式１の化合物が１回の投与で９〜40μg、さらには11〜30μg、より好ましくは12〜25μg投与されるような量で投与することが特に好ましい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、５μg、7.5μg、10μg、12.5μg、15μg、17.5μg、20μg、22.5μg、25μg、27.5μg、30μg、32.5μg、35μg、37.5μg、40μg、42.5μg、45μg、47.5μg、50μg、52.5μg、55μg、57.5μg、60μg、62.5μg、65μg、67.5μg、70μg、72.5μg又は75μgの式１で表される化合物が１回の投与で投与されるとよい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ａ’の場合、抗コリン作用薬の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含まれるように投与されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ａ’が１回の投与に含まれているとよい。塩１ａ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。グリコピロニウム１ａ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回投与が本発明では好適である。本発明による好適なジアステレオ異性体(3R,2'R)-1aを使用する場合は、前記の有効成分量を１日１回投与にすることもできる。
【００６２】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｂの場合、抗コリン作用薬の量は、１回の投与ごとに50〜1000μg、好ましくは100〜800μg、特に好ましくは200〜700μg、さらに好ましくは300〜600μgの１ｂ’が含まれるように投与されるとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg又は600μgの１ｂ’が１回の投与に含まれているとよい。塩１ｂ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。カチオン１ｂ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜３回で投与することが好ましく、なかでも１日１回〜２回、特には１日１回投与が好ましく、鏡像異性的に純粋な化合物1b-enの投与が本発明では特に好ましい。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｃ’〜１ｅ’の場合、抗コリン作用薬（１ｃ’、１ｄ’又は１ｅ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは10〜200μgの１ｃ’、１ｄ’又は１ｅ’が含まれるように投与する。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｃ’、１ｄ’又は１ｅ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｃ、１ｄ又は１ｅ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。
【００６３】
カチオン１ｃ、１ｄ又は１ｅの場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜３回で投与することが好ましく、なかでも１日１回〜２回、最も好ましくは１日１回の投与が本発明では好適である。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｆ’の場合、抗コリン作用薬（１ｆ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgの１ｆ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｆ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｆ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。オキシトロピウム１ｆ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回の投与が本発明では特に好適である。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｇ’の場合、抗コリン作用薬（１ｇ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgの１ｇ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｇ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｇ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。フルトロピウム１ｇ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回の投与が本発明ではとりわけ好適である。
【００６４】
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｈ’の場合、抗コリン作用薬（１ｈ’）の量は、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは20〜200μgの１ｈ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの１ｈ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｈ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。イプラトロピウム１ｈ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回、とりわけ１日３回の投与が本発明ではとりわけ好適である。
本発明の範囲を限定するものではないが、カチオン１ｉ’の場合、抗コリン作用薬（１ｉ’）の量は、１回の投与ごとに1000〜6500μg、好ましくは2000〜6000μg、特に好ましくは3000〜5500μg、さらに好ましくは4000〜5000μgの１ｉ’を含むように投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg又は5000μgの１ｉ’が１回の用量に含まれているとよい。塩１ｉ又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。トロスピウム１ｉ’の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜４回で投与することが好ましく、なかでも１日２回〜３回投与が本発明ではとりわけ好適である。
【００６５】
本発明の範囲を限定するものではないが、遊離塩基を基準とした化合物２の場合、１回の投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgを含むような量で投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの２が１回の用量に含まれているとよい。塩２又は水和物もしくは溶媒和物を使用する場合の対応する量については、当業者によってアニオンの選択に合わせて容易に算出される。とりわけ、化合物2a.1の場合は、前記の用量を好ましくは１日１〜３回で投与することが好ましく、なかでも１日１回〜２回投与が本発明では好適である。
【００６６】
本発明の範囲を限定するものではないが、化合物３の場合は、１回の投与ごとに約１〜1500μgを含むような量で投与するとよい。好ましくは、化合物３の量は、１回の投与量中に約５〜1000μgの３が含まれるような量で投与するとよい。例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの３が１回の用量に含まれているとよい。使用することができる塩又は誘導体３の場合、使用する塩／誘導体の対応する量については、当業者であれば、塩／誘導体アニオンの選択に合わせて前記数値から容易に算出する。
【００６７】
本発明による医薬組成物は、吸入による投与が好ましい。そのためには、成分１、２及び３を吸入可能な調剤で提供する必要がある。
吸入可能な調剤として、吸入可能粉末を特に挙げることができる。有効成分１、２及び３の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と医薬的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。本発明による調剤は、有効成分１、２及び３の組合せを、１つの製剤中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の製剤に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした製剤については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
Ａ）本発明による有効成分の組合せを含む吸入可能な粉末：
本発明による吸入粉末は、１、２及び３のみを含むか、又は、医薬的に許容される適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。
有効成分１、２及び３が医薬的に許容される賦形剤と共に存在する場合、以下の医薬的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の賦形剤としては、ラクトースが特に好ましく使用され、ラクトース一水和物の使用が最も好ましい。
【００６８】
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。特に好適な吸入粉末における賦形剤は、平均粒径が12〜35μm、好ましくは13〜30μmという特徴を有する。また、微細な賦形剤画分10％分の粒径が約１〜４μm、好ましくは約1.5〜３μmである吸入用粉末もとりわけ好適である。
平均粒径とは、本願明細書においては乾式分散法によるレーザー回折計を使って測定した体積分布の50％値を意味する。同様に、本件では10％画分は、レーザー回折計を用いて測定した体積分布における10％値を指す。
本発明の粉末状製剤には、結晶化度の高い賦形剤を使用することが好ましい。ここでの結晶化度は、賦形剤が溶解するときのエンタルピー（溶解エンタルピー）で評価することができる。賦形剤がラクトース一水和物の場合、これが本発明では最も好ましいのであるが、溶解エンタルピーが45J/g以上、好ましくは50J/g以上、特に好ましくは52J/g以上であるという特徴を有するラクトースの使用が好ましい。
究極的には、本発明の吸入粉末を調製するために、微粉化した有効成分１、２及び３、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmの有効成分１、２及び３を、賦形剤混合物に添加する。
【００６９】
出発材料を秤量し、この分野で公知の方法により賦形剤ならびに有効成分１、２及び３から吸入用粉末を調製する。例えばＷＯ02/30390の開示を参照することができる。
本発明の吸入粉末は、１、２及び３を含む単一の粉体混合物、あるいは、１、２又は３のみをそれぞれ含有する別個の吸入粉末の形態のいずれかに調製し、投与することが可能である。
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。
１、２及び３に加えて医薬的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。好ましくは、１及び２に加えて医薬的に許容される賦形剤を含有する本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【００７０】
カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（ハンディヘラー）は、２個の窓２を含むハウジング１、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン８を有する吸入チャンバー６、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２、ならびに、流動抵抗を調整するための空気穴とによって特徴づけられる。
１、２及び３を含有する本発明の吸入用粉末を、粉末を充填したカプセルを使って投与するには、カプセルの材料が合成樹脂、好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選択されるカプセルを使用することがとりわけ好ましい。特に好適な合成樹脂材料はポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。カプセル材料の１つとして本発明においてとりわけ好ましいポリエチレンを使用する場合、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、より好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン（高密度ポリエチレン）の使用が好適である。
本発明による合成樹脂はこの分野で公知の製造方法を用いて様々なやり方で加工することができる。樹脂の射出成形が本発明では好ましい。離型剤を使用しない射出成形が特に好ましい。この製造方法は十分に定義がなされており、特に再現性があることを特徴とする。
【００７１】
本発明の別の態様は、本発明による１、２及び３を用いた前記吸入粉末を収容する前記カプセルに関するものである。本発明の吸入粉末を、前記の好適な使用における記載のようにカプセルに充填（インハレット）する場合、カプセル１個に吸入粉末１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgの充填量が推奨される。このカプセルには、１、２及び３について前記規定した１回の投与における用量を一緒に又は別個のいずれかでカプセル内に収容することができる。また、前述のとおり、本発明は、有効成分１、２及び３のいずれか１種と、さらに任意で前記の医薬的に許容できる賦形剤の１種とを一緒に収容してもよいカプセル２種で構成されるキットに関するものである。
また、本発明は、１種以上の前記カプセルで構成される吸入用キットに関するもので、本発明による有効成分１、２及び３を用いた吸入粉末である内容物と図１による吸入器とを一緒に用いることを特徴とする。
また、本発明は、呼吸器系疾患、とりわけＣＯＰＤ及び／又は喘息の治療用医薬組成物を製造するための、内容物が本発明による有効成分１、２及び３を用いた吸入粉末であることを特徴とする前記カプセルの使用に関する。
本発明の吸入粉末を含有する充填済みのカプセルは、この分野で公知の方法で製造することができるが、空のカプセルに本発明の吸入粉末を充填することによって製造される。
【００７２】
Ｂ）噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１、２及び３が噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含まれていればよい。１、２及び３は別々の調剤又は単一製剤中に存在させることができ、その中で１、２及び３は、それぞれが溶解又は分散されているか、あるいは該成分の中の１種のみが溶解され他の成分が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。好適な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１、２及び／又は３を５質量％まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分１、２及び／又は３を0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
【００７３】
有効成分１、２及び／又は３が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmである。
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、前述の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、前述の本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。
また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【００７４】
Ｃ）噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明の有効成分組合せは、噴射剤を含有しない吸入用溶液及び懸濁液の状態で使用することがとりわけ好ましい。使用する溶媒は、水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール系溶液である。溶媒としては水を単独で用いるか、水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。有効成分１、２及び３を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくはｐＨ２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分のいずれか１種とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００７５】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい場合もある。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために医薬的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの医薬的に許容される塩も等張剤として挙げられる。
【００７６】
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないのであればアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分１、２及び３の組合せのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入液は、必要とされる治療用量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与することができる。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる噴霧器が好ましい噴霧器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を使用せずに放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Respimat（登録商標）という名称で知られている。
【００７７】
このネブライザー（Respimat（登録商標））を効果的に利用して、有効成分１、２及び３の組合せを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置の形状は円筒形で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cmそこそこの取扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を利用して小さなノズルから所定量の医薬製剤を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から本質的になり、
− 上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空プランジャー、
− 中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
− 上部ハウジング部に位置するロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、によって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バネが作動した瞬間に、バルブ本体を備えた中空プランジャーは、その高圧末端において、流体、即ち計量した有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
【００７８】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作製されたものであることが好ましい。微細構造を有するバルブ本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンのシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部とノズル出口端部はつながっている。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個の場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２個のノズル開口部を有するノズル本体において、スプレー方向は、互いに対して20〜160度、好ましくは60〜150度、最も好ましくは80〜100度の角度がよい。ノズル開口部同士は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
【００７９】
液状医薬調剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入用エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径又は液滴径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構は、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを有する。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介してバネを偏向することが好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属製のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に水平に動かし、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形する。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００８０】
バネハウジングの上から下部ハウジング部は軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧用の流体を収容する多数の交換可能な貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構により動力取出し部材用の通路が開かれる。偏向したバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【００８１】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医療目的から生理学的に安全な材料を用いる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本願出願明細書に引用により記載を含むものとするが、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Respimat（登録商標））を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器全体の長手方向断面図であり、一方、ＷＯ97/12687の図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器全体の長手方向断面図である。
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止される。上部ハウジング部内には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさる。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）がロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【００８２】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧する流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の調剤を上記方法（Respimat（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成状態で、放出される量が、許容差25％以下、好ましくは20％以下で規定量に相当するとよい。好ましくは１回ごとのスプレー動作で、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの調剤が規定量として放出されることが好ましい。
【００８３】
しかしながら、本発明の製剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器等によっても噴霧することができる。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤の投与に適した装置、好ましくはRespimat（登録商標）と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤に関する。好ましくは、Respimat（登録商標）という名称で公知の装置と組み合わせた、本発明による有効成分１、２及び３の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくはRespimat（登録商標）に関するものである。
本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入用溶液もしくは懸濁液、ならびにRespimat（登録商標）用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な製剤を作成できる。直ぐに使用できる無菌製剤は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌製剤の形態をとる、前述の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、この溶液の投与に適した装置と組み合わせたもので、該装置が、ベンチュリの原理又は他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上、好ましくは１種の抗コリン薬１を、１種以上のベータ受容体刺激薬２及び１種以上のステロイド３と共に含み、さらに、医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい医薬組成物であって、前記抗コリン作用薬１が、
ａ）式１ａで表される化合物：
【化１】
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の状態であってもよく、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｂ）式１ｂで表される化合物：
【化２】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｃ）式１ｃで表される化合物：
【化３】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、
Ａが、下記の基から選択される二重結合基を示し
【化４】
Ｒ15が水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを表し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）と、
ｄ）式１ｄで表される化合物：
【化５】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなる二重結合基の１つを表す）と、
ｅ）式１ｅで表される化合物：
【化６】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【化７】
Ｒ19は、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）と、
ｆ）オキシトロピウム塩（１ｆ）、フルトロピウム塩（１ｇ）、イプラトロピウム塩（１ｈ）及びトロスピウム塩（１ｉ）のなかから選択され、医薬的に許容される賦形剤を共に含有していてもよい、医薬組成物。
【請求項２】
前記ベータ受容体刺激薬２が、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール、及び、式２ａで表される化合物：
【化８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、
Ｒ3及びＲ4は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は一緒になって−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏの橋架け基の１つを表す）から選択され、
これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ステロイド３が、プレドニソロン（３．１）、プレドニゾン（３．２）、ブチキソコルトプロピオナート（３．３）、RPR-106541（３．４）、フルニソリド（３．５）、ベクロメタゾン（３．６）、トリアムシノロン（３．７）、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、ロフレポニド（３．１２）、ST-126（３．１３）、デキサメタゾン（３．１４）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（３．１６）及びエチプレドノールジクロロアセタート（３．１７）から選択され、これらが、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよいことを特徴とする、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式２ａの化合物において、式２ａ中、
Ｒ1及びＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル又はエチルを示し、
Ｒ3及びＲ4が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル又はメトキシエチルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が一緒になってプロピレン、ブチレン、−Ｏ−エチレン−Ｏ又は−Ｏ−プロピレン−Ｏ−の橋架け基の１つを表す化合物が前記ベータ受容体刺激薬として使用されることを特徴とする、請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分１、２及び３が単一の製剤に一緒に存在するか、あるいは、２種又は３種の別々の製剤中に存在することを特徴とする、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
１回の投与量が、前記有効成分１、２及び３をあわせて0.01〜10,000μg、好ましくは0.1〜5000μgの投与量に相当する、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が吸入に適した調剤形態で存在することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入用溶液又は懸濁液から選択される製剤であることを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの賦形剤の混合物から選択される医薬的に許容される好適な賦形剤と共に、前記有効成分１、２及び３を含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記有効成分１、２及び３のみを成分として含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、前記有効成分１、２及び３を溶解状態又は分散状態で含む、噴射剤含有吸入エアロゾルであることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性又は閉塞性の呼吸器系疾患の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項１】
１種以上、好ましくは１種の抗コリン薬１を、１種以上のベータ受容体刺激薬２及び１種以上のステロイド３と共に含み、さらに、医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい医薬組成物であって、前記抗コリン作用薬１が、
ａ）式１ａで表される化合物：
【化１】
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の状態であってもよく、
ジアステレオ異性体、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｂ）式１ｂで表される化合物：
【化２】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、
ｃ）式１ｃで表される化合物：
【化３】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、
Ａが、下記の基から選択される二重結合基を示し
【化４】
Ｒ15が水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを表し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）と、
ｄ）式１ｄで表される化合物：
【化５】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなる二重結合基の１つを表す）と、
ｅ）式１ｅで表される化合物：
【化６】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を表してもよく、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【化７】
Ｒ19は、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）と、
ｆ）オキシトロピウム塩（１ｆ）、フルトロピウム塩（１ｇ）、イプラトロピウム塩（１ｈ）及びトロスピウム塩（１ｉ）のなかから選択され、医薬的に許容される賦形剤を共に含有していてもよい、医薬組成物。
【請求項２】
前記ベータ受容体刺激薬２が、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール、及び、式２ａで表される化合物：
【化８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、
Ｒ3及びＲ4は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は一緒になって−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏの橋架け基の１つを表す）から選択され、
これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ステロイド３が、プレドニソロン（３．１）、プレドニゾン（３．２）、ブチキソコルトプロピオナート（３．３）、RPR-106541（３．４）、フルニソリド（３．５）、ベクロメタゾン（３．６）、トリアムシノロン（３．７）、ブデソニド（３．８）、フルチカゾン（３．９）、モメタゾン（３．１０）、シクレソニド（３．１１）、ロフレポニド（３．１２）、ST-126（３．１３）、デキサメタゾン（３．１４）、6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（３．１５）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル（３．１６）及びエチプレドノールジクロロアセタート（３．１７）から選択され、これらが、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよいことを特徴とする、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式２ａの化合物において、式２ａ中、
Ｒ1及びＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル又はエチルを示し、
Ｒ3及びＲ4が同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル又はメトキシエチルを表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が一緒になってプロピレン、ブチレン、−Ｏ−エチレン−Ｏ又は−Ｏ−プロピレン−Ｏ−の橋架け基の１つを表す化合物が前記ベータ受容体刺激薬として使用されることを特徴とする、請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分１、２及び３が単一の製剤に一緒に存在するか、あるいは、２種又は３種の別々の製剤中に存在することを特徴とする、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
１回の投与量が、前記有効成分１、２及び３をあわせて0.01〜10,000μg、好ましくは0.1〜5000μgの投与量に相当する、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が吸入に適した調剤形態で存在することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入用溶液又は懸濁液から選択される製剤であることを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの賦形剤の混合物から選択される医薬的に許容される好適な賦形剤と共に、前記有効成分１、２及び３を含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記有効成分１、２及び３のみを成分として含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、前記有効成分１、２及び３を溶解状態又は分散状態で含む、噴射剤含有吸入エアロゾルであることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性又は閉塞性の呼吸器系疾患の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５３８７５８（Ｐ２００８−５３８７５８Ａ）
【公表日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０７０７５（Ｐ２００８−５０７０７５）
【出願日】平成１８年４月１９日（２００６．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１６７９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４３７９
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１９日（２００６．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１６７９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４３７９
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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