抗腫瘍活性があるクロメノン誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、及びＲ９のそれぞれは、本明細書において上記に定義される意味のいずれも有する］のクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩；それらの製造の方法；それらを含有する医薬組成物と、細胞増殖性障害の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈであるか、又はハロゲノ、ヒドロキシ、又は（１−３Ｃ）アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシであり、そのいずれも、ハロゲノ、ヒドロキシ、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される；又は
Ｒ４とＲ５は、一緒に、フェニル環、又は５若しくは６員ヘテロシクリル環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、酸素及び窒素より選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有し、前記フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環は、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ９基は、（１−３Ｃ）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３がＨ又はメチルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４とＲ５が、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアより独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが１であって、Ｒ９がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＨ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルより選択される窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ又はハロゲノより独立して選択され；
ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、又は２−（ジメチルアミノ）エチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又は４−メチルピペラジン−１−イルより選択される、置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環系を形成する；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９５以上である単一のエナンチオマーである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１２】
療法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に感受性がある腫瘍の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に感受性がある腫瘍を有する温血動物へ請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記動物の治療又は予防のための方法。
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈであるか、又はハロゲノ、ヒドロキシ、又は（１−３Ｃ）アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシであり、そのいずれも、ハロゲノ、ヒドロキシ、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される；又は
Ｒ４とＲ５は、一緒に、フェニル環、又は５若しくは６員ヘテロシクリル環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、酸素及び窒素より選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有し、前記フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環は、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ９基は、（１−３Ｃ）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３がＨ又はメチルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４とＲ５が、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアより独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが１であって、Ｒ９がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＨ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルより選択される窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ又はハロゲノより独立して選択され；
ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、又は２−（ジメチルアミノ）エチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又は４−メチルピペラジン−１−イルより選択される、置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環系を形成する；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９５以上である単一のエナンチオマーである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１２】
療法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に感受性がある腫瘍の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に感受性がある腫瘍を有する温血動物へ請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記動物の治療又は予防のための方法。
【公表番号】特表２０１３−５０８４４９（Ｐ２０１３−５０８４４９Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５９３１（Ｐ２０１２−５３５９３１）
【出願日】平成２２年１０月２５日（２０１０．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１７８８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５１７０４
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２５日（２０１０．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１７８８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５１７０４
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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