改善された特性を有する新規な１，４−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシド誘導体、それらの製造方法、上記化合物を含有する薬物、及びそれらの使用
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
の化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、例えば脂質低下薬として適している。
【化１】
の化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、例えば脂質低下薬として適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換1,4−ベンゾチエピン 1,1−ジオキシド誘導体及びその生理学的に許容できる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
1,4−ベンゾチエピン 1,1−ジオキシド誘導体、並びに高脂血症、動脈硬化症及び高コレステロール血症の処置のためのその使用は以前に記載されている(特許文献１)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第5,994,391号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、特許文献１に記載された化合物と対比して有意に改善された効果を示す化合物を提供するという目的に基づくものであった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
［式中、R1は(C1−C4)−アルキルである］
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００６】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、R1がエチルラジカルである化合物である。
【０００７】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、R1がブチルラジカルである化合物である。
【０００８】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉの構造が以下:
【化２】
のとおりである化合物である。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉの立体異性体の混合物及び式Ｉの純粋な立体異性体の両方、並びに式Ｉのジアステレオ異性体の混合物、加えて純粋なジアステレオ異性体にも関する。これらの混合物は、例えばクロマトグラフィー手段により分離される。
【００１０】
本発明は、それらの互変異性体、ラセミ化合物、ラセミ混合物、立体異性体の混合物、純粋な立体異性体、ジアステレオ異性体の混合物、及び純粋なジアステレオ異性体の形態の式Ｉの化合物に関する。これらの混合物は、例えばクロマトグラフィー手段により分離される。
【００１１】
R1置換基中のアルキルラジカルは直鎖でも分枝でもよい。
【００１２】
薬学的に許容しうる塩は、それらの水中の溶解度が最初又は基本の化合物の溶解度より高いため、医療用に特に適している。これらの塩は、薬学的に許容しうるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容しうる適切な酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸の塩並びに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸の塩である。薬学的に許容しうる適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００１３】
薬学的に許容できないアニオンを含む塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も同様に、薬学的に許容しうる塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として及び／又は非治療的（例えば、インビトロ）適用における使用のために、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態、例えば、非晶性形態及び結晶性多形形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に含まれ、これらは本発明のさらなる局面である。
【００１５】
本明細書中の以下における「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されるそれらの塩及び溶媒和物を指す。
【００１６】
アルキルラジカルは、８個までの炭素を有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである。アルキルラジカルは、１回又は１回より多く上記のように置換されていてもよい。
【００１７】
式Ｉの化合物はまた、追加の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００１８】
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式Ｉの化合物の量は、多数の要因、例えば、選択された特定の化合物、意図された用途、投与様式、及び患者の臨床状態に依存する。日用量は一般的に、体重１キログラム、１日当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、１キログラム、１分間当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として適切に投与され得る。これらの目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含有し得る。単回用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有し得る。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有し得、そして経口投与され得る単回用量製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇ含有し得る。上述の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、その化合物自体として使用され得るが、好ましくは許容できる担体を含む医薬組成物の形態である。担体は当然、その組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。担体は、固体でも液体でもその両方であってもよく、好ましくは、０.０５質量％〜９５質量％の活性成分を含有し得る単回用量として（例えば、錠剤として）、この化合物と配合される。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬学的に活性な物質も同様に存在し得る。本発明の医薬組成物は、その成分を薬理学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造することができる。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、経口（oral）投与、直腸投与、局所投与、経口（peroral）投与（例えば舌下投与）、及び非経口投与（例えば皮下投与、筋内投与、皮内投与又は静脈内投与）に適したものであるが、最も適切な投与様式は、個々の症例各々において、処置される状態の性質及び重篤度、並びに各症例で使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆された製剤及び被覆された徐放性製剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸耐性及び胃液耐性の製剤が好ましい。適切な胃液耐性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００２０】
経口投与に適した医薬化合物は、各々が特定量の式Ｉの化合物を、粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型若しくは油中水型の乳濁液として含有する、個々の単位の形態、例えば、カプセル剤、カシェ剤、口内錠、又は錠剤であり得る。これらの組成物は、すでに述べたように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上の追加の成分からなり得る）を接触させる工程を含む任意の適切な製薬方法によって製造され得る。組成物は一般に、活性成分と液体担体及び／又は微粉化した固体担体とを均一かつ均質に混合し、その後必要に応じて製品を成形することにより製造される。従って、例えば錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を、場合により１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば、粉末又は顆粒の化合物を、場合により、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤、及び／又は１つ（若しくはそれ以上）の界面活性剤／分散剤と適切な機械で混合し打錠することによって製造され得る。湿製錠剤（molded tablet）は、粉末状の形態で不活性液体希釈剤で湿潤させた前記化合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。
【００２１】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常はショ糖、及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に式Ｉの化合物を含有する口内錠、並びに不活性基剤例えば、ゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含むトローチ剤（pastilles）を含む。
【００２２】
非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは、対象レシピエントの血液と好ましくは等張性である、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下注射、筋内注射、又は皮内注射によっても投与され得る。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌処理し血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能な組成物は一般に、活性化合物を０.１〜５質量％含む。
【００２３】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回用量の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体坦体、例えば、カカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することによって製造され得る。
【００２４】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エーロゾル又はオイルの形態である。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれら物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に、組成物の０.１〜１５質量％の濃度、好ましくは０.５％〜２％で存在する。
【００２５】
経皮投与もまた可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着させるのに適した単一パッチ形態であり得る。このようなパッチは、場合により緩衝化された水溶液中か、接着剤に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散された活性成分を適切に含有する。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。電気輸送又はイオン導入により活性成分が放出される可能性は、例えば、Pharmaceutical Research、2(6):318(1986)に記載される。
【００２６】
併用製品（combination products）に適した追加の活性成分は：
the Rote Liste 2006、chapter 12に記述されるすべての抗糖尿病薬；the Rote Liste 2006、chapter 1に記述される全ての体重低減剤／食欲抑制剤；the Rote Liste 2006、chapter 58に記述される全ての脂質低下剤である。これらは式Ｉの本発明の化合物と、特にその効果の相乗的向上のために組み合わされ得る。活性成分の組み合わせは、その活性成分を別々に患者に投与されるか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する併用製剤の形態のいずれで投与されてもよい。本明細書中の以下で記述される活性成分の大部分は、the USP Dictionary of USAN and International Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville 2001に開示される。
【００２７】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus（登録商標）(www.lantus.comを参照のこと)若しくはHMR 1964若しくはLevemir（登録商標）(インスリンデテミール)またはWO 2005/005477 (Novo Nordisk)に記載されるもの、即効性インスリン(US 6,221,633を参照のこと)、吸入可能インスリン、例えば、Exubera（登録商標）または経口インスリン、例えば、IN−105 (Nobex)若しくはOral−lynTM(Generex Biotechnology)、GLP−1−誘導体、例えば、エクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO 98/08871、WO2005027978、WO2006037811若しくはWO2006037810に開示されるもの、ZealandのWO 01/04156若しくはBeaufour−IpsenのWO 00/34331に開示されるもの、酢酸プラムリンチド (Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口で有効な低血糖活性成分が含まれる。
【００２８】
経口で有効な低血糖活性成分は、好ましくは
スルホニルウレア類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体４(GLUT4)の調節因子、
グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、
GLP−1アゴニスト、カリウムチャネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、又はWO2006045799 (Solvay)に記載されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、
インスリン感作物質、
糖新生及び／又はグリコゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節因子、
11β−HSD1の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ(PTP1B)の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２(SGLT1、SGLT2)の調節因子、
脂質代謝を変更する化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、
食物摂取を低減する化合物、
熱発生を増加させる化合物、
PPAR及びRXR調節因子、並びに
ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分
を含む。
【００２９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害剤、例えばシムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL−659699と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）、FM−VP4 (シトスタノール／カンペステロール リン酸アスコルビル; Forbes Medi−Tech、WO2005042692、WO2005005453)、MD−0727(Microbia Inc., WO2005021497、WO2005021495)と、又はWO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)若しくはWO2005044256若しくはWO2005062824 (Merck＆Co.)若しくはWO2005061451及びWO2005061452 (AstraZeneca AB)、並びにWO2006017257 (Phenomix)若しくはWO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG)に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、VytorinTM（エゼチミブ及びシムバスタチンの固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの固定された組み合わせと組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラート及び ロスバスタチンの固定された組み合わせと組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ISIS−301012（アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド）と組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はPPARガンマアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、Gl 262570、R−483、CS−011(リボグリタゾン)と組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、CompetactTM（ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩との固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、duetactTM（ピオグリタゾン塩酸塩とグリメピリドの固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、Avandamet（登録商標）（ロシグリタゾンマレイン酸塩とメトホルミン塩酸塩との固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARアルファアゴニスト、例えば、GW9578、GW−590735、K−111、LY−674、KRP−101、DRF−10945と組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARアルファ／ガンマ混合（mixed）アゴニスト、例えば、ナベグリタザル、LY−510929、ONO−5129、E−3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、又はPCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4 若しくはJ.P.Bergerら, TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244−251, 2005に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARデルタアゴニスト、例えば、GW−501516と組み合わせて投与される。
【００４２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン若しくはMBX−2044又は他の部分的PPARガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、AMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性化剤、例えばA−769662又はUS20050038068に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、MTP阻害剤、例えば、インプリタピド、BMS−201038、R−103757又はWO2005085226、WO2005121091、WO2006010423に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、CETP阻害剤、例えば、トルセトラピブ若しくはJTT−705、又はWO2006002342、WO2006010422、WO2006012093に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収抑制剤(例えば、US 6,245,744、US 6,221,897又はWO 00/61568を参照のこと)、例えば、HMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、LDL受容体誘発因子(US 6,342,512を参照のこと)、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO 2005/097738に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００５０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）(オメガ−3 脂肪酸; 高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ACAT阻害剤、例えば、アバシミベ又はSMP−797と組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えば、OPC−14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレンと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えば、ビタミンB6又はビタミンB12と組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ調節因子、例えば、イブロリピム(NO−1886)と組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ATPシトレートリアーゼ阻害剤、例えば、SB−204990と組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、BMS−188494又はWO 2005/077907に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質(a) アンタゴニスト、例えば、ゲムカベン（gemcabene）(CI−1027)と組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、GPR109Aのアゴニスト(HM74A受容体アゴニスト)、例えばMK−0524Aと併用したニコチン酸若しくは持続放出ナイアシン、又はWO2006045565、WO2006045564、WO2006069242に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2006067531、WO2006067532に記載されるようなGPR116のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはセチリスタット(ATL−962)と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
【００６２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、
グリベンクラミド、グリピジド、又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
【００６３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増強する物質、例えばKCP−265 (WO2003097064)と組み合わせて投与される。
【００６４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性（insulinotropic）受容体(GDIR)のアゴニスト、例えばAPD−668と組み合わせて投与される。
【００６５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【００６６】
さらに別の実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与される。
【００６７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy’s Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジン
ジオンと組み合わせて投与される。
【００６８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【００６９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００７０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、上述の化合物の1つより多くと組み合わせて、例えばスルホニルウレア及びメトホルミンと、スルホニルウレア及びアカルボースと、レパグリニド及びメトホルミンと、インスリン及びスルホニルウレアと、インスリン及びメトホルミンと、インスリン及びトログリタゾンと、インスリン及びロバスタチンとなどと組み合わせて投与される。
【００７１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グリコゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えば、PSN−357若しくはFR−258900又はWO 2003/084922、WO 2004/007455、WO 2005/073229−31若しくはWO 2005/067932に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、A−770077、NNC−25−2504又はWO 2004/100875若しくはWO 2005/065680に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化因子、例えばLY−2121260 (WO2004063179)、PSN−105、PSN−110、GKA−50又は例えばWO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えば、FR−225654と組み合わせて投与される。
【００７５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ (FBPase)の阻害剤、例えば、CS−917（MB−06322)若しくはMB−07803又はWO2006023515に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース輸送体４(GLUT4)の調節因子、例えばKST−48 (D.−O. Leeら: Arzneim.−Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))と組み合わせて投与される。
【００７７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2004101528に記載されるような、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、例えばビルダグリプチン(LAF−237)、シタグリプチン(MK−0431)、サクサグリプチン(BMS−477118)、GSK−823093、PSN−9301、SYR−322、SYR−619、TA−6666、TS−021、GRC−8200、GW−825964X、KRP−104、DP−893又はWO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、JanuviaTM（リン酸シタグリプチンとメトホルミン塩酸塩との固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００８０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11s−HSD1)の阻害剤、例えばBVT−2733、JNJ−25918646、INCB−13739又は例えばWO200190090−94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470−71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO200119830−31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294又はDE 102004 060542.4に記載されるようなタンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２(SGLT1、SGLT2)の調節因子、例えばKGA−2727、T−1095、SGL−0010、AVE2268及びSAR7226又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597若しくはA.L.HandlonによるExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11)、1531−1540に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、GPR40の調節因子と組み合わせて投与される。
【００８４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2004041274に記載されるようなGPR119bの調節因子と組み合わせて投与される。
【００８５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2005061489に記載されるようなGPR119の調節因子(PSN−632408)と組み合わせて投与される。
【００８６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2005073199に記載されるようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤、例えばWO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、例えばWO2004074288に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727又はWO2004046117に記載されるようなグリコゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ(GSK−3ベータ)の阻害剤、と組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣベータ(PKCベータ)の阻害剤、例えばルボキシスタウリンと組み合わせて投与される。
【００９１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン（avosentan）(SPP−301)と組み合わせて投与される。
【００９２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553又はWO2005097129に記載されるような「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
【００９３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2005090336に記載されるようなグルココルチコイド受容体の調節因子と組み合わせて投与される。
【００９４】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下と組み合わせて投与される：
CART調節因子(「Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism、anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa、A.ら: Hormone and Metabolic Research (2001)、33(9)、554−558を参照のこと);
NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン−1−スルホン酸 ｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP71683A);
L−152804、S−2367又は例えばWO2006001318に記載されるようなNPY−5受容体アンタゴニスト;
ペプチドYY 3−36 (PYY3−36)又は類縁化合物、例えばCJC−1682 (Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合体化したPYY3−36)、CJC−1643 (インビボで血清アルブミンと結合体化するPYY3−36の誘導体)若しくはWO2005080424に記載されるもの；
【００９５】
CB1R (カンナビノイド受容体１)アンタゴニスト(例えば、リモナバント、SR147778又は例えば以下に記載されるもの
EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647−48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033−34、WO200411038−39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761−62、WO2005061509、 WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443);
MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸 [2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド; (WO 01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR−785、PT−141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077若しくはWO2006021655−57に記載されるもの;
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458若しくはWO2006067224に記載されるもの);
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オン シュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893に記載されるようなもの);
CRFアンタゴニスト(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585));
CRFBPアンタゴニスト(例えばウロコルチン);
ウロコルチンアゴニスト;
ベータ−3アドレナリン作用性受容体のアゴニスト、例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO01/83451); 又はSolabegron(GW−427353)若しくはN−5984 (KRP−204)又はJP2006111553に記載されるもの;
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えば、NBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174に記載されるような化合物);
CCK−Aアゴニスト(例えば、｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロ−ヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR−146131 (WO 0244150)若しくはSSR−125180又はWO2005116034に記載されるもの);
セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、デクスフェンフルラミン);
混合（mixed）セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549);
5−HT受容体アゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジン シュウ酸塩(WO01/09111);
5−HT2C受容体アゴニスト(例えば、ロルカセリン（lorcaserin）塩酸塩(APD−356)、BVT−933又はWO200077010、WO20077001−02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されるもの);
例えばWO2005058858に記載されたような5−HT6受容体アンタゴニスト;
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS−3アゴニスト);
ガラニン受容体アンタゴニスト;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレート(WO 01/85695));
成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト)、例えばA−778193又はWO2005030734に記載されるもの;
TRHアゴニスト(例えばEP 0 462 884を参照のこと);
脱共役タンパク質２又は３調節因子;
レプチンアゴニスト(例えば、Lee、Daniel W.; Leinung、Matthew C.; Rozhavskaya−Arena、Marina; Grasso、Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001)、26(9)、873−881を参照のこと);
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はDoprexin);
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569);
ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤、例えばBAY−74−4113又は例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189に記載されるようなもの;
脂肪酸合成酵素(FAS)の阻害剤、例えばC75又はWO2004005277に記載されるもの;
オキシントモジュリン;
オレオイル−エストロン
又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、例えば: KB−2115、若しくはWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されるもの。
【００９６】
一実施態様において追加の活性成分は、バレニクリン酒石酸塩（アルファ 4−ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分的アゴニスト）である。
【００９７】
一実施態様において追加の活性成分は、トロズスクエミン（trodusquemine）である。
【００９８】
一実施態様において追加の活性成分は、SIRT1酵素（ヒトサーチュイン酵素ファミリーのメンバー）の調節因子である。
【００９９】
本発明の一実施態様において追加の活性成分はレプチンである；例えば、「Perspectives in the therapeutic use of leptin」、Salvador、Javier; Gomez−Ambrosi、Javier;
Fruhbeck、Gema、Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)、2(10)、1615−1622を参照のこと。
【０１００】
一実施態様において追加の活性成分は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１０１】
一実施態様において追加の活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１０２】
別の実施態様において、追加の活性成分はシブトラミンである。
【０１０３】
一実施態様において追加の活性成分は、マジンドール（mazindole）又はフェンテルミンである。
【０１０４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤（bulking agents）、好ましくは不溶性の膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J；ら、Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia、ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep−Oct)、18(5)、230−6)を参照のこと）と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova、Nutrition Specialties ＆ Food Ingredients GmbH、Industriepark Hoechst、65926 Frankfurt／Main製のイナゴマメ含有製品である。Caromax（登録商標）との組み合わせは、式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を１つの製剤とすることで、またはこれらを別々に投与することで可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、食料品、例えば、パン製品又はミューズリーバーの形態でも投与され得る。
【０１０５】
当然のことながら、本発明の化合物と上述の化合物の１種又はそれ以上及び場合により１種又はそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質との全ての適切な組み合わせが、本発明により与えられる保護内であると見なされる。
【０１０６】
【化３】
【０１０７】
【化４】
【０１０８】
【化５】
【０１０９】
【化６】
【０１１０】
【化７】
【０１１１】
【化８】
【０１１２】
【化９】
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
実施例１
【化１０】
【０１１４】
実施例１を以下のように製造した:
【化１１】
【０１１５】
化合物４の合成:
3.0ｇ(7.0 mmol)のアニリド２ (US 5,994,391)及び3.0ｇ(8.0mmol)のイソシアネート３(Synlett 2003、1、47−50)を50mlの塩化メチレンに室温で溶解させた。室温で１時間後、混合物を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色固体としての４の収量5.0ｇ (89％)。 TLC (n−ヘプタン／酢酸エチル 1：2). Rf＝0.3. C39H53N3O13S (803.93)、MS (M＋H)+＝804.63。
【０１１６】
実施例１の合成:
5.0ｇ (6.2mmol)の４を120mlのメタノール及び40mlのトリエチルアミンに溶解し、室温で16時間放置した。溶液を濃縮し、残留物を60mlの熱酢酸エチルに溶解した。室温まで冷却した後、50mlの酢酸エチル／n−ヘプタン(4：1)を加えた。懸濁液を30分間撹拌し、そして沈殿物を吸引してろ別し、30mlの酢酸エチル／n−ヘプタン(4：1)で洗浄した。非晶質固体としての１の収量3.65ｇ (92％)及び50mgの母液(40−50％の１を含有)。TLC (塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア 30／10／3)。Rf＝0.5. C31H45N3O9S (635.78). MS
(M＋H)+＝636.60。
【０１１７】
実施例２を以下のように製造した:
【化１２】
【０１１８】
実施例２
【化１３】
【０１１９】
実施例２の合成:
200mgの(＋)アニリド6(99.9％ ee)及び300mgのイソシアネート３(Synlett 2003、1、47−50)を10mlの塩化メチレン中にて、実施例１の製造と同様にして反応させて、収量336mgの実施例２を無色固体として得た。TLC(塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア 30／10／3)。Rf＝0.55. C33H49N3O9S (663.84). MS (M＋H)+＝664.6。
【０１２０】
インビトロIBAT阻害アッセイの準備及び手順:
１． ヒトIBATの発現ベクターのクローニング
ヒトIBATのcDNA(相補デオキシリボ核酸)を、例えばJoseph Sambrook及びDavid RussellによるMolecular Cloning: A Laboratory Manualに記載されるような分子生物学の標準的な方法によりクローニングし、そしてInvitrogenよりpcDNA1ベクターに導入した。挿入物のその後の配列決定により、ヒトIBATの塩基配列（これはP.A.Dawsonにより記載されており、GenBank配列データベースに寄託されている(GenBank受託番号：U10417)）の塩基599〜1645と完全に同一であることがわかった。塩基599〜1645は、ヒトIBATの完全コード領域に相当する。
【０１２１】
２．ヒトIBATの構成的発現を用いた組換え細胞株の製造
ヒトIBATの発現ベクターを安定なトランスフェクションによりCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞に導入した。単細胞クローンを選択するために、400μg／mlのジェネティシンを細胞培地(10％ウシ胎仔血清、100単位／mlのペニシリン、100単位／mlのストレプトマイシンを補充したハムF12培地)に加えた。選択から結果として得られた単細胞クローンの機能性を、放射標識したタウロコール酸([3H]−TCA)についてのそれらの取り込み活性により分析した。[3H]−TCAについての最も高い取り込み活性を有する細胞クローン（本明細書以下ではCHO−hIBATと呼ぶ）を、さらなるアッセイのために選択し、400μg／mlジェネティシンの存在下でさらに培養した。
【０１２２】
３．細胞中へのタウロコール酸のIBAT−依存性取り込みに対する本発明の化合物の阻害作用の測定
CHO−hIBAT細胞を、１ウェルあたり40000細胞の濃度でポリ−D−リジンコート96−ウェルプレートに細胞培地中にて播種し、24時間培養した。次いで細胞を、ナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液(140mM 塩化コリン、２mM塩化カリウム、１mM塩化マグネシウム、１mM塩化カルシウム、10mM HEPES／Tris、pH7.5)で１回洗浄し、その後、ネガティブコントロールとしてのナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液と共に、又はポジティブコントロールとしてのナトリウム含有輸送アッセイ緩衝液(140mM塩化ナトリウム、２mM塩化カリウム、１mM塩化マグネシウム、１mM塩化カルシウム、10mM HEPES／Tris、pH7.5)のいずれかと共に、室温で30分間インキュベートした。同時にアッセイウェルも、調べるべき化合物の存在下でナトリウム含有輸送アッセイ緩衝液中の種々の濃度で室温にて30分間インキュベートした。試験物質を、輸送アッセイ緩衝液中(40μl／ウェル)、ジメチルスルホキシド中10mMストック溶液から始めて適切に希釈した。次いで、10μl／ウェルの放射標識タウロコール酸([3H]−TCA)及び非標識タウロコール酸の混合物を加えることによりアッセイを開始した。アッセイにおけるタウロコール酸の最終濃度は10μMであった。室温で60分間のインキュベーション時間の後、100μl／ウェルのナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液(４℃)を加えることにより反応を停止させ、そして各ウェルをナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液で３回洗浄した。最後に、100μlのシンチレーション流体を各ウェルに加え、そして細胞中に取り込まれた放射能をWallacからのMicroBeta Scintillation Microplate Readerで決定した。
【０１２３】
試験化合物の半値（half−maximum）阻害作用(IC50値、阻害濃度50)を以下の方法で決定した:
１．0％阻害の値の決定。これは、ナトリウム含有輸送アッセイ緩衝液中で測定される、物質がない場合の測定である。
２．100％阻害の値の決定。これは、ナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液中で測定される、物質が無い場合の測定である。
３．これらの測定の阻害パーセントの計算は、種々の濃度の調べるべき化合物の存在下で行われた。その後、それらからタウロコール酸の取り込みを50％減少させる化合物の濃度(IC50値)を求めることが可能であった。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
測定データから、本発明の式Ｉの化合物は高脂血症の処置に非常に適していると推察することができる。
【０１２６】
比較のために、US5,994,391からの最も類似した構造の化合物を同様に測定した:
【化１４】
【０１２７】
IC50(ヒトIBAT)： 0.015μM
従って実施例１からの本発明の化合物は、US5,994,391からの最も類似した構造の化合物と比較して、明らかに増加した作用を示す。
【０１２８】
さらなる疾患の処置又は予防のための式Ｉの化合物の使用も同様に考えられる。上記疾患の例は以下である:
１．−脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
−インスリン耐性が関与する障害
２．糖尿病、特に2型糖尿病、それらに関連する続発症の予防を含む。
−これに関する特定の局面は、
−高血糖症、
−インスリン抵抗性における改善、
−耐糖能における改善、
−膵臓β細胞の保護
−大血管障害及び微小血管障害の予防
３．異常脂質血症及びそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に以下の因子のうち１つ又はそれ以上を特徴とするもの(これらに限定されない）:
−高血漿トリグリセリド濃度、高食後血漿トリグリセリド濃度、
−低HDLコレステロール濃度
−低アポＡリポタンパク質濃度
−高LDLコレステロール濃度
−低比重LDLコレステロール粒子
−高アポＢリポタンパク質濃度
−脱飽和指標(例えば比18：1／18：0n−9、16：1／16：0 n−7又は18：1n−9＋16：1n−7／16：0脂肪酸)
４．代謝症候群又はシンドロームＸに関連し得る種々の他の状態、例えば:
−増加した腹囲
−異常脂質血症(例えば高トリグリセリド血症及び／又は低HDL)
−インスリン抵抗性
−凝固能亢進
−高尿酸血症
−ミクロアルブミン尿（microalbuminemia）
−血栓症、凝固能亢進性、血栓形成促進性(prothrombotic)の状態(動脈及び静脈)
−高血圧
−心不全、例えば(それらに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後
５．肝臓障害及びそれに関連する状態
−脂肪肝
−肝臓脂肪症
−非アルコール性肝炎
−非アルコール性脂肪性肝炎（steatohepatitis）(NASH)
−アルコール性肝炎
−急性脂肪肝
−妊娠脂肪肝
−薬物性肝炎
−鉄過剰（iron overload）障害
−肝線維症
−肝硬変
−ヘパトーム
−ウイルス性肝炎
６．皮膚の障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸に関連するもの
−湿疹
−ざ瘡
−乾癬
−ケロイド瘢痕形成又は予防
−粘膜脂肪酸組成に関連する他の疾患
７．原発性高トリグリセリド血症又は以下の後に続く続発性高トリグリセリド血症
−家族性組織球性細網症（histiocytic reticulosis）
−リポタンパク質リパーゼ欠損症
−高リポタンパク血症
−アポリポタンパク質欠損症(例えばアポＣII又はアポＥ欠損症)
８．新生物性細胞増殖に関連する疾患又は状態
−良性又は悪性の腫瘍
−癌
−新形成
−転移
−発癌
９．神経学的、精神医学的又は免疫の障害又は状態に関連する疾患又は状態
10. 炎症反応又は細胞分化が例えば関与し得る他の疾患又は状態は以下である:
−アテローム性動脈硬化症、例えば(これらに限定されないが)、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作(TIA)
−末梢閉塞性疾患
−血管再狭窄又は再閉塞
−慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
−膵炎
−静脈洞炎
−他の炎症性状態
−網膜症、虚血性網膜症
−脂肪細胞腫
−脂肪腫性癌、例えば脂肪肉腫
−充実性腫瘍及び新生物、例えば(これらに限定されないが)、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺の癌腫、腎臓の癌腫、及び尿管の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌など。
−急性及び慢性の骨髄増殖性障害及びリンパ腫
−新脈管形成
−神経変性障害
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−紅斑落屑性皮膚病、例えば乾癬
−尋常性ざ瘡
−PPARにより調節される他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
−湿疹及び神経皮膚炎
−皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
−角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘発性（photo−induced）角化症又は毛包性角化症
−ケロイド及びケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
−ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染、例えば性病性乳頭腫（venereal papillomata）、ウイルス性いぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
−丘疹性皮膚炎、例えば扁平苔癬
−皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫
−良性の限局性表皮性腫瘍、例えば角皮、表皮母斑
−凍瘡
−高血圧
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
−ぜん息
−嚢胞性線維症
−変形性関節症
−紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
−脈管炎
−るいそう(悪液質)
−痛風
−虚血／再灌流症候群
−急性呼吸促迫症候群(ARDS)
−ウイルス性疾患及び感染
−リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態、また有害な薬物作用の処置のため（例えばHIV又は腫瘍を処置するための医薬を摂取した後)
−ミオパシー及び脂質ミオパシー(例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ又はIIの欠損)。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換1,4−ベンゾチエピン 1,1−ジオキシド誘導体及びその生理学的に許容できる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
1,4−ベンゾチエピン 1,1−ジオキシド誘導体、並びに高脂血症、動脈硬化症及び高コレステロール血症の処置のためのその使用は以前に記載されている(特許文献１)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第5,994,391号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、特許文献１に記載された化合物と対比して有意に改善された効果を示す化合物を提供するという目的に基づくものであった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
［式中、R1は(C1−C4)−アルキルである］
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００６】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、R1がエチルラジカルである化合物である。
【０００７】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、R1がブチルラジカルである化合物である。
【０００８】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉの構造が以下:
【化２】
のとおりである化合物である。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉの立体異性体の混合物及び式Ｉの純粋な立体異性体の両方、並びに式Ｉのジアステレオ異性体の混合物、加えて純粋なジアステレオ異性体にも関する。これらの混合物は、例えばクロマトグラフィー手段により分離される。
【００１０】
本発明は、それらの互変異性体、ラセミ化合物、ラセミ混合物、立体異性体の混合物、純粋な立体異性体、ジアステレオ異性体の混合物、及び純粋なジアステレオ異性体の形態の式Ｉの化合物に関する。これらの混合物は、例えばクロマトグラフィー手段により分離される。
【００１１】
R1置換基中のアルキルラジカルは直鎖でも分枝でもよい。
【００１２】
薬学的に許容しうる塩は、それらの水中の溶解度が最初又は基本の化合物の溶解度より高いため、医療用に特に適している。これらの塩は、薬学的に許容しうるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容しうる適切な酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸の塩並びに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸の塩である。薬学的に許容しうる適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００１３】
薬学的に許容できないアニオンを含む塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も同様に、薬学的に許容しうる塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として及び／又は非治療的（例えば、インビトロ）適用における使用のために、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態、例えば、非晶性形態及び結晶性多形形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に含まれ、これらは本発明のさらなる局面である。
【００１５】
本明細書中の以下における「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されるそれらの塩及び溶媒和物を指す。
【００１６】
アルキルラジカルは、８個までの炭素を有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである。アルキルラジカルは、１回又は１回より多く上記のように置換されていてもよい。
【００１７】
式Ｉの化合物はまた、追加の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００１８】
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式Ｉの化合物の量は、多数の要因、例えば、選択された特定の化合物、意図された用途、投与様式、及び患者の臨床状態に依存する。日用量は一般的に、体重１キログラム、１日当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、１キログラム、１分間当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として適切に投与され得る。これらの目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含有し得る。単回用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有し得る。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有し得、そして経口投与され得る単回用量製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇ含有し得る。上述の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、その化合物自体として使用され得るが、好ましくは許容できる担体を含む医薬組成物の形態である。担体は当然、その組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。担体は、固体でも液体でもその両方であってもよく、好ましくは、０.０５質量％〜９５質量％の活性成分を含有し得る単回用量として（例えば、錠剤として）、この化合物と配合される。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬学的に活性な物質も同様に存在し得る。本発明の医薬組成物は、その成分を薬理学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造することができる。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、経口（oral）投与、直腸投与、局所投与、経口（peroral）投与（例えば舌下投与）、及び非経口投与（例えば皮下投与、筋内投与、皮内投与又は静脈内投与）に適したものであるが、最も適切な投与様式は、個々の症例各々において、処置される状態の性質及び重篤度、並びに各症例で使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆された製剤及び被覆された徐放性製剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸耐性及び胃液耐性の製剤が好ましい。適切な胃液耐性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００２０】
経口投与に適した医薬化合物は、各々が特定量の式Ｉの化合物を、粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型若しくは油中水型の乳濁液として含有する、個々の単位の形態、例えば、カプセル剤、カシェ剤、口内錠、又は錠剤であり得る。これらの組成物は、すでに述べたように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上の追加の成分からなり得る）を接触させる工程を含む任意の適切な製薬方法によって製造され得る。組成物は一般に、活性成分と液体担体及び／又は微粉化した固体担体とを均一かつ均質に混合し、その後必要に応じて製品を成形することにより製造される。従って、例えば錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を、場合により１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば、粉末又は顆粒の化合物を、場合により、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤、及び／又は１つ（若しくはそれ以上）の界面活性剤／分散剤と適切な機械で混合し打錠することによって製造され得る。湿製錠剤（molded tablet）は、粉末状の形態で不活性液体希釈剤で湿潤させた前記化合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。
【００２１】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常はショ糖、及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に式Ｉの化合物を含有する口内錠、並びに不活性基剤例えば、ゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含むトローチ剤（pastilles）を含む。
【００２２】
非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは、対象レシピエントの血液と好ましくは等張性である、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下注射、筋内注射、又は皮内注射によっても投与され得る。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌処理し血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能な組成物は一般に、活性化合物を０.１〜５質量％含む。
【００２３】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回用量の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体坦体、例えば、カカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することによって製造され得る。
【００２４】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エーロゾル又はオイルの形態である。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれら物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に、組成物の０.１〜１５質量％の濃度、好ましくは０.５％〜２％で存在する。
【００２５】
経皮投与もまた可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着させるのに適した単一パッチ形態であり得る。このようなパッチは、場合により緩衝化された水溶液中か、接着剤に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散された活性成分を適切に含有する。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。電気輸送又はイオン導入により活性成分が放出される可能性は、例えば、Pharmaceutical Research、2(6):318(1986)に記載される。
【００２６】
併用製品（combination products）に適した追加の活性成分は：
the Rote Liste 2006、chapter 12に記述されるすべての抗糖尿病薬；the Rote Liste 2006、chapter 1に記述される全ての体重低減剤／食欲抑制剤；the Rote Liste 2006、chapter 58に記述される全ての脂質低下剤である。これらは式Ｉの本発明の化合物と、特にその効果の相乗的向上のために組み合わされ得る。活性成分の組み合わせは、その活性成分を別々に患者に投与されるか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する併用製剤の形態のいずれで投与されてもよい。本明細書中の以下で記述される活性成分の大部分は、the USP Dictionary of USAN and International Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville 2001に開示される。
【００２７】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus（登録商標）(www.lantus.comを参照のこと)若しくはHMR 1964若しくはLevemir（登録商標）(インスリンデテミール)またはWO 2005/005477 (Novo Nordisk)に記載されるもの、即効性インスリン(US 6,221,633を参照のこと)、吸入可能インスリン、例えば、Exubera（登録商標）または経口インスリン、例えば、IN−105 (Nobex)若しくはOral−lynTM(Generex Biotechnology)、GLP−1−誘導体、例えば、エクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO 98/08871、WO2005027978、WO2006037811若しくはWO2006037810に開示されるもの、ZealandのWO 01/04156若しくはBeaufour−IpsenのWO 00/34331に開示されるもの、酢酸プラムリンチド (Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口で有効な低血糖活性成分が含まれる。
【００２８】
経口で有効な低血糖活性成分は、好ましくは
スルホニルウレア類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体４(GLUT4)の調節因子、
グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、
GLP−1アゴニスト、カリウムチャネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、又はWO2006045799 (Solvay)に記載されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、
インスリン感作物質、
糖新生及び／又はグリコゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節因子、
11β−HSD1の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ(PTP1B)の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２(SGLT1、SGLT2)の調節因子、
脂質代謝を変更する化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、
食物摂取を低減する化合物、
熱発生を増加させる化合物、
PPAR及びRXR調節因子、並びに
ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分
を含む。
【００２９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害剤、例えばシムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL−659699と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）、FM−VP4 (シトスタノール／カンペステロール リン酸アスコルビル; Forbes Medi−Tech、WO2005042692、WO2005005453)、MD−0727(Microbia Inc., WO2005021497、WO2005021495)と、又はWO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)若しくはWO2005044256若しくはWO2005062824 (Merck＆Co.)若しくはWO2005061451及びWO2005061452 (AstraZeneca AB)、並びにWO2006017257 (Phenomix)若しくはWO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG)に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、VytorinTM（エゼチミブ及びシムバスタチンの固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの固定された組み合わせと組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラート及び ロスバスタチンの固定された組み合わせと組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ISIS−301012（アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド）と組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はPPARガンマアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、Gl 262570、R−483、CS−011(リボグリタゾン)と組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、CompetactTM（ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩との固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、duetactTM（ピオグリタゾン塩酸塩とグリメピリドの固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、Avandamet（登録商標）（ロシグリタゾンマレイン酸塩とメトホルミン塩酸塩との固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARアルファアゴニスト、例えば、GW9578、GW−590735、K−111、LY−674、KRP−101、DRF−10945と組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARアルファ／ガンマ混合（mixed）アゴニスト、例えば、ナベグリタザル、LY−510929、ONO−5129、E−3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、又はPCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4 若しくはJ.P.Bergerら, TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244−251, 2005に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARデルタアゴニスト、例えば、GW−501516と組み合わせて投与される。
【００４２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン若しくはMBX−2044又は他の部分的PPARガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、AMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性化剤、例えばA−769662又はUS20050038068に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、MTP阻害剤、例えば、インプリタピド、BMS−201038、R−103757又はWO2005085226、WO2005121091、WO2006010423に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、CETP阻害剤、例えば、トルセトラピブ若しくはJTT−705、又はWO2006002342、WO2006010422、WO2006012093に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収抑制剤(例えば、US 6,245,744、US 6,221,897又はWO 00/61568を参照のこと)、例えば、HMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、LDL受容体誘発因子(US 6,342,512を参照のこと)、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO 2005/097738に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００５０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）(オメガ−3 脂肪酸; 高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ACAT阻害剤、例えば、アバシミベ又はSMP−797と組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えば、OPC−14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレンと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えば、ビタミンB6又はビタミンB12と組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ調節因子、例えば、イブロリピム(NO−1886)と組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ATPシトレートリアーゼ阻害剤、例えば、SB−204990と組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、BMS−188494又はWO 2005/077907に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質(a) アンタゴニスト、例えば、ゲムカベン（gemcabene）(CI−1027)と組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、GPR109Aのアゴニスト(HM74A受容体アゴニスト)、例えばMK−0524Aと併用したニコチン酸若しくは持続放出ナイアシン、又はWO2006045565、WO2006045564、WO2006069242に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2006067531、WO2006067532に記載されるようなGPR116のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはセチリスタット(ATL−962)と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
【００６２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、
グリベンクラミド、グリピジド、又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
【００６３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増強する物質、例えばKCP−265 (WO2003097064)と組み合わせて投与される。
【００６４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性（insulinotropic）受容体(GDIR)のアゴニスト、例えばAPD−668と組み合わせて投与される。
【００６５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【００６６】
さらに別の実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与される。
【００６７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy’s Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジン
ジオンと組み合わせて投与される。
【００６８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【００６９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００７０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、上述の化合物の1つより多くと組み合わせて、例えばスルホニルウレア及びメトホルミンと、スルホニルウレア及びアカルボースと、レパグリニド及びメトホルミンと、インスリン及びスルホニルウレアと、インスリン及びメトホルミンと、インスリン及びトログリタゾンと、インスリン及びロバスタチンとなどと組み合わせて投与される。
【００７１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グリコゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えば、PSN−357若しくはFR−258900又はWO 2003/084922、WO 2004/007455、WO 2005/073229−31若しくはWO 2005/067932に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、A−770077、NNC−25−2504又はWO 2004/100875若しくはWO 2005/065680に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化因子、例えばLY−2121260 (WO2004063179)、PSN−105、PSN−110、GKA−50又は例えばWO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えば、FR−225654と組み合わせて投与される。
【００７５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ (FBPase)の阻害剤、例えば、CS−917（MB−06322)若しくはMB−07803又はWO2006023515に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース輸送体４(GLUT4)の調節因子、例えばKST−48 (D.−O. Leeら: Arzneim.−Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))と組み合わせて投与される。
【００７７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2004101528に記載されるような、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、例えばビルダグリプチン(LAF−237)、シタグリプチン(MK−0431)、サクサグリプチン(BMS−477118)、GSK−823093、PSN−9301、SYR−322、SYR−619、TA−6666、TS−021、GRC−8200、GW−825964X、KRP−104、DP−893又はWO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、JanuviaTM（リン酸シタグリプチンとメトホルミン塩酸塩との固定された組み合わせ）と組み合わせて投与される。
【００８０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11s−HSD1)の阻害剤、例えばBVT−2733、JNJ−25918646、INCB−13739又は例えばWO200190090−94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470−71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO200119830−31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294又はDE 102004 060542.4に記載されるようなタンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２(SGLT1、SGLT2)の調節因子、例えばKGA−2727、T−1095、SGL−0010、AVE2268及びSAR7226又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597若しくはA.L.HandlonによるExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11)、1531−1540に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、GPR40の調節因子と組み合わせて投与される。
【００８４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2004041274に記載されるようなGPR119bの調節因子と組み合わせて投与される。
【００８５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2005061489に記載されるようなGPR119の調節因子(PSN−632408)と組み合わせて投与される。
【００８６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2005073199に記載されるようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤、例えばWO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、例えばWO2004074288に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727又はWO2004046117に記載されるようなグリコゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ(GSK−3ベータ)の阻害剤、と組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣベータ(PKCベータ)の阻害剤、例えばルボキシスタウリンと組み合わせて投与される。
【００９１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン（avosentan）(SPP−301)と組み合わせて投与される。
【００９２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553又はWO2005097129に記載されるような「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
【００９３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO2005090336に記載されるようなグルココルチコイド受容体の調節因子と組み合わせて投与される。
【００９４】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下と組み合わせて投与される：
CART調節因子(「Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism、anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa、A.ら: Hormone and Metabolic Research (2001)、33(9)、554−558を参照のこと);
NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン−1−スルホン酸 ｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP71683A);
L−152804、S−2367又は例えばWO2006001318に記載されるようなNPY−5受容体アンタゴニスト;
ペプチドYY 3−36 (PYY3−36)又は類縁化合物、例えばCJC−1682 (Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合体化したPYY3−36)、CJC−1643 (インビボで血清アルブミンと結合体化するPYY3−36の誘導体)若しくはWO2005080424に記載されるもの；
【００９５】
CB1R (カンナビノイド受容体１)アンタゴニスト(例えば、リモナバント、SR147778又は例えば以下に記載されるもの
EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647−48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033−34、WO200411038−39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761−62、WO2005061509、 WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443);
MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸 [2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド; (WO 01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR−785、PT−141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077若しくはWO2006021655−57に記載されるもの;
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458若しくはWO2006067224に記載されるもの);
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オン シュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893に記載されるようなもの);
CRFアンタゴニスト(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585));
CRFBPアンタゴニスト(例えばウロコルチン);
ウロコルチンアゴニスト;
ベータ−3アドレナリン作用性受容体のアゴニスト、例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO01/83451); 又はSolabegron(GW−427353)若しくはN−5984 (KRP−204)又はJP2006111553に記載されるもの;
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えば、NBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174に記載されるような化合物);
CCK−Aアゴニスト(例えば、｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロ−ヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR−146131 (WO 0244150)若しくはSSR−125180又はWO2005116034に記載されるもの);
セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、デクスフェンフルラミン);
混合（mixed）セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549);
5−HT受容体アゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジン シュウ酸塩(WO01/09111);
5−HT2C受容体アゴニスト(例えば、ロルカセリン（lorcaserin）塩酸塩(APD−356)、BVT−933又はWO200077010、WO20077001−02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されるもの);
例えばWO2005058858に記載されたような5−HT6受容体アンタゴニスト;
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS−3アゴニスト);
ガラニン受容体アンタゴニスト;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレート(WO 01/85695));
成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト)、例えばA−778193又はWO2005030734に記載されるもの;
TRHアゴニスト(例えばEP 0 462 884を参照のこと);
脱共役タンパク質２又は３調節因子;
レプチンアゴニスト(例えば、Lee、Daniel W.; Leinung、Matthew C.; Rozhavskaya−Arena、Marina; Grasso、Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001)、26(9)、873−881を参照のこと);
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はDoprexin);
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569);
ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤、例えばBAY−74−4113又は例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189に記載されるようなもの;
脂肪酸合成酵素(FAS)の阻害剤、例えばC75又はWO2004005277に記載されるもの;
オキシントモジュリン;
オレオイル−エストロン
又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、例えば: KB−2115、若しくはWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されるもの。
【００９６】
一実施態様において追加の活性成分は、バレニクリン酒石酸塩（アルファ 4−ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分的アゴニスト）である。
【００９７】
一実施態様において追加の活性成分は、トロズスクエミン（trodusquemine）である。
【００９８】
一実施態様において追加の活性成分は、SIRT1酵素（ヒトサーチュイン酵素ファミリーのメンバー）の調節因子である。
【００９９】
本発明の一実施態様において追加の活性成分はレプチンである；例えば、「Perspectives in the therapeutic use of leptin」、Salvador、Javier; Gomez−Ambrosi、Javier;
Fruhbeck、Gema、Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)、2(10)、1615−1622を参照のこと。
【０１００】
一実施態様において追加の活性成分は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１０１】
一実施態様において追加の活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１０２】
別の実施態様において、追加の活性成分はシブトラミンである。
【０１０３】
一実施態様において追加の活性成分は、マジンドール（mazindole）又はフェンテルミンである。
【０１０４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤（bulking agents）、好ましくは不溶性の膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J；ら、Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia、ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep−Oct)、18(5)、230−6)を参照のこと）と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova、Nutrition Specialties ＆ Food Ingredients GmbH、Industriepark Hoechst、65926 Frankfurt／Main製のイナゴマメ含有製品である。Caromax（登録商標）との組み合わせは、式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を１つの製剤とすることで、またはこれらを別々に投与することで可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、食料品、例えば、パン製品又はミューズリーバーの形態でも投与され得る。
【０１０５】
当然のことながら、本発明の化合物と上述の化合物の１種又はそれ以上及び場合により１種又はそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質との全ての適切な組み合わせが、本発明により与えられる保護内であると見なされる。
【０１０６】
【化３】
【０１０７】
【化４】
【０１０８】
【化５】
【０１０９】
【化６】
【０１１０】
【化７】
【０１１１】
【化８】
【０１１２】
【化９】
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
実施例１
【化１０】
【０１１４】
実施例１を以下のように製造した:
【化１１】
【０１１５】
化合物４の合成:
3.0ｇ(7.0 mmol)のアニリド２ (US 5,994,391)及び3.0ｇ(8.0mmol)のイソシアネート３(Synlett 2003、1、47−50)を50mlの塩化メチレンに室温で溶解させた。室温で１時間後、混合物を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色固体としての４の収量5.0ｇ (89％)。 TLC (n−ヘプタン／酢酸エチル 1：2). Rf＝0.3. C39H53N3O13S (803.93)、MS (M＋H)+＝804.63。
【０１１６】
実施例１の合成:
5.0ｇ (6.2mmol)の４を120mlのメタノール及び40mlのトリエチルアミンに溶解し、室温で16時間放置した。溶液を濃縮し、残留物を60mlの熱酢酸エチルに溶解した。室温まで冷却した後、50mlの酢酸エチル／n−ヘプタン(4：1)を加えた。懸濁液を30分間撹拌し、そして沈殿物を吸引してろ別し、30mlの酢酸エチル／n−ヘプタン(4：1)で洗浄した。非晶質固体としての１の収量3.65ｇ (92％)及び50mgの母液(40−50％の１を含有)。TLC (塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア 30／10／3)。Rf＝0.5. C31H45N3O9S (635.78). MS
(M＋H)+＝636.60。
【０１１７】
実施例２を以下のように製造した:
【化１２】
【０１１８】
実施例２
【化１３】
【０１１９】
実施例２の合成:
200mgの(＋)アニリド6(99.9％ ee)及び300mgのイソシアネート３(Synlett 2003、1、47−50)を10mlの塩化メチレン中にて、実施例１の製造と同様にして反応させて、収量336mgの実施例２を無色固体として得た。TLC(塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア 30／10／3)。Rf＝0.55. C33H49N3O9S (663.84). MS (M＋H)+＝664.6。
【０１２０】
インビトロIBAT阻害アッセイの準備及び手順:
１． ヒトIBATの発現ベクターのクローニング
ヒトIBATのcDNA(相補デオキシリボ核酸)を、例えばJoseph Sambrook及びDavid RussellによるMolecular Cloning: A Laboratory Manualに記載されるような分子生物学の標準的な方法によりクローニングし、そしてInvitrogenよりpcDNA1ベクターに導入した。挿入物のその後の配列決定により、ヒトIBATの塩基配列（これはP.A.Dawsonにより記載されており、GenBank配列データベースに寄託されている(GenBank受託番号：U10417)）の塩基599〜1645と完全に同一であることがわかった。塩基599〜1645は、ヒトIBATの完全コード領域に相当する。
【０１２１】
２．ヒトIBATの構成的発現を用いた組換え細胞株の製造
ヒトIBATの発現ベクターを安定なトランスフェクションによりCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞に導入した。単細胞クローンを選択するために、400μg／mlのジェネティシンを細胞培地(10％ウシ胎仔血清、100単位／mlのペニシリン、100単位／mlのストレプトマイシンを補充したハムF12培地)に加えた。選択から結果として得られた単細胞クローンの機能性を、放射標識したタウロコール酸([3H]−TCA)についてのそれらの取り込み活性により分析した。[3H]−TCAについての最も高い取り込み活性を有する細胞クローン（本明細書以下ではCHO−hIBATと呼ぶ）を、さらなるアッセイのために選択し、400μg／mlジェネティシンの存在下でさらに培養した。
【０１２２】
３．細胞中へのタウロコール酸のIBAT−依存性取り込みに対する本発明の化合物の阻害作用の測定
CHO−hIBAT細胞を、１ウェルあたり40000細胞の濃度でポリ−D−リジンコート96−ウェルプレートに細胞培地中にて播種し、24時間培養した。次いで細胞を、ナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液(140mM 塩化コリン、２mM塩化カリウム、１mM塩化マグネシウム、１mM塩化カルシウム、10mM HEPES／Tris、pH7.5)で１回洗浄し、その後、ネガティブコントロールとしてのナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液と共に、又はポジティブコントロールとしてのナトリウム含有輸送アッセイ緩衝液(140mM塩化ナトリウム、２mM塩化カリウム、１mM塩化マグネシウム、１mM塩化カルシウム、10mM HEPES／Tris、pH7.5)のいずれかと共に、室温で30分間インキュベートした。同時にアッセイウェルも、調べるべき化合物の存在下でナトリウム含有輸送アッセイ緩衝液中の種々の濃度で室温にて30分間インキュベートした。試験物質を、輸送アッセイ緩衝液中(40μl／ウェル)、ジメチルスルホキシド中10mMストック溶液から始めて適切に希釈した。次いで、10μl／ウェルの放射標識タウロコール酸([3H]−TCA)及び非標識タウロコール酸の混合物を加えることによりアッセイを開始した。アッセイにおけるタウロコール酸の最終濃度は10μMであった。室温で60分間のインキュベーション時間の後、100μl／ウェルのナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液(４℃)を加えることにより反応を停止させ、そして各ウェルをナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液で３回洗浄した。最後に、100μlのシンチレーション流体を各ウェルに加え、そして細胞中に取り込まれた放射能をWallacからのMicroBeta Scintillation Microplate Readerで決定した。
【０１２３】
試験化合物の半値（half−maximum）阻害作用(IC50値、阻害濃度50)を以下の方法で決定した:
１．0％阻害の値の決定。これは、ナトリウム含有輸送アッセイ緩衝液中で測定される、物質がない場合の測定である。
２．100％阻害の値の決定。これは、ナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液中で測定される、物質が無い場合の測定である。
３．これらの測定の阻害パーセントの計算は、種々の濃度の調べるべき化合物の存在下で行われた。その後、それらからタウロコール酸の取り込みを50％減少させる化合物の濃度(IC50値)を求めることが可能であった。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
測定データから、本発明の式Ｉの化合物は高脂血症の処置に非常に適していると推察することができる。
【０１２６】
比較のために、US5,994,391からの最も類似した構造の化合物を同様に測定した:
【化１４】
【０１２７】
IC50(ヒトIBAT)： 0.015μM
従って実施例１からの本発明の化合物は、US5,994,391からの最も類似した構造の化合物と比較して、明らかに増加した作用を示す。
【０１２８】
さらなる疾患の処置又は予防のための式Ｉの化合物の使用も同様に考えられる。上記疾患の例は以下である:
１．−脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
−インスリン耐性が関与する障害
２．糖尿病、特に2型糖尿病、それらに関連する続発症の予防を含む。
−これに関する特定の局面は、
−高血糖症、
−インスリン抵抗性における改善、
−耐糖能における改善、
−膵臓β細胞の保護
−大血管障害及び微小血管障害の予防
３．異常脂質血症及びそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に以下の因子のうち１つ又はそれ以上を特徴とするもの(これらに限定されない）:
−高血漿トリグリセリド濃度、高食後血漿トリグリセリド濃度、
−低HDLコレステロール濃度
−低アポＡリポタンパク質濃度
−高LDLコレステロール濃度
−低比重LDLコレステロール粒子
−高アポＢリポタンパク質濃度
−脱飽和指標(例えば比18：1／18：0n−9、16：1／16：0 n−7又は18：1n−9＋16：1n−7／16：0脂肪酸)
４．代謝症候群又はシンドロームＸに関連し得る種々の他の状態、例えば:
−増加した腹囲
−異常脂質血症(例えば高トリグリセリド血症及び／又は低HDL)
−インスリン抵抗性
−凝固能亢進
−高尿酸血症
−ミクロアルブミン尿（microalbuminemia）
−血栓症、凝固能亢進性、血栓形成促進性(prothrombotic)の状態(動脈及び静脈)
−高血圧
−心不全、例えば(それらに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後
５．肝臓障害及びそれに関連する状態
−脂肪肝
−肝臓脂肪症
−非アルコール性肝炎
−非アルコール性脂肪性肝炎（steatohepatitis）(NASH)
−アルコール性肝炎
−急性脂肪肝
−妊娠脂肪肝
−薬物性肝炎
−鉄過剰（iron overload）障害
−肝線維症
−肝硬変
−ヘパトーム
−ウイルス性肝炎
６．皮膚の障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸に関連するもの
−湿疹
−ざ瘡
−乾癬
−ケロイド瘢痕形成又は予防
−粘膜脂肪酸組成に関連する他の疾患
７．原発性高トリグリセリド血症又は以下の後に続く続発性高トリグリセリド血症
−家族性組織球性細網症（histiocytic reticulosis）
−リポタンパク質リパーゼ欠損症
−高リポタンパク血症
−アポリポタンパク質欠損症(例えばアポＣII又はアポＥ欠損症)
８．新生物性細胞増殖に関連する疾患又は状態
−良性又は悪性の腫瘍
−癌
−新形成
−転移
−発癌
９．神経学的、精神医学的又は免疫の障害又は状態に関連する疾患又は状態
10. 炎症反応又は細胞分化が例えば関与し得る他の疾患又は状態は以下である:
−アテローム性動脈硬化症、例えば(これらに限定されないが)、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作(TIA)
−末梢閉塞性疾患
−血管再狭窄又は再閉塞
−慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
−膵炎
−静脈洞炎
−他の炎症性状態
−網膜症、虚血性網膜症
−脂肪細胞腫
−脂肪腫性癌、例えば脂肪肉腫
−充実性腫瘍及び新生物、例えば(これらに限定されないが)、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺の癌腫、腎臓の癌腫、及び尿管の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌など。
−急性及び慢性の骨髄増殖性障害及びリンパ腫
−新脈管形成
−神経変性障害
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−紅斑落屑性皮膚病、例えば乾癬
−尋常性ざ瘡
−PPARにより調節される他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
−湿疹及び神経皮膚炎
−皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
−角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘発性（photo−induced）角化症又は毛包性角化症
−ケロイド及びケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
−ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染、例えば性病性乳頭腫（venereal papillomata）、ウイルス性いぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
−丘疹性皮膚炎、例えば扁平苔癬
−皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫
−良性の限局性表皮性腫瘍、例えば角皮、表皮母斑
−凍瘡
−高血圧
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
−ぜん息
−嚢胞性線維症
−変形性関節症
−紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
−脈管炎
−るいそう(悪液質)
−痛風
−虚血／再灌流症候群
−急性呼吸促迫症候群(ARDS)
−ウイルス性疾患及び感染
−リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態、また有害な薬物作用の処置のため（例えばHIV又は腫瘍を処置するための医薬を摂取した後)
−ミオパシー及び脂質ミオパシー(例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ又はIIの欠損)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、R1は(C1−C4)−アルキルである］
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を含む医薬。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び少なくとも１種のさらなる活性成分を含む医薬。
【請求項５】
さらなる活性成分として、脂質代謝を正常化する１つ又はそれ以上の化合物を含む、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
さらなる活性成分として、１種又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、HMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARガンマアゴニスト、PPARアルファアゴニスト、PPARアルファ／ガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、MTP阻害剤、CETP阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘発因子、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATP−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、HM74A受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化因子、糖新生の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体４の調節因子、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤、11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１若しくは２の調節因子、GPR40の調節因子、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−CoAカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３ベータの阻害剤、プロテインキナーゼＣベータの阻害剤、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、IκBキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節因子、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、CB1受容体アンタゴニスト、MSH（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３調節因子、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR調節因子、ＲＸＲ調節因子又はTR−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項４に記載の医薬。
【請求項７】
さらなる賦形剤として１つ又はそれ以上の金属塩を含む、請求項２〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
脂質代謝障害の処置のための医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む医薬を製造するための方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態へと変換することを含む、方法。
【請求項１０】
高脂血症の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血清コレステロールレベルを低下させるための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化の発現の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン抵抗性の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
CNS障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
統合失調症の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、R1は(C1−C4)−アルキルである］
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を含む医薬。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び少なくとも１種のさらなる活性成分を含む医薬。
【請求項５】
さらなる活性成分として、脂質代謝を正常化する１つ又はそれ以上の化合物を含む、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
さらなる活性成分として、１種又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、HMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARガンマアゴニスト、PPARアルファアゴニスト、PPARアルファ／ガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、MTP阻害剤、CETP阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘発因子、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATP−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、HM74A受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化因子、糖新生の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体４の調節因子、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤、11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１若しくは２の調節因子、GPR40の調節因子、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−CoAカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３ベータの阻害剤、プロテインキナーゼＣベータの阻害剤、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、IκBキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節因子、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、CB1受容体アンタゴニスト、MSH（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３調節因子、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR調節因子、ＲＸＲ調節因子又はTR−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項４に記載の医薬。
【請求項７】
さらなる賦形剤として１つ又はそれ以上の金属塩を含む、請求項２〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
脂質代謝障害の処置のための医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む医薬を製造するための方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態へと変換することを含む、方法。
【請求項１０】
高脂血症の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血清コレステロールレベルを低下させるための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化の発現の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン抵抗性の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
CNS障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
統合失調症の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５０９２５２（Ｐ２０１０−５０９２５２Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５６０５（Ｐ２００９−５３５６０５）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５８６３１
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５８６３１
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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