説明

新しい複素環フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用

本発明は式中の基が所定の定義の結合を有する式(I)の置換フルオログリコシド複素環誘導体、生理学的に耐容性のあるその塩、および、その製造方法に関する。該化合物は例えば抗糖尿病剤の形態において使用できる。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は置換複素環フルオロクリコシド誘導体、その生理学的に耐容性のある塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
SGLT作用を有する物質の数クラスは既に文献において開示されている。全てのこれ等の構造に関わるモデルは天然産物のホロリジンである。これより、以下の所有権において記載されている以下のクラスが誘導されている。
- Tanabeのプロピオフェノングリコシド(WO0280936、WO0280935、JP2000080041およびEP850948)
- Kisseiの2−(グルコピラノシルオキシ)ベンジルベンゼン(WO0244192、WO0228872およびWO0168660)
- KisseiおよびAjinomotoのグルコピラノシルオキシピラゾール(WO0268440、WO0268439、WO0236602およびWO0116147)
- Bristol−Myers SquibbのO−グリコシドベンズアミド(WO0174835およびWO0174834)
- およびBristol−Myers SquibbのC−アリールグリコシド(WO0127128およびUS2002137903)。
全ての知られた構造は極めて重要な構造要素としてグルコースを含有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本発明は1型および2型の糖尿病を予防そして治療するために使用する新しい化合物を提供するという目的に基づいている。今回我々は意外にも複素環フルオログリコシド誘導体がSGLTに対する作用を増大させることを発見した。従ってこれらの化合物は1型および2型の糖尿病を予防そして治療するために特に適している。
【課題を解決するための手段】
【0004】
従って本発明は下記式I:
【化1】

[式中、
R1、R2は相互に独立してF、Hであるか、または基R1またはR2の一方はOHであり;
R3はOHまたはFであり、ここで基R1、R2、R3の少なくとも1つはFでなければならず;
R4はOHであり;
AはO、NH、CH2、Sまたは結合であり;
XはC、O、SまたはNであり、ここでYがOまたはSである場合は、XはCでなければならず;
YはN、OまたはSであり;
mは1または2の数であり;
【0005】
R5は、
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C6)−アルコキシカルボキシルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2o−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいもの
であるか;または
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C0−C15)−アルカンジイルであり、アルカンジイル基内のC原子1つまたはそれ以上は相互に独立して−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、N((C1−C6)−アルキル−フェニル)−または−NH−で置き換えられることができ;
nは0〜4の数であり;
Cyc1は3〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでC原子1つはO、NまたはSで置き換えられていてよく;
【0006】
R7、R8、R9は、
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2o−フェニル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C8)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいもの
であるか;または、
R8とR9はそれらを担持しているC原子と一緒になって5〜7員の飽和、部分または完全不飽和の環Cyc2であり、ここで環内のC原子1または2つはN、OまたはSにより置き換えられることができ、そしてCyc2は場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものである]
の化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
【0007】
環へのA、BおよびR5の結合点は制限なく選択できる。本発明は得られる全ての式Iの化合物を包含する。
XおよびYを含む中央ビルディングブロックの適当な複素環は、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソキサゾールおよびイソチアゾールであり、好ましくはチオフェン、ピラゾールおよびイソキサゾールである。特に好ましい式Iの化合物は中央ビルディングブロックとしてチオフェンまたはピラゾールを含むものである。
【0008】
式Iの好ましい化合物は、R1およびR2が相互に独立してFまたはHであり、そして基R1またはR2の一方がOHであり、ここで基R1またはR2の一方はFでなければならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOまたはNHであり;
XはC、OまたはNであり、ここでYがSである場合は、XはCでなければならず;
YはSまたはNであり;
mは1または2の数であり;
R5は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキルカルボキシル、SO−(C1−C6)−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
【0009】
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C0−C15)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基内のC原子1つまたはそれ以上は相互に独立して−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、N((C1−C6)−アルキル−フェニル)−または−NH−で置き換えられていてよく;
nは0〜4の数であり;
Cyc1は3〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでC原子1つはOまたはSで置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;
または
R8とR9はそれらを担持しているC原子と一緒になって5〜7員の飽和、部分または完全不飽和の環Cyc2であり、ここで環内のC原子1または2つはまたN、OまたはSにより置き換えられていることができ、そしてCyc2は場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものである。
【0010】
式1の別の好ましい化合物は、糖残基がベータ(β)−連結しており、そして糖残基の2、3および5位の立体化学的特徴がD−グルコ立体配置を有するものである。
【0011】
特に好ましい式Iの化合物は置換基AおよびBが隣接位置(オルト位)を占有しているものである。
【0012】
特に好ましい式Iの化合物は、R1およびR2が相互に独立してF、Hであるか、または基R1もしくはR2の一方がOHであり、ここで基R1またはR2の少なくとも一方はFでなければならならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはC、OまたはNであり、ここでYがSである場合は、XはCでなければならず;
YはSまたはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、(C1−C5)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1−C4)−アルキル−CF2−、フェニル、ベンジル、
(C1−C4)−アルキルカルボキシル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、COO(C1−C4)−アルキルであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C1−C4)−アルカンジイルであり、ここでCH2基1つはまた−(C=O)−、−CH(OH)−、−CH−NH−、−CHF−、−CF2−、−O−により置き換えられていてよく;
nは2または3の数であり;
Cyc1は不飽和の5または6員の環であり、ここでC原子1つはOまたはSにより置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3、OCH2CF3、OH、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
R8とR9は一緒になって−CH=CH−O−、−CH=CH−S−、−CH=CH−CH=CH−であり、これは場合により(C1−C4)−アルコキシまたは−O−(CH2p−O−で置換されており、ここでpは1または2であり、そして、
R7は水素であるものである。
【0013】
極めて好ましい式Iの化合物は、R1およびR2がHまたはFであり、ここで基R1、R2の一方はFでなければならならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、そしてYはSであるか、または、
XはOであり、そしてYはNであるか、または、
XはNであり、そしてYはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、CF3、(C1−C6)−アルキルであるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持するCと一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルであり;
Bは−CH2−、−C24−、−C36、−CO−NH−CH2−または−CO−CH2−CH2−であり;
nは2または3の数であり;
Cyc1は不飽和の5または6員の環であり、ここでC原子1つはSにより置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3であるか、または、
R8とR9は一緒になって−CH=CH−O−、−CH=CH−CH=CH−であり、これは場合により(C1−C4)−アルコキシで置換されており、そして、
R7は水素であるものである。
【0014】
更に別の極めて好ましい式Iの化合物は、R1およびR2がHまたはFであり、ここで基R1、R2の一方はFであり;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、そしてYはSであるか、または、
XはNであり、そしてYはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、(C1−C4)−アルキルまたはCF3であるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持する炭素原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、または(C1−C4)−アルキルであり;
Bは−CH2−または−CO−NH−CH2−であり;
nは2または3の数であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7は水素、メトキシ、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、OCF3であり;
R8とR9は水素またはClであるか、または
R8とR9はそれらを担持している炭素原子と一緒になって場合によりメトキシで置換されたフェニル、またはフランであり、そして、
R7は水素であるものである。
【0015】
置換基AまたはBの一方の結合は特に好ましくは変数Yに隣接する位置で起こる。
更に別の特に好ましい化合物はYがSであるもの、およびR1がHでありR2がFであるものである。
【0016】
本発明はラセメート、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Iの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
【0017】
置換基R4、R5、R6、R7、R8およびR9におけるアルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。ハロゲンはF、Cl、BrまたはI、好ましくはFまたはClを意味する。
【0018】
薬学的に許容される塩はその水溶性が元のまたは塩基性の化合物より大きいことから医薬品用途に特に適している。これ等の塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、および、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩である。好適な薬学的に許容される塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、トロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リジンまたはエチレンジアミンである。
【0019】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩もまた、薬学的に許容される塩の製造または精製のため、および/または非治療、例えばインビトロの適用における使用のための有用な中間体として本発明の枠組み内に含まれる。
【0020】
「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、本明細書においては、本発明の式Iの化合物の何れかの生理学的に耐容性のある誘導体、例えばエステルを指し、これは哺乳類、例えばヒトに投与した場合に式Iの化合物またはその活性代謝産物を(直接または間接的に)形成できるものである。
【0021】
生理学的に機能性のある誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグ、例えばH.Okada et al.,Chem.Pharm.Bull.1994,42,57−61に記載のものが包含される。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明の化合物となることができる。これ等のプロドラッグはそれら自体が活性であってもなくてもよい。
【0022】
本発明の化合物は種々の多形型、例えば非晶質および結晶多形型としても存在してよい。本発明の化合物の全ての多形型は本発明の枠組み内に含まれ、そして本発明の別の特徴となる。
【0023】
以降、「式Iの化合物」と言及する場合は全て、上記した式Iの化合物、および、本明細書に記載するその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指すものとする。
式(I)の化合物はまた他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。
【0024】
所望の生物学的作用を達成するために必要な式Iの化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、意図する用途、投与様式および患者の臨床状態により異なる。一日当たり用量は一般的には一日当たり、そして体重のキログラム当り0.3mg〜100mg(典型的には3mgおよび50mg)の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であってよく、これを適宜キログラム当り分当り10ng〜100ngの注入により投与できる。これ等の目的のための好適な注入溶液は例えばミリリットル当り0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mgを含有してよい。単回用量は例えば活性成分1mg〜10gを含有してよい。即ち、注射用のアンプルは例えば1mg〜100mgを含有してよく、そして、経口投与できる単回用量製剤、例えば錠剤またはカプセルは例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有してよい。上記した状態の治療のためには、式Iの化合物は化合物自体として使用してよいが、これ等は好ましくは許容される担体と共に医薬組成物の形態とする。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性を有し患者の健康に対して有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であって良く、そして好ましくは単回用量、例えば錠剤として化合物と共に製剤され、これは活性成分0.05〜95重量%を含有してよい。式Iの化合物以外のものを含む他の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は知られた薬学的方法の1つにより製造でき、これは本質的には薬学的に許容される担体および/または賦形剤と共に成分を混合することよりなる。
【0025】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口内(例えば舌下)および非経腸(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものであるが、大部分の好適な投与様式は個々の場合において治療すべき状態の性質と重症度、および各々の場合に使用される式Iの化合物の性質により異なる。コーティングされた製剤およびコーティングされた緩徐放出製剤もまた本発明の枠組み内に含まれる。酸および胃液に対して耐性である製剤が好ましい。胃液に耐性である好適なコーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン重合体を含む。
【0026】
経口投与のための好適な医薬化合物は個別の単位の形態、例えば各々が式Iの化合物の所定量を含有するカプセル、カシェ剤、チュワブル錠または錠剤;粉末または顆粒;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;または水中油または油中水の乳濁液であってよい。これ等の組成物は既に記載したとおり、活性成分および担体(別の成分1つまたは1つより多くよりなるものであってよい)を接触させる工程を含む何れかの好適な薬学的方法により製造してよい。組成物は一般的には液体および/または微細分割固体の担体と共に活性成分を均一にそして均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて形状化することにより製造される。即ち、例えば錠剤は、適宜、別の成分1つまたは1つより多くと共に化合物の粉末または顆粒を圧縮または成型することにより製造できる。圧縮錠剤は自由流動性の形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、適宜、バインダー、滑剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤/分散剤1つまたは1つより多くと混合して、適当な機器で錠剤化することにより製造できる。成型錠剤は粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤化された化合物を適当な機器で成型することにより製造できる。
【0027】
口内(舌下)投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式Iの化合物を含有するチュワブル錠およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性の基剤中に化合物を含むパスチル剤を含む。
【0028】
非経腸投与に適する医薬組成物は好ましくは式Iの化合物の滅菌水性調製物であり、これは好ましくは意図するレシピエントの血液と等張である。これ等の調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた皮下、筋肉内または皮内注射により行ってもよい。これ等の製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌および血液と等張とすることにより製造できる。本発明の注射用組成物は一般的には活性化合物0.1〜5重量%を含有する。
【0029】
直腸投与に適する医薬組成物は好ましくは単回用量の坐剤の形態である。これは式Iの化合物を従来の固体担体1つまたはそれ以上、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を形状化することにより製造できる。
【0030】
皮膚に対して局所使用するために適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる単体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれ等の物質2種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の0.1〜15重量%、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
【0031】
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は患者の表皮との長期間の密着に適する単一のプラスターの形態であることができる。このようなプラスターは適宜緩衝され、接着剤中に溶解および/または分散または重合体中に分散された水溶液中の活性成分を含有することが適当である。好適な活性成分濃度は約1〜35%、好ましくは約3〜15%である。活性成分を例えばParmaceutical Research,2(6):318(1986)に記載の通り電子輸送またはイオントフォレシスにより放出させることも特に可能である。
【0032】
本発明は更に方法A、BおよびCの下記反応スキームに従って得ることができる式Iの化合物の製造方法に関する。
【0033】
【化2】

【0034】
【化3】

【0035】
【化4】

【0036】
方法A、BおよびCに記載したスキームは自己説明性のものであり、即ち当業者が実施できるものである。しかしなお、より詳細には実験の部に記載する。実施例1〜31の化合物は方法A、BおよびCにより得られた。式Iの他の化合物も相応に、または知られた方法により得ることができる。
式Iの化合物は他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【0037】
複合製品に適する更に別の活性成分は:
Rote Liste 2001,chapter12に記載されている全ての抗糖尿病剤。これ等は特に作用の相乗的向上のために本発明の式Iの化合物と組み合わせてよい。活性成分複合物の投与は患者への活性成分の個別の投与によるか、または、複数の活性成分が1つの薬学的調製物中に存在する複合製品の形態のいずれかで行ってよい。以下に列挙する活性成分の大部分はUSP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2001に記載されている。
【0038】
抗糖尿病剤はインスリンおよびインスリン誘導物は、例えばLantusR(www.lantus.com参照)またはHMR1964、即効性インスリン(米国特許6,221,633参照)、GLP−1誘導体、例えばNovoNordiskA/SのWO98/08871に開示されているものおよび経口有効血糖降下活性成分を包含する。
【0039】
経口有効血糖降下活性成分は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、GLP−1アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、例えばNovoNordiskA/SのWO97/26265およびWO99/03861に開示されているもの、インスリン感作剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、食物摂取を抑制する化合物、PPARおよびPXRアゴニストおよびベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分を包含する。
【0040】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をHMGCoA還元酵素阻害剤、例えば、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をコレステロール吸収抑制剤、例えばエゼチミブ、チケシド、パマケシドと組み合わせて投与する。
【0041】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をPPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、GI262570と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をPPARアルファアゴニスト、例えばGW9578、GW7647と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をPPARアルファ/ガンマアゴニスト、例えばGW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847、AVE0897またはWO00/64888、WO00/64876、WO03/20269に記載のものと組み合わせて投与する。
【0042】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をフィブレート類、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベンザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をMTP阻害剤、例えばイムプリタピド、BMS−201038、R−103757と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物を胆汁酸吸収抑制剤(例えば米国特許6,245,744号または6,221,897号参照)、例えばHMR1741と組み合わせて投与する。
【0043】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をCETP阻害剤、例えばJTT−705と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物を重合体胆汁酸吸着剤、例えばコレスチルアミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をLDL受容体誘導剤(米国特許6,342,512号参照)、例えばHMR1171、HMR1586と組み合わせて投与する。
【0044】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をACAT阻害剤、例えばアバシマイブと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物を抗酸化剤、例えばOPC−14117と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をリポ蛋白リパーゼ阻害剤、例えばNO−1886と組み合わせて投与する。
【0045】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をATPシトレートリアーゼ阻害剤、例えばSB−204990と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をスクワレン合成酵素阻害剤、例えばBMS−188494と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をリポ蛋白拮抗剤、例えばCI−1027またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【0046】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
【0047】
1つの実施形態においては、式Iの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
1つの実施形態においては、式Iの化合物をビグアニド類、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【0048】
別の1つの実施形態においては、式Iの化合物をメグリチニド類、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
1つの実施形態においては、式Iの化合物をチアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr.Reddy’s Research FoundationのWO97/41097に開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【0049】
1つの実施形態においては、式Iの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
1つの実施形態においては、式Iの化合物をベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【0050】
1つの実施形態においては、式Iの化合物を上記した化合物の1つより多くと組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミンと、スルホニル尿素およびアカルボースと、レパグリニドおよびメトホルミンと、インスリンおよびスルホニル尿素と、インスリンおよびメトホルミンと、インスリンおよびトログリタゾンと、インスリンおよびロバスタチンと組み合わせるなどして投与する。
【0051】
別の実施形態においては式Iの化合物はCARTモジュレーター(“Cocai
ne−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice”,Asakawa,A.et al.,
M.:Hormone and Metabolic Research (2001),33(9),554−558参照)、NPY拮抗剤、例えばナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]−シクロヘキシルメチル}アミド;塩酸塩(CGP71683A))、MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−アミド;(WO01/91752))、オレキシン拮抗剤(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素;塩酸塩(SB−334867−A))、H3アゴニスト(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO00/63208));TNFアゴニスト、CRF拮抗剤(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO00/66585))、CRFBP拮抗剤(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(WO01/83451))、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−Aアゴニスト(例えば{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシル−エチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO99/15525))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデキスフェンフルラミン)、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性の化合物(例えばWO00/71549)、5HTアゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO01/85695))、TRHアゴニスト(例えばEP0462884参照)脱カップリング蛋白2または3モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えばLee,Daniel W.;Leinung,Matthew C,;Rozhavsjaya−Arena,Marina;Grasso,Patricia.Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity.Drugs of the Future (2001),26(9),873−881)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO00/40569)、PPARモジュレーター(例えばWO00/78312)、RXRモジュレーターまたはTR−βアゴニストと共に投与する。
【0052】
本発明の1つの実施形態においては、他の活性成分はレプチンであり;例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”,Salvador,Javier;Gomez−Ambrosi,Javier;Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001),2(10),1615−1622を参照できる。
【0053】
1つの実施形態においては、他の活性成分はデキスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
1つの実施形態においては、他の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
【0054】
別の実施形態においては、他の活性成分はシブトラミンである。
1つの実施形態においては、他の活性成分はオルリスタットである。
1つの実施形態においては、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【0055】
1つの実施形態においては、式Iの化合物は増量剤、好ましくは不溶性の増量剤(例えばイナゴマメ/Caromax(R)(Zunft H J;et al.,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep−Oct),18(5),230−6)参照)と共に処方される。CaromaxはNutrinova,Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH,Industriepark Hochst,65926 Frankfurt/Mainのイナゴマメ含有製品である。Caromax(R) との組み合わせは1つの調製物中、または、式Iの化合物およびCaromax(R) の個別投与が可能である。Caromax(R) はこの点に関し、食品、例えばベーカリー食品またはミューズリーバーの形態で投与することもできる。
【0056】
本発明の化合物と上記した化合物1つまたは1つより多く、および、場合により他の薬理学的活性物質1つまたはそれ以上の各々の好適な組み合わせは本発明により与えられる保護の範囲内に属するものとみなされる。
【0057】
【化5】

【0058】
以下に詳述する実施例は本発明を説明するためのものであるが、これを制限するものではない。
【0059】
【表1】

【0060】
【表2】

【0061】
式Iの化合物は、グルコース代謝に対する有益な作用を特徴としており;特にこれらは血中グルコース濃度を低下させ、1型及び2型の糖尿病の治療に有用である。従って化合物は単独で、または、他の血中グルコース低下活性成分(抗糖尿病剤)と組み合わせて使用できる。
【0062】
式Iの化合物は更に糖尿病性の遅発性の損傷、例えば腎症、網膜症、神経症及びX症候群、肥満、心筋梗塞、末梢動脈閉塞症、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばAIDS、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、分裂症及び感染性疾患の予防及び治療に適しており、1型及び2型の糖尿病の治療及び糖尿病原因の遅発性の損傷、X症候群及び肥満の予防及び治療に適している。
化合物の活性は以下の通り試験した。
【0063】
ウサギ、ラット及びブタの小腸からの刷子縁膜小胞の調製
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるMg2+沈殿法により実施した。小腸の粘膜を掻き取り、氷冷Tris/HCl緩衝液(pH7.1)/300mMマンニトール、5mM EGTA 60ml中に懸濁した。氷冷蒸留水300mlで希釈した後、氷冷しながら2×1分、最大出力の75%でUltraurrax(18シャフト、IKA Werk Staufen,FRG)を用いてホモジナイズした。1M MgCl2溶液3mlを添加(終濃度10mM)した後、混合物を厳密に15分間0℃で放置した。Mg2+を添加することにより細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて沈殿した。3000×g(5000rpm、SS−34ローター)で15分間遠心分離した後、沈殿を廃棄し、刷子縁膜を含有する上澄みを26700×g(15000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、沈殿をPotter Elvejhemホモジナイザー(Braun,Melsungen,900rpm,10ストローク)を用いて12mM Tris/HCl緩衝液(pH7.1)/60mMマンニトール、5mM EGTA 60ml中で再ホモジナイズした。1M MgCl2溶液0.1mlを添加し15分間0℃でインキュベートした後、再度3000×gで15分間遠心分離した。次に上澄みを再度46000×g(20000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した。沈殿を20mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール30ml中に回収し、そして1000rpmでPotter Elvejhemホモジナイザー中20ストロークにより均質に再懸濁した。48000×g(20000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した後、沈殿をTris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール0.5〜2ml(終濃度20mg/ml)に取り込みし、27ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁した。小胞は標識または輸送試験のために調製後直接使用するか、または、液体窒素中に4mgづつ−196℃で保存した。
【0064】
ラット小腸から刷子縁膜小胞を調製するために、6〜10雄性Wistarラット(Kastengrund、Aventis Pharmaで飼育)を断首により屠殺し、小腸を摘出し、冷等張性食塩水ですすいだ。腸を切断し、粘膜を掻き取った。刷子縁膜を単離するための操作は上記のとおり行った。細胞骨格画分を除去するために、ラット小腸の刷子縁膜小胞をカオトロピズムイオンとしてKSCNで処理した。
【0065】
ウサギ小腸から刷子縁膜を調製するために、塩酸テトラカイン2.5mg、m−ブトラミド100mg及びヨウ化メベゾニウム25mgの水溶液0.5mlを静脈内注射してウサギを屠殺した。小腸を摘出し、氷冷生理食塩水ですすぎ、−80℃の窒素下プラスチック袋中で凍結し、4〜12週間保存した。膜小胞の調製のために、凍結した腸を水浴中30℃で解凍し、次に粘膜を掻き取った。膜小胞を得るための操作は上記と同様に行った。
【0066】
ブタ腸から刷子縁膜小胞を調製するために、新規屠殺ブタより採取した空腸の断片を氷冷等張性食塩水ですすぎ、−80℃窒素下にプラスチック袋中で凍結した。膜小胞の調製は上記のとおり行った。
【0067】
ラット腎皮質からの刷子縁膜小胞の調製
刷子縁膜小胞はBiber等の方法によりラット腎臓の皮質から調製した。ラット6〜8匹(200g〜250g)の腎臓を摘出し、約1mmの厚みの層として各腎臓から皮質を切り出した。腎臓を氷冷12mM Tris/HCl緩衝液(pH7.4)/300mMマンニトール30ml中に回収し、そして氷冷しながら4×30秒間Ultraturraxシャフト(180Vレベル)を用いてホモジナイズした。氷冷蒸留水42mlを添加し、その後1M MgCl2溶液850μlを添加した。15分間0℃でインキュベートした後、4500rpm(Sorvall SS−34ローター)で15分間遠心分離した。沈殿を廃棄し、上澄みを16000rpmで30分間遠心分離した。Potter Elvejhemホモジナイザー(900rmp)中10ストロークにより6mM Tris/HCl緩衝液(pH7.4)/150mMマンニトール/2.5mM EGTA 60ml中に沈殿を再懸濁し、1M MgCl2溶液720μlを添加し、その後、15分間0℃でインキュベートした。4500rpm(SS−34ローター)で15分間遠心分離した後に得られた上澄みを16000rpmで30分間遠心分離した。上澄みを20mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール60ml中10ストロークによりホモジナイズし、得られた懸濁液を20000rpmで30分間遠心分離した。沈殿を20mM Tris/HCl緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール中に27ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁し、蛋白濃度を20mg/mlに調節した。
【0068】
刷子縁膜小胞によるグルコース取り込みの測定
14C]標識グルコースの刷子縁膜小胞への取り込みを、膜濾過法を用いて測定した。10mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/300mMマンニトール中の刷子縁膜小胞懸濁液10μlを30℃において、10mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/100mM NaCl/100mMマンニトール中10μM[14C]Dグルコース及び適切な濃度の該当する阻害剤(5〜200μM)の溶液90μlに添加した。
【0069】
15秒間インキュベートした後、氷冷停止溶液(10mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/150mM KCl)1mlを添加することにより輸送過程を停止し、そして、小胞の懸濁液を25〜35mbarの真空下に硝酸セルロースメンブレンフィルター(0.45μm、25mm直径、Schleicher&Schull)を通して即時に吸引濾過した。フィルターを氷冷停止溶液5mlで洗浄した。各測定は2連または3連で行った。放射標識基質の取り込みを測定するために、メンブレンフィルターを適切なシンチレーター(Quickszint361,Zinsser Analytik GmbH,Frankfurt am Main)4mlに溶解し、放射能を液体シンチレーション測定により求めた。標準試料を用いた機器のカリブレーションの後、そして、化学ルミネセンスがある場合はこれを補正した後、dpm(分当たり崩壊)として測定値を得た。
【0070】
選択された物質に対するウサギ小腸刷子縁膜小胞に対する輸送試験において得られたIC25データに基づいて、活性成分の活性を比較した。(絶対値は種依存性及び実験依存性であると考えられる。)
実施例番号 IC50[μM]
ホロリジン 16
1 4
2 0.4
3 0.3
【0071】
種々の実施例の調製は以下に詳述するとおりであり、そして式Iの他の化合物も同様に得られている。
【0072】
〔実験の部〕
反応スキーム:α−ブロモグリコシドの合成
【化6】

【0073】
1−ブロモ−4−デオキシ−4−フルオロ−2,3,6−トリ−O−アセチル−アルファ−D−グルコース(2)
【化7】

4−デオキシ−4−フルオロ−D−グルコピラノース1(Apollo)5.0g(27.5ミリモル)をピリジン50mlおよび無水酢酸50mlに懸濁した。反応溶液を4時間45℃でで攪拌した。これにより透明な反応溶液が得られ、これを濃縮した。粗生成物12.0gを得た。この粗生成物を氷酢酸中33%力価のHBr160ml中に溶解し、2時間室温で攪拌した。次に反応溶液を氷300gおよび酢酸エチル300mlの混合物中に注ぎ込んだ。有機層を更に2回NaCl水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=1/1)で分離した。8.19g(2段階に渡り80%)の物質2を淡黄色固体として得た。
【0074】
1−ブロモ−4−デオキシ−4−フルオロ−2,3,6−トリ−O−アセチル−アルファ−D−ガラクトース(4)
【化8】

物質(3)100mg(0.55ミリモル)を化合物2の製造と同様にしてピリジン3.5mlおよび無水酢酸3.5mlと反応させた。物質(4)89mg(44%)を非晶質固体として得た。
【0075】
1−ブロモ−3−デオキシ−3−フルオロ−2,4,6−トリ−O−アセチル−アルファ−D−ガラクトース(6)
【化9】

物質(5)335mg(1.84ミリモル)を化合物2の製造と同様にしてピリジン10mlおよび無水酢酸10mlと反応させた。物質(6)628mg(92%)を非晶質固体として得た。
【0076】
反応スキーム:α−ブロモグリコシド(10)の合成
【化10】

【0077】
1−メトキシ−4−デオキシ−4,4−ジフルオロ−2,3,6−トリ−O−ベンジル−アルファ−D−グルコース(8)
【化11】

1−メトキシ−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコース(7)(Tetrahedron Asymmetry 11(2000)385−387)3.69g(7.9ミリモル)を塩化メチレン110mlに溶解し、そして、アルゴン雰囲気下、Dess−Martin剤(Aldrich)3.6g(8.5ミリモル)を滴加した。室温で3時間の後、混合物を酢酸エチル/n−ヘプタン(1:1)300mlで稀釈し、1回NaHCO3溶液で、そして1回Na223溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン1:1)で分離した。ケトン2.9g(79%)を得た。これを塩化メチレン30mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、BAST(3フッ化[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]イオウ、Aldrich)4.0mlを滴加した。室温で20時間の後、混合物を酢酸エチル200mlで稀釈し、冷却NaHCO3溶液で慎重に(激しい発泡)洗浄した。有機層をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン1:1)で分離した。物質(8)2.6g(85%)を無色油状物として得た。
【0078】
4−デオキシ−4,4−ジフルオロ−1,2,3,6−テトラ−O−アセチル−アルファ−D−グルコース(9)
【化12】

物質(8)2.30g(4.7ミリモル)およびPd/C(10%Pd)2.0gをメタノール150mlおよび酢酸10mlに溶解し、16時間室温で水素5barの雰囲気下に水素化した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア、30/5/1)により精製した。1−メトキシ−4−デオキシ−4,4−ジフルオロ−アルファ−D−グルコース850mg(83%)を白色不定形固体として得た。C71225(214.17)MS(DCI):215.4(M+H+)。本物質700mg(3.3ミリモル)を酢酸3.5mlおよび無水酢酸6.3mlに溶解した。濃H2SO40.2mlを添加し、その後5時間60℃で攪拌した。次に反応溶液を氷30gおよび酢酸エチル30mlの混合物に注ぎ込んだ。有機層を更に2回NaCl水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン1:1)で分離した。物質(9)300mg(25%)をアノマーの混合物として得た。C141829(368.29)MS(DCI):369.3(M+H+)。
【0079】
1−ブロモ−4−デオキシ−4,4−ジフルオロ−2,3,6−トリ−O−アセチル−アルファ−D−グルコース(10)
【化13】

テトラアセテート(9)300mg(0.8ミリモル)を氷酢酸中33%濃度のHBr13mlに溶解し、6時間室温で放置した。次に反応溶液を氷10gおよび酢酸エチル10mlの混合物に注ぎ込んだ。有機層をNaCl水溶液で2回洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン1:1)で分離した。物質(10)112mg(35%)を無色固体として得た。C1215BrF27(389.15)MS(DCI):389.2(M+H+)。
【0080】
反応スキーム:α−ブロモグリコシド(14)の合成
【化14】

【0081】
メチル2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−4−フルオロ−4−デオキシ−α−D−グルコ
ピラノシド(12)
【化15】

メチル2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−ガラクトピラノシド(Reist et al.,J.Org.Chem.1965,30,2312)3.0gをジクロロメタンに導入し、−30℃に冷却した。次に3フッ化[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]イオウ(BAST)3.06mlを滴加した。反応溶液を室温に加温し、12時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで稀釈し、有機層をH2O、NaHCO3溶液およびNaCl飽和溶液で抽出した。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘプタンから晶出させた。物質(12)1.95gを無色固体として得た。C2825FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4+)。あるいは、反応はまた3フッ化ジエチルアミノイオウ(DAST)2.8当量を用いて行うこともでき;
この場合、添加後に反応溶液を18時間還流する。後処理は上記と同様に行う。
【0082】
1−O−アセチル−2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−4−フルオロ−4−デオキシグルコース(13)
【化16】

メチル2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−4−フルオロ−4−デオキシ−α−D−グルコピラノシド12.0gを無水酢酸150mlに懸濁した。濃硫酸8.4mlを氷酢酸150mlと混合し、氷冷しながら混合物に添加した。混合物を60時間室温で攪拌した。混合物をNaHCO3溶液に注ぎ込み、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をNaCl溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶した。生成物(13)5.97gは無色固体として得られた。C2925FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4+)。
【0083】
1−ブロモ−4−デオキシ−4−フルオロ−2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−グルコース(14)
【化17】

1−O−アセチル−2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−4−フルオロ−4−デオキシグルコース1.44gを氷酢酸中臭化水素酸(33%)20mlに溶解し、室温で攪拌した。5時間後、混合物を氷水に注ぎ込み、水層をジクロロメタンで3回抽出した。あわせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を酢酸エチル/ヘプタン(70:30)を用いながらシリカゲルを通して濾過した。生成物(14)1.40gを無色固体として得た。C2722BrFO7(557.3
7)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4+)。
【0084】
反応スキームA:実施例1の合成
【化18】

【0085】
別の例示される化合物:
【化19】

【0086】
【化20】

【0087】
【化21】

【0088】
実施例1(化合物17)
【化22】

(3−ヒドロキシチオフェン−2−イル)(4−メトキシフェニル)−メタノン(15)400mg CDE Application Number 10231370.9(2002/0049)およびブロミド(2)200mg(0.54ミリモル)を塩化メチレン6mlに溶解した。この溶液にBu3BnNCl(PTC=相転移触媒)160mg、K2CO3 320mgおよび水0.4mlを順次添加し、次にこれを20時間室温で攪拌した。反応溶液を酢酸エチル20mlで稀釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=1/1)で分離した。物質(16)160mg(56%)が無色固体として得られた。C2425FO10S(524.52)MS(ESI+)525.12(M+H+)。
【0089】
【化23】

化合物(16)150mg(0.29ミリモル)をアセトニトリル4mlに溶解した。この溶液をアイスバス中で冷却し、次にNaCNBH3 150mgおよびTMSCI 0.2mlを添加した。次に冷却具を取り外し、混合物を2時間室温で攪拌した。反応溶液を酢酸エチル20mlで稀釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物150mgを得た。この粗生成物をメタノール4mlに溶解し、MeOH中1MのNaOMe 1mlを添加した。1時間後、混合物をメタノール性HClで中和し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア、30/5/1)で精製した。物質(17)76mg(2段階で69%)を無色固体として得た。C1821FO6S(384.43)MS(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
【0090】
実施例2(化合物18)
【化24】

(3−ヒドロキシチベンゾチオフェン−2−イル)(4−メトキシフェニル)−メタノン(Eur.J.Med.Chem.1985、20、187−189)100mg(0.47ミリモル)およびブロミド(2)300mg(0.80ミリモル)をクロロホルム10mlに溶解した。この溶液にBu3BnNCl(PTC=相転移触媒)120mgおよび水酸化ナトリウムの1N水溶液1.5mlを順次添加し、次にこれを4時間還流下に沸騰させた。反応溶液を酢酸エチル20mlで稀釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=1/1)で分離した。淡黄色固体135mg(51%)が得られた。これをNaCNBH3100mgおよびTMSCI 0.2ml、次いでNaOMe/MeOHを用いて、化合物(17)の製造と同様にして化合物(18)に変換した。物質(18)46mgが得られた。C2223FO6S(434.49)MS(ESI-)479.18(M+CHO2ー)。
【0091】
実施例3(化合物19)
【化25】

(3−ヒドロキシチオフェン−2−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン(15)178mgおよびブロミド(4)90mgを実施例1の合成と同様にして反応させ、物質(19)49mgを無色固体として得た。C1821FO6S(384.43)MS(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
【0092】
実施例4(化合物20)
【化26】

(3−ヒドロキシチオフェン−2−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン(15)200mgおよびブロミド(6)100mgを実施例1の合成と同様にして反応させ、物質(20)59mgを無色固体として得た。C1821FO6S(384.43)MS(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
【0093】
実施例11(化合物25)および15(化合物21)は適切なヒドロキシチオフェンおよびブロミド(2)を原料として実施例1の合成と同様にして合成した。
【0094】
実施例16(化合物32)、17(化合物23)、18(化合物22)、19(化合物24)、21(化合物27)、22(化合物28)、23(化合物29)、24(化合物31)、25(化合物30)、26(化合物46)、27(化合物47)、28(化合物48)および29(化合物49)は適切なヒドロキシチオフェンおよびブロミド(14)を原料として実施例1の合成と同様にして合成した。
【0095】
実施例12(化合物26)は適切なヒドロキシチオフェンおよびブロミド(6)を原料として実施例4の合成と同様にして合成した。
【0096】
実施例13(化合物33)および14(化合物34)は、化合物16の合成と同様にして、適切なヒドロキシチオフェンをブロミド(2)と反応させ、その後NaOMe/MeOHを用いた脱保護を実施例1と同様に行うことにより、合成した。
【0097】
実施例20(化合物35)はヒドロキシチオフェン(15)およびブロミド(10)を原料として実施例1の合成と同様にして合成した。
【0098】
反応スキームB:実施例5の合成
【化27】

【0099】
別の例示される化合物:
【化28】

【0100】
実施例5(化合物36)
【化29】

4−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−オール(35)(J.Med.Chem.1996,39,3920−3928)200mgを実施例1の合成と同様にしてブロミド(2)100mgでグリコシル化し、次に、実施例1と同様にしてNaOMe/MeOHを用いて脱保護した。化合物(36)49mgを無色固体として得た。C1820426(436.36)MS(ESI+)437.21(M+H+

【0101】
実施例6(化合物37)
【化30】

4−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−オール(35)200mgおよびブロミド(4)100mgを実施例1と同様にしてグリコシル化し、次に、実施例1と同様にしてNaOMe/MeOHを用いて脱保護した。化合物(37)1.89mgを無色固体として得た。C1820426(436.36)MS(ESI+)437.21(M+H+)。
【0102】
実施例20(化合物38)
【化31】

4−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−オール(35)110mgおよびブロミド(10)60mgを実施例1と同様にしてグリコシル化し、次に、実施例1と同様にしてNaOMe/MeOHを用いて脱保護した。化合物(38)49mgを無色固体として得た。C1819526(454.35)MS(ESI+)455.22(M+H+)。
【0103】
反応スキームC:実施例8および実施例10の合成
【化32】

【0104】
別の例示される化合物:
【化33】

【0105】
実施例8(化合物42)
【化34】

エチル2−(2,4−ジクロロベンジル)−3−オキソブチレート(39)(Bionet)500mg(1.73ミリモル)を1.5時間水トラップを用いながらトルエン15ml中で51%純度のヒドラジン水和物0.21ml(3.46ミリモル)と共に沸騰させた。冷却後、固体を吸引濾過し、トルエンおよびエーテルで洗浄した。化合物(40)400mg(90%)を嵩張る白色沈殿として得た。C1110Cl22O(257.12)MS(ESI):257(M+H+)。
【0106】
【化35】

4−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−オール(40)270mg(1.05ミリモル)を塩化メチレン25mlに溶解し、そして、水0.7ml、炭酸カリウム1.2g(8.68ミリモル)、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム84mg(0.31ミリモル)およびブロミド(2)428mg(1.15ミリモル)を添加し、混合物を18時間室温で攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで稀釈し、各々1回水および飽和塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製した。化合物(41)122mg(21%)を白色固体として得た。C2325Cl2FN28(547.37)MS(ESI):547(M+H+)。
【0107】
【化36】

化合物(41)70mg(0.1278ミリモル)をメタノール2ml中に経路Aに従って溶解し、そしてテトラヒドロフラン中ナトリウムメタノレートの溶液(0.5M)1.02ml(0.511ミリモル)を添加した。5分後、塩化アンモニウム27.6mg(0.516ミリモル)およびSiO22.0gを添加した。溶液を濃縮し、生成物をシリカゲルで濾過し、まずEtOAcで、次にEtOAc/メタノール20:1で洗浄した。化合物(42)50mg(90%)を無色固体として得た。C1719Cl2FN25(421.26)MS(ESI):420(M+H+)。
【0108】
実施例10(化合物43)
【化37】

化合物(41)50mgを経路Bに従ってDMF 2.0mlに溶解し、そして室温において、K2CO3 50mgおよびヨウ化メチル57μlを添加した。14日後、EtOAc 30mlを添加し、有機層を各々H2O 20mlで2回洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン=3:1)で精製し、化合物(42)の製造と同様にしてNaOMe/MeOHと反応させた。化合物(43)9.1mgを無色ワックス状物として得た。C1821Cl2FN25(435.24)MS(ESI):434(M+H+)。
【0109】
実施例7(化合物44)、30(化合物50)および31(化合物51)は適切なβ−ケトエステルを原料として実施例8(化合物42)について記載した合成と同様にして合成した。
【0110】
実施例9(化合物45)は適切なβ−ケトエステルを原料として実施例10(化合物43)について記載した合成と同様にして合成した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式I:
【化1】

で表わされる化合物、および薬学的に許容されるその塩。
式中、
R1、R2は相互に独立してF、Hであるか、または基R1またはR2の一方はOHであり;
R3はOHまたはFであり、ここで基R1、R2、R3の少なくとも1つはFでなければならず;
R4はOHであり;
AはO、NH、CH2、Sまたは結合であり;
XはC、O、SまたはNであり、ここでYがOまたはSである場合は、XはCでなければならず;
YはN、OまたはSであり;
mは1または2の数であり;
R5は、
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C6)−アルコキシカルボキシルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2o−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいもの
であるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C0−C15)−アルカンジイルであり、アルカンジイル基内のC原子1つまたはそれ以上は相互に独立して−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、−N((C1−C6)−アルキル−フェニル)−または−NH−で置き換えられることができ;
nは0〜4の数であり;
Cyc1は3〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでC原子1つはO、NまたはSで置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は、
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2o−フェニル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C8)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいもの
であるか;または、
R8とR9はそれらを担持しているC原子と一緒になって5〜7員の飽和、部分または完全不飽和の環Cyc2であり、ここで環内のC原子1または2つはN、OまたはSにより置き換えられることができ、そしてCyc2は場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものである。
【請求項2】
R1およびR2が相互に独立してFまたはHであり、そして基R1またはR2の一方がOHであり、ここで基R1またはR2の一方はFでなければならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOまたはNHであり;
XはC、OまたはNであり、ここでYがSである場合は、XはCでなければならず;
YはSまたはNであり;
mは1または2の数であり;
R5は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキルカルボキシル、SO−(C1−C6)−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C0−C15)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基内のC原子1つまたはそれ以上は相互に独立して−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、N((C1−C6)−アルキル−フェニル)−または−NH−で置き換えられていてよく;
nは0〜4の数であり;
Cyc1は3〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでC原子1つはOまたはSで置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;または
R8とR9はそれらを担持しているC原子と一緒になって5〜7員の飽和、部分または完全不飽和の環Cyc2であり、ここで環内のC原子1つまたは2つはまたN、OまたはSにより置き換えられることができ、そしてCyc2は場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものである、
請求項1記載の式Iの化合物。
【請求項3】
糖残基がベータ(β)−連結しており、そして糖残基の2、3および5位の立体化学的特徴がD−グルコ立体配置を有する、請求項1または2記載の式Iの化合物。
【請求項4】
R1およびR2が相互に独立してF、Hであるか、または基R1もしくはR2の一方がOHであり、ここで基R1またはR2の少なくとも一方はFでなければならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはC、OまたはNであり、ここでYがSである場合は、XはCでなければならず;
YはSまたはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、(C1−C5)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1−C4)−アルキル−CF2−、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキルカルボキシル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、COO(C1−C4)−アルキルであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C1−C4)−アルカンジイルであり、ここでCH2基1つはまた−(C=O)−、−CH(OH)−、−CO−NH−、−CHF−、−CF2−、−O−により置き換えられていてよく;
nは2または3の数であり;
Cyc1は不飽和の5または6員の環であり、ここでC原子1つはOまたはSにより置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3、OCH2CF3、OH、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
R8とR9は一緒になって−CH=CH−O−、−CH=CH−S−、−CH=CH−CH=CH−であり、これは場合により(C1−C4)−アルコキシまたは−O−(CH2p−O−で置換されており、ここでpは1または2であり、そして、
R7は水素である、
請求項1〜3のいずれかに記載の式Iの化合物。
【請求項5】
R1およびR2がHまたはFであり、ここで基R1、R2の一方はFでなければならならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、そしてYはSであるか、または、
XはOであり、そしてYはNであるか、または、
XはNであり、そしてYはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、CF3、(C1−C6)−アルキルであるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルであり;
Bは−CH2−、−C24−、−C36、−CO−NH−CH2−または−CO−CH2−CH2−であり;
nは2または3の数であり;
Cyc1は不飽和の5〜6員の環であり、ここでC原子1つはSにより置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3であるか、または、
R8とR9は一緒になって−CH=CH−O−、−CH=CH−CH=CH−であり、これは場合により(C1−C4)−アルコキシで置換されており、そして、
R7は水素である、
請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物。
【請求項6】
R1およびR2がHまたはFであり、ここで基R1、R2の一方はFであり;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、そしてYはSであるか、または、
XはNであり、そしてYはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、(C1−C4)−アルキルまたはCF3であるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持する炭素原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、または(C1−C4)−アルキルであり;
Bは−CH2−または−CO−NH−CH2−であり;
nは2または3の数であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7は水素、メトキシ、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、OCF3であ
り;
R8とR9は水素またはClであるか、または
R8とR9はそれらを担持している炭素原子と一緒になって場合によりメトキシで置換されたフェニル、またはフランであり、そして、
R7は水素である、
請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物。
【請求項7】
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項8】
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上、および、血中グルコース低下活性成分1つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項9】
1型および2型糖尿病の治療用医薬の製造のための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項10】
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項11】
1型および2型糖尿病の治療用医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも1つと組み合わせた、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項12】
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも1つと組み合わせた、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項13】
活性成分を薬学的に適当である担体と混合すること、および、この混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上を含む医薬の製造方法。

【公表番号】特表2006−510644(P2006−510644A)
【公表日】平成18年3月30日(2006.3.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−557953(P2004−557953)
【出願日】平成15年11月28日(2003.11.28)
【国際出願番号】PCT/EP2003/013455
【国際公開番号】WO2004/052903
【国際公開日】平成16年6月24日(2004.6.24)
【出願人】(397056695)サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Fターム(参考)】