改質基材およびその製造方法
【課題】
放射線に不安定な化合物を基材表面に放射線照射により導入する基材の表面改質において、放射線による該化合物の変性を大幅に低減することができる表面改質方法と、その表面改質方法で得られた改質基材を提供する。
【解決手段】
有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を接触させた基材が放射線照射されてなることを特徴とする改質基材であり、前記の基材としては中空糸膜等の分離膜が用いられ、前記の化合物としてはアミノ酸を構成要素とする化合物、なかでも血液抗凝固活性を有する化合物が好適に用いられる。
放射線に不安定な化合物を基材表面に放射線照射により導入する基材の表面改質において、放射線による該化合物の変性を大幅に低減することができる表面改質方法と、その表面改質方法で得られた改質基材を提供する。
【解決手段】
有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を接触させた基材が放射線照射されてなることを特徴とする改質基材であり、前記の基材としては中空糸膜等の分離膜が用いられ、前記の化合物としてはアミノ酸を構成要素とする化合物、なかでも血液抗凝固活性を有する化合物が好適に用いられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、医療、プロテオーム解析および食品製造などの分野で好適に用いられる基材の表面改質技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
各種の分野で利用される基材において、その基材表面物性が十分でない場合や、基材表面に機能性を付与したい場合などに、表面改質は有効な方法である。一概に表面改質といっても、物理的、化学的および生物学的など様々な方法があり、用途も多岐に及んでいる。例えば、表面研磨による鏡面処理などの物理的な表面改質や、屈折率の異なる化合物を真空蒸着やスパッタリングで薄膜形成し反射率や屈折率などの光学的特性を向上させる表面改質、酸素プラズマに暴露することで表面に水酸基などを導入し親水性向上させる表面改質、そして酵素免疫検定法（ＥＬＩＳＡ）に用いられる基材に抗体を吸着させ特異的な反応性を付与させるのも表面改質の一種といえる。
近年、タンパク質をはじめとする生理活性を有する化合物を、基材表面に導入する表面改質技術が着目され、一部は実用化されている。例えば、血液浄化用途、血液成分分離用途、細胞分離用途、細胞培養用途および組織形成用途などの医療材料用途として利用されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、これらの生理活性を有する化合物の基材への導入は、物理的あるいは化学的な吸着によるものであるため、使用中に化合物の溶出による機能低下を引き起こすだけでなく、人工腎臓などの体外循環用途の場合には溶出した化合物が生体内に入る危険性があった。
【０００４】
かかる化合物の溶出の問題に対して、共有結合など比較的強固な結合により、化合物を基材に固定化する方法、すなわち化合物をグラフト重合させ溶出を防ぐ方法がある。このようなグラフト重合による表面改質の方法には大きく分けて２種類の方法、すなわち有機化学的な方法と放射線化学的な方法がある。
【０００５】
有機化学的な方法は、臭化シアンで活性基を基材表面に導入したり、スクシンイミド基やαクロロアセトアミドメチル基などの活性基を基材表面に導入したり、担体官能基と生理活性物質の官能基を結合させてやるためにカルボジイミドなどを利用したりして、生理活性物質をグラフト重合する方法である。しかしながら、この方法では、反応の副生成物、例えば、カルボジイミドを用いた場合では尿素化合物が生成するのでこれらを除去する必要があり、工程数が増えてコスト面で問題があった。また、この方法を滅菌の必要な医療用途に用いる際は、無菌状態で製造を行わないといけないため、原料の滅菌を含めて設備的にも莫大な製造コストがかかってしまうという問題があった（非特許文献２と特許文献１参照）。
【０００６】
また、放射線化学的な方法は、放射線照射により基材表面と化合物にラジカルを発生させ、両ラジカルが反応し結合生成することにより化合物をグラフト重合する方法である（特許文献２参照）。この方法は、放射線および照射線量を選択することにより、基材の滅菌も同時に行なうことができるという利点があり、医療用途ではコスト的に有利である。しかしながら、タンパク質などは放射線に対して不安定であり、放射線照射により構造変化を引き起こし生理活性などの機能が失われてしまうという問題があった。かかる問題に対して、抗酸化剤を含浸させた状態で放射線照射する方法が提案されている（特許文献３参照）。しかしながら、この方法は、抗酸化剤を用いることによるコストの増加や抗酸化剤の分解物が問題であった。例えば、ピロ亜硫酸ナトリウムは、放射線照射により亜硫酸や二酸化硫黄などの硫黄化合物に分解し、例えば、水溶液で用いた場合は強い酸性となるため問題であった。
【特許文献１】特許第２７５４２０３号公報
【特許文献２】特開平１０−０６６８４６号公報
【特許文献３】国際特許公開９７／０２７８７８号パンフレット
【非特許文献１】筏義人ら、「バイオマテリアルの開発」、ＣＭＣ、１９８９年、ｐｐ．５６−５７
【非特許文献２】ポール・Ｔ・シャープ（Ｐ．Ｔ．Ｓｈａｒｐｅ）、「生化学実験法１３−細胞分離法−」、東京化学同人、第一版、１９９１年、ｐｐ．１５１−１９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明の目的は、上記の問題を考慮して、放射線に不安定な化合物を基材表面に放射線照射により導入する基材の表面改質において、放射線による該化合物の変性を大幅に低減することができる表面改質方法を提供することにあり、またこの表面改質方法で得られる改質基材を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明は以下の構成を有するものである。
（１）有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を接触させた基材が放射線照射されてなることを特徴とする改質基材。
（２）有機溶媒が水酸基を含有することを特徴とする前記（１）記載の改質基材。
（３）水酸基の少なくとも一つが２級または３級の水酸基であることを特徴とする前記（２）記載の改質基材。
（４）有機溶媒の水分率が２０％以下であることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載の改質基材。
（５）放射線に対して不安定な化合物がアミノ酸を構成要素とするものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の改質基材。
（６）放射線に対して不安定な化合物が血液抗凝固活性を有することを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれかに記載の改質基材。
（７）放射線に対して不安定な化合物が抗トロンビン活性を有することを特徴とする前記（１）〜（６）のいずれかに記載の改質基材。
（８）有機溶媒が抗酸化剤を含有することを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の改質基材。
（９）基材が高分子化合物材料からなるであることを特徴とする前記（１）〜（８）のいずれかに記載の改質基材。
（１０）基材が医療用基材であることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれかに記載の改質基材。
（１１）医療用基材が生体成分分離用モジュールに内蔵されていること特徴とする前記（１０）記載の改質基材。
（１２）医療用基材が血液浄化用モジュールに内蔵されていることを特徴とする前記（１０）または（１１）記載の改質基材。
（１３）医療用基材が人工腎臓用モジュールに内蔵されていることを特徴とする前記（１０）〜（１２）のいずれかに記載の改質基材。
（１４）医療用基材が分離膜であることを特徴とする前記（１０）〜（１３）のいずれかに記載の改質基材。
（１５）基材が分離膜であることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれかに記載の改質基材。
（１６）分離膜が中空糸膜であることを特徴とする前記（１５）記載の改質基材。
（１７）放射線に対して不安定な化合物を有機溶媒に溶解した溶液に接触させた基材に、放射線を照射することを特徴とする改質基材の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な血液抗凝固活性を有する化合と基材を接触させた状態で放射線照射することにより、例えば、放射線に対して不安定な血液抗凝固活性を有する化合物を、その活性を維持しつつ基材表面に放射線グラフト重合させることが可能となり、抗凝固剤の使用量を減らすことができるので、抗凝固剤に対する副作用等のリスクを減らすことが期待できる。このように、本発明によれば、種々の放射線に対して不安定な生理活性物質を変性を抑制しつつ基材表面に放射線グラフト重合させることが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の改質基材は、有機溶媒の存在下で放射線に対して不安定な化合物と基材を接触させた状態で放射線照射されてなるものである。
【００１１】
本発明で用いられる放射線とは、高エネルギーの粒子線および電磁波のことであり、例えば、α線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線、電子線および中性子線などが挙げられる。これらのうちγ線と電子線はエネルギーが特に高く効率よく改質ができるので、より好ましく用いられる。また、γ線、Ｘ線および電子線は線量をコントロールすることで滅菌も同時に行うことができるので、医療材料などに好適である。
【００１２】
また、本発明で用いられる放射線に対して不安定な化合物とは、放射線が照射されたときに化合物中の少なくとも一部において、化学結合の切断や生成あるいは酸化反応などにより分子構造に変化を生じ、強度などの機械的特性、導電性などの電気的特性、屈折率などの光学特性、表面張力のような物理的機能および／または触媒活性や吸着特性などの化学的な機能および／または生体適合性や酵素活性や抗体活性などの生物的な機能が変化する化合物のことをさす。本発明で用いられる放射線に対して不安定な化合物の詳細については、後述する。
【００１３】
また、基材に対して放射線照射する場合、放射線の線量が少ない場合は基材中の吸収線量にばらつきが生じるなど、線量のコントロールが困難となるので、放射線の線量は１ｋＧｙ以上の線量であることが好ましく、より好ましくは５ｋＧｙ以上である。また、医療材料など同時に滅菌も行う場合、放射線の線量は１５ｋＧｙ以上であることが好ましく、より好ましくは２５ｋＧｙ以上である。ただし、過剰な放射線の照射は基材自身を劣化させるので、放射線の線量は５０００ｋＧｙ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００ｋＧｙ以下であり、さらに好ましくは１００ｋＧｙ以下である。
本発明で好適に用いられる有機溶媒としては、分子中に炭素原子および／またはケイ素原子を含む溶媒が挙げられる。水酸基は、放射線照射により発生したラジカルを安定化する効果が高く、かつ非イオン性の官能基であり強い表面電荷を有する化合物との相互作用が小さく、かつ酸化還元力も小さく化合物の変性も少ないので、分子中に水酸基を有する有機溶媒が好ましく用いられる。水酸基を有する有機溶媒の例としては、メタノールやエタノールなどのアルコール類、ポリエチレングリコールおよびエチレングリコール等が挙げられる。特に、２級および３級の水酸基は、ラジカルを安定化する効果がより高いので、水酸基の少なくとも一つが２級または３級の水酸基を有する有機溶媒、例えば、グリセリンやプロピレングリコール、イソプロパノール等はより好ましく用いられる。これらの有機溶媒は単独で用いてもよく、２種類以上を混合して用いてもよい。また、本発明の改質基材を医療用具に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、有機溶媒は毒性の低いものが好適である。
【００１４】
有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を基材に接触させる方法としては、化合物を有機溶媒に溶解および／または分散し、得られた液体に基材を浸漬させたり、基材に塗布したりする方法が挙げられる。また、化合物が目的の有機溶媒に溶解しにくい場合は、化合物に対する溶解度が高い溶媒に溶解させて基材に接触させた後に目的の有機溶媒に置換しても良く、このとき溶解させる溶媒は水などの無機溶媒でも良い。また、あらかじめ化合物を基材に塗布もしくは吸着させた基材を有機溶媒に浸漬させてもよい。化合物が溶解するとは、化合物が溶媒に溶けて均一混合物、すなわち溶液になることを指す。また、化合物が分散するとは、化合物が溶媒中に散在することを指す。
有機溶媒において水分率が高いと放射線照射により、活性が高いヒドロキシラジカルが発生し周囲の化合物を変性させるおそれがあるので、水分率は２０％以下であることが好ましく、より好ましく１５％以下であり、更に好ましくは１０％以下である。また、放射線照射までの保管中に水分率が上がることを抑制するため、にシリカゲルなどの乾燥剤を用いても良い。
【００１５】
ここで、本発明における水分率は、次のとおり定義されるものであり、水分率測定は、日本薬局方のカールフィッシャー法で行うこととする。
水分率＝（放射線に不安定な化合物および有機溶媒に含まれる水の重量）／（放射線に対して不安定な化合物および有機溶媒の重量）×１００
また、本発明では、放射線に対して不安定な化合物を基材に接触させるに際し、抗酸化剤を併用することも可能である。抗酸化剤が、放射線照射により発生したヒドロキシラジカルを補足し、放射線に不安定な化合物の変性を抑制する効果が期待できるからである。ここでいう抗酸化剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ分子を有する化合物のことを言うが、基材や機能性物質、非イオン性親水性高分子が放射線によって変性することを抑制する性質をもつものである。抗酸化剤としては、例えば、ビタミンＣなどの水溶性ビタミン類、ポリフェノール類、グルコース、ガラクトース、マンノース、トレハロースなどの糖類、ソジウムハイドロサルファイト、ピロ亜硫酸ナトリウム、二チオン酸ナトリウムなどの無機塩類、ポリビニルアルコール、尿酸、システインおよびグルタチオンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよく、２種類以上を混合して用いてもよい。
本発明の改質基材を医療用具に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、抗酸化剤は毒性の低いものが好適に用いられる。抗酸化剤を含有する水溶液の濃度は、含有する抗酸化剤の種類や放射線の照射線量などにより異なるため、適宜、最適な濃度で使用すればよい。
【００１６】
本発明で用いられる基材とは、放射線に対して不安定な化合物を付与させたい材料のことを指し、高分子化合物材料が好ましく用いられる。高分子化合物材料を構成する高分子化合物の例としては、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリ酢酸ビニル、ポリカーボネート、セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレンおよびポリウレタンなどが挙げられが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明では、基材として、医療用基材を用いることができる。医療用基材としては、人工血管、カテーテル、血液バッグ、コンタクトレンズ、眼内レンズおよび手術用補助器具等が挙げられ、生体成分分離用モジュールや血液浄化用モジュールなどに内蔵され用いられる分離膜なども含まれる。生体成分分離用の分離膜とは、濾過もしくは透析により生体物質を分離し、一部を回収する膜のことをいう。
【００１８】
本発明において、血液浄化用モジュールとは、血液を体外に循環させる際に、吸着や濾過、拡散によって血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことをいい、具体的に人工腎臓や外毒素吸着カラムなどがある。
血液浄化用モジュールに内蔵される分離膜の形態は特に限定されるものではなく、平膜や中空糸膜などの形態で用いられる。しかしながら、処理効率、すなわち血液と接触する表面積の確保などを考慮すると、中空糸膜型であることが好ましい。
【００１９】
本発明においては、放射線に対して不安定な化合物として、アミノ酸を構成要素とする化合物を好適に用いることができる。アミノ酸を構成要素としている化合物とは、天然に存在するアミノ酸を含有する化合物のことであり、例えば、タンパク質やペプチドなどのアミノ酸だけから構成されるものや、糖タンパク質、アミノ酸錯体およびアミノアシルアデニル酸等のアミノ酸とアミノ酸以外のものから構成されるものも挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
血液は、異物と接触すると凝固系が活性化されて、やがて血栓が形成される。人工腎臓などの血液体外循環において回路や透析器内などで血栓が生成すると循環圧力が上昇し、やがて循環できなくなるだけでなく、生成した血栓の一部が体内へ入ると血管が詰まる危険がある。従って、血液体外循環では、血液中に血液抗凝固活性を有する化合物を添加する必要がある。しかしながら、手術直後の患者や消化管出血を合併している患者などの血中に血液抗凝固作用を有する化合物を添加すると、出血の危険を伴う危険がある。そこで、体外循環に用いられる基材表面に血液抗凝固活性を有する化合物をグラフト重合させることにより血中への抗凝固活性を有する化合物を添加せずに血栓形成の抑制が可能となる。
【００２１】
血液抗凝固活性を有する化合物とは、血液に化合物を１０μｇ／ｍｌの濃度となるように加えたとき、未添加の血液と比較してプロトロンビン時間が３０％以上延長する化合物を指す。プロトロンビン時間の測定は、次の文献に記載の方法で行うことができる。
金井正光ら、「臨床検査法提要 改訂第３０版」、金原出版、１９９３年、ｐｐ．４１６−４１８
すなわち、３．２％クエン酸ナトリウム１容と血液の９容を混じて、分取したクエン酸血漿０．１ｍｌを小試験管（内径８ｍｍ、長さ７．５ｃｍ）にとり、３７℃の温度の恒温水槽に入れ約３分間加熱する。同温度に保温した組織トロンボプラスチン・カルシウム試薬０．２ｍｌを加えると同時に秒時計を始動し軽く振とうし、傾斜させながらフィブリンが析出するまでの時間を測定する。
【００２２】
本発明において、放射線に対して不安定な化合物として、血液抗凝固活性を有する化合物が挙げられる。血液抗凝固活性を有する化合物としては、例えば、ヘパリン、ナファモスタットメシレート、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、α１アンチトリプシン、α２マクログロブリン、Ｃ１インヒビタ、トロンボモジュリンおよびプロテインＣ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。血液抗凝固活性を有する化合物の中で、トロンビンの活性を抑制することで強力な血液抗凝固作用を示す化合物、すなわち抗トロンビン活性を有する化合物がある。
【００２３】
本発明で用いられる抗トロンビン活性を有する化合物とは、血液中の凝固関連物質であるトロンビンの活性を抑制する化合物のことであり、化合物を１０μｇ／ｍｌの濃度で加えた血漿のＨＥＡＭＯＳＹＳ社「ＥＣＡ−Ｔｋｉｔ」における測定値が、化合物未添加血漿のものと比較して５０％以上増加する化合物を指す。このうち、放射線に不安定な抗トロンビン活性を有する化合物とは、該化合物の水溶液に吸収線量が２５ｋＧｙのγ線を照射した場合、かかる測定値が９０％以下となる化合物を指す。
超純水に抗トロンビン活性を有する化合物として、下記の化学式で示される。
４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（以下、化合物Ａと略す。）、アンチトロンビンＩＩＩ、ヒルジンなどが挙げられる。
【００２４】
【化１】
【００２５】
（式中、ＰＥＧはポリエチレングリコール残基、Ｍｅはメチル基を表す。）
本発明の改質基材は、放射線に対して不安定な化合物を有機溶媒に溶解した溶液に接触させた基材に、放射線を照射することにより製造することができる。
【００２６】
放射線に対して不安定な化合物の有機溶媒への溶解速度が小さい場合は、既述のように、予め溶解速度が大きい溶媒に溶解した溶液を用意し目的の有機溶媒と混合し、抽出や乾燥や蒸留などの操作により溶媒分離し目的の有機溶媒の溶液を調整することも可能である。
基材が分離膜の場合、溶液をろ過することにより溶質分子を膜の内部にも効率的に接触させることが可能になる。ただし、溶質分子のストークス半径が膜の細孔半径より同等あるいは大きい場合は、膜の目詰まりが発生し、当初計画した膜性能が得られない場合があるので注意が必要である。
【００２７】
以下、実施例を挙げて本発明の改質基材とその製造方法について説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
（ミニモジュール血液循環実験）
図２は、本発明の各実施例の血液循環実験で使用した血液回路を例示する概略系統図である。図２において、ミニモジュール６の片側の血液ポートに内径０．８ｍｍ、長さ５２ｃｍのシリコンチューブ７をつなぎ、途中にはペリスタポンプ８と圧力計１１（キーエンス社製ＡＰ−３２Ａ）を設置した。もう一方の血液ポートに内径０．８ｍｍ、長さ１６ｃｍのシリコンチューブをつないだ。両シリコンチューブの血液ポートにつないでいない側を、ＢＥＣＴＯＮ ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社製５ｍｌポリスチレンラウンドチューブ９（３５２０５４）に差し込み、図２に示した循環回路を作製した。
【００２９】
ヒトの静脈血を採血後、直ちに清水製薬株式会社製「ヘパリンナトリウム注」を０．５Ｕ／ｍｌになるように添加した。該血液１０の５ｍｌを前記ポリスチレンラウンドチューブ９に加えてペリスタポンプ８で流速０．５ｍｌ／ｍｉｎで循環し、循環圧力の変化を測定した。
（水分率の測定）
放射線照射直前のミニモジュールの中空糸膜に含まれる有機溶媒を搾取し、該有機溶媒の水分率測定を平沼産業株式会社製ＡＱ−７平沼微量水分測定装置を用い、電解液として平沼産業株式会社製ハイドラナールアクアライトＲＳ、アクアライトＣＮを用い装置付属の取扱説明書に従って測定を行った。
（実施例１）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を３００ｍｍ通過させた後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。得られた中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり 、膜厚は０．０３ｍｍであった。
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないように、エポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート１）を２個と、外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して、濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプ８で１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し、中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（１））を得た。
【００３０】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、１８ｋＰａであった。また、水分率は１．６％であった。結果を表１に示す。
（実施例２）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ、非対称構造を有していた。
【００３１】
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備されたポリスルホンの中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜４の内側のポート（血液ポート１）を２個と外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由し、もう一方の血液ポート１から出しポリスチレンラウンドチューブ１０を介し該血液ポート側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜内４を経由しもう一方の血液ポート１から出しチューブを介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（２））を得た。
【００３２】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、２３ｋＰａであった。また、水分率は２．１％であった。結果を表１に示す。
（比較例１）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解した。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し空気中を３００ｍｍ通過した後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。該中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり、膜厚は０．０３ｍｍであった。
【００３３】
このようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍで、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸分離膜内を経由しもう一方の血液ポートから出しポリスチレンラウンドチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。化合物Ａの水溶液を充填し４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した。このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（３））を得た。
【００３４】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また、水分率は１００％であった。結果を表１に示す。
（比較例２）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解した。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し空気中を３００ｍｍ通過した後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。該中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり、膜厚は０．０３ｍｍであった。
【００３５】
このようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍで、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸内を経由しもう一方の血液ポートから出しチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。その後、該ミニモジュール中空糸膜の内側の血液ポートからもう一方の血液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポートからもう一方の透析液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（４））を得た。
【００３６】
該モジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また水分率は１．８％であった。結果を表１に示す。
（比較例３）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ非対称構造を有していた。
【００３７】
このようにして準備されたポリスルホン中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸分離膜内を経由しもう一方の血液ポートから出しチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。化合物Ａの水溶液を充填し４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸膜ミニモジュール（ミニモジュール（５））を得た。
【００３８】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また、水分率は１００％であった。結果を表１に示す。
（比較例４）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ非対称構造を有していた。
【００３９】
このようにして準備されたポリスルホン中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍで、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸内を経由しもう一方の血液ポートから出しチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の血液ポートからもう一方の血液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポートからもう一方の透析液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（６））を得た。
【００４０】
該モジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また水分率は１．９％であった。結果を表１に示す。
（実施例３）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を３００ｍｍ通過させた後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。得られた中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり 、膜厚は０．０３ｍｍであった。
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないように、エポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート１）を２個と、外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物
４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して、濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプ８で１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にプロピレングリコール（和光純薬工業（株）製Ｃｏｄｅ：１６４−０４９９６）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のプロピレングリコール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し、中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（７））を得た。
【００４１】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、８ｋＰａであった。また、水分率は１．８％であった。結果を表１に示す。
（実施例４）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ、非対称構造を有していた。
【００４２】
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備されたポリスルホンの中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜４の内側のポート（血液ポート１）を２個と外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由し、もう一方の血液ポート１から出しポリスチレンラウンドチューブ１０を介し該血液ポート側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にプロピレングリコール（和光純薬工業（株）製Ｃｏｄｅ：１６４−０４９９６）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のプロピレングリコール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜内４を経由しもう一方の血液ポート１から出しチューブを介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（８））を得た。
【００４３】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、５ｋＰａであった。また、水分率は２．１％であった。結果を表１に示す。
（実施例５）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を３００ｍｍ通過させた後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。得られた中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり 、膜厚は０．０３ｍｍであった。
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないように、エポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート１）を２個と、外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物
４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して、濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプ８で１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にイソプロパノール（シグマアルドリッチジャパン（株）製Ｃｏｄｅ：１５−２３２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のイソプロパノール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し、中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（９））を得た。
【００４４】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、１１ｋＰａであった。また、水分率は２．０％であった。結果を表１に示す。
（実施例６）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ、非対称構造を有していた。
【００４５】
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備されたポリスルホンの中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜４の内側のポート（血液ポート１）を２個と外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由し、もう一方の血液ポート１から出しポリスチレンラウンドチューブ１０を介し該血液ポート側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にイソプロパノール（シグマアルドリッチジャパン（株）製Ｃｏｄｅ：１５−２３２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のイソプロパノール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜内４を経由しもう一方の血液ポート１から出しチューブを介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（１０））を得た。
【００４６】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、１８ｋＰａであった。また、水分率は１．９％であった。結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、放射線に対して不安定な血液抗凝固活性を有する化合物を、その活性を維持しつつ基材表面に放射線グラフト重合した改質基材であり、抗凝固剤の使用量を減らすことができるので、抗凝固剤に対する副作用等のリスクを減らすことが期待できる。このように、本発明によれば、種々の放射線に対して不安定な生理活性物質を変性を抑制しつつ基材表面に放射線グラフト重合させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、本発明の実施例１〜６および比較例１〜４の循環圧力の経時変化を示したグラフである。
【図２】図２は、本発明の実施例１〜６の血液循環実験で使用した血液回路を例示する概略系統図である。
【図３】図３は、本発明の実施例１〜６および比較例１〜４で用いられたミニモジュールを例示する概略側面図である。
【符号の説明】
【００５０】
１．血液ポート
２．透析液ポート
３．モジュールケース
４．中空糸分離膜
５．ポッティング剤
６．ミニモジュール
７．シリコンチューブ
８．ペリスタポンプ
９．ポリスチレンラウンドチューブ
１０．血液
１１．圧力計
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、医療、プロテオーム解析および食品製造などの分野で好適に用いられる基材の表面改質技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
各種の分野で利用される基材において、その基材表面物性が十分でない場合や、基材表面に機能性を付与したい場合などに、表面改質は有効な方法である。一概に表面改質といっても、物理的、化学的および生物学的など様々な方法があり、用途も多岐に及んでいる。例えば、表面研磨による鏡面処理などの物理的な表面改質や、屈折率の異なる化合物を真空蒸着やスパッタリングで薄膜形成し反射率や屈折率などの光学的特性を向上させる表面改質、酸素プラズマに暴露することで表面に水酸基などを導入し親水性向上させる表面改質、そして酵素免疫検定法（ＥＬＩＳＡ）に用いられる基材に抗体を吸着させ特異的な反応性を付与させるのも表面改質の一種といえる。
近年、タンパク質をはじめとする生理活性を有する化合物を、基材表面に導入する表面改質技術が着目され、一部は実用化されている。例えば、血液浄化用途、血液成分分離用途、細胞分離用途、細胞培養用途および組織形成用途などの医療材料用途として利用されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、これらの生理活性を有する化合物の基材への導入は、物理的あるいは化学的な吸着によるものであるため、使用中に化合物の溶出による機能低下を引き起こすだけでなく、人工腎臓などの体外循環用途の場合には溶出した化合物が生体内に入る危険性があった。
【０００４】
かかる化合物の溶出の問題に対して、共有結合など比較的強固な結合により、化合物を基材に固定化する方法、すなわち化合物をグラフト重合させ溶出を防ぐ方法がある。このようなグラフト重合による表面改質の方法には大きく分けて２種類の方法、すなわち有機化学的な方法と放射線化学的な方法がある。
【０００５】
有機化学的な方法は、臭化シアンで活性基を基材表面に導入したり、スクシンイミド基やαクロロアセトアミドメチル基などの活性基を基材表面に導入したり、担体官能基と生理活性物質の官能基を結合させてやるためにカルボジイミドなどを利用したりして、生理活性物質をグラフト重合する方法である。しかしながら、この方法では、反応の副生成物、例えば、カルボジイミドを用いた場合では尿素化合物が生成するのでこれらを除去する必要があり、工程数が増えてコスト面で問題があった。また、この方法を滅菌の必要な医療用途に用いる際は、無菌状態で製造を行わないといけないため、原料の滅菌を含めて設備的にも莫大な製造コストがかかってしまうという問題があった（非特許文献２と特許文献１参照）。
【０００６】
また、放射線化学的な方法は、放射線照射により基材表面と化合物にラジカルを発生させ、両ラジカルが反応し結合生成することにより化合物をグラフト重合する方法である（特許文献２参照）。この方法は、放射線および照射線量を選択することにより、基材の滅菌も同時に行なうことができるという利点があり、医療用途ではコスト的に有利である。しかしながら、タンパク質などは放射線に対して不安定であり、放射線照射により構造変化を引き起こし生理活性などの機能が失われてしまうという問題があった。かかる問題に対して、抗酸化剤を含浸させた状態で放射線照射する方法が提案されている（特許文献３参照）。しかしながら、この方法は、抗酸化剤を用いることによるコストの増加や抗酸化剤の分解物が問題であった。例えば、ピロ亜硫酸ナトリウムは、放射線照射により亜硫酸や二酸化硫黄などの硫黄化合物に分解し、例えば、水溶液で用いた場合は強い酸性となるため問題であった。
【特許文献１】特許第２７５４２０３号公報
【特許文献２】特開平１０−０６６８４６号公報
【特許文献３】国際特許公開９７／０２７８７８号パンフレット
【非特許文献１】筏義人ら、「バイオマテリアルの開発」、ＣＭＣ、１９８９年、ｐｐ．５６−５７
【非特許文献２】ポール・Ｔ・シャープ（Ｐ．Ｔ．Ｓｈａｒｐｅ）、「生化学実験法１３−細胞分離法−」、東京化学同人、第一版、１９９１年、ｐｐ．１５１−１９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明の目的は、上記の問題を考慮して、放射線に不安定な化合物を基材表面に放射線照射により導入する基材の表面改質において、放射線による該化合物の変性を大幅に低減することができる表面改質方法を提供することにあり、またこの表面改質方法で得られる改質基材を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明は以下の構成を有するものである。
（１）有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を接触させた基材が放射線照射されてなることを特徴とする改質基材。
（２）有機溶媒が水酸基を含有することを特徴とする前記（１）記載の改質基材。
（３）水酸基の少なくとも一つが２級または３級の水酸基であることを特徴とする前記（２）記載の改質基材。
（４）有機溶媒の水分率が２０％以下であることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載の改質基材。
（５）放射線に対して不安定な化合物がアミノ酸を構成要素とするものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の改質基材。
（６）放射線に対して不安定な化合物が血液抗凝固活性を有することを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれかに記載の改質基材。
（７）放射線に対して不安定な化合物が抗トロンビン活性を有することを特徴とする前記（１）〜（６）のいずれかに記載の改質基材。
（８）有機溶媒が抗酸化剤を含有することを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の改質基材。
（９）基材が高分子化合物材料からなるであることを特徴とする前記（１）〜（８）のいずれかに記載の改質基材。
（１０）基材が医療用基材であることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれかに記載の改質基材。
（１１）医療用基材が生体成分分離用モジュールに内蔵されていること特徴とする前記（１０）記載の改質基材。
（１２）医療用基材が血液浄化用モジュールに内蔵されていることを特徴とする前記（１０）または（１１）記載の改質基材。
（１３）医療用基材が人工腎臓用モジュールに内蔵されていることを特徴とする前記（１０）〜（１２）のいずれかに記載の改質基材。
（１４）医療用基材が分離膜であることを特徴とする前記（１０）〜（１３）のいずれかに記載の改質基材。
（１５）基材が分離膜であることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれかに記載の改質基材。
（１６）分離膜が中空糸膜であることを特徴とする前記（１５）記載の改質基材。
（１７）放射線に対して不安定な化合物を有機溶媒に溶解した溶液に接触させた基材に、放射線を照射することを特徴とする改質基材の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な血液抗凝固活性を有する化合と基材を接触させた状態で放射線照射することにより、例えば、放射線に対して不安定な血液抗凝固活性を有する化合物を、その活性を維持しつつ基材表面に放射線グラフト重合させることが可能となり、抗凝固剤の使用量を減らすことができるので、抗凝固剤に対する副作用等のリスクを減らすことが期待できる。このように、本発明によれば、種々の放射線に対して不安定な生理活性物質を変性を抑制しつつ基材表面に放射線グラフト重合させることが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の改質基材は、有機溶媒の存在下で放射線に対して不安定な化合物と基材を接触させた状態で放射線照射されてなるものである。
【００１１】
本発明で用いられる放射線とは、高エネルギーの粒子線および電磁波のことであり、例えば、α線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線、電子線および中性子線などが挙げられる。これらのうちγ線と電子線はエネルギーが特に高く効率よく改質ができるので、より好ましく用いられる。また、γ線、Ｘ線および電子線は線量をコントロールすることで滅菌も同時に行うことができるので、医療材料などに好適である。
【００１２】
また、本発明で用いられる放射線に対して不安定な化合物とは、放射線が照射されたときに化合物中の少なくとも一部において、化学結合の切断や生成あるいは酸化反応などにより分子構造に変化を生じ、強度などの機械的特性、導電性などの電気的特性、屈折率などの光学特性、表面張力のような物理的機能および／または触媒活性や吸着特性などの化学的な機能および／または生体適合性や酵素活性や抗体活性などの生物的な機能が変化する化合物のことをさす。本発明で用いられる放射線に対して不安定な化合物の詳細については、後述する。
【００１３】
また、基材に対して放射線照射する場合、放射線の線量が少ない場合は基材中の吸収線量にばらつきが生じるなど、線量のコントロールが困難となるので、放射線の線量は１ｋＧｙ以上の線量であることが好ましく、より好ましくは５ｋＧｙ以上である。また、医療材料など同時に滅菌も行う場合、放射線の線量は１５ｋＧｙ以上であることが好ましく、より好ましくは２５ｋＧｙ以上である。ただし、過剰な放射線の照射は基材自身を劣化させるので、放射線の線量は５０００ｋＧｙ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００ｋＧｙ以下であり、さらに好ましくは１００ｋＧｙ以下である。
本発明で好適に用いられる有機溶媒としては、分子中に炭素原子および／またはケイ素原子を含む溶媒が挙げられる。水酸基は、放射線照射により発生したラジカルを安定化する効果が高く、かつ非イオン性の官能基であり強い表面電荷を有する化合物との相互作用が小さく、かつ酸化還元力も小さく化合物の変性も少ないので、分子中に水酸基を有する有機溶媒が好ましく用いられる。水酸基を有する有機溶媒の例としては、メタノールやエタノールなどのアルコール類、ポリエチレングリコールおよびエチレングリコール等が挙げられる。特に、２級および３級の水酸基は、ラジカルを安定化する効果がより高いので、水酸基の少なくとも一つが２級または３級の水酸基を有する有機溶媒、例えば、グリセリンやプロピレングリコール、イソプロパノール等はより好ましく用いられる。これらの有機溶媒は単独で用いてもよく、２種類以上を混合して用いてもよい。また、本発明の改質基材を医療用具に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、有機溶媒は毒性の低いものが好適である。
【００１４】
有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を基材に接触させる方法としては、化合物を有機溶媒に溶解および／または分散し、得られた液体に基材を浸漬させたり、基材に塗布したりする方法が挙げられる。また、化合物が目的の有機溶媒に溶解しにくい場合は、化合物に対する溶解度が高い溶媒に溶解させて基材に接触させた後に目的の有機溶媒に置換しても良く、このとき溶解させる溶媒は水などの無機溶媒でも良い。また、あらかじめ化合物を基材に塗布もしくは吸着させた基材を有機溶媒に浸漬させてもよい。化合物が溶解するとは、化合物が溶媒に溶けて均一混合物、すなわち溶液になることを指す。また、化合物が分散するとは、化合物が溶媒中に散在することを指す。
有機溶媒において水分率が高いと放射線照射により、活性が高いヒドロキシラジカルが発生し周囲の化合物を変性させるおそれがあるので、水分率は２０％以下であることが好ましく、より好ましく１５％以下であり、更に好ましくは１０％以下である。また、放射線照射までの保管中に水分率が上がることを抑制するため、にシリカゲルなどの乾燥剤を用いても良い。
【００１５】
ここで、本発明における水分率は、次のとおり定義されるものであり、水分率測定は、日本薬局方のカールフィッシャー法で行うこととする。
水分率＝（放射線に不安定な化合物および有機溶媒に含まれる水の重量）／（放射線に対して不安定な化合物および有機溶媒の重量）×１００
また、本発明では、放射線に対して不安定な化合物を基材に接触させるに際し、抗酸化剤を併用することも可能である。抗酸化剤が、放射線照射により発生したヒドロキシラジカルを補足し、放射線に不安定な化合物の変性を抑制する効果が期待できるからである。ここでいう抗酸化剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ分子を有する化合物のことを言うが、基材や機能性物質、非イオン性親水性高分子が放射線によって変性することを抑制する性質をもつものである。抗酸化剤としては、例えば、ビタミンＣなどの水溶性ビタミン類、ポリフェノール類、グルコース、ガラクトース、マンノース、トレハロースなどの糖類、ソジウムハイドロサルファイト、ピロ亜硫酸ナトリウム、二チオン酸ナトリウムなどの無機塩類、ポリビニルアルコール、尿酸、システインおよびグルタチオンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよく、２種類以上を混合して用いてもよい。
本発明の改質基材を医療用具に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、抗酸化剤は毒性の低いものが好適に用いられる。抗酸化剤を含有する水溶液の濃度は、含有する抗酸化剤の種類や放射線の照射線量などにより異なるため、適宜、最適な濃度で使用すればよい。
【００１６】
本発明で用いられる基材とは、放射線に対して不安定な化合物を付与させたい材料のことを指し、高分子化合物材料が好ましく用いられる。高分子化合物材料を構成する高分子化合物の例としては、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリ酢酸ビニル、ポリカーボネート、セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレンおよびポリウレタンなどが挙げられが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明では、基材として、医療用基材を用いることができる。医療用基材としては、人工血管、カテーテル、血液バッグ、コンタクトレンズ、眼内レンズおよび手術用補助器具等が挙げられ、生体成分分離用モジュールや血液浄化用モジュールなどに内蔵され用いられる分離膜なども含まれる。生体成分分離用の分離膜とは、濾過もしくは透析により生体物質を分離し、一部を回収する膜のことをいう。
【００１８】
本発明において、血液浄化用モジュールとは、血液を体外に循環させる際に、吸着や濾過、拡散によって血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことをいい、具体的に人工腎臓や外毒素吸着カラムなどがある。
血液浄化用モジュールに内蔵される分離膜の形態は特に限定されるものではなく、平膜や中空糸膜などの形態で用いられる。しかしながら、処理効率、すなわち血液と接触する表面積の確保などを考慮すると、中空糸膜型であることが好ましい。
【００１９】
本発明においては、放射線に対して不安定な化合物として、アミノ酸を構成要素とする化合物を好適に用いることができる。アミノ酸を構成要素としている化合物とは、天然に存在するアミノ酸を含有する化合物のことであり、例えば、タンパク質やペプチドなどのアミノ酸だけから構成されるものや、糖タンパク質、アミノ酸錯体およびアミノアシルアデニル酸等のアミノ酸とアミノ酸以外のものから構成されるものも挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
血液は、異物と接触すると凝固系が活性化されて、やがて血栓が形成される。人工腎臓などの血液体外循環において回路や透析器内などで血栓が生成すると循環圧力が上昇し、やがて循環できなくなるだけでなく、生成した血栓の一部が体内へ入ると血管が詰まる危険がある。従って、血液体外循環では、血液中に血液抗凝固活性を有する化合物を添加する必要がある。しかしながら、手術直後の患者や消化管出血を合併している患者などの血中に血液抗凝固作用を有する化合物を添加すると、出血の危険を伴う危険がある。そこで、体外循環に用いられる基材表面に血液抗凝固活性を有する化合物をグラフト重合させることにより血中への抗凝固活性を有する化合物を添加せずに血栓形成の抑制が可能となる。
【００２１】
血液抗凝固活性を有する化合物とは、血液に化合物を１０μｇ／ｍｌの濃度となるように加えたとき、未添加の血液と比較してプロトロンビン時間が３０％以上延長する化合物を指す。プロトロンビン時間の測定は、次の文献に記載の方法で行うことができる。
金井正光ら、「臨床検査法提要 改訂第３０版」、金原出版、１９９３年、ｐｐ．４１６−４１８
すなわち、３．２％クエン酸ナトリウム１容と血液の９容を混じて、分取したクエン酸血漿０．１ｍｌを小試験管（内径８ｍｍ、長さ７．５ｃｍ）にとり、３７℃の温度の恒温水槽に入れ約３分間加熱する。同温度に保温した組織トロンボプラスチン・カルシウム試薬０．２ｍｌを加えると同時に秒時計を始動し軽く振とうし、傾斜させながらフィブリンが析出するまでの時間を測定する。
【００２２】
本発明において、放射線に対して不安定な化合物として、血液抗凝固活性を有する化合物が挙げられる。血液抗凝固活性を有する化合物としては、例えば、ヘパリン、ナファモスタットメシレート、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、α１アンチトリプシン、α２マクログロブリン、Ｃ１インヒビタ、トロンボモジュリンおよびプロテインＣ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。血液抗凝固活性を有する化合物の中で、トロンビンの活性を抑制することで強力な血液抗凝固作用を示す化合物、すなわち抗トロンビン活性を有する化合物がある。
【００２３】
本発明で用いられる抗トロンビン活性を有する化合物とは、血液中の凝固関連物質であるトロンビンの活性を抑制する化合物のことであり、化合物を１０μｇ／ｍｌの濃度で加えた血漿のＨＥＡＭＯＳＹＳ社「ＥＣＡ−Ｔｋｉｔ」における測定値が、化合物未添加血漿のものと比較して５０％以上増加する化合物を指す。このうち、放射線に不安定な抗トロンビン活性を有する化合物とは、該化合物の水溶液に吸収線量が２５ｋＧｙのγ線を照射した場合、かかる測定値が９０％以下となる化合物を指す。
超純水に抗トロンビン活性を有する化合物として、下記の化学式で示される。
４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（以下、化合物Ａと略す。）、アンチトロンビンＩＩＩ、ヒルジンなどが挙げられる。
【００２４】
【化１】
【００２５】
（式中、ＰＥＧはポリエチレングリコール残基、Ｍｅはメチル基を表す。）
本発明の改質基材は、放射線に対して不安定な化合物を有機溶媒に溶解した溶液に接触させた基材に、放射線を照射することにより製造することができる。
【００２６】
放射線に対して不安定な化合物の有機溶媒への溶解速度が小さい場合は、既述のように、予め溶解速度が大きい溶媒に溶解した溶液を用意し目的の有機溶媒と混合し、抽出や乾燥や蒸留などの操作により溶媒分離し目的の有機溶媒の溶液を調整することも可能である。
基材が分離膜の場合、溶液をろ過することにより溶質分子を膜の内部にも効率的に接触させることが可能になる。ただし、溶質分子のストークス半径が膜の細孔半径より同等あるいは大きい場合は、膜の目詰まりが発生し、当初計画した膜性能が得られない場合があるので注意が必要である。
【００２７】
以下、実施例を挙げて本発明の改質基材とその製造方法について説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
（ミニモジュール血液循環実験）
図２は、本発明の各実施例の血液循環実験で使用した血液回路を例示する概略系統図である。図２において、ミニモジュール６の片側の血液ポートに内径０．８ｍｍ、長さ５２ｃｍのシリコンチューブ７をつなぎ、途中にはペリスタポンプ８と圧力計１１（キーエンス社製ＡＰ−３２Ａ）を設置した。もう一方の血液ポートに内径０．８ｍｍ、長さ１６ｃｍのシリコンチューブをつないだ。両シリコンチューブの血液ポートにつないでいない側を、ＢＥＣＴＯＮ ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社製５ｍｌポリスチレンラウンドチューブ９（３５２０５４）に差し込み、図２に示した循環回路を作製した。
【００２９】
ヒトの静脈血を採血後、直ちに清水製薬株式会社製「ヘパリンナトリウム注」を０．５Ｕ／ｍｌになるように添加した。該血液１０の５ｍｌを前記ポリスチレンラウンドチューブ９に加えてペリスタポンプ８で流速０．５ｍｌ／ｍｉｎで循環し、循環圧力の変化を測定した。
（水分率の測定）
放射線照射直前のミニモジュールの中空糸膜に含まれる有機溶媒を搾取し、該有機溶媒の水分率測定を平沼産業株式会社製ＡＱ−７平沼微量水分測定装置を用い、電解液として平沼産業株式会社製ハイドラナールアクアライトＲＳ、アクアライトＣＮを用い装置付属の取扱説明書に従って測定を行った。
（実施例１）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を３００ｍｍ通過させた後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。得られた中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり 、膜厚は０．０３ｍｍであった。
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないように、エポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート１）を２個と、外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して、濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプ８で１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し、中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（１））を得た。
【００３０】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、１８ｋＰａであった。また、水分率は１．６％であった。結果を表１に示す。
（実施例２）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ、非対称構造を有していた。
【００３１】
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備されたポリスルホンの中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜４の内側のポート（血液ポート１）を２個と外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由し、もう一方の血液ポート１から出しポリスチレンラウンドチューブ１０を介し該血液ポート側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜内４を経由しもう一方の血液ポート１から出しチューブを介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（２））を得た。
【００３２】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、２３ｋＰａであった。また、水分率は２．１％であった。結果を表１に示す。
（比較例１）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解した。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し空気中を３００ｍｍ通過した後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。該中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり、膜厚は０．０３ｍｍであった。
【００３３】
このようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍで、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸分離膜内を経由しもう一方の血液ポートから出しポリスチレンラウンドチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。化合物Ａの水溶液を充填し４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した。このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（３））を得た。
【００３４】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また、水分率は１００％であった。結果を表１に示す。
（比較例２）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解した。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し空気中を３００ｍｍ通過した後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。該中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり、膜厚は０．０３ｍｍであった。
【００３５】
このようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍで、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸内を経由しもう一方の血液ポートから出しチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。その後、該ミニモジュール中空糸膜の内側の血液ポートからもう一方の血液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポートからもう一方の透析液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（４））を得た。
【００３６】
該モジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また水分率は１．８％であった。結果を表１に示す。
（比較例３）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ非対称構造を有していた。
【００３７】
このようにして準備されたポリスルホン中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸分離膜内を経由しもう一方の血液ポートから出しチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。化合物Ａの水溶液を充填し４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸膜ミニモジュール（ミニモジュール（５））を得た。
【００３８】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また、水分率は１００％であった。結果を表１に示す。
（比較例４）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ非対称構造を有していた。
【００３９】
このようにして準備されたポリスルホン中空糸分離膜を５０本束ね、中空糸分離膜の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤で両末端をガラス管のモジュールケースに固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍで、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート）を２個と外側のポート（透析液ポート）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水にグリセリン（シグマアルドリッチ発売ｃｏｄｅ：１２−１１２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のグリセリン水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜の内側の一方の血液ポートから入れて中空糸内を経由しもう一方の血液ポートから出しチューブを介し該血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートから出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の血液ポートからもう一方の血液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポートからもう一方の透析液ポートに２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２６ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（６））を得た。
【００４０】
該モジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始直後から圧力上昇が観測され、約２時間後には循環圧力が８０ｋＰａを超えたため循環不能となった。また水分率は１．９％であった。結果を表１に示す。
（実施例３）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を３００ｍｍ通過させた後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。得られた中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり 、膜厚は０．０３ｍｍであった。
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないように、エポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート１）を２個と、外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物
４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して、濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプ８で１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にプロピレングリコール（和光純薬工業（株）製Ｃｏｄｅ：１６４−０４９９６）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のプロピレングリコール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し、中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（７））を得た。
【００４１】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、８ｋＰａであった。また、水分率は１．８％であった。結果を表１に示す。
（実施例４）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ、非対称構造を有していた。
【００４２】
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備されたポリスルホンの中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜４の内側のポート（血液ポート１）を２個と外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由し、もう一方の血液ポート１から出しポリスチレンラウンドチューブ１０を介し該血液ポート側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にプロピレングリコール（和光純薬工業（株）製Ｃｏｄｅ：１６４−０４９９６）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のプロピレングリコール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜内４を経由しもう一方の血液ポート１から出しチューブを介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（８））を得た。
【００４３】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、５ｋＰａであった。また、水分率は２．１％であった。結果を表１に示す。
（実施例５）
ｉｓｏ−ポリメタクリル酸メチル５重量部とｓｙｎ−ポリメタクリル酸メチル２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、加熱溶解し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を３００ｍｍ通過させた後、水１００％の凝固浴中に導き中空糸分離膜を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。得られた中空糸分離膜の内径は０．２ｍｍであり 、膜厚は０．０３ｍｍであった。
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備したポリメタクリル酸メチル中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないように、エポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜の内側のポート（血液ポート１）を２個と、外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物
４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して、濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプ８で１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にイソプロパノール（シグマアルドリッチジャパン（株）製Ｃｏｄｅ：１５−２３２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のイソプロパノール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由しもう一方の血液ポート１から出し、ポリスチレンラウンドチューブ９を介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプを用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し、中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（９））を得た。
【００４４】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、１１ｋＰａであった。また、水分率は２．０％であった。結果を表１に示す。
（実施例６）
ポリスルホン（ソルベー社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１８重量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７２重量部および水１重量部の混合溶媒に加え、９０℃の温度で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管から吐出した。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド５８重量部および水４２重量部からなる溶液を内側の管から吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの距離３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導かれ、中空糸分離膜が得られた。得たれた中空糸分離膜の構造を電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて確認したところ、非対称構造を有していた。
【００４５】
図３は、ミニモジュールを例示する概略側面図である。上記のようにして準備されたポリスルホンの中空糸分離膜４を５０本束ね、中空糸分離膜４の中空部を閉塞しないようにエポキシ系のポッティング剤５で両末端をガラス管のモジュールケース３に固定し、図３に示す構造のミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの直径は約７ｍｍであり、長さは約１２ｃｍであり、一般的な中空糸分離膜型透析器同様に中空糸分離膜４の内側のポート（血液ポート１）を２個と外側のポート（透析液ポート２）を２個有している。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。その後、超純水に抗トロンビン活性を有する化合物４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ａｓｎ（ＰＥＧ２０００−Ｏｍｅ）−Ｐｒｏ−４ａｍｉｄｉｎｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ（化合物Ａ）を溶解して濃度１１．７重量ｐｐｍの化合物Ａ水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュール中空糸分離膜の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜４内を経由し、もう一方の血液ポート１から出しポリスチレンラウンドチューブ１０を介し該血液ポート側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、超純水にイソプロパノール（シグマアルドリッチジャパン（株）製Ｃｏｄｅ：１５−２３２０−５）を溶解して６５ｖｏｌ／ｖｏｌ％のイソプロパノール水溶液を調製し、ペリスタポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０ｍｌを該ミニモジュールの中空糸分離膜４の内側の一方の血液ポート１から入れて中空糸分離膜内４を経由しもう一方の血液ポート１から出しチューブを介し該血液ポート１側の透析液ポート２に入れもう一方の透析液ポート２から出した。その後、該ミニモジュール中空糸分離膜４の内側の血液ポート１からもう一方の血液ポート１に２０ｋＰａの圧縮空気を３０秒間通し、続いて透析液ポート２からもう一方の透析液ポート２に２０ｋＰａの圧縮空気を６０秒間通した。該ミニモジュールを５０℃の温度で３時間乾燥した後、４ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した、このときγ線の吸収線量は２７ｋＧｙであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の超純水３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸分離膜４およびモジュール内部をペリスタポンプ８を用いて２５℃の温度の大塚製薬株式会社発売生理食塩水「大塚生食注」３００ｍｌを流速１０ｍｌ／ｍｉｎで洗浄し中空糸分離膜ミニモジュール（ミニモジュール（１０））を得た。
【００４６】
該ミニモジュールによる血液循環実験の結果、循環時間に対する循環圧力変化を図１に示す。循環開始４時間後の循環圧力は、１８ｋＰａであった。また、水分率は１．９％であった。結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、放射線に対して不安定な血液抗凝固活性を有する化合物を、その活性を維持しつつ基材表面に放射線グラフト重合した改質基材であり、抗凝固剤の使用量を減らすことができるので、抗凝固剤に対する副作用等のリスクを減らすことが期待できる。このように、本発明によれば、種々の放射線に対して不安定な生理活性物質を変性を抑制しつつ基材表面に放射線グラフト重合させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、本発明の実施例１〜６および比較例１〜４の循環圧力の経時変化を示したグラフである。
【図２】図２は、本発明の実施例１〜６の血液循環実験で使用した血液回路を例示する概略系統図である。
【図３】図３は、本発明の実施例１〜６および比較例１〜４で用いられたミニモジュールを例示する概略側面図である。
【符号の説明】
【００５０】
１．血液ポート
２．透析液ポート
３．モジュールケース
４．中空糸分離膜
５．ポッティング剤
６．ミニモジュール
７．シリコンチューブ
８．ペリスタポンプ
９．ポリスチレンラウンドチューブ
１０．血液
１１．圧力計
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を接触させた基材が放射線照射されてなることを特徴とする改質基材。
【請求項２】
有機溶媒が水酸基を含有することを特徴とする請求項１記載の改質基材。
【請求項３】
水酸基の少なくとも一つが２級または３級の水酸基であることを特徴とする請求項２記載の改質基材。
【請求項４】
有機溶媒の水分率が２０％以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の改質基材。
【請求項５】
放射線に対して不安定な化合物がアミノ酸を構成要素とするものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の改質基材。
【請求項６】
放射線に対して不安定な化合物が血液抗凝固活性を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の改質基材。
【請求項７】
放射線に対して不安定な化合物が抗トロンビン活性を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の改質基材。
【請求項８】
有機溶媒が抗酸化剤を含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の改質基材。
【請求項９】
基材が高分子化合物材料からなることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１０】
基材が医療用基材であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１１】
医療用基材が生体成分分離用モジュールに内蔵されていること特徴とする請求項１０記載の改質基材。
【請求項１２】
医療用基材が血液浄化用モジュールに内蔵されていることを特徴とする請求項１０または１１記載の改質基材。
【請求項１３】
医療用基材が人工腎臓用モジュールに内蔵されていることを特徴とする請求項１０〜１２のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１４】
医療用基材が分離膜であることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１５】
基材が分離膜であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１６】
分離膜が中空糸膜であることを特徴とする請求項１５記載の改質基材。
【請求項１７】
放射線に対して不安定な化合物を有機溶媒に溶解した溶液に接触させた基材に、放射線を照射することを特徴とする改質基材の製造方法。
【請求項１】
有機溶媒の存在下で、放射線に対して不安定な化合物を接触させた基材が放射線照射されてなることを特徴とする改質基材。
【請求項２】
有機溶媒が水酸基を含有することを特徴とする請求項１記載の改質基材。
【請求項３】
水酸基の少なくとも一つが２級または３級の水酸基であることを特徴とする請求項２記載の改質基材。
【請求項４】
有機溶媒の水分率が２０％以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の改質基材。
【請求項５】
放射線に対して不安定な化合物がアミノ酸を構成要素とするものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の改質基材。
【請求項６】
放射線に対して不安定な化合物が血液抗凝固活性を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の改質基材。
【請求項７】
放射線に対して不安定な化合物が抗トロンビン活性を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の改質基材。
【請求項８】
有機溶媒が抗酸化剤を含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の改質基材。
【請求項９】
基材が高分子化合物材料からなることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１０】
基材が医療用基材であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１１】
医療用基材が生体成分分離用モジュールに内蔵されていること特徴とする請求項１０記載の改質基材。
【請求項１２】
医療用基材が血液浄化用モジュールに内蔵されていることを特徴とする請求項１０または１１記載の改質基材。
【請求項１３】
医療用基材が人工腎臓用モジュールに内蔵されていることを特徴とする請求項１０〜１２のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１４】
医療用基材が分離膜であることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１５】
基材が分離膜であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の改質基材。
【請求項１６】
分離膜が中空糸膜であることを特徴とする請求項１５記載の改質基材。
【請求項１７】
放射線に対して不安定な化合物を有機溶媒に溶解した溶液に接触させた基材に、放射線を照射することを特徴とする改質基材の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００６−２９１１９３（Ｐ２００６−２９１１９３Ａ）
【公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−７４０２９（Ｐ２００６−７４０２９）
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
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