抗ＮＧＦ抗体およびそれらを使用する方法
本発明は、抗ＮＧＦ抗体（例えば、抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体）、およびそれをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明はさらに、外科手術後の痛み、関節リウマチの痛み、および変形性関節症の痛みを含む痛みの処置および／または予防において、このような抗体および／またはポリヌクレオチドを使用することに関する。抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体であって、前記抗体は：（ａ）約２ｎＭ未満のＫＤでＮＧＦに結合し；（ｂ）約１００ｐＭ以下のＩＣ５０でマウスのＥ１３．５三叉神経ニューロンのヒトＮＧＦ依存的生存性を阻害し、ここではＩＣ５０は約１５ｐＭのヒトＮＧＦの存在下で測定され；そして（ｃ）約１０ｐＭ以下のＩＣ５０でマウスのＥ１３．５三叉神経ニューロンのヒトＮＧＦ依存的生存性を阻害し、ここではＩＣ５０は約１．５ｐＭのヒトＮＧＦの存在下で測定される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体であって、前記抗体は：
（ａ）約２ｎＭ未満のＫＤでＮＧＦに結合し；
（ｂ）約１００ｐＭ以下のＩＣ５０でマウスのＥ１３．５三叉神経ニューロンのヒトＮＧＦ依存的生存性を阻害し、ここではＩＣ５０は約１５ｐＭのヒトＮＧＦの存在下で測定され；そして
（ｃ）約１０ｐＭ以下のＩＣ５０でマウスのＥ１３．５三叉神経ニューロンのヒトＮＧＦ依存的生存性を阻害し、ここではＩＣ５０は約１．５ｐＭのヒトＮＧＦの存在下で測定される、抗体。
【請求項２】
前記抗体がヒト化されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体が親和性成熟されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体が単離された抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
以下を含む重鎖可変領域：
（ａ）配列番号９のＣＤＲ１領域であって、Ｉ３４がＳ、Ｌ、Ｖ、Ａ、またはＩであり；Ｎ３５がＮ、Ｔ、またはＳで置換されている領域；
（ｂ）配列番号１０のＣＤＲ２領域であって、Ｍ５０がＩ、Ｇ、Ｑ、Ｓ、またはＬであり；Ａ６２がＡまたはＳであり；Ｌ６３がＬまたはＶである領域；および
（ｃ）配列番号１１のＣＤＲ３領域であって、Ｙ１００がＹ、Ｌ、またはＲであり；Ｙ１０１がＹまたはＷであり；Ｇ１０３がＧ、Ａ、またはＳであり；Ｔ１０４がＴまたはＳであり；Ｓ１０５がＳ、Ａ、またはＴであり；Ｙ１０６がＹ、Ｒ、Ｔ、またはＭであり；Ｙ１０７がＹまたはＦであり；Ｆ１０８がＦまたはＷであり；Ｄ１０９がＤ、Ｎ、またはＧであり；Ｙ１１０がＹ、Ｋ、Ｓ、Ｒ、またはＴである領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項７】
さらに軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
以下を含む軽鎖可変領域：
（ａ）配列番号１２のＣＤＲ１領域であって、Ｓ２６がＳまたはＦであり；Ｄ２８がＤ、Ｓ、Ａ、またはＹであり；Ｈ３２がＨ、Ｎ、またはＱである領域；
（ｂ）配列番号１３のＣＤＲ２領域であって、Ｉ５１がＩ、Ｔ、Ｖ、またはＡであり；Ｓ５６がＳまたはＴである領域；および
（ｃ）配列番号１４のＣＤＲ３領域であって、Ｋ９２がＫ、Ｈ、Ｒ、またはＳであり；Ｙ９６がＹまたはＲである領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項９】
さらに重鎖可変領域を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
（ａ）以下を含む重鎖可変領域：
（ｉ）配列番号９のＣＤＲ１領域であって、Ｉ３４がＳ、Ｌ、Ｖ、Ａ、またはＩで置換されており；Ｎ３５がＮ、Ｔ、またはＳで置換されている領域；
（ｉｉ）配列番号１０のＣＤＲ２領域であって、Ｍ５０がＩ、Ｇ、Ｑ、Ｓ、またはＬであり；Ａ６２がＡまたはＳであり；Ｌ６３がＬまたはＶである領域；および
（ｉｉｉ）配列番号１１のＣＤＲ３領域であって、Ｙ１００がＹ、Ｌ、またはＲであり；Ｙ１０１がＹまたはＷであり；Ｇ１０３がＧ、Ａ、またはＳであり；Ｔ１０４がＴまたはＳであり；Ｓ１０５がＳ、Ａ、またはＴであり；Ｙ１０６がＹ、Ｒ、Ｔ、またはＭであり；Ｙ１０７がＹまたはＦであり；Ｆ１０８がＦまたはＷであり；Ｄ１０９がＤ、Ｎ、またはＧであり；Ｙ１１０がＹ、Ｋ、Ｓ、Ｒ、またはＴである領域；および
（ｂ）以下を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号１２のＣＤＲ１領域であって、Ｓ２６がＳまたはＦであり；Ｄ２８がＤ、Ｓ、Ａ、またはＹであり；Ｈ３２がＨ、Ｎ、またはＱである領域；
（ｉｉ）配列番号１３のＣＤＲ２領域であって、Ｉ５１がＩ、Ｔ、Ｖ、またはＡであり；Ｓ５６がＳまたはＴである領域；および
（ｉｉｉ）配列番号１４のＣＤＲ３領域であって、Ｓ９１がＳまたはＥであり；Ｋ９２がＫ、Ｈ、Ｒ、またはＳであり；Ｙ９６がＹまたはＲである領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項１１】
前記抗体がヒトＮＧＦに結合する、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体がさらに齧歯類のＮＧＦに結合する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体が約２ｎＭ以下のＫＤでＮＧＦに結合する、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
前記ＫＤが約１００ｐＭ以下である、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
以下を含む重鎖可変領域：
（ａ）配列番号３に示されるＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号４に示されるＣＤＲ２領域；および
（ｃ）配列番号５に示されるＣＤＲ３領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項１８】
さらに軽鎖可変領域を含む、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
以下を含む軽鎖可変領域：
（ａ）配列番号６に示されるＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号７に示されるＣＤＲ２領域；および
（ｃ）配列番号８に示されるＣＤＲ３領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項２０】
さらに重鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
以下を含む重鎖可変領域：
（ａ）配列番号３に示されるＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号４に示されるＣＤＲ２領域；および
（ｃ）配列番号５に示されるＣＤＲ３領域；
をさらに含む、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２２】
重鎖可変領域が配列番号１に示される配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
軽鎖可変領域が配列番号２に示される配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２４】
重鎖可変領域が配列番号２に示される配列から構成される、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２５】
重鎖が配列番号１６に示されるアミノ酸配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２６】
軽鎖が配列番号１７に示されるアミノ酸配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２７】
軽鎖が配列番号１７に示されるアミノ酸配列から構成される、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２８】
抗体がヒト化抗体である、請求項１７、１９、または２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２９】
抗体が親和性成熟抗体である、請求項１７、１９、または２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項３０】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項１７、１９、または２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項３１】
（ａ）請求項１、６、８、１０、１７，１９、２１、および２７のいずれかに記載の抗体、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
請求項１、６、８、１０、１７，１９、２１、および２７のいずれかに記載の抗体を含むキット。
【請求項３３】
請求項１に記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを宿主細胞中で発現させる段階を含む、請求項１に記載の抗体を作成する０方法。
【請求項３４】
個体に対して有効量の抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体を投与する段階を含む、個体において関節リウマチの痛みを処置するための方法。
【請求項３５】
前記痛みが抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体の投与後約２４時間以内に緩和される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記痛みが抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体の投与後約４日以内に緩和される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体がヒトＮＧＦに特異的に結合する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体が、配列番号１および２に示されるアミノ酸配列を含む抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
個体に有効量の抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体を投与する段階を含む、個体の関節リウマチに伴う炎症性悪液質を処置するための方法。
【請求項４０】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体がヒトＮＧＦに特異的に結合する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体が配列番号１および２に示されるアミノ酸配列を含む抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
個体に対して有効量の抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体を投与する段階を含む、個体において変形性関節症の痛みを処置するための方法。
【請求項４３】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体がヒトＮＧＦに特異的に結合する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体が配列番号１および２に示されるアミノ酸配列を含む抗体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項１】
抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体であって、前記抗体は：
（ａ）約２ｎＭ未満のＫＤでＮＧＦに結合し；
（ｂ）約１００ｐＭ以下のＩＣ５０でマウスのＥ１３．５三叉神経ニューロンのヒトＮＧＦ依存的生存性を阻害し、ここではＩＣ５０は約１５ｐＭのヒトＮＧＦの存在下で測定され；そして
（ｃ）約１０ｐＭ以下のＩＣ５０でマウスのＥ１３．５三叉神経ニューロンのヒトＮＧＦ依存的生存性を阻害し、ここではＩＣ５０は約１．５ｐＭのヒトＮＧＦの存在下で測定される、抗体。
【請求項２】
前記抗体がヒト化されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体が親和性成熟されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体が単離された抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
以下を含む重鎖可変領域：
（ａ）配列番号９のＣＤＲ１領域であって、Ｉ３４がＳ、Ｌ、Ｖ、Ａ、またはＩであり；Ｎ３５がＮ、Ｔ、またはＳで置換されている領域；
（ｂ）配列番号１０のＣＤＲ２領域であって、Ｍ５０がＩ、Ｇ、Ｑ、Ｓ、またはＬであり；Ａ６２がＡまたはＳであり；Ｌ６３がＬまたはＶである領域；および
（ｃ）配列番号１１のＣＤＲ３領域であって、Ｙ１００がＹ、Ｌ、またはＲであり；Ｙ１０１がＹまたはＷであり；Ｇ１０３がＧ、Ａ、またはＳであり；Ｔ１０４がＴまたはＳであり；Ｓ１０５がＳ、Ａ、またはＴであり；Ｙ１０６がＹ、Ｒ、Ｔ、またはＭであり；Ｙ１０７がＹまたはＦであり；Ｆ１０８がＦまたはＷであり；Ｄ１０９がＤ、Ｎ、またはＧであり；Ｙ１１０がＹ、Ｋ、Ｓ、Ｒ、またはＴである領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項７】
さらに軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
以下を含む軽鎖可変領域：
（ａ）配列番号１２のＣＤＲ１領域であって、Ｓ２６がＳまたはＦであり；Ｄ２８がＤ、Ｓ、Ａ、またはＹであり；Ｈ３２がＨ、Ｎ、またはＱである領域；
（ｂ）配列番号１３のＣＤＲ２領域であって、Ｉ５１がＩ、Ｔ、Ｖ、またはＡであり；Ｓ５６がＳまたはＴである領域；および
（ｃ）配列番号１４のＣＤＲ３領域であって、Ｋ９２がＫ、Ｈ、Ｒ、またはＳであり；Ｙ９６がＹまたはＲである領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項９】
さらに重鎖可変領域を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
（ａ）以下を含む重鎖可変領域：
（ｉ）配列番号９のＣＤＲ１領域であって、Ｉ３４がＳ、Ｌ、Ｖ、Ａ、またはＩで置換されており；Ｎ３５がＮ、Ｔ、またはＳで置換されている領域；
（ｉｉ）配列番号１０のＣＤＲ２領域であって、Ｍ５０がＩ、Ｇ、Ｑ、Ｓ、またはＬであり；Ａ６２がＡまたはＳであり；Ｌ６３がＬまたはＶである領域；および
（ｉｉｉ）配列番号１１のＣＤＲ３領域であって、Ｙ１００がＹ、Ｌ、またはＲであり；Ｙ１０１がＹまたはＷであり；Ｇ１０３がＧ、Ａ、またはＳであり；Ｔ１０４がＴまたはＳであり；Ｓ１０５がＳ、Ａ、またはＴであり；Ｙ１０６がＹ、Ｒ、Ｔ、またはＭであり；Ｙ１０７がＹまたはＦであり；Ｆ１０８がＦまたはＷであり；Ｄ１０９がＤ、Ｎ、またはＧであり；Ｙ１１０がＹ、Ｋ、Ｓ、Ｒ、またはＴである領域；および
（ｂ）以下を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号１２のＣＤＲ１領域であって、Ｓ２６がＳまたはＦであり；Ｄ２８がＤ、Ｓ、Ａ、またはＹであり；Ｈ３２がＨ、Ｎ、またはＱである領域；
（ｉｉ）配列番号１３のＣＤＲ２領域であって、Ｉ５１がＩ、Ｔ、Ｖ、またはＡであり；Ｓ５６がＳまたはＴである領域；および
（ｉｉｉ）配列番号１４のＣＤＲ３領域であって、Ｓ９１がＳまたはＥであり；Ｋ９２がＫ、Ｈ、Ｒ、またはＳであり；Ｙ９６がＹまたはＲである領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項１１】
前記抗体がヒトＮＧＦに結合する、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体がさらに齧歯類のＮＧＦに結合する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体が約２ｎＭ以下のＫＤでＮＧＦに結合する、請求項６〜１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
前記ＫＤが約１００ｐＭ以下である、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
以下を含む重鎖可変領域：
（ａ）配列番号３に示されるＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号４に示されるＣＤＲ２領域；および
（ｃ）配列番号５に示されるＣＤＲ３領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項１８】
さらに軽鎖可変領域を含む、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
以下を含む軽鎖可変領域：
（ａ）配列番号６に示されるＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号７に示されるＣＤＲ２領域；および
（ｃ）配列番号８に示されるＣＤＲ３領域；
を含み、ＮＧＦに結合する、抗体。
【請求項２０】
さらに重鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
以下を含む重鎖可変領域：
（ａ）配列番号３に示されるＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号４に示されるＣＤＲ２領域；および
（ｃ）配列番号５に示されるＣＤＲ３領域；
をさらに含む、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２２】
重鎖可変領域が配列番号１に示される配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
軽鎖可変領域が配列番号２に示される配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２４】
重鎖可変領域が配列番号２に示される配列から構成される、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２５】
重鎖が配列番号１６に示されるアミノ酸配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２６】
軽鎖が配列番号１７に示されるアミノ酸配列から構成される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２７】
軽鎖が配列番号１７に示されるアミノ酸配列から構成される、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２８】
抗体がヒト化抗体である、請求項１７、１９、または２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２９】
抗体が親和性成熟抗体である、請求項１７、１９、または２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項３０】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項１７、１９、または２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項３１】
（ａ）請求項１、６、８、１０、１７，１９、２１、および２７のいずれかに記載の抗体、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
請求項１、６、８、１０、１７，１９、２１、および２７のいずれかに記載の抗体を含むキット。
【請求項３３】
請求項１に記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを宿主細胞中で発現させる段階を含む、請求項１に記載の抗体を作成する０方法。
【請求項３４】
個体に対して有効量の抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体を投与する段階を含む、個体において関節リウマチの痛みを処置するための方法。
【請求項３５】
前記痛みが抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体の投与後約２４時間以内に緩和される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記痛みが抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体の投与後約４日以内に緩和される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体がヒトＮＧＦに特異的に結合する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体が、配列番号１および２に示されるアミノ酸配列を含む抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
個体に有効量の抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体を投与する段階を含む、個体の関節リウマチに伴う炎症性悪液質を処置するための方法。
【請求項４０】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体がヒトＮＧＦに特異的に結合する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体が配列番号１および２に示されるアミノ酸配列を含む抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
個体に対して有効量の抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体を投与する段階を含む、個体において変形性関節症の痛みを処置するための方法。
【請求項４３】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体がヒトＮＧＦに特異的に結合する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗ＮＧＦアンタゴニスト抗体が配列番号１および２に示されるアミノ酸配列を含む抗体である、請求項３８に記載の方法。
【図１−１】
【図１−２】
【図１−３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３−１】
【図２３−２】
【図２３−３】
【図２３−４】
【図１−２】
【図１−３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３−１】
【図２３−２】
【図２３−３】
【図２３−４】
【公表番号】特表２００６−５２５９５５（Ｐ２００６−５２５９５５Ａ）
【公表日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１００６４（Ｐ２００５−５１００６４）
【出願日】平成１５年１２月２４日（２００３．１２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４１２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８１８４
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０５１２９４１５）ライナット ニューロサイエンス コーポレイション (33)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月２４日（２００３．１２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４１２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８１８４
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０５１２９４１５）ライナット ニューロサイエンス コーポレイション (33)
【Ｆターム（参考）】
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