抗酸化活性を有する新規な含窒素ヘテロ環化合物、及び該化合物を含有する抗酸化薬
【課題】新規な含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、該化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、並びにこの抗酸化薬を含む治療薬の提供。
【解決手段】式（１）で表される化合物又はその塩、該化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、並びにこの抗酸化薬を含む腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬。
〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基等を、ｌは０〜１０の整数を、ｍは１又は２を、Ｑはオキソゾール，イミダゾール，インドール及びそれらの誘導体を、Ｙは炭素原子を、Ｄは酸素原子等を、Ｅは少なくとも置換基としてＮＨ２等を有するクロマン−２−イル基等を表す。〕
【解決手段】式（１）で表される化合物又はその塩、該化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、並びにこの抗酸化薬を含む腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬。
〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基等を、ｌは０〜１０の整数を、ｍは１又は２を、Ｑはオキソゾール，イミダゾール，インドール及びそれらの誘導体を、Ｙは炭素原子を、Ｄは酸素原子等を、Ｅは少なくとも置換基としてＮＨ２等を有するクロマン−２−イル基等を表す。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、該化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、及びこの抗酸化薬を含む、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬や過酸化脂質生成抑制薬（抗酸化薬等）の研究開発が盛んに行なわれている（非特許文献１等）。
【０００３】
従来、抗酸化薬としては、（ａ）特定のキノン誘導体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及び予防に用いる医薬組成物（特許文献１）、（ｂ）細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用を有する自己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体（特許文献２）、（ｃ）抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーとして有用な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献３〜５）、（ｄ）抗高脂血症作用を有し、動脈硬化症の治療及び予防に有用なイミダゾール系化合物（特許文献６）、（ｅ）抗関節炎活性を有するベンゾチアジンカルボキサミド（特許文献７）、（ｆ）カルボニルアミノフェニルイミダゾール誘導体（特許文献８〜１０）、（ｇ）動脈硬化、肝疾患、脳血管障害等の種々の疾患の予防・治療剤として有用な過酸化脂質生成抑制作用を有するアミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１１）、（ｈ）ベンゾイソキサゾール化合物等を含有する抗高脂血症薬（特許文献１２）、（ｉ）抗酸化防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、タンパク質、炭水化物およびＤＮＡの損傷を有意に改善するジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１３）、（ｊ）脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療及び予防に有効である光学活性アミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１４）等が知られている。
【０００４】
脳は、エネルギー需要が大きいにもかかわらず、その供給が循環血液に依存していることから、脳は虚血に対して極めて脆弱である。脳血流が種々の原因により途絶え脳虚血に陥ると、ミトコンドリア障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸素種が発生し、また、虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが爆発的に発生することが知られている。これらの活性酸素種が最終的には脂質、蛋白質、核酸などに対して作用し、それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすといわれている。このような病態に対する治療薬として抗酸化薬があり、日本ではエダラボンが脳保護薬として認可され、用いられている。
【０００５】
また、アラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナーゼ（ＬＯ）としては、酸素添加部位により、５−ＬＯ、８−ＬＯ、１２−ＬＯ及び１５−ＬＯ等が知られている。５−ＬＯは、強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンを合成する初発酵素である。ロイコトリエン類は、喘息、リュウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、その制御は、これらの疾患の治療に有用である。１２−ＬＯや１５−ＬＯは、アラキドン酸以外にも、リノール酸やコレステロールエステル、リン脂質、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）とも反応し、その不飽和脂肪酸に酸素添加をすることが知られている（非特許文献２）。
【０００６】
マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾されたＬＤＬを無制限に取りこんで泡沫細胞となる。これが動脈硬化巣形成の最初のステップとなることが、広く知られている。１２−ＬＯ及び１５−ＬＯは、マクロファージに高レベルで発現しており、ＬＤＬの酸化修飾の引き金として必須であることも明らかにされている（非特許文献３）。これらの制御は、動脈硬化に起因する各種疾患の治療に有用である（特許文献１５）。
【０００７】
前駆体脂肪酸であるアラキドン酸は、細胞膜のリン脂質から切り離されると、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下、「２０−ＨＥＴＥ」と略記することがある。）シンターゼにより２０−ＨＥＴＥとなる。２０−ＨＥＴＥは、腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（非特許文献４〜６）。更に、フェニルアゾール誘導体が、２０−ＨＥＴＥシンターゼの阻害作用を有することが報告されている（特許文献１６〜１８）。
【０００８】
また、老化に伴って多発する白内障や黄班変性症などの眼疾患の多くは、フリーラジカル・活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられている（非特許文献７〜９）。
眼組織中で、網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織として知られている（非特許文献１０）。網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、網膜血管及び脈絡膜血管の両方から栄養を受けており、酸素消費が多いこと等から種々のフリーラジカルの影響を受けやすく、例えば太陽光など生涯に亘って受ける光は網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。地上に到達する太陽光の大部分が可視光線と赤外線とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。
また、近年においては、環境破壊が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到達する紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、網膜障害が今後ますます増えると考えられている。
【０００９】
眼疾患の中で、加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、アメリカでは１０００万人が軽度の症状を呈しており、４５万人以上がこの疾病による視覚障害をもっているとされている（非特許文献１１）。
黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの指摘がある（非特許文献１２、１３）。また、その発症前期にはドルーゼと言われるリポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、リポフスチンは、過酸化脂質の二次的分解産物であるアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、紫外線や可視光線による網膜での脂質過酸化反応が、この網膜障害を誘起する可能性がある。
【００１０】
このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、治療に有用な薬としては、特定のジヒドロフラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤（特許文献１９〜２２）や、プロピオニル−Ｌ−カルニチン又はその塩と、カロテノイドを含有する、網膜の黄斑変性を含む視力及び網膜変化の薬剤（特許文献２３）が知られている。しかしながら、既存の抗酸化薬の効力は十分ではないというのが現状である。
【００１１】
【特許文献１】特開昭６１−４４８４０号公報
【特許文献２】特開平１−１０４０３３号公報
【特許文献３】特開平２−１２１９７５号公報
【特許文献４】欧州特許出願公開第３４５５９３号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第４８３７７２号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／２９１６３号パンフレット
【特許文献７】独国特許出願公開第ＤＥ３，４０７，５０５号明細書
【特許文献８】特開昭５５−６９５６７号公報
【特許文献９】欧州特許出願公開第３２４３７７号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第４５８０３７号明細書
【特許文献１１】特開平５−１４０１４２号公報
【特許文献１２】国際公開第００／００６５５０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９６／２８４３７号パンフレット
【特許文献１４】特開平６−２２８１３６号公報
【特許文献１５】特開平２−７６８６９号公報
【特許文献１６】国際公開第００／０１６８６１０号パンフレット
【特許文献１７】特開２００４−０１０５１３号公報
【特許文献１８】国際公開第０３／０２２８２１号パンフレット
【特許文献１９】特開平６−２８７１３９号公報
【特許文献２０】国際公開第０４／０９２１５３号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０４／０９２１６３号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第００／０９２１７９号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第００／０７５８１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍｅｒ．ＯｉｌＣｈｅｍｉｓｔｓ，Ｓｏｃ．、第５１巻、第２００頁、１９７４年
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、第１３０４巻、第６５２項、１９９６年
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１０３巻、第１５９７２項、１９９９年
【非特許文献４】Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３２巻、第７９項、１９９５年
【非特許文献５】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２７７巻、第６０７項、１９９９年
【非特許文献６】Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、第８２巻、第１３１項、２００２年
【非特許文献７】Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ．Ｅ．，Ｋｒｅｔｚｅｒ Ｆ．Ｌ．，Ｒａｐｐ Ｌ．Ｍ．「フリーラジカルと眼の疾患」Ａｄｖ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．、第３６６巻、第７３頁、１９９４年
【非特許文献８】Ｎｉｓｈｉｇｏｒｉ Ｈ．，Ｌｅｅ Ｊ．Ｗ．，Ｙａｍａｕｃｈｉ Ｙ．，Ｉｗａｔｓｕｒｕ Ｍ．「発芽鶏胚のグルコチコイド誘発白内障における過酸化脂質変性とアスコルビン酸の効果」Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、第５巻、第３７頁、１９８６年
【非特許文献９】Ｔｒｕｓｃｏｔｔ Ｒ．Ｊ．Ｗ．，Ａｕｇｕｓｔｅｙｎ Ｒ．Ｃ．「正常又は白内障のヒト水晶体におけるメルカプト基の作用」Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、第２５巻、第１３９項、１９７７年
【非特許文献１０】Ｈｉｒａｍｉｔｓｕ Ｔ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｄ．「網膜における脂質過酸化反応に対する抗酸化剤の予防効果」Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２３巻、第１９６頁、１９９１年
【非特許文献１１】ビタミン広報センター（東京）ＶＩＣニュースレター、第１０５巻、第４頁、２００２年
【非特許文献１２】幸村定昭「白内障と活性酸素・フリーラジカル、活性酸素・フリーラジカル」第３巻、第４０２頁、１９９２年
【非特許文献１３】Ｓｏｌｂａｃｈ Ｕ．，Ｋｅｉｌｈａｕｅｒ Ｃ．，Ｋｎａｂｂｅｎ Ｈ．，Ｗｏｌｆ Ｓ．「加齢性黄斑変性症における網膜自己蛍光像」Ｒｅｔｉｎａ、第１７巻、第３８５頁、１９９７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、このような従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、新規な含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、この化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、この抗酸化薬を含有する、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、又は網膜の酸化障害の治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬を提供することを課題とする。
【００１３】
本発明者らは、既存の抗酸化薬の効力が十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考えた。そして、臓器移行性、特に血液脳関門又は血液網膜関門をより通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた。その結果、後述する式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物が、投与経路によらず優れたｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用を有することを見出した。
【００１４】
さらに、網膜障害抑制について検討を行ったところ、強い抗酸化能を有する後述の式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物が、経口投与により網膜に短時間で移行し、酸化による網膜障害の改善、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
かくして本発明の第１によれば、下記（１）、（２）の化合物又はその塩が提供される。
（１）式（１）
【００１６】
【化１】
【００１７】
｛式中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｌは０〜１０の整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
Ｑは、下記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）
【００１８】
【化２】
【００１９】
〔式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表し、
Ｇ２は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）
【００２０】
【化３】
【００２１】
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表し、
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｑは、０〜３の整数を表し、
ｒは、０〜２の整数を表し、
ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕で表されるいずれかの基を示す。
【００２２】
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１又は２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9〔式中、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕を表す。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。〕で表される基を示す。
点線は単結合または二重結合を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は下記式（１ａ）を表し、
【００２３】
【化４】
【００２４】
（式中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ６は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を表し、
ｈは０〜１６の整数を表し、ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）
【００２５】
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕を表す。｝
で表される化合物又はその塩。
【００２６】
（２）前記式（１）において、Ｅが、式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）
【００２７】
【化５】
【００２８】
（式中、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。）
で表されるいずれかの基であることを特徴とする（１）の化合物又はその塩。
【００２９】
本発明の第２によれば、下記（３）の抗酸化薬が提供される。
（３）（１）又は（２）の化合物若しくはその塩の、１種又は２種以上を含有することを特徴とする抗酸化薬。
【００３０】
本発明の第３によれば、下記（４）〜（９）の治療薬が提供される。
（４）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。
（５）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬。
（６）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。
（７）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
（８）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。
（９）前記網膜の酸化障害が黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする（８）の治療薬。
【００３１】
本発明の第４によれば、下記（１０）又は（１１）の阻害薬が提供される。
（１０）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
（１１）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩は新規化合物である。本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩は優れた抗酸化活性を有し、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療、腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療、網膜の光等による酸化障害の抑制等に有効である。
本発明の抗酸化薬は、本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩を含有するものであり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞疾患の治療薬等として、また、副作用が少ない網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下本発明を、１）式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、２）抗酸化薬、並びに３）治療薬及び阻害薬に項分けして詳細に説明する。
【００３４】
１）式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩
本発明の第１は、前記式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」ということがある。）である。
【００３５】
前記式（１）中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
Ｇ１は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ここで、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基のＣ１−６は、該Ｃ１−６アルコキシカルボニル基のアルコキシ基部分の炭素数を表す(以下同様である。)。
【００３６】
Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
モノ置換アミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ベンジルアミノ基、フェニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
ジ置換アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、メチルアセチルアミノ基、メチルベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３７】
ｌは０〜１０のいずれかの整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
【００３８】
Ｑは、前記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）で表される基を示す。
式（Ｑ−１）〜（Ｑ−３）中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表す。
【００３９】
Ｒ２のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基としては、前記Ｒ1のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
Ｒ２のＣ１−６アルコキシ基としては、前記Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。
また、Ｃ１−６アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００４０】
Ｇ２は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は同一であっても、相異なっていてもよい。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して０、１又は２を表す。
【００４１】
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、前記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）で表されるいずれかの基を示す。
Ａのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
ＡのＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４２】
前記式（Ａ−１）〜（Ａ−４）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表す。
【００４３】
Ｒ３及びＲ４のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ1のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４の、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子としては、前記Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
【００４４】
Ｒ３、Ｒ４の、Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４５】
Ｇ３は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００４６】
ｑは０〜３の整数を、ｒは０〜２の整数をそれぞれ表し、ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
【００４７】
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表す。
【００４８】
Ｒ５のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ1のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ５のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００４９】
Ｇ４は、前記Ｇ３と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００５０】
また、前記式（Ａ−３）、（Ａ−４）で表される基は、Ｒ５が水素原子のとき、例えば、下記に示す互変異性構造をとり得る。
【００５１】
【化６】
【００５２】
これらの中でも、Ａとしては、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、１−Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１−ピラゾール基、１−メチルイミダゾール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−５−イル基、１−メチルイミダゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−４−イル基、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−５−イル基、１−メチルピラゾール−３−イル基、１−ベンゾイルピラゾール−４−イル基が好ましく、１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基がより好ましく、ベンゼン環の３位又は４位に結合した１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基が特に好ましい。
【００５３】
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１、若しくは２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9を表す。
式：Ｎ−Ｒ9の、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表す。
Ｇ５は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００５４】
点線は単結合または二重結合を表す。
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。炭素原子の置換基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基等が挙げられる。
【００５５】
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は前記式（１ａ）を表す。
式（１ａ）中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
【００５６】
Ｒ６のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００５７】
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表す。
【００５８】
Ｒ７及びＲ８のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基としては、前記Ｇ１の、ハロゲン原子、Ｒ１のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
【００５９】
Ｃ２−６アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００６０】
Ｃ２−６アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等が挙げられる。
【００６１】
Ｃ２−６アルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチル−３−プロペニルオキシ等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニルオキシ基としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、１−メチル−２−プロピニルオキシ等が挙げられる。
【００６２】
Ｃ１−６アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ等が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００６３】
Ｇ６は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００６４】
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を、ｈは０〜１６のいずれかの整数をそれぞれ表す。ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
【００６５】
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
【００６６】
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
【００６７】
Ｒ10、Ｒ１１のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００６８】
Ｅの好ましい具体例としては、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）及び（Ｅ−５）で表される基が挙げられる。
【００６９】
前記式（Ｅ−１）〜（Ｅ−５）において、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。
Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。Ｃ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００７０】
本発明化合物は、例えば、以下の製造法１〜５により製造することができる。
（製造法１）
【００７１】
【化７】
【００７２】
上記式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ、及びｍは、前記と同じ意味を表す。式：ＣＨ２−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００７３】
Ｌは、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等のハロアルキルスルホニルオキシ基；メチルスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；４−メチルフェニルスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；等の脱離基を表す。
【００７４】
即ち、式（２）で示される化合物と式（３）で示される化合物とを、有機溶媒中、適当な塩基の存在下で反応させることにより、式（１−１）で示される本発明化合物を得ることができる。
【００７５】
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；等が挙げられる。
【００７６】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はない。例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン等の芳香族含窒素化合物類；メタノール、エタノール等のアルコール類；等が挙げられる。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７７】
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（３）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００７８】
式（２）で表される化合物は、文献（例えば、欧州特許出願公開第０５３６５１２号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２９巻，３５９項，１９８６年）記載の公知の方法によって製造することができる。
【００７９】
（製造法２）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００８０】
【化８】
【００８１】
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。また、式：ＣＨ２−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００８２】
即ち、式（２）で示される化合物と式（４）で示されるアルデヒドとの還元的アミノ化反応により、式（１−１）で示される本発明化合物を得ることができる。
【００８３】
この還元的アミノ化反応は、前記式（２）で示される化合物及び式（４）で示されるアルデヒドの有機溶媒溶液に、適当な酸触媒及び還元剤を添加することにより行うことができる。
用いる酸触媒としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；硫酸、塩酸等の無機酸類；が挙げられる。用いる還元剤としては、ＮａＢＨ４、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等が挙げられる。
【００８４】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はなく、例えば、前記製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（４）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００８５】
（製造法３）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００８６】
【化９】
【００８７】
上記式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。
また、式：ＣＯ−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００８８】
即ち、式（５）で示されるカルボン酸に、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を反応させることにより酸ハライド（６）を得たのち、得られた酸ハライド（６）を、有機溶媒中、塩基存在下に、式（２）で示される化合物と反応させて、式（１−２）で示される本発明化合物を得ることができる。
酸ハライド（６）は、単離して用いてもよいし、単離せずに連続的に用いてもよい。
【００８９】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。例えば、前記製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
用いる塩基としては、製造法１で例示した塩基と同様のものが挙げられる。
【００９０】
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、酸ハライド（６）１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜８０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００９１】
（製造法４）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００９２】
【化１０】
【００９３】
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記同じ意味を表す。また、式：ＣＯ−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００９４】
即ち、式（２）で示されるアミンと、式（５）で示されるカルボン酸とを脱水縮合させることにより、式（１−２）で示される本発明化合物を得ることができる。
【００９５】
前記脱水縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行うことができる。
用いる縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等が挙げられる。
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
【００９６】
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（５）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜８０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００９７】
また、この場合においては、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させると、より速やかに反応を進行させることができる場合がある。
【００９８】
（製造法５）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００９９】
【化１１】
【０１００】
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。
Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７がニトロ基であるときのＥを表し、Ｅ’’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７がアミノ基であるときのＥを表す。
【０１０１】
即ち、式（１−３）で表される化合物を、有機溶媒中、水素添加触媒の存在下に水素添加するか、あるいは還元剤を用いて還元することにより、式（１−３）で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、式（１−４）で表される化合物を得ることができる。
前記式（１−３）で表されるニトロ化合物は、例えば、前記製造法１〜４に示す方法で製造することができる。
【０１０２】
水素添加反応は、前記式（１−４）で表される化合物の有機溶媒溶液に、水素添加触媒を添加し、水素雰囲気下で、全容を所定温度で撹拌することにより行うことができる。
【０１０３】
用いる水素添加触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
【０１０４】
水素添加反応を行うときに用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ＤＭＦ等のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類；及びこれらの溶媒の二種以上からなる混合溶媒；が挙げられる。
水素圧力は、通常２〜２０ｋｇ/ｃｍ２であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から１日間である。
水素添加反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
【０１０５】
還元剤を用いて還元する方法は、前記式（１−３）で表される化合物の溶媒溶液に、所定量の還元剤を添加して、全容を所定温度で撹拌することにより行うことができる。
この方法は、より具体的には、メタノール、エタノール等のアルコール中、塩酸と塩化第一スズを用いる方法や、アセトン、メチルエチルケトン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、酢酸と鉄を用いる方法等が挙げられる。
反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から１日間である。
【０１０６】
上述した製造法１〜５のいずれの方法においても、反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、精製操作を行なうことにより、前記式（１）で表される本発明化合物を単離することができる。
【０１０７】
なお、前記式（１）で表される化合物には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは、すべて本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
本発明化合物の塩としては、前記式（１）で表される化合物の塩であれば特に制限されない。具体例としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；が挙げられる。
これらの塩は、前記式（１）で表される化合物から常法に従い容易に製造することができる。
【０１０９】
以上のようにして得られる本発明化合物の構造は、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルの測定、元素分析等から確認・同定することができる。
【０１１０】
２）抗酸化薬
本発明の抗酸化薬は、本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。
【０１１１】
本発明の抗酸化薬は、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができるため、虚血臓器障害の治療薬として有用である。
【０１１２】
本発明の抗酸化薬は、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、動脈硬化、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、熱傷、眼疾患等の治療薬としても有用である。脳梗塞や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪される。例えば、動脈硬化病変の発生、進展は、低比重リポ蛋白（Ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下「ＬＤＬ」と略記する。）の酸化的変性を防ぐことによって阻止することができるので、本発明の抗酸化薬は、動脈硬化の治療薬に適用することができる。
【０１１３】
本発明の抗酸化薬は、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有する。リポキシゲナーゼの作用を阻害することにより、アラキドン酸をＨＰＥＴＥに変換されるのを抑制し、また、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる。
また、本発明化合物の中には、ドーパミン放出抑制作用が少なく、パーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
【０１１４】
本発明の抗酸化薬は、有効成分（本発明化合物）、及び慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とすることができる。
【０１１５】
本発明の抗酸化薬には、投与様式に拘わらず、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、他の成分と反応しない範囲で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
【０１１６】
本発明の抗酸化薬は、上記疾病の医薬として、任意の様式で、例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができる。
また、その剤形も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
【０１１７】
本発明の抗酸化薬の好ましい投与経路は経口であり、経口用の抗酸化薬に適用される賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。
【０１１８】
また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
【０１１９】
本発明の抗酸化薬を注射剤とする場合には、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含することが好ましい。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水を用いることができる。
【０１２０】
非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート（商品名）等を用いることができる。
【０１２１】
このような注射剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【０１２２】
また、本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略記する）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
【０１２３】
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に本発明化合物を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
【０１２４】
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版，マック・パブリシング・カンパニー，イーストン，ペンシルバニア（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
【０１２５】
本発明の抗酸化薬において、本発明化合物の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、本発明化合物０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日とすることができる。
【０１２６】
例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、本発明化合物の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、これは飽く迄目安であって、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。
【０１２７】
３）治療薬及び阻害薬
本発明の腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、網膜の酸化障害の治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬は、本発明の抗酸化薬を含むことを特徴とする。これらの治療薬及び阻害薬の投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができる。
【０１２８】
本発明の治療薬及び阻害薬には、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよい。また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。
【０１２９】
（網膜の酸化障害治療薬）
本発明の網膜の酸化障害の治療薬は、網膜の酸化障害に起因する疾病；糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、テイ−ザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病、フォークト−シュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害；炎症性及び変性病変、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等の網膜血管の障害；網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性；加齢性黄斑変性症等の加齡に伴う網膜の変性疾患；先天的な網膜変性疾患；等の網膜局所の疾患の予防および治療に用いることができる。特に光酸化障害により発症する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症の疾患の治療薬として有用である。
【０１３０】
また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。
【０１３１】
本発明の網膜の酸化障害治療薬を点眼剤とする場合は、本発明化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。
【０１３２】
点眼剤は、無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。点眼剤中の本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【０１３３】
上記点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。
【０１３４】
かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができる。等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができる。また、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル基、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩等を挙げることができる。
【０１３５】
ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができる。
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
【０１３６】
また、本発明の網膜の酸化障害治療薬を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。
【０１３７】
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【実施例】
【０１３８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【０１３９】
実施例１
（１）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１４０】
【化１２】
【０１４１】
６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソキサゾール１．０ｇ、及び２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．７４ｇをアセトニトリル１７ｍｌに溶解し、そこへ炭酸ナトリウム０．５０ｇを加え、全容を４時間還流した。
反応液を冷却後、このものを氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製することにより、目的物１．６６ｇを得た。
【０１４２】
（２）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１４３】
【化１３】
【０１４４】
上記（１）で得た５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．６６ｇのエタノール３５ｍｌ溶液に、塩化第一スズ・２水和物２．４６ｇと濃塩酸１０ｍｌを添加し、全容を０．５時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／５（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物０．８６ｇを得た。（融点８２−８４℃）
【０１４５】
実施例２
（１）（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１−イル］カルボキサミドの製造
【０１４６】
【化１４】
【０１４７】
６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソキサゾール０．６０ｇ及びトリエチルアミン０．６ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解した。この溶液に、２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸クロリド１．０ｇを撹拌下で加え、さらに室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過そた。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／５（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物２．０ｇを得た。
【０１４８】
（２）（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イル］カルボキサミドの製造
【０１４９】
【化１５】
【０１５０】
（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イル］カルボキサミド２．０ｇを、メチルエチルケトン１５ｍｌと水２３ｍｌとの混合溶媒に溶解した。この溶液に鉄粉２．６３ｇと酢酸１．０５ｇとを加え、１時間還流した。反応液を冷却後、セライトでろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／３（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物０．９４ｇを得た。Ｖｉｓｃｏｕｓ ｏｉｌ
【０１５１】
実施例３
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル]−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１５２】
（１）１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）−４−ホルミルピペラジンの製造
【０１５３】
【化１６】
【０１５４】
１，２，３，４−テトロヒドロ−１−ナフトール２．５５ｇのベンゼン２５ｍｌ溶液中に、塩化チオニル２．４６ｇを滴下し、室温で７時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮物をＤＭＦ２８ｍｌに溶解し、ホルミルピペラジン４．７ｍｌ及びよう化カリウム０．６８ｇを加え、全容を７０℃で一夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３（ｖ／ｖ）に付し、目的物３．１４ｇを得た。
（２）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジンの製造
【０１５５】
【化１７】
【０１５６】
上記（１）で得た、１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）−４−ホルミルピペラジン３．１４ｇをメタノール３０ｍｌに溶解した。この溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を２６ｍｌ加え、全容を１時間還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さしろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、目的物を２．９ｇ得た。
（３）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１５７】
【化１８】
【０１５８】
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン０．５６ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．０ｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．２８ｇを加え、一夜還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物１．０２ｇを得た。
【０１５９】
（４）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル]−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１６０】
【化１９】
【０１６１】
５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．０２ｇにエタノール１９ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物１．６ｇと濃塩酸７ｍｌを添加し、１時間加熱還流を行った。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３（ｖ／ｖ））に付し、目的物０．７５ｇを得た。（屈折率ｎＤ２０．５１．５３７０）
【０１６２】
実施例４
（１）（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミドの製造
【０１６３】
【化２０】
【０１６４】
１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）ピペラジン０．６０ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．７４ｇに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０．６０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩０．４８ｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌをＤＭＦ６ｍｌ中に加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物１．２９ｇを得た。
【０１６５】
（２）（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミドの製造
【０１６６】
【化２１】
【０１６７】
（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミド１．２ｇをメチルエチルケトン２０ｍｌと水２０ｍｌに溶解し、鉄粉２．５ｇと酢酸１．０ｍｌを加え１時間還流した。冷却後、反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：５（ｖ／ｖ））に付し、目的物１．２ｇを得た。屈折率ｎＤ２０．４１．５４０４
【０１６８】
実施例５
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１６９】
（１）１−（ピペリジン−４−イル）インドリンの製造
【０１７０】
【０１７１】
（式中、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
インドリン１．９９ｇとＢｏｃ‐ピペリドン１．１９ｇを塩化メチレン７８ｍｌに溶解し、酢酸０．９２ｍｌを加え３０分撹拌した。得られた反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４．２５ｇを加え室温で一夜撹拌した。反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ））で精製し、Ｂｏｃ体１．９３ｇを得た。このＢｏｃ体にメタノール２０ｍｌと塩酸５ｍｌを加え一夜放置した。この溶液中に、氷−水を加え１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮して目的物１．３ｇを得た。
（２）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１７２】
【０１７３】
上記（１）で得た、１−（ピペリジン−４−イル）インドリン１．１ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート２．０９ｇをアセトニトリル２２ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．５８ｇを加え、一夜還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物２．９ｇを得た。
（３）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１７４】
【０１７５】
５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフラン１．１４ｇにエタノール２１ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物１．７７ｇと濃塩酸７．５ｍｌを添加し、１時間加熱還流を行った。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：１００（ｖ／ｖ））に付し、目的物１．０ｇを得た。（屈折率ｎＤ２０．３１．５６６３）
【０１７６】
実施例６
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１７７】
（１）５−イミダゾリル−１−アセチルインドリンの製造
【０１７８】
【０１７９】
１−アセチル−５−ブロモインドリン５．０ｇとイミダゾール２．２ｇをキシレン４３ｍｌに懸濁した反応液に、室温で触媒として１，１０−フェナンスロリン４．８８ｇと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン０．４１ｇと炭酸セシウム７．７１ｇとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス０．５２ｇを加え、アルゴン気流中、一夜還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）、続いてクロロホルム：メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ））で精製しアセチル体を３．０ｇ得た。
（２）５−イミダゾリルインドリンの製造
【０１８０】
【０１８１】
上記（１）で得られた、５−（イミダゾール−１−イル）−１−アセチルインドリン６．５ｇにエタノール１０ｍｌと塩酸２０ｍｌを加え一夜還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、氷−水を加え１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムと活性炭を加え１時間撹拌した。活性炭と硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮して目的物５．０ｇを得た。
（３）４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン
【０１８２】
【０１８３】
上記（２）で得られた、５−イミダゾリルインドリン５．０ｇを用いて実施例５（１）と同様の方法で目的物２．８５ｇを得た。
（４）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１８４】
【０１８５】
５−イミダゾリル−１−（４−ピペリジル）インドリン２．８５ｇを用いて実施例５（２）と同様の方法で目的物１．６４ｇを得た。
（５）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１８６】
【０１８７】
ニトロ体１．６４ｇを用いて実施例５（３）と同様の方法で目的物１．２ｇを得た。（アモルファス）
【０１８８】
本発明化合物の具体例を、第１−１表〜第１６−２表に示す。表中の物理恒数の欄にＮＭＲと記載した化合物については、表の後にＮＭＲデータを示す。
【０１８９】
表中、Ａ欄には、フェニル基に置換する置換基Ａを記載する。Ｅ欄のｈ１〜ｈ８は下記に示す基を表す。
【０１９０】
【化２２】
【０１９１】
【表１】
【０１９２】
【表２】
【０１９３】
【表３】
【０１９４】
【表４】
【０１９５】
【表５】
【０１９６】
【表６】
【０１９７】
【表７】
【０１９８】
【表８】
【０１９９】
【表９】
【０２００】
【表１０】
【０２０１】
【表１１】
【０２０２】
【表１２】
【０２０３】
【表１３】
【０２０４】
【表１４】
【０２０５】
【表１５】
【０２０６】
【表１６】
【０２０７】
【表１７】
【０２０８】
【表１８】
【０２０９】
【表１９】
【０２１０】
【表２０】
【０２１１】
【表２１】
【０２１２】
【表２２】
【０２１３】
【表２３】
【０２１４】
【表２４】
【０２１５】
【表２５】
【０２１６】
【表２６】
【０２１７】
【表２７】
【０２１８】
【表２８】
【０２１９】
【表２９】
【０２２０】
【表３０】
【０２２１】
【表３１】
【０２２２】
【表３２】
【０２２３】
化合物１−９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），２．１（ｓ，９Ｈ），２．８−５．０（ｍ，１０Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）
【０２２４】
化合物１５−２９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．４（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）
【０２２５】
実施例７ 製剤の調製
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所社製）を使用して、均一に混合した。この混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所社製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
【０２２６】
得られる経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）の組成
本発明化合物 １０ｍｇ
乳糖 ８１．４ｍｇ
コンスターチ ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――
合計 １２０ｍｇ
【０２２７】
[ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験]
本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），１９８０，第９５巻，７３４〜７３７頁）に準じて行った。
【０２２８】
臓器は、ブタ眼球から分離した後、−８０℃にて保存している網膜を用いた。使用時に５倍量のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を加え、マイクロホモジナイザー（ＰＨＹＳＣＯＴＲＯＮ、ＮＩＴＩ−ＯＮ）にてホモジナイズした。このブタ網膜ホモジネートにＫＣｌ（０．１５Ｍ）、本発明化合物、５００μＭ システイン、５μＭ ＦｅＳＯ４を加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。
過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法にて測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を第１７表に示す。
【０２２９】
【表３３】
【０２３０】
第１７表から、本発明化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用を有していることが分かった。
【０２３１】
［組織移行性の評価試験］
本発明化合物の組織移行性を、ｅｘ ｖｉｖｏ過酸化脂質生成抑制作用を測定することにより評価した。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に本発明化合物を溶解し、この溶液を、ＤＭＳＯが２０重量％濃度となるように、０．１Ｎ塩酸生理食塩水、又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＯＬ ＨＣＯ−６０，日光ケミカル製）に溶解あるいは懸濁した。このものを１群３匹のＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ，６週齡）に経口投与し、投与１時間後に脳及び眼球を取り出した。
【０２３２】
脳及び眼球より分離した網膜につき、［ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験］の項に記した方法により、各組織ホモジネートの過酸化脂質量を測定した。対照群（２０重量％ ＤＭＳＯ−０．１Ｎ塩酸生理食塩水／１％ポリエチレン硬化ヒマシ油群）と本発明化合物投与群の過酸化脂質生成量から本発明化合物の各組織における阻害率を求めた。各投与量における阻害率から５０％阻害する投与量（ＩＣ５０）を求めた。結果を第１８表に示す。
第１８表から、本発明化合物は組織移行性が高いことがわかった。
【０２３３】
【表３４】
【０２３４】
［網膜移行性］
本発明化合物の網膜移行性を評価した。
本発明化合物を、０．１Ｎ塩酸溶液又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油溶液に溶解又は懸濁し、得られた溶液又は懸濁液を、一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６適齢）に経口投与し、３０分後に両眼を摘出し、氷冷下で網膜を分離した。
ポリトロン微量ホモジナイザー（ＮＳ−３１０Ｅ：日音医理科器機社製）で、氷冷下、０．１Ｍトリス一塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、網膜の５％ホモジネート液を調製し、３７℃で、１時間自動酸化し、生成した過酸化脂質量をチオバルビツール酸法（真杉ら、ビタミン５１、２１−２９、１９７７）で定量した。各投与量における阻害率から５０％阻害する投与量（ＩＣ５０）を求めた。その結果を第１９表に示す。なお、対照薬として、下記に示す（Ｒ−１）、（Ｒ−２）を用いた。（Ｒ−１）はＥＰ−Ａ−０４８３７７２号公報に記載された化合物であり、（Ｒ−２）はＷＯ２００５／０１２２９３号パンフレットに記載された化合物である。
【０２３５】
【化２３】
【０２３６】
【化２４】
【０２３７】
【表３５】
【０２３８】
この結果から、本発明化合物は、ｅｘ ｖｉｖｏ網膜過酸化脂質生成抑制作用を有し、網膜移行性が高いことが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、該化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、及びこの抗酸化薬を含む、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬や過酸化脂質生成抑制薬（抗酸化薬等）の研究開発が盛んに行なわれている（非特許文献１等）。
【０００３】
従来、抗酸化薬としては、（ａ）特定のキノン誘導体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及び予防に用いる医薬組成物（特許文献１）、（ｂ）細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用を有する自己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体（特許文献２）、（ｃ）抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーとして有用な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献３〜５）、（ｄ）抗高脂血症作用を有し、動脈硬化症の治療及び予防に有用なイミダゾール系化合物（特許文献６）、（ｅ）抗関節炎活性を有するベンゾチアジンカルボキサミド（特許文献７）、（ｆ）カルボニルアミノフェニルイミダゾール誘導体（特許文献８〜１０）、（ｇ）動脈硬化、肝疾患、脳血管障害等の種々の疾患の予防・治療剤として有用な過酸化脂質生成抑制作用を有するアミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１１）、（ｈ）ベンゾイソキサゾール化合物等を含有する抗高脂血症薬（特許文献１２）、（ｉ）抗酸化防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、タンパク質、炭水化物およびＤＮＡの損傷を有意に改善するジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１３）、（ｊ）脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療及び予防に有効である光学活性アミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１４）等が知られている。
【０００４】
脳は、エネルギー需要が大きいにもかかわらず、その供給が循環血液に依存していることから、脳は虚血に対して極めて脆弱である。脳血流が種々の原因により途絶え脳虚血に陥ると、ミトコンドリア障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸素種が発生し、また、虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが爆発的に発生することが知られている。これらの活性酸素種が最終的には脂質、蛋白質、核酸などに対して作用し、それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすといわれている。このような病態に対する治療薬として抗酸化薬があり、日本ではエダラボンが脳保護薬として認可され、用いられている。
【０００５】
また、アラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナーゼ（ＬＯ）としては、酸素添加部位により、５−ＬＯ、８−ＬＯ、１２−ＬＯ及び１５−ＬＯ等が知られている。５−ＬＯは、強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンを合成する初発酵素である。ロイコトリエン類は、喘息、リュウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、その制御は、これらの疾患の治療に有用である。１２−ＬＯや１５−ＬＯは、アラキドン酸以外にも、リノール酸やコレステロールエステル、リン脂質、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）とも反応し、その不飽和脂肪酸に酸素添加をすることが知られている（非特許文献２）。
【０００６】
マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾されたＬＤＬを無制限に取りこんで泡沫細胞となる。これが動脈硬化巣形成の最初のステップとなることが、広く知られている。１２−ＬＯ及び１５−ＬＯは、マクロファージに高レベルで発現しており、ＬＤＬの酸化修飾の引き金として必須であることも明らかにされている（非特許文献３）。これらの制御は、動脈硬化に起因する各種疾患の治療に有用である（特許文献１５）。
【０００７】
前駆体脂肪酸であるアラキドン酸は、細胞膜のリン脂質から切り離されると、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下、「２０−ＨＥＴＥ」と略記することがある。）シンターゼにより２０−ＨＥＴＥとなる。２０−ＨＥＴＥは、腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（非特許文献４〜６）。更に、フェニルアゾール誘導体が、２０−ＨＥＴＥシンターゼの阻害作用を有することが報告されている（特許文献１６〜１８）。
【０００８】
また、老化に伴って多発する白内障や黄班変性症などの眼疾患の多くは、フリーラジカル・活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられている（非特許文献７〜９）。
眼組織中で、網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織として知られている（非特許文献１０）。網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、網膜血管及び脈絡膜血管の両方から栄養を受けており、酸素消費が多いこと等から種々のフリーラジカルの影響を受けやすく、例えば太陽光など生涯に亘って受ける光は網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。地上に到達する太陽光の大部分が可視光線と赤外線とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。
また、近年においては、環境破壊が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到達する紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、網膜障害が今後ますます増えると考えられている。
【０００９】
眼疾患の中で、加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、アメリカでは１０００万人が軽度の症状を呈しており、４５万人以上がこの疾病による視覚障害をもっているとされている（非特許文献１１）。
黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの指摘がある（非特許文献１２、１３）。また、その発症前期にはドルーゼと言われるリポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、リポフスチンは、過酸化脂質の二次的分解産物であるアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、紫外線や可視光線による網膜での脂質過酸化反応が、この網膜障害を誘起する可能性がある。
【００１０】
このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、治療に有用な薬としては、特定のジヒドロフラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤（特許文献１９〜２２）や、プロピオニル−Ｌ−カルニチン又はその塩と、カロテノイドを含有する、網膜の黄斑変性を含む視力及び網膜変化の薬剤（特許文献２３）が知られている。しかしながら、既存の抗酸化薬の効力は十分ではないというのが現状である。
【００１１】
【特許文献１】特開昭６１−４４８４０号公報
【特許文献２】特開平１−１０４０３３号公報
【特許文献３】特開平２−１２１９７５号公報
【特許文献４】欧州特許出願公開第３４５５９３号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第４８３７７２号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／２９１６３号パンフレット
【特許文献７】独国特許出願公開第ＤＥ３，４０７，５０５号明細書
【特許文献８】特開昭５５−６９５６７号公報
【特許文献９】欧州特許出願公開第３２４３７７号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第４５８０３７号明細書
【特許文献１１】特開平５−１４０１４２号公報
【特許文献１２】国際公開第００／００６５５０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９６／２８４３７号パンフレット
【特許文献１４】特開平６−２２８１３６号公報
【特許文献１５】特開平２−７６８６９号公報
【特許文献１６】国際公開第００／０１６８６１０号パンフレット
【特許文献１７】特開２００４−０１０５１３号公報
【特許文献１８】国際公開第０３／０２２８２１号パンフレット
【特許文献１９】特開平６−２８７１３９号公報
【特許文献２０】国際公開第０４／０９２１５３号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０４／０９２１６３号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第００／０９２１７９号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第００／０７５８１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍｅｒ．ＯｉｌＣｈｅｍｉｓｔｓ，Ｓｏｃ．、第５１巻、第２００頁、１９７４年
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、第１３０４巻、第６５２項、１９９６年
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１０３巻、第１５９７２項、１９９９年
【非特許文献４】Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３２巻、第７９項、１９９５年
【非特許文献５】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２７７巻、第６０７項、１９９９年
【非特許文献６】Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、第８２巻、第１３１項、２００２年
【非特許文献７】Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ．Ｅ．，Ｋｒｅｔｚｅｒ Ｆ．Ｌ．，Ｒａｐｐ Ｌ．Ｍ．「フリーラジカルと眼の疾患」Ａｄｖ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．、第３６６巻、第７３頁、１９９４年
【非特許文献８】Ｎｉｓｈｉｇｏｒｉ Ｈ．，Ｌｅｅ Ｊ．Ｗ．，Ｙａｍａｕｃｈｉ Ｙ．，Ｉｗａｔｓｕｒｕ Ｍ．「発芽鶏胚のグルコチコイド誘発白内障における過酸化脂質変性とアスコルビン酸の効果」Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、第５巻、第３７頁、１９８６年
【非特許文献９】Ｔｒｕｓｃｏｔｔ Ｒ．Ｊ．Ｗ．，Ａｕｇｕｓｔｅｙｎ Ｒ．Ｃ．「正常又は白内障のヒト水晶体におけるメルカプト基の作用」Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、第２５巻、第１３９項、１９７７年
【非特許文献１０】Ｈｉｒａｍｉｔｓｕ Ｔ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｄ．「網膜における脂質過酸化反応に対する抗酸化剤の予防効果」Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２３巻、第１９６頁、１９９１年
【非特許文献１１】ビタミン広報センター（東京）ＶＩＣニュースレター、第１０５巻、第４頁、２００２年
【非特許文献１２】幸村定昭「白内障と活性酸素・フリーラジカル、活性酸素・フリーラジカル」第３巻、第４０２頁、１９９２年
【非特許文献１３】Ｓｏｌｂａｃｈ Ｕ．，Ｋｅｉｌｈａｕｅｒ Ｃ．，Ｋｎａｂｂｅｎ Ｈ．，Ｗｏｌｆ Ｓ．「加齢性黄斑変性症における網膜自己蛍光像」Ｒｅｔｉｎａ、第１７巻、第３８５頁、１９９７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、このような従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、新規な含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、この化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、この抗酸化薬を含有する、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、又は網膜の酸化障害の治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬を提供することを課題とする。
【００１３】
本発明者らは、既存の抗酸化薬の効力が十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考えた。そして、臓器移行性、特に血液脳関門又は血液網膜関門をより通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた。その結果、後述する式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物が、投与経路によらず優れたｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用を有することを見出した。
【００１４】
さらに、網膜障害抑制について検討を行ったところ、強い抗酸化能を有する後述の式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物が、経口投与により網膜に短時間で移行し、酸化による網膜障害の改善、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
かくして本発明の第１によれば、下記（１）、（２）の化合物又はその塩が提供される。
（１）式（１）
【００１６】
【化１】
【００１７】
｛式中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｌは０〜１０の整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
Ｑは、下記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）
【００１８】
【化２】
【００１９】
〔式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表し、
Ｇ２は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）
【００２０】
【化３】
【００２１】
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表し、
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｑは、０〜３の整数を表し、
ｒは、０〜２の整数を表し、
ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕で表されるいずれかの基を示す。
【００２２】
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１又は２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9〔式中、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕を表す。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。〕で表される基を示す。
点線は単結合または二重結合を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は下記式（１ａ）を表し、
【００２３】
【化４】
【００２４】
（式中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ６は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を表し、
ｈは０〜１６の整数を表し、ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）
【００２５】
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕を表す。｝
で表される化合物又はその塩。
【００２６】
（２）前記式（１）において、Ｅが、式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）
【００２７】
【化５】
【００２８】
（式中、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。）
で表されるいずれかの基であることを特徴とする（１）の化合物又はその塩。
【００２９】
本発明の第２によれば、下記（３）の抗酸化薬が提供される。
（３）（１）又は（２）の化合物若しくはその塩の、１種又は２種以上を含有することを特徴とする抗酸化薬。
【００３０】
本発明の第３によれば、下記（４）〜（９）の治療薬が提供される。
（４）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。
（５）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬。
（６）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。
（７）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
（８）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。
（９）前記網膜の酸化障害が黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする（８）の治療薬。
【００３１】
本発明の第４によれば、下記（１０）又は（１１）の阻害薬が提供される。
（１０）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
（１１）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩は新規化合物である。本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩は優れた抗酸化活性を有し、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療、腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療、網膜の光等による酸化障害の抑制等に有効である。
本発明の抗酸化薬は、本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩を含有するものであり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞疾患の治療薬等として、また、副作用が少ない網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下本発明を、１）式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、２）抗酸化薬、並びに３）治療薬及び阻害薬に項分けして詳細に説明する。
【００３４】
１）式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩
本発明の第１は、前記式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」ということがある。）である。
【００３５】
前記式（１）中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
Ｇ１は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ここで、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基のＣ１−６は、該Ｃ１−６アルコキシカルボニル基のアルコキシ基部分の炭素数を表す(以下同様である。)。
【００３６】
Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
モノ置換アミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ベンジルアミノ基、フェニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
ジ置換アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、メチルアセチルアミノ基、メチルベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３７】
ｌは０〜１０のいずれかの整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
【００３８】
Ｑは、前記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）で表される基を示す。
式（Ｑ−１）〜（Ｑ−３）中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表す。
【００３９】
Ｒ２のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基としては、前記Ｒ1のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
Ｒ２のＣ１−６アルコキシ基としては、前記Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。
また、Ｃ１−６アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００４０】
Ｇ２は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は同一であっても、相異なっていてもよい。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して０、１又は２を表す。
【００４１】
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、前記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）で表されるいずれかの基を示す。
Ａのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
ＡのＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４２】
前記式（Ａ−１）〜（Ａ−４）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表す。
【００４３】
Ｒ３及びＲ４のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ1のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４の、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子としては、前記Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
【００４４】
Ｒ３、Ｒ４の、Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４５】
Ｇ３は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００４６】
ｑは０〜３の整数を、ｒは０〜２の整数をそれぞれ表し、ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
【００４７】
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表す。
【００４８】
Ｒ５のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ1のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ５のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００４９】
Ｇ４は、前記Ｇ３と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００５０】
また、前記式（Ａ−３）、（Ａ−４）で表される基は、Ｒ５が水素原子のとき、例えば、下記に示す互変異性構造をとり得る。
【００５１】
【化６】
【００５２】
これらの中でも、Ａとしては、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、１−Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１−ピラゾール基、１−メチルイミダゾール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−５−イル基、１−メチルイミダゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−４−イル基、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−５−イル基、１−メチルピラゾール−３−イル基、１−ベンゾイルピラゾール−４−イル基が好ましく、１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基がより好ましく、ベンゼン環の３位又は４位に結合した１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基が特に好ましい。
【００５３】
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１、若しくは２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9を表す。
式：Ｎ−Ｒ9の、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表す。
Ｇ５は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００５４】
点線は単結合または二重結合を表す。
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。炭素原子の置換基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基等が挙げられる。
【００５５】
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は前記式（１ａ）を表す。
式（１ａ）中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
【００５６】
Ｒ６のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００５７】
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表す。
【００５８】
Ｒ７及びＲ８のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基としては、前記Ｇ１の、ハロゲン原子、Ｒ１のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
【００５９】
Ｃ２−６アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００６０】
Ｃ２−６アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等が挙げられる。
【００６１】
Ｃ２−６アルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチル−３−プロペニルオキシ等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニルオキシ基としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、１−メチル−２−プロピニルオキシ等が挙げられる。
【００６２】
Ｃ１−６アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ等が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００６３】
Ｇ６は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
【００６４】
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を、ｈは０〜１６のいずれかの整数をそれぞれ表す。ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
【００６５】
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
【００６６】
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
【００６７】
Ｒ10、Ｒ１１のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００６８】
Ｅの好ましい具体例としては、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）及び（Ｅ−５）で表される基が挙げられる。
【００６９】
前記式（Ｅ−１）〜（Ｅ−５）において、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。
Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。Ｃ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００７０】
本発明化合物は、例えば、以下の製造法１〜５により製造することができる。
（製造法１）
【００７１】
【化７】
【００７２】
上記式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ、及びｍは、前記と同じ意味を表す。式：ＣＨ２−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００７３】
Ｌは、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等のハロアルキルスルホニルオキシ基；メチルスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；４−メチルフェニルスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；等の脱離基を表す。
【００７４】
即ち、式（２）で示される化合物と式（３）で示される化合物とを、有機溶媒中、適当な塩基の存在下で反応させることにより、式（１−１）で示される本発明化合物を得ることができる。
【００７５】
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；等が挙げられる。
【００７６】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はない。例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン等の芳香族含窒素化合物類；メタノール、エタノール等のアルコール類；等が挙げられる。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７７】
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（３）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００７８】
式（２）で表される化合物は、文献（例えば、欧州特許出願公開第０５３６５１２号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２９巻，３５９項，１９８６年）記載の公知の方法によって製造することができる。
【００７９】
（製造法２）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００８０】
【化８】
【００８１】
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。また、式：ＣＨ２−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００８２】
即ち、式（２）で示される化合物と式（４）で示されるアルデヒドとの還元的アミノ化反応により、式（１−１）で示される本発明化合物を得ることができる。
【００８３】
この還元的アミノ化反応は、前記式（２）で示される化合物及び式（４）で示されるアルデヒドの有機溶媒溶液に、適当な酸触媒及び還元剤を添加することにより行うことができる。
用いる酸触媒としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；硫酸、塩酸等の無機酸類；が挙げられる。用いる還元剤としては、ＮａＢＨ４、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等が挙げられる。
【００８４】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はなく、例えば、前記製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（４）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００８５】
（製造法３）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００８６】
【化９】
【００８７】
上記式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。
また、式：ＣＯ−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００８８】
即ち、式（５）で示されるカルボン酸に、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を反応させることにより酸ハライド（６）を得たのち、得られた酸ハライド（６）を、有機溶媒中、塩基存在下に、式（２）で示される化合物と反応させて、式（１−２）で示される本発明化合物を得ることができる。
酸ハライド（６）は、単離して用いてもよいし、単離せずに連続的に用いてもよい。
【００８９】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。例えば、前記製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
用いる塩基としては、製造法１で例示した塩基と同様のものが挙げられる。
【００９０】
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、酸ハライド（６）１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜８０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００９１】
（製造法４）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００９２】
【化１０】
【００９３】
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記同じ意味を表す。また、式：ＣＯ−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
【００９４】
即ち、式（２）で示されるアミンと、式（５）で示されるカルボン酸とを脱水縮合させることにより、式（１−２）で示される本発明化合物を得ることができる。
【００９５】
前記脱水縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行うことができる。
用いる縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等が挙げられる。
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
【００９６】
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（５）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜８０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００９７】
また、この場合においては、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させると、より速やかに反応を進行させることができる場合がある。
【００９８】
（製造法５）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
【００９９】
【化１１】
【０１００】
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。
Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７がニトロ基であるときのＥを表し、Ｅ’’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７がアミノ基であるときのＥを表す。
【０１０１】
即ち、式（１−３）で表される化合物を、有機溶媒中、水素添加触媒の存在下に水素添加するか、あるいは還元剤を用いて還元することにより、式（１−３）で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、式（１−４）で表される化合物を得ることができる。
前記式（１−３）で表されるニトロ化合物は、例えば、前記製造法１〜４に示す方法で製造することができる。
【０１０２】
水素添加反応は、前記式（１−４）で表される化合物の有機溶媒溶液に、水素添加触媒を添加し、水素雰囲気下で、全容を所定温度で撹拌することにより行うことができる。
【０１０３】
用いる水素添加触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
【０１０４】
水素添加反応を行うときに用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ＤＭＦ等のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類；及びこれらの溶媒の二種以上からなる混合溶媒；が挙げられる。
水素圧力は、通常２〜２０ｋｇ/ｃｍ２であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から１日間である。
水素添加反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
【０１０５】
還元剤を用いて還元する方法は、前記式（１−３）で表される化合物の溶媒溶液に、所定量の還元剤を添加して、全容を所定温度で撹拌することにより行うことができる。
この方法は、より具体的には、メタノール、エタノール等のアルコール中、塩酸と塩化第一スズを用いる方法や、アセトン、メチルエチルケトン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、酢酸と鉄を用いる方法等が挙げられる。
反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から１日間である。
【０１０６】
上述した製造法１〜５のいずれの方法においても、反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、精製操作を行なうことにより、前記式（１）で表される本発明化合物を単離することができる。
【０１０７】
なお、前記式（１）で表される化合物には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは、すべて本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
本発明化合物の塩としては、前記式（１）で表される化合物の塩であれば特に制限されない。具体例としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；が挙げられる。
これらの塩は、前記式（１）で表される化合物から常法に従い容易に製造することができる。
【０１０９】
以上のようにして得られる本発明化合物の構造は、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルの測定、元素分析等から確認・同定することができる。
【０１１０】
２）抗酸化薬
本発明の抗酸化薬は、本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。
【０１１１】
本発明の抗酸化薬は、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができるため、虚血臓器障害の治療薬として有用である。
【０１１２】
本発明の抗酸化薬は、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、動脈硬化、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、熱傷、眼疾患等の治療薬としても有用である。脳梗塞や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪される。例えば、動脈硬化病変の発生、進展は、低比重リポ蛋白（Ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下「ＬＤＬ」と略記する。）の酸化的変性を防ぐことによって阻止することができるので、本発明の抗酸化薬は、動脈硬化の治療薬に適用することができる。
【０１１３】
本発明の抗酸化薬は、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有する。リポキシゲナーゼの作用を阻害することにより、アラキドン酸をＨＰＥＴＥに変換されるのを抑制し、また、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる。
また、本発明化合物の中には、ドーパミン放出抑制作用が少なく、パーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
【０１１４】
本発明の抗酸化薬は、有効成分（本発明化合物）、及び慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とすることができる。
【０１１５】
本発明の抗酸化薬には、投与様式に拘わらず、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、他の成分と反応しない範囲で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
【０１１６】
本発明の抗酸化薬は、上記疾病の医薬として、任意の様式で、例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができる。
また、その剤形も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
【０１１７】
本発明の抗酸化薬の好ましい投与経路は経口であり、経口用の抗酸化薬に適用される賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。
【０１１８】
また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
【０１１９】
本発明の抗酸化薬を注射剤とする場合には、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含することが好ましい。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水を用いることができる。
【０１２０】
非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート（商品名）等を用いることができる。
【０１２１】
このような注射剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【０１２２】
また、本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略記する）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
【０１２３】
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に本発明化合物を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
【０１２４】
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版，マック・パブリシング・カンパニー，イーストン，ペンシルバニア（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
【０１２５】
本発明の抗酸化薬において、本発明化合物の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、本発明化合物０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日とすることができる。
【０１２６】
例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、本発明化合物の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、これは飽く迄目安であって、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。
【０１２７】
３）治療薬及び阻害薬
本発明の腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、網膜の酸化障害の治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬は、本発明の抗酸化薬を含むことを特徴とする。これらの治療薬及び阻害薬の投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができる。
【０１２８】
本発明の治療薬及び阻害薬には、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよい。また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。
【０１２９】
（網膜の酸化障害治療薬）
本発明の網膜の酸化障害の治療薬は、網膜の酸化障害に起因する疾病；糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、テイ−ザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病、フォークト−シュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害；炎症性及び変性病変、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等の網膜血管の障害；網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性；加齢性黄斑変性症等の加齡に伴う網膜の変性疾患；先天的な網膜変性疾患；等の網膜局所の疾患の予防および治療に用いることができる。特に光酸化障害により発症する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症の疾患の治療薬として有用である。
【０１３０】
また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。
【０１３１】
本発明の網膜の酸化障害治療薬を点眼剤とする場合は、本発明化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。
【０１３２】
点眼剤は、無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。点眼剤中の本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【０１３３】
上記点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。
【０１３４】
かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができる。等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができる。また、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル基、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩等を挙げることができる。
【０１３５】
ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができる。
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
【０１３６】
また、本発明の網膜の酸化障害治療薬を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。
【０１３７】
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【実施例】
【０１３８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【０１３９】
実施例１
（１）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１４０】
【化１２】
【０１４１】
６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソキサゾール１．０ｇ、及び２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．７４ｇをアセトニトリル１７ｍｌに溶解し、そこへ炭酸ナトリウム０．５０ｇを加え、全容を４時間還流した。
反応液を冷却後、このものを氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製することにより、目的物１．６６ｇを得た。
【０１４２】
（２）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１４３】
【化１３】
【０１４４】
上記（１）で得た５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．６６ｇのエタノール３５ｍｌ溶液に、塩化第一スズ・２水和物２．４６ｇと濃塩酸１０ｍｌを添加し、全容を０．５時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／５（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物０．８６ｇを得た。（融点８２−８４℃）
【０１４５】
実施例２
（１）（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１−イル］カルボキサミドの製造
【０１４６】
【化１４】
【０１４７】
６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソキサゾール０．６０ｇ及びトリエチルアミン０．６ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解した。この溶液に、２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸クロリド１．０ｇを撹拌下で加え、さらに室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過そた。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／５（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物２．０ｇを得た。
【０１４８】
（２）（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イル］カルボキサミドの製造
【０１４９】
【化１５】
【０１５０】
（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イル］カルボキサミド２．０ｇを、メチルエチルケトン１５ｍｌと水２３ｍｌとの混合溶媒に溶解した。この溶液に鉄粉２．６３ｇと酢酸１．０５ｇとを加え、１時間還流した。反応液を冷却後、セライトでろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／３（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物０．９４ｇを得た。Ｖｉｓｃｏｕｓ ｏｉｌ
【０１５１】
実施例３
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル]−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１５２】
（１）１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）−４−ホルミルピペラジンの製造
【０１５３】
【化１６】
【０１５４】
１，２，３，４−テトロヒドロ−１−ナフトール２．５５ｇのベンゼン２５ｍｌ溶液中に、塩化チオニル２．４６ｇを滴下し、室温で７時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮物をＤＭＦ２８ｍｌに溶解し、ホルミルピペラジン４．７ｍｌ及びよう化カリウム０．６８ｇを加え、全容を７０℃で一夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３（ｖ／ｖ）に付し、目的物３．１４ｇを得た。
（２）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジンの製造
【０１５５】
【化１７】
【０１５６】
上記（１）で得た、１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）−４−ホルミルピペラジン３．１４ｇをメタノール３０ｍｌに溶解した。この溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を２６ｍｌ加え、全容を１時間還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さしろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、目的物を２．９ｇ得た。
（３）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１５７】
【化１８】
【０１５８】
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン０．５６ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．０ｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．２８ｇを加え、一夜還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物１．０２ｇを得た。
【０１５９】
（４）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル]−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
【０１６０】
【化１９】
【０１６１】
５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．０２ｇにエタノール１９ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物１．６ｇと濃塩酸７ｍｌを添加し、１時間加熱還流を行った。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３（ｖ／ｖ））に付し、目的物０．７５ｇを得た。（屈折率ｎＤ２０．５１．５３７０）
【０１６２】
実施例４
（１）（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミドの製造
【０１６３】
【化２０】
【０１６４】
１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）ピペラジン０．６０ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．７４ｇに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０．６０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩０．４８ｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌをＤＭＦ６ｍｌ中に加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物１．２９ｇを得た。
【０１６５】
（２）（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミドの製造
【０１６６】
【化２１】
【０１６７】
（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミド１．２ｇをメチルエチルケトン２０ｍｌと水２０ｍｌに溶解し、鉄粉２．５ｇと酢酸１．０ｍｌを加え１時間還流した。冷却後、反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：５（ｖ／ｖ））に付し、目的物１．２ｇを得た。屈折率ｎＤ２０．４１．５４０４
【０１６８】
実施例５
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１６９】
（１）１−（ピペリジン−４−イル）インドリンの製造
【０１７０】
【０１７１】
（式中、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
インドリン１．９９ｇとＢｏｃ‐ピペリドン１．１９ｇを塩化メチレン７８ｍｌに溶解し、酢酸０．９２ｍｌを加え３０分撹拌した。得られた反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４．２５ｇを加え室温で一夜撹拌した。反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ））で精製し、Ｂｏｃ体１．９３ｇを得た。このＢｏｃ体にメタノール２０ｍｌと塩酸５ｍｌを加え一夜放置した。この溶液中に、氷−水を加え１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮して目的物１．３ｇを得た。
（２）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１７２】
【０１７３】
上記（１）で得た、１−（ピペリジン−４−イル）インドリン１．１ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート２．０９ｇをアセトニトリル２２ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．５８ｇを加え、一夜還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物２．９ｇを得た。
（３）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１７４】
【０１７５】
５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフラン１．１４ｇにエタノール２１ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物１．７７ｇと濃塩酸７．５ｍｌを添加し、１時間加熱還流を行った。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：１００（ｖ／ｖ））に付し、目的物１．０ｇを得た。（屈折率ｎＤ２０．３１．５６６３）
【０１７６】
実施例６
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１７７】
（１）５−イミダゾリル−１−アセチルインドリンの製造
【０１７８】
【０１７９】
１−アセチル−５−ブロモインドリン５．０ｇとイミダゾール２．２ｇをキシレン４３ｍｌに懸濁した反応液に、室温で触媒として１，１０−フェナンスロリン４．８８ｇと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン０．４１ｇと炭酸セシウム７．７１ｇとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス０．５２ｇを加え、アルゴン気流中、一夜還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）、続いてクロロホルム：メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ））で精製しアセチル体を３．０ｇ得た。
（２）５−イミダゾリルインドリンの製造
【０１８０】
【０１８１】
上記（１）で得られた、５−（イミダゾール−１−イル）−１−アセチルインドリン６．５ｇにエタノール１０ｍｌと塩酸２０ｍｌを加え一夜還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、氷−水を加え１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムと活性炭を加え１時間撹拌した。活性炭と硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮して目的物５．０ｇを得た。
（３）４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン
【０１８２】
【０１８３】
上記（２）で得られた、５−イミダゾリルインドリン５．０ｇを用いて実施例５（１）と同様の方法で目的物２．８５ｇを得た。
（４）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１８４】
【０１８５】
５−イミダゾリル−１−（４−ピペリジル）インドリン２．８５ｇを用いて実施例５（２）と同様の方法で目的物１．６４ｇを得た。
（５）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
【０１８６】
【０１８７】
ニトロ体１．６４ｇを用いて実施例５（３）と同様の方法で目的物１．２ｇを得た。（アモルファス）
【０１８８】
本発明化合物の具体例を、第１−１表〜第１６−２表に示す。表中の物理恒数の欄にＮＭＲと記載した化合物については、表の後にＮＭＲデータを示す。
【０１８９】
表中、Ａ欄には、フェニル基に置換する置換基Ａを記載する。Ｅ欄のｈ１〜ｈ８は下記に示す基を表す。
【０１９０】
【化２２】
【０１９１】
【表１】
【０１９２】
【表２】
【０１９３】
【表３】
【０１９４】
【表４】
【０１９５】
【表５】
【０１９６】
【表６】
【０１９７】
【表７】
【０１９８】
【表８】
【０１９９】
【表９】
【０２００】
【表１０】
【０２０１】
【表１１】
【０２０２】
【表１２】
【０２０３】
【表１３】
【０２０４】
【表１４】
【０２０５】
【表１５】
【０２０６】
【表１６】
【０２０７】
【表１７】
【０２０８】
【表１８】
【０２０９】
【表１９】
【０２１０】
【表２０】
【０２１１】
【表２１】
【０２１２】
【表２２】
【０２１３】
【表２３】
【０２１４】
【表２４】
【０２１５】
【表２５】
【０２１６】
【表２６】
【０２１７】
【表２７】
【０２１８】
【表２８】
【０２１９】
【表２９】
【０２２０】
【表３０】
【０２２１】
【表３１】
【０２２２】
【表３２】
【０２２３】
化合物１−９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），２．１（ｓ，９Ｈ），２．８−５．０（ｍ，１０Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）
【０２２４】
化合物１５−２９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．４（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）
【０２２５】
実施例７ 製剤の調製
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所社製）を使用して、均一に混合した。この混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所社製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
【０２２６】
得られる経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）の組成
本発明化合物 １０ｍｇ
乳糖 ８１．４ｍｇ
コンスターチ ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――
合計 １２０ｍｇ
【０２２７】
[ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験]
本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），１９８０，第９５巻，７３４〜７３７頁）に準じて行った。
【０２２８】
臓器は、ブタ眼球から分離した後、−８０℃にて保存している網膜を用いた。使用時に５倍量のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を加え、マイクロホモジナイザー（ＰＨＹＳＣＯＴＲＯＮ、ＮＩＴＩ−ＯＮ）にてホモジナイズした。このブタ網膜ホモジネートにＫＣｌ（０．１５Ｍ）、本発明化合物、５００μＭ システイン、５μＭ ＦｅＳＯ４を加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。
過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法にて測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を第１７表に示す。
【０２２９】
【表３３】
【０２３０】
第１７表から、本発明化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用を有していることが分かった。
【０２３１】
［組織移行性の評価試験］
本発明化合物の組織移行性を、ｅｘ ｖｉｖｏ過酸化脂質生成抑制作用を測定することにより評価した。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に本発明化合物を溶解し、この溶液を、ＤＭＳＯが２０重量％濃度となるように、０．１Ｎ塩酸生理食塩水、又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＯＬ ＨＣＯ−６０，日光ケミカル製）に溶解あるいは懸濁した。このものを１群３匹のＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ，６週齡）に経口投与し、投与１時間後に脳及び眼球を取り出した。
【０２３２】
脳及び眼球より分離した網膜につき、［ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験］の項に記した方法により、各組織ホモジネートの過酸化脂質量を測定した。対照群（２０重量％ ＤＭＳＯ−０．１Ｎ塩酸生理食塩水／１％ポリエチレン硬化ヒマシ油群）と本発明化合物投与群の過酸化脂質生成量から本発明化合物の各組織における阻害率を求めた。各投与量における阻害率から５０％阻害する投与量（ＩＣ５０）を求めた。結果を第１８表に示す。
第１８表から、本発明化合物は組織移行性が高いことがわかった。
【０２３３】
【表３４】
【０２３４】
［網膜移行性］
本発明化合物の網膜移行性を評価した。
本発明化合物を、０．１Ｎ塩酸溶液又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油溶液に溶解又は懸濁し、得られた溶液又は懸濁液を、一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６適齢）に経口投与し、３０分後に両眼を摘出し、氷冷下で網膜を分離した。
ポリトロン微量ホモジナイザー（ＮＳ−３１０Ｅ：日音医理科器機社製）で、氷冷下、０．１Ｍトリス一塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、網膜の５％ホモジネート液を調製し、３７℃で、１時間自動酸化し、生成した過酸化脂質量をチオバルビツール酸法（真杉ら、ビタミン５１、２１−２９、１９７７）で定量した。各投与量における阻害率から５０％阻害する投与量（ＩＣ５０）を求めた。その結果を第１９表に示す。なお、対照薬として、下記に示す（Ｒ−１）、（Ｒ−２）を用いた。（Ｒ−１）はＥＰ−Ａ−０４８３７７２号公報に記載された化合物であり、（Ｒ−２）はＷＯ２００５／０１２２９３号パンフレットに記載された化合物である。
【０２３５】
【化２３】
【０２３６】
【化２４】
【０２３７】
【表３５】
【０２３８】
この結果から、本発明化合物は、ｅｘ ｖｉｖｏ網膜過酸化脂質生成抑制作用を有し、網膜移行性が高いことが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
｛式中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｌは０〜１０の整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
Ｑは、下記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）
【化２】
〔式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表し、
Ｇ２は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）
【化３】
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表し、
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｑは、０〜３の整数を表し、
ｒは、０〜２の整数を表し、
ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕で表されるいずれかの基を示す。
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１又は２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9〔式中、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕を表す。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。〕で表される基を示す。
点線は単結合または二重結合を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は下記式（１ａ）を表し、
【化４】
（式中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ６は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を表し、
ｈは０〜１６の整数を表し、ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕を表す。｝
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
前記式（１）において、Ｅが、式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）
【化５】
（式中、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。）
で表されるいずれかの基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩の、１種又は２種以上を含有することを特徴とする抗酸化薬。
【請求項４】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。
【請求項５】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬。
【請求項６】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。
【請求項７】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
【請求項８】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。
【請求項９】
前記網膜の酸化障害が黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする請求項８に記載の治療薬。
【請求項１０】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
【請求項１１】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬。
【請求項１】
式（１）
【化１】
｛式中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｌは０〜１０の整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
Ｑは、下記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）
【化２】
〔式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表し、
Ｇ２は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）
【化３】
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表し、
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｑは、０〜３の整数を表し、
ｒは、０〜２の整数を表し、
ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕で表されるいずれかの基を示す。
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１又は２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9〔式中、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕を表す。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。〕で表される基を示す。
点線は単結合または二重結合を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は下記式（１ａ）を表し、
【化４】
（式中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ６は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を表し、
ｈは０〜１６の整数を表し、ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕を表す。｝
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
前記式（１）において、Ｅが、式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）
【化５】
（式中、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。）
で表されるいずれかの基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩の、１種又は２種以上を含有することを特徴とする抗酸化薬。
【請求項４】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。
【請求項５】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬。
【請求項６】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。
【請求項７】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
【請求項８】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。
【請求項９】
前記網膜の酸化障害が黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする請求項８に記載の治療薬。
【請求項１０】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
【請求項１１】
請求項３に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬。
【公開番号】特開２００７−１６０１１（Ｐ２００７−１６０１１Ａ）
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２７４４０９（Ｐ２００５−２７４４０９）
【出願日】平成１７年９月２１日（２００５．９．２１）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２１日（２００５．９．２１）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
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